Doxetaxel Accord

Ulotka dla lekarstwa Doxetaxel Accord

Skład:

substancja czynna: doxetaxel;

1 ml koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji zawiera 20 mg doxetaxelu;

substancje pomocnicze: kwas cytrynowy bezwodny, etanol bezwodny, polisorbat 80.

Postać farmaceutyczna. Koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty roztwór o barwie od bladożółtej do ciemnożółtej, praktycznie bez zanieczyszczeń mechanicznych.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe. Alkaloidy pochodzenia roślinnego i inne naturalne produkty. Taksany. Doxetaxel. Kod ATC L01C D02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Doxetaxel to lek przeciwnowotworowy, którego mechanizm działania opiera się na sprzyjaniu łączeniu się tubuliny w stabilne mikrorurki oraz hamowaniu ich rozpadu, co prowadzi do istotnego obniżenia poziomu wolnej tubuliny. Wiązanie doxetaxelu z mikrorurkami nie zmienia liczby protofilamentów.

Badania in vitro wykazały, że doxetaxel zaburza sieć mikrorurek, która odgrywa ważną rolę w realizacji funkcji życiowych komórki zarówno podczas mitozy, jak i w interfazie.

Właściwości farmakodynamiczne

Analiza klonogenna in vitro wykazała cytotoksyczność doxetaxelu wobec różnych linii komórek nowotworowych myszy i ludzi, a także wobec komórek świeżo usuniętych guzów ludzkich. Doxetaxel osiąga znaczne stężenia w płynie międzykomórkowym i zapewnia wysoką żywotność komórek. Ponadto doxetaxel wykazuje aktywność wobec niektórych (choć nie wszystkich) linii komórkowych, w których występuje ekspresja glikoproteiny P kodowanej przez gen odporności wielolekowej. W badaniach in vivo stwierdzono, że działanie doxetaxelu nie zależy od schematu podania i objawia się szerokim spektrum aktywności przeciwnowotworowej wobec powszechnych guzów: zarówno eksperymentalnych guzów myszy, jak i wszczepionych guzów ludzkich.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

Rak piersi

Doxetaxel w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem: terapia adiuwantowa

Pacjentki z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (TAX 316)

Dane uzyskane w wieloośrodkowym otwartym badaniu randomizowanym wskazują na uzasadnienie stosowania doxetaxelu w terapii adiuwantowej u pacjentek w wieku od 18 do 70 lat z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i wskaźnikiem Karnofsky’ego (KPS) ≥ 80%. Po stratyfikacji według liczby zaangażowanych węzłów chłonnych (1–3, 4+) 1491 pacjentek zostało losowo przydzielonych do dwóch grup: do otrzymywania 75 mg/m² doxetaxelu po 1 godzinie od podania 50 mg/m² doksorubicyny i 500 mg/m² cyklofosfamidu (grupa TAC) lub do otrzymywania 50 mg/m² doksorubicyny z kolejnym podaniem 500 mg/m² fluorouracylu i 500 mg/m² cyklofosfamidu (grupa FAC). Obie schematy stosowano raz co 3 tygodnie przez 6 cykli. Doxetaxel podawano jako 1-godzinną infuzję, wszystkie inne leki podawano dożylnie bolusowo w pierwszym dniu. Czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF) stosowano jako profilaktykę wtórną u pacjentek, u których wystąpiła skomplikowana neutropenia (neutropenia febrylna, trwała neutropenia lub infekcja). Pacjentki z grupy TAC otrzymywały profilaktykę antybiotyczną cyprowloksacyną 500 mg doustnie 2 razy dziennie przez 10 dni, począwszy od 5. dnia każdego cyklu, lub lek równoważny. W obu grupach po ostatnim cyklu chemioterapii pacjentki z pozytywnymi receptorami estrogenów i/lub progesteronu otrzymywały tamoksyfen w dawce 20 mg dziennie przez 5 lat. Adiuwantową terapię promieniami zastosowano zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w ośrodkach uczestniczących i zastosowano ją u 69% pacjentek otrzymujących TAC oraz u 72% pacjentek otrzymujących FAC.

Przeprowadzono dwa analizy pośrednie i jedną analizę końcową. Pierwszą analizę pośrednią zaplanowano po 3 latach od daty, w której osiągnięto połowę rekrutacji. Drugą analizę pośrednią przeprowadzono po zarejestrowaniu 400 przypadków przeżycia bez nawrotu (PBN). Średni okres obserwacji wyniósł 55 miesięcy. Analizę końcową przeprowadzono, gdy wszyscy pacjenci osiągnęli 10-letnią kontrolę (jeśli wcześniej nie wystąpił przypadek PBN lub nie zostali utracone do obserwacji). Przeżycie bez nawrotu (PBN) było głównym punktem końcowym skuteczności, a przeżycie ogólne (PO) było drugorzędnym punktem końcowym skuteczności.

Analizę końcową przeprowadzono przy rzeczywistym średnim okresie obserwacji wynoszącym 96 miesięcy. Wykazano istotnie dłuższe PBN w grupie TAC w porównaniu z grupą FAC. Częstość nawrotów po 10 latach była niższa u pacjentek otrzymujących TAC w porównaniu z tymi, które otrzymywały FAC (39% kontra 45% odpowiednio), co oznacza bezwzględne zmniejszenie ryzyka nawrotu o 6% (p = 0,0043). Przeżycie ogólne po 10 latach również było istotnie wyższe w grupie TAC w porównaniu z FAC (76% kontra 69% odpowiednio), co oznacza bezwzględne zmniejszenie ryzyka śmierci o 7% (p = 0,002). Ponieważ korzyści obserwowane u pacjentek z przerzutami do 4 i więcej węzłów chłonnych nie były statystycznie istotne dla PBN i PO, w analizie końcowej nie wykazano w pełni pozytywnego stosunku „korzyść/ryzyko” schematu terapii TAC u pacjentek z przerzutami do 4 i więcej węzłów chłonnych.

Ogólnie wyniki badania wykazują pozytywny stosunek korzyści do ryzyka dla TAC w porównaniu z FAC.

Przeanalizowano podgrupy pacjentek otrzymujących TAC według prospektywnie określonych głównych czynników prognostycznych.

Tabela 1

Wyniki analizy wg podgrup według prospektywnie określonych głównych czynników prognostycznych u pacjentek z operacyjnym rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, które otrzymywały leczenie według schematu TAC (badanie TAX 316)

*Stosunek ryzyka mniejszy niż 1 wskazuje, że stosowanie schematu terapii TAC był skojarzony z dłuższą przeżyciem bez nawrotu i przeżyciem ogólnym w porównaniu ze schematem terapii FAC.

Pacjentki z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, u których wskazane jest leczenie chemioterapią (GEICAM 9805)

Dane z wieloośrodkowego, otwartego, randomizowanego badania potwierdzają celowość stosowania doksytakselu w leczeniu adiuwantowym pacjentek z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, u których wskazane jest leczenie chemioterapią. 1060 pacjentek zostało losowo przydzielonych do otrzymywania doksytakselu 75 mg/m² po 1 godzinie po podaniu doksorubicyny 50 mg/m² i cyklofosfamidu 500 mg/m² (539 pacjentek w grupie TAC) lub doksorubicyny 50 mg/m², a następnie fluorouracylu 500 mg/m² i cyklofosfamidu 500 mg/m² (521 pacjentek w grupie FAC) jako terapii adiuwantowej u pacjentek z operacyjnym rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych i z wysokim ryzykiem nawrotu zgodnie z kryteriami Konferencji Konsensusowej w St. Gallen z 1998 roku (rozmiar guza > 2 cm i/lub brak receptorów estrogenowych (ER) i receptorów progesteronowych (PR), i/lub wysoki stopień polimorfizmu jądrowego/diferencjacji histologicznej (stopień 2–3), i/lub wiek do 35 lat). Obie regimy stosowano raz na 3 tygodnie przez 6 cykli. Doksytaksel podawano w formie 1-godzinnej infuzji, wszystkie inne leki podawano dożylnie w dniu 1 co 3 tygodnie. Profilaktyka pierwotna G-CSF została uczyniona obowiązkową w grupie TAC po randomizacji 230 pacjentek. Częstość neutropenii stopnia IV, gorączkowej neutropenii i infekcji neutropenicznej była niższa u pacjentek otrzymujących pierwotną profilaktykę G-CSF (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W obu grupach po ostatnim cyklu chemioterapii pacjentki, których guzy wykazywały ekspresję receptorów estrogenowych (ER+) i/lub receptorów progesteronowych (PgR+), otrzymywały tamoksyfen w dawce 20 mg raz dziennie przez okres do 5 lat. Adiuwantową terapię promieniami stosowano zgodnie z zaleceniami uczestniczących ośrodków i otrzymało ją 57,3% pacjentek otrzymujących TAC oraz 51,2% pacjentek otrzymujących FAC.

Przeprowadzono jeden analizę pierwotną i jedną analizę na podstawie zaktualizowanych danych. Analizę pierwotną przeprowadzono, gdy okres dalszego obserwowania wszystkich pacjentek przekroczył 5 lat (mediana czasu obserwacji wynosiła 77 miesięcy). Analizę na podstawie zaktualizowanych danych przeprowadzono, gdy wszystkie pacjentki ukończyły swoje wizyty po 10 latach obserwacji (mediana czasu obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) (z wyjątkiem tych, u których wcześniej zarejestrowano przypadek BPR lub które utracono do obserwacji). Pierwotnym punktem końcowym skuteczności była BPR, wtórnym punktem końcowym skuteczności – PO.

Na podstawie obserwacji, których mediana czasu wynosiła 77 miesięcy, wykazano, że przeżycie bez nawrotu w grupie TAC było istotnie dłuższe niż w grupie FAC. U pacjentek z grupy TAC ryzyko nawrotu zmniejszyło się o 32% w porównaniu z pacjentkami z grupy FAC (HR 0,68, 95% CI: 0,49–0,93, p = 0,01). Na podstawie obserwacji, których mediana czasu wynosiła 10 lat i 5 miesięcy, ryzyko nawrotu u pacjentek z grupy TAC zmniejszyło się o 16,5% w porównaniu z pacjentkami z grupy FAC (HR 0,84, 95% CI: 0,65–1,08, p = 0,1646). Dane dotyczące BPR nie były istotne statystycznie, jednak również wykazały pozytywny trend na korzyść grupy TAC.

Na podstawie obserwacji, których mediana czasu wynosiła 77 miesięcy, PO w grupie TAC było również dłuższe, a u pacjentek z grupy TAC zaobserwowano zmniejszenie ryzyka śmierci o 24% w porównaniu z pacjentkami z grupy FAC (HR 0,76, 95% CI: 0,46–1,26, p = 0,29). Jednak różnica w PO nie była istotna między tymi dwiema grupami pacjentek.

Na podstawie obserwacji, których mediana czasu wynosiła 10 lat i 5 miesięcy, ryzyko śmierci u pacjentek z grupy TAC zmniejszyło się o 9% w porównaniu z pacjentkami z grupy FAC (HR 0,91, 95% CI: 0,63–1,32).

Po 8 latach obserwacji odsetek przeżycia wynosił 93,7% w grupie TAC i 91,4% w grupie FAC, a po 10 latach obserwacji – 91,3% w grupie TAC i 89% w grupie FAC.

Pozytywny stosunek korzyści do ryzyka na korzyść grupy TAC w porównaniu z grupą FAC pozostał niezmieniony.

W ramach analizy pierwotnej (na podstawie obserwacji, których mediana czasu wynosiła 77 miesięcy) przeanalizowano odrębne podgrupy pacjentek otrzymujących leczenie według schematu TAC według prospektywnie określonych głównych czynników prognostycznych (patrz tabela 2).

Tabela 2

Wyniki analizy wg podgrup według prospektywnie określonych głównych czynników prognostycznych u pacjentek z rakiem piersi bez przerzutów do węzłów chłonnych, które otrzymywały leczenie według schematu TAC (analiza danych wszystkich pacjentek, które zostały zrandomizowane; zamiar leczenia) (badanie GEICAM 9805)

*Stosunek ryzyka (TAC/FAC) mniejszy od 1 wskazuje, że zastosowanie schematu leczenia TAC wiązało się z dłuższym czasem przeżycia wolnego od nawrotu w porównaniu ze schematem leczenia FAC.

Przeprowadzono analizy poszukujące dotyczące różnych podgrup z oceną przeżycia wolnego od nawrotu u pacjentów spełniających kryteria zgody z Konferencji Konsensusowej w St. Gallen w 2009 roku dotyczącej chemioterapii (populacja ITT); wyniki tych analiz przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Wyniki analiz poszukujących dla różnych podgrup z oceną przeżycia wolnego od nawrotu u pacjentów spełniających kryteria zgody z Konferencji Konsensusowej w St. Gallen w 2009 roku dotyczącej chemioterapii (analiza danych wszystkich pacjentów, którzy zostali randomizowani; Intent-to-Treat) (badanie GEICAM 9805)

TAC = doxetaxel, doksorubicyna i cyklofosfamid.

FAC = 5-fluorouracyl, doksorubicyna i cyklofosfamid.

CI = przedział ufności; ER = receptor estrogenowy.

PR = receptor progesteronowy.

aBrak receptorów ER/PR lub stopień 3, lub rozmiar guza > 5 cm.

Obliczone stosunki ryzyka określano za pomocą modelu proporcjonalnych ryzyk Coxa, przy użyciu grup leczenia jako normy.

Doxetaxel jako monoterapia

Przeprowadzono dwa randomizowane badania porównawcze fazy III, w których wzięły udział pacjentki z rakiem piersi uogólnionym – 326 pacjentek, u których nie skutkowała terapia lekami alkilującymi, oraz 392 pacjentki, u których nie skutkowała terapia antracyklinami – otrzymujące doxetaxel w zalecanej dawce i schemacie podawania, tj. 100 mg/m² co 3 tygodnie.

U pacjentek, u których nie skutkowała terapia lekami alkilującymi, doxetaxel porównywano z doksorubicyną (75 mg/m² co 3 tygodnie). Nie wpływając na całkowitą przeżycie (trwające 15 miesięcy w grupie leczonej doxetaxelem w porównaniu z 14 miesiącami w grupie leczonej doksorubicyną, p = 0,38) ani na czas do progresji choroby (27 tygodni w grupie leczonej doxetaxelem w porównaniu z 23 tygodniami w grupie leczonej doksorubicyną, p = 0,54), doxetaxel zwiększał częstość odpowiedzi na terapię (52 % w porównaniu z 37 %, p = 0,01) i skracał czas do odpowiedzi na terapię (12 tygodni w porównaniu z 23 tygodniami, p = 0,007). U 3 pacjentek (2 %) przyjmujących doxetaxel lek ten został odstawiony z powodu retencji płynów, a u 15 pacjentek (9 %) przyjmujących doksorubicynę lek został odstawiony z powodu kardiotoxyczności (zaobserwowano 3 przypadki niewydolności serca zakończonej śmiercią).

U pacjentek, u których nie skutkowała terapia antracyklinami, doxetaxel porównywano z kombinacją mitomycyny C i winblastyny (12 mg/m² co 6 tygodni i 6 mg/m² co 3 tygodnie). Doxetaxel zwiększał częstość odpowiedzi na terapię (33 % w porównaniu z 12 %, p < 0,0001), wydłużał czas do progresji choroby (19 tygodni w porównaniu z 11 tygodniami, p = 0,0004) i wydłużał całkowite przeżycie (11 miesięcy w porównaniu z 9 miesiącami, p = 0,01).

Podczas tych dwóch badań fazy III profil bezpieczeństwa doxetaxelu był zgodny z wynikami badań fazy II (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Przeprowadzono otwarte, wieloośrodkowe badanie randomizowane fazy III w celu porównania monoterapii doxetaxelem i paklitakselem w leczeniu pacjentek z zaawansowanymi stadiami raka piersi, u których wcześniejsze leczenie obejmowało antracykliny. W badaniu wzięło udział łącznie 449 pacjentek, które zostały losowo przydzielone do dwóch grup: otrzymujących monoterapię doxetaxelem w dawce 100 mg/m² w formie infuzji 1-godzinnej lub monoterapię paklitakselem w dawce 175 mg/m² w formie infuzji 3-godzinnej. Oba schematy terapii stosowano co 3 tygodnie.

Nie wpływając na główny punkt końcowy, tj. ogólną częstość odpowiedzi na terapię (32 % w porównaniu z 25 %, p = 0,10), doxetaxel wydłużał medianę czasu do progresji choroby (24,6 tygodnia w porównaniu z 15,6 tygodnia; p < 0,01) i medianę przeżycia (15,3 miesiąca w porównaniu z 12,7 miesiąca; p = 0,03).

W grupie monoterapii doxetaxelem zaobserwowano więcej działań niepożądanych III/IV stopnia (55,4 %) w porównaniu z grupą leczoną paklitakselem (23,0 %).

Doxetaxel w kombinacji z doksorubicyną

Przeprowadzono jedno duże randomizowane badanie fazy III z udziałem 429 pacjentów z chorobą uogólnioną, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia, z zastosowaniem doksorubicyny (50 mg/m²) w kombinacji z doxetaxelem (75 mg/m²) (grupa AT) w porównaniu z doksorubicyną (60 mg/m²) w kombinacji z cyklofosfamidem (600 mg/m²) (grupa AC). Obie schematy stosowano w dniu 1 co 3 tygodnie.

• Czas do progresji (TTP) był istotnie dłuższy w grupie AT w porównaniu z grupą AC, p = 0,0138. Mediana TTP wynosiła 37,3 tygodnia (95 % CI: 33,4–42,1) w grupie AT i 31,9 tygodnia (95 % CI: 27,4–36,0) w grupie AC.
• Ogólna częstość odpowiedzi (ORR) była istotnie wyższa w grupie AT w porównaniu z grupą AC, p = 0,009. ORR wynosiła 59,3 % (95 % CI: 52,8–65,9) w grupie AT i 46,5 % (95 % CI: 39,8–53,2) w grupie AC.

W tym badaniu w grupie AT częściej niż w grupie AC występowały przypadki ciężkiej neutropenii (90 % w porównaniu z 68,6 %), neutropenii febrylnej (33,3 % w porównaniu z 10 %), infekcji (8 % w porównaniu z 2,4 %), biegunki (7,5 % w porównaniu z 1,4 %), osłabienia (8,5 % w porównaniu z 2,4 %) i bólu (2,8 % w porównaniu z 0 %). Z drugiej strony, w grupie AC w porównaniu z grupą AT obserwowano wyższą częstość ciężkiej anemii (15,8 % w porównaniu z 8,5 %) oraz wyższą częstość ciężkich działań kardiotoxycznych: niewydolności serca (3,8 % w porównaniu z 2,8 %), bezwzględnego spadku frakcji wyrzutu lewej komory (LVEF) o ≥ 20 % (13,1 % w porównaniu z 6,1 %), bezwzględnego spadku LVEF o ≥ 30 % (6,2 % w porównaniu z 1,1 %). Śmierć z powodu działań toksycznych leku wystąpiła u 1 pacjenta w grupie AT (z powodu niewydolności serca) i u 4 pacjentów w grupie AC (u 1 – z powodu szoku septycznego, u 3 – z powodu niewydolności serca).

Poziom jakości życia, określony za pomocą kwestionariusza Europejskiej Organizacji ds. Badań i Leczenia Raka (EORTC), był podobny w obu grupach i pozostawał stabilny zarówno w trakcie okresu leczenia, jak i w dalszej obserwacji.

Doxetaxel w kombinacji z trastuzumabem

Doxetaxel w kombinacji z trastuzumabem badano w leczeniu pacjentek z rakiem piersi uogólnionym, u których guzy charakteryzowały się nadekspresją HER2 i które wcześniej nie otrzymywały chemioterapii z powodu przerzutów. W badaniu wzięło udział 186 pacjentek, które zostały losowo przydzielone do dwóch grup: otrzymujących doxetaxel (100 mg/m²) w kombinacji z trastuzumabem lub bez trastuzumabu; przy czym 60 % pacjentek wcześniej otrzymywało adiuwantową chemioterapię antracyklinami. Doxetaxel w kombinacji z trastuzumabem okazał się skuteczny niezależnie od wcześniejszego adiuwantowego leczenia antracyklinami. Główną metodą oceny ekspresji HER2 w tym badaniu była immunohistochemia (IHC). U niewielkiej części pacjentek zastosowano metodę fluorescencyjnej in situ hybrydyzacji (FISH). W tym badaniu u 87 % pacjentek stwierdzono nadekspresję HER2 na poziomie IHC 3+, a 95 % pacjentek biorących udział w badaniu miało nadekspresję HER2 na poziomie IHC 3+ i/lub pozytywne wyniki FISH. Dane dotyczące skuteczności podsumowano w tabeli 4.

Tabela 4

Wyniki oceny skuteczności leczenia raka piersi uogólnionego doxetaxelem w kombinacji z trastuzumabem lub bez trastuzumabu

CZP – czas do postępu choroby; ND – nie można oszacować lub wartość jeszcze nie osiągnięta.

1Pełna populacja do analizy (populacja Intent-to-Treat).

2Obliczona mediana przeżycia.

Docetaksel w kombinacji z kapacytabinem

Dane z jednego wieloośrodkowego, randomizowanego, kontrolowanego badania klinicznego fazy III wskazują na skuteczność stosowania doksetakselu w kombinacji z kapacytabinem w leczeniu pacjentek z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi po nieskutecznej chemioterapii cytotoksycznej zawierającej antracyklinę. W tym badaniu 255 pacjentek zostało zrandomizowanych do otrzymywania albo doksetakselu (75 mg/m² jako 1-godzinna infuzja wewnątrzżylna co 3 tygodnie), albo kapacytabinu (1250 mg/m² dwa razy dziennie przez 2 tygodnie, po których następowała 1-tygodniowa przerwa). 256 pacjentek zostało zrandomizowanych do grupy otrzymującej doksetaksel jako monoterapię (100 mg/m² jako 1-godzinna infuzja wewnątrzżylna co 3 tygodnie). Przeżycie pacjentek było wyższe w grupie otrzymującej doksetaksel w kombinacji z kapacytabinem (p = 0,0126). Mediana przeżycia wyniosła 442 dni (doksetaksel + kapacytabin) w porównaniu do 352 dni (monoterapia doksetakselem). Łączna częstość obiektywnej odpowiedzi na terapię w całej populacji zrandomizowanych pacjentek (oceniona przez badacza) wyniosła 41,6% (doksetaksel + kapacytabin) w porównaniu do 29,7% (monoterapia doksetakselem); p = 0,0058. Czas do postępu choroby był dłuższy w grupie otrzymującej doksetaksel w kombinacji z kapacytabinem (p < 0,0001). Mediana czasu do postępu choroby wyniosła 186 dni (doksetaksel + kapacytabin) w porównaniu do 128 dni (monoterapia doksetakselem).

Niemalokomórkowy rak płucny

Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię z lub bez radioterapii

W badaniu fazy III u pacjentów, którzy wcześniej leczono z powodu choroby, czas do postępu choroby (12,3 tygodnia w porównaniu do 7 tygodni) oraz ogólne przeżycie u pacjentów przyjmujących doksetaksel w dawce 75 mg/m² były statystycznie istotnie wyższe niż u pacjentów otrzymujących najlepszą terapię objawową (NTO). Odsetek przeżycia przez 1 rok u pacjentów otrzymujących doksetaksel (40%) był również statystycznie istotnie wyższy niż u pacjentów otrzymujących NTO (16%).

W porównaniu z pacjentami w grupie NTO, pacjenci otrzymujący doksetaksel (75 mg/m²) przyjmowali mniej leków przeciwbólowych opioidowych (p < 0,01), leków przeciwbólowych nieopioidowych (p < 0,01), innych leków stosowanych z powodu tej choroby (p = 0,06) oraz radioterapii (p < 0,01).

Łączna częstość odpowiedzi na terapię u pacjentów poddanych ocenie wyniosła 6,8%, a mediana czasu trwania odpowiedzi na terapię wyniosła 26,1 tygodnia.

Docetaksel w kombinacji z lekami platynowymi u pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii

W badaniu fazy III 1218 pacjentów z nieroztropnym niemalokomórkowym rakiem płucnym (NDRP) w stadium IIIB lub IV oraz wskaźnikiem KPS wynoszącym 70% lub wyższym, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu tej choroby, zostało zrandomizowanych do trzech grup: otrzymywanie co 3 tygodnie doksetakselu (T) 75 mg/m² jako 1-godzinnej infuzji, bezpośrednio po której podawano cisplatynę (Cis) 75 mg/m² przez 30–60 minut (schemat leczenia TCis); albo otrzymywanie co 3 tygodnie doksetakselu 75 mg/m² jako 1-godzinnej infuzji w kombinacji z karboplatyną (AUC = 6 mg/ml × min) przez 30–60 minut; albo otrzymywanie winorelbiny (W) 25 mg/m² przez 6–10 minut w dniu 1., 8., 15. i 22. cyklu leczenia, z podaniem cisplatyny 100 mg/m² w dniu 1. każdego cyklu leczenia, powtarzanego co 4 tygodnie (schemat leczenia WCis).

Dane dotyczące przeżycia, mediany czasu do postępu choroby oraz częstości odpowiedzi na terapię w dwóch badanych grupach przedstawiono w tabeli 5.

Tabela 5

Wyniki oceny skuteczności leczenia nieroztropnego NDRP w stadium IIIB lub IV za pomocą doksetakselu w kombinacji z cisplatyną (schemat TCis) lub winorelbiny w kombinacji z cisplatyną (schemat WCis)

*Dane skorygowane dla wielokrotnych porównań zawierają korektę dla czynników stratyfikacyjnych (stopień zaawansowania choroby i region, w którym prowadzono leczenie) i są podane dla całej populacji pacjentów poddanej ocenie.

Punkty końcowe wtórne obejmowały zmianę bólu, ogólny wskaźnik jakości życia według kwestionariusza EuroQoL-5D, wynik w skali oceny objawów raka płuc oraz zmiany ogólnego stanu funkcjonalnego według skali Karnofsky’ego. Wyniki uzyskane dla tych punktów końcowych potwierdzały odpowiednie wyniki ustalone dla punktów końcowych pierwotnych.

Nie udało się udowodnić, że kombinacja doksetaksel/karboplatyna jest skutecznością równoważna lub przynajmniej nie gorsza niż kombinacja porównawcza (VCis).

Rak prostaty

Metastatyczny rak prostaty oporny na kastrację

Bezpieczeństwo i skuteczność doksetakselu w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem u pacjentów z metastatycznym rakiem prostaty opornym na kastrację oceniano w randomizowanym wieloośrodkowym badaniu fazy III (TAX 327). Ogółem 1006 pacjentów z KPS ≥ 60 zostało zrandomizowanych do następujących grup leczenia:

• Doksetaksel 75 mg/m² co 3 tygodnie przez 10 cykli.
• Doksetaksel 30 mg/m² co tydzień przez pierwsze 5 tygodni w 6-tygodniowym cyklu przez 5 cykli.
• Mitoksantron 12 mg/m² co 3 tygodnie przez 10 cykli.

Wszystkie te trzy schematy leczenia obejmowały podawanie leków w kombinacji z ciągłym przyjmowaniem prednizolonu lub prednizolonu w dawce 5 mg 2 razy dziennie.

U pacjentów otrzymujących doksetaksel co 3 tygodnie zaobserwowano istotnie dłuższe przeżycie ogólne w porównaniu z pacjentami otrzymującymi mitoksantron. Wydłużenie przeżycia u pacjentów otrzymujących doksetaksel co tydzień nie było istotne statystycznie w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą mitoksantron. Punkty końcowe skuteczności dla grup pacjentów przyjmujących doksetaksel w porównaniu z grupą kontrolną podsumowano w tabeli 6.

Tabela 6

Wyniki oceny skuteczności leczenia hormonorefraktornego metastatycznego raka prostaty doksetakselem w dawce 75 mg/m² co 3 tygodnie, doksetakselem w dawce 30 mg/m² co tydzień lub mitoksantronem w dawce 12 mg/m² co 3 tygodnie

†Test logarytmiczno-rangowy z uwzględnieniem warstw.

*Próg istotności statystycznej = 0,0175.

**PSA – antygen specyficzny dla prostaty.

Ponieważ profil bezpieczeństwa leku w przypadku tygodniowego podawania doxetaxelu był nieco lepszy niż przy podawaniu doxetaxelu co 3 tygodnie, niektórzy pacjenci mogą czerpać większe korzyści z tygodniowego stosowania doxetaxelu.

W ocenie ogólnej jakości życia nie stwierdzono istotnych różnic statystycznie między badanymi grupami.

Rak gruczołu krokowego wrażliwy na hormony z przerzutami

Badanie STAMPEDE

Bezpieczeństwo i skuteczność doxetaxelu podawanego jednocześnie ze standardem leczenia (ADT) u mężczyzn z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony i wysokim stopniem ryzyka oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, wielogrupowym badaniu o wielu etapach (MAMS) z ciągłym przejściem między fazą II a III (STAMPEDE – MRC PR08). Ogółem do odpowiednich grup leczenia przydzielono 1776 mężczyzn:

• Standard leczenia + doxetaxel 75 mg/m² co 3 tygodnie przez 6 cykli.
• Standard leczenia jako monoterapia.

Schemat leczenia doxetaxelem stosowano w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem w dawce 5 mg 2 razy dziennie bez przerwy.

Spośród 1776 zrandomizowanych pacjentów 1086 (61 %) miało chorobę z przerzutami, 362 pacjentów przydzielono do grupy leczenia doxetaxelem w połączeniu ze standardem leczenia, a 724 pacjentów otrzymywało standard leczenia jako monoterapię.

U tych pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego mediana całkowitego przeżycia była istotnie wyższa w grupach leczonych doxetaxelem niż w grupie otrzymującej standard leczenia jako monoterapię, przy czym mediana całkowitego przeżycia była o 19 miesięcy dłuższa po dodaniu doxetaxelu do standardu leczenia (HR 0,76, 95 % CI: 0,62–0,92, p = 0,005).

Wyniki dotyczące skuteczności u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego w grupie leczonej doxetaxelem w porównaniu z grupą kontrolną podsumowano w tabeli 7.

Tabela 7

Skuteczność doxetaxelu w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem oraz standardem leczenia w terapii pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony (badanie STAMPEDE)

a*p-wartość obliczona na podstawie testu ilorazu wiarygodności i skorygowana dla wszystkich czynników stratyfikacji (z wyjątkiem ośrodka i planowanej terapii hormonalnej) oraz poddana stratyfikacji według okresu badania.

b*Przeżycie bez niepowodzenia leczenia: czas od randomizacji do pierwszej rejestracji co najmniej jednego z objawów: niepowodzenie biochemiczne (określone jako wzrost poziomu PSA o 50% powyżej nadiru (największe obniżenie poziomu spowodowane chemioterapią) w ciągu 24 tygodni i powyżej 4 ng/ml, potwierdzone powtórnym badaniem lub leczeniem); postęp choroby: lokalny postęp (węzły chłonne) lub rejestracja przerzutów odległych; zdarzenie ze strony układu kostnego lub śmierć z powodu raka gruczołu krokowego.

Badanie CHAARTED

Bezpieczeństwo i skuteczność doksztakselu podawanego na początku terapii deprywacji androgenów (ADT) u mężczyzn z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony oceniano w ramach randomizowanego, wieloośrodkowego badania fazy III (CHAARTED). 790 pacjentów męskiego płci zostało przydzielonych do dwóch grup leczenia:

• ADT + doksztaksel 75 mg/m² na początku ADT, co 3 tygodnie przez 6 cykli.
• Tylko ADT.

Mediana całkowitego przeżycia była istotnie wyższa w grupie leczonej doksztakselem niż w grupie otrzymującej ADT jako monoterapię, przy czym mediana całkowitego przeżycia była o 13,6 miesiąca dłuższa po dodaniu doksztakselu do ADT (HR = 0,61, 95% CI 0,47–0,80, p = 0,0003).

Wyniki dotyczące skuteczności lub porównania grupy otrzymującej doksztaksel z grupą kontrolną podsumowano w tabeli 8.

Tabela 8

Skuteczność doksztakselu i ADT w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony (badanie CHAARTED)

aZmienne czasu do zdarzeń: warstwowy test log-rank. Zmienne częstości odpowiedzi: dokładny test Fishera.

*wartość p dla przejrzystości.

**Odpowiedź na antygen specyficzny dla prostaty: poziom PSA < 0,2 ng/ml, stwierdzony w dwóch kolejnych pomiarach z odstępem co najmniej 4 tygodnie.

bCzas do raka gruczołowego prostaty opornego na kastrację = czas od randomizacji do progresji PSA lub progresji klinicznej (tj. nasilenia objawowych przerzutów do kości, progresji zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi guzów stałych (RECIST) lub pogorszenia klinicznego spowodowanego rakiem, według badacza), w zależności od tego, co wystąpi wcześniej.

cCzas do progresji klinicznej to czas od randomizacji do progresji klinicznej (tj. nasilenia objawów przerzutów do kości; progresji zgodnie z RECIST; lub pogorszenia klinicznego spowodowanego rakiem, według badacza).

Adenokarcynoma żołądka

W celu oceny bezpieczeństwa i skuteczności doksotakselu w leczeniu pacjentów z przerzutowym adenokarcynoma żołądka, w tym z adenokarcynoma złącza żołądkowo-przełykowego, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu choroby przerzutowej, przeprowadzono wieloośrodkowe otwarte badanie randomizowane. W badaniu wzięło udział łącznie 445 pacjentów z KPS > 70, którzy zostali losowo przydzieleni do dwóch grup: do grupy otrzymującej doksotaksel (T) (75 mg/m² w dniu 1 cyklu leczenia) w połączeniu z cisplatyną (C) (75 mg/m² w dniu 1 cyklu leczenia) i 5-fluorouracylem (F) (750 mg/m² na dobę przez 5 dni), lub do grupy otrzymującej cisplatynę (100 mg/m² w dniu 1) i 5-fluorouracyl (1000 mg/m² na dobę przez 5 dni). Długość cyklu leczenia w grupie TCF wynosiła 3 tygodnie, a w grupie CF – 4 tygodnie. Mediana liczby cykli na pacjenta wynosiła 6 (zakres od 1 do 16) w grupie TCF w porównaniu do 4 (zakres od 1 do 12) w grupie CF. Pierwotnym punktem końcowym była czas do progresji choroby (TTP). W grupie TCF zaobserwowano zmniejszenie ryzyka progresji o 32,1% oraz istotnie dłuższy czas do progresji (p = 0,0004). Całkowita przeżycie było również istotnie dłuższa (p = 0,0201) w grupie TCF, przy czym ryzyko śmierci zmniejszyło się o 22,7%. Dane dotyczące skuteczności podsumowano w tabeli 9.

Tabela 9

Skuteczność doksotakselu w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (schemat TCF) w leczeniu pacjentów z adenokarcynoma żołądka w porównaniu z kombinacją cisplatyny i 5-fluorouracylu (schemat CF)

*Niestratyfikowany test logarytmu rangowego.

Analizy podgrupowe według wieku, płci i pochodzenia rasowego konsekwentnie wskazywały na korzyści schematu TCF w porównaniu ze schematem CF.

Uaktualniona analiza przeżycia na podstawie dalszych obserwacji, której mediana trwała 41,6 miesiąca, już nie wykazywała istotnej statystycznie różnicy między dwiema badanymi grupami, mimo że nadal wskazywała na korzyści dla schematu TCF i pokazywała, że przewaga schematu TCF nad schematem CF była wyraźnie widoczna w okresie od 18 do 30 miesięcy dalszej obserwacji.

Ogólnie wyniki oceny jakości życia i skuteczności klinicznej konsekwentnie wskazywały na poprawę w grupie TCF. U pacjentów leczonych według schematu TCF zaobserwowano dłuższy czas do trwałego pogorszenia ogólnego stanu zdrowia o 5% według kwestionariusza QLQ-C30 (p = 0,0121) oraz dłuższy czas do trwałego pogorszenia stanu funkcjonalnego według skali Karnowskiego (p = 0,0088) w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali leczenie według schematu CF.

Rak głowy i szyi

• Leczenie indukcyjne z następującą radioterapią (badanie TAX 323)

Bezpieczeństwo i skuteczność doksetakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z płaskokomórkowym rakiem głowy i szyi (PKRGiS) oceniano w wieloośrodkowym otwartym randomizowanym badaniu fazy III (TAX 323). W badaniu wzięło udział 358 pacjentów z nieoperacyjnym miejscowo zaawansowanym PKRGiS i statusie funkcjonalnym 0 lub 1 według skali WHO, którzy zostali losowo przydzieleni do dwóch grup. Pacjenci w grupie leczonej doksetakselem otrzymywali 75 mg/m² doksetakselu (T), po czym podawano 75 mg/m² cisplatyny (P), a następnie 5-fluorouracyl (F) w dawce 750 mg/m² na dobę w postaci ciągłej infuzji przez 5 dni. Schemat ten powtarzano co 3 tygodnie przez 4 cykle, pod warunkiem uzyskania po 2 cyklach co najmniej słabej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wielkości guza o ≥25% w dwóch wymiarach). Pacjenci, u których nie stwierdzono progresji choroby, otrzymywali radioterapię (RT) w ciągu 7 tygodni, nie wcześniej niż po 4 tygodniach i nie później niż po 7 tygodniach od zakończenia chemioterapii, zgodnie z obowiązującymi w odpowiednich placówkach leczniczych zaleceniami (schemat leczenia TPF/RT). Pacjenci w grupie porównawczej otrzymywali 100 mg/m² cisplatyny (P), po czym podawano 5-fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m² na dobę przez 5 dni. Schemat ten powtarzano co 3 tygodnie przez 4 cykle, pod warunkiem uzyskania po 2 cyklach co najmniej słabej odpowiedzi na leczenie (zmniejszenie wielkości guza o ≥25% w dwóch wymiarach). Pacjenci, u których nie stwierdzono progresji choroby, otrzymywali radioterapię (RT) w ciągu 7 tygodni, nie wcześniej niż po 4 tygodniach i nie później niż po 7 tygodniach od zakończenia chemioterapii, zgodnie z obowiązującymi w odpowiednich placówkach leczniczych zaleceniami (schemat leczenia PF/RT). Lokoregionalną radioterapię przeprowadzano w trybie standardowej frakcjonacji (1,8–2,0 Gy raz dziennie, 5 dni w tygodniu do osiągnięcia dawki całkowitej 66–70 Gy) lub przyspieszonej frakcjonacji/hiperfrakcjonacji (2 razy dziennie z minimalnym odstępem między frakcjami wynoszącym 6 godzin, 5 dni w tygodniu). Dla trybów przyspieszonej frakcjonacji zalecana dawka całkowita wynosiła 70 Gy, a dla trybów hiperfrakcjonacji – 74 Gy. Po chemioterapii dopuszczono chirurgiczną resekcję guza (przed lub po radioterapii). Pacjenci w grupie TPF otrzymywali profilaktykę antybiotykową cyprofloksacyną (500 mg doustnie 2 razy dziennie przez 10 dni, począwszy od 5. dnia każdego cyklu leczenia) lub lekiem analogicznym. Pierwotnym punktem końcowym w tym badaniu była wolna od nawrotu przeżycie (WBP) – u pacjentów grupy TPF była ona istotnie dłuższa niż u pacjentów grupy PF; p = 0,0042 (mediana WBP 11,4 miesiąca w porównaniu z 8,3 miesiąca odpowiednio), mediana całkowitego czasu dalszej obserwacji wyniosła 33,7 miesiąca. Mediana ZW w grupie TPF była również istotnie dłuższa niż w grupie PF (mediana ZW 18,6 miesiąca w porównaniu z 14,5 miesiąca odpowiednio), przy zmniejszeniu ryzyka śmierci o 28%, p = 0,0128. Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 10.

Tabela 10

Skuteczność stosowania doksetakselu w leczeniu indukcyjnym chorych na nieoperacyjny miejscowo zaawansowany PKRGiS (analiza danych wszystkich pacjentów, którzy zostali zrandomizowani; analiza Intent-to-Treat)

Stosunek ryzyka mniejszy niż 1 świadczy na korzyść stosowania schematu doksotaksel + cisplatyna + 5-fluorouracyl.

*Model Coxa (skorygowany ze względu na lokalizację guza pierwotnego, kliniczne stadium guza według klasyfikacji TNM oraz status funkcjonalny wg skali WHO).

**Test log-rankowy.

***Test χ² (chi-kwadrat).

Wskaźniki jakości życia

U pacjentów leczonych według schematu TPF zaobserwowano istotne statystycznie mniejsze pogorszenie jakości życia w skali ogólnego stanu zdrowia w porównaniu z pacjentami leczonymi według schematu PF (p = 0,01, przy użyciu skali EORTC QLQ-C30).

Wskaźniki korzyści klinicznej

Wskaźniki oceny statusu funkcjonalnego (przy użyciu podskal dotyczących głowy i szyi (PSS-HN), opracowanych w celu określenia zdolności rozumienia mowy pacjenta, jego możliwości jedzenia w miejscach publicznych oraz standardowości diety) wskazywały na istotną statystycznie przewagę schematu TPF nad schematem PF.

Mediana czasu do pierwszego pogorszenia statusu funkcjonalnego według kryteriów WHO w grupie TPF była istotnie dłuższa niż w grupie PF. W obu grupach w trakcie leczenia poprawił się wskaźnik nasilenia bólu, co wskazuje na skuteczne kontrolowanie zespołu bólowego.

• Leczenie indukcyjne z następczą chemioterapią napromieniania (badanie TAX 324)

Bezpieczeństwo i skuteczność doksotakselu w leczeniu indukcyjnym pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem płaskokomórkowym głowy i szyi (SCCHN) oceniano w randomizowanym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu fazy III (TAX 323). W badaniu wzięło udział 501 pacjentów z lokalnie zaawansowanym SCCHN i statusem funkcjonalnym 0 lub 1 według skali WHO; pacjenci zostali losowo przydzieleni do dwóch grup. Populacja uczestników badania obejmowała pacjentów z technicznie nierozstrzygalnymi guzami, u których istniało niskie prawdopodobieństwo skuteczności interwencji chirurgicznej, oraz pacjentów, u których wybrano strategię oszczędzania narządu. Ocena skuteczności i bezpieczeństwa była przeprowadzana wyłącznie na podstawie wskaźników przeżycia, a formalna ocena skuteczności oszczędzania narządu nie była przeprowadzana. Pacjenci w grupie leczonej doksotakselem otrzymywali 75 mg/m² doksotakselu (T) w postaci dożylnej infuzji w dniu pierwszym cyklu leczenia, po czym podawano 100 mg/m² cisplatyny (P) w postaci dożylnej infuzji trwającej od 30 minut do 3 godzin, a następnie 5-fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m² na dobę w postaci ciągłej dożylnej infuzji od dnia 1. do dnia 4. cyklu leczenia. Cykle te powtarzano co 3 tygodnie, w sumie przeprowadzono 3 cykle. Wszyscy pacjenci, u których nie zaobserwowano progresji choroby, otrzymywali chemioterapię napromieniania (CRT) zgodnie z protokołem (schemat leczenia TPF/CRT). Pacjenci w grupie porównawczej otrzymywali 100 mg/m² cisplatyny (P) w postaci dożylnej infuzji trwającej od 30 minut do 3 godzin w dniu pierwszym cyklu leczenia, po czym podawano 5-fluorouracyl (F) w dawce 1000 mg/m² na dobę w postaci ciągłej dożylnej infuzji od dnia 1. do dnia 5. cyklu leczenia. Cykle te powtarzano co 3 tygodnie, w sumie przeprowadzono 3 cykle. Wszyscy pacjenci, u których nie zaobserwowano progresji choroby, otrzymywali chemioterapię napromieniania (CRT) zgodnie z protokołem (schemat leczenia PF/CRT).

Po upływie co najmniej 3 tygodni, ale nie więcej niż 8 tygodni od rozpoczęcia ostatniego cyklu leczenia indukcyjnego (od dnia 22. do dnia 56. ostatniego cyklu) pacjenci z obu grup mieli rozpocząć 7-tygodniowy cykl CRT. W trakcie radioterapii co tydzień podawano 1-godzinną dożylną infuzję karboplatyny (AUC 1,5), maksymalnie 7 dawek. Napromienianie prowadzono za pomocą sprzętu megawoltowego frakcjami po 2 Gy raz dziennie, 5 dni w tygodniu przez 7 tygodni, aż do osiągnięcia całkowitej dawki napromienienia 70–72 Gy. W dowolnym czasie po zakończeniu CRT mogła być zalecana interwencja chirurgiczna w miejscu lokalizacji guza pierwotnego i/lub w obszarze szyi. Wszyscy pacjenci w grupie leczonej doksotakselem otrzymywali antybiotyki profilaktycznie. Głównym punktem końcowym oceny skuteczności w tym badaniu było OS – przeżycie całkowite, które u pacjentów z grupy leczonej doksotakselem było istotnie dłuższe (test log-rankowy, p = 0,0058) niż u pacjentów z grupy PF (mediana OS wyniosła odpowiednio 70,6 miesiąca wobec 30,1 miesiąca), przy zmniejszeniu ryzyka śmierci w grupie TPF o 30% w porównaniu z grupą PF (HR 0,70; 95% CI: 0,54–0,90) przy medianie całkowitego czasu obserwacji wynoszącej 41,9 miesiąca. Wyniki oceny wtórnego punktu końcowego, którym była PFS – wolność od progresji choroby, wykazały zmniejszenie ryzyka progresji choroby lub śmierci pacjenta w grupie TPF o 29% oraz wydłużenie mediany PFS w tej grupie o 22 miesiące (35,5 miesiąca w grupie TPF i 13,1 miesiąca w grupie PF). Różnica ta była również istotna statystycznie (HR = 0,71; 95% CI: 0,56–0,90; test log-rankowy, p = 0,004). Wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 11.

Tabela 11

Skuteczność stosowania doksotakselu w leczeniu indukcyjnym u pacjentów
z lokalnie zaawansowanym SCCHN (analiza danych wszystkich pacjentów poddanych randomizacji; Intent-to-Treat)

Stosunek ryzyka mniejszy niż 1 świadczy na korzyść stosowania schematu doksorubicyna + cisplatyna + 5-fluorouracyl.

*Nieskorygowany test logarytmiczno-rangowy.

**Nieskorygowany test logarytmiczno-rangowy bez korekty na porównania wielokrotne.

***Test χ2 (chi-kwadrat) bez korekty na porównania wielokrotne.

NZ – nie zastosowano.

Populacja pacjentów pediatrycznych

Europejska Agencja Leków zwolniła z obowiązku przedstawienia wyników badań doksorubicyny dla wszystkich podgrup populacji pacjentów pediatrycznych z nowotworami piersi, nieziarniniakowym rakiem płuc, rakiem prostaty, rakiem żołądka i rakiem głowy i szyi, z wyjątkiem nisko zróżnicowanego raka nosogardła typu II i III (dane dotyczące stosowania leku u dzieci znajdują się w punkcie „Dzieci”).

Farmakokinetyka.

Absorpcja. Farmakokinetykę doksorubicyny badano w badaniach fazy I u pacjentów z nowotworami po podaniu dawki 20–115 mg/m² leku. Profil farmakokinetyczny doksorubicyny nie zależał od dawki i odpowiadał trójkomorowej modeli farmakokinetycznej z okresami półtrwania dla faz α, β i γ wynoszącymi odpowiednio 4 min, 36 min, 11,1 godziny i 17,5 godziny, gdy oznaczenia przeprowadzano do 24 godzin. W dalszych badaniach, w których oceniano farmakokinetykę doksorubicyny w podobnych dawkach (75–100 mg/m²) u pacjentów, ale w dłuższym okresie czasu (ponad 22 dni), zaobserwowano dłuższy średni końcowy okres półtrwania wynoszący od 91 do 120 godzin. Taka długość tego parametru w ostatniej fazie jest częściowo spowodowana stosunkowo powolnym wypływem z komory obwodowej.

Rozkład. Po podaniu dawki 100 mg/m², wprowadzonej dożylnie w ciągu 1 godziny, średnie stężenie szczytowe leku w osoczu wyniosło 3,7 μg/ml przy odpowiedniej AUC wynoszącej 4,6 μg/ml/godz. Średnie wartości całkowitego klirensu i objętości rozkładu w stanie stacjonarnym wynosiły odpowiednio 21 l/m²/godz i 113 l. Indywidualne różnice całkowitego klirensu osiągały około 50%. Doksorubicyna wiąże się z białkami osocza krwi w ponad 95%.

Eliminacja. U trzech pacjentów z nowotworem przeprowadzono badanie z zastosowaniem radioizotopu 14C-doksorubicyny. Po metabolizmie utleniającym grupy tert-butylowej etylowej pod działaniem cytochromu P450 doksorubicyna była wydalana zarówno z moczem, jak i kałem w ciągu 7 dni; wydalanie z moczem wyniosło 6%, z kałem – 75% podanej ilości radioizotopu. Oколо 80% izotopu zawartego w kale było wydalane w ciągu pierwszych 48 godzin w postaci jednego głównego nieaktywnego metabolitu, trzech metabolitów wtórnych oraz bardzo małej ilości leku w postaci niezmienionej.

Grupy specjalne pacjentów. Wiek i płeć. Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyki doksorubicyny u 577 pacjentów. Parametry farmakokinetyczne oszacowane za pomocą tego modelu były bardzo podobne do tych uzyskanych w badaniach fazy I. Wiek i płeć pacjentów nie wpływały na farmakokinetykę leku.

Zaburzenia funkcji wątroby. U niewielkiej liczby pacjentów (n=23), u których na podstawie badań biochemicznych stwierdzono łagodne i umiarkowane zaburzenia funkcji wątroby (poziomy ALT, AST ≥ 1,5 razy wyższe od górnej granicy normy (GGN), wraz ze wzrostem poziomu fosfatazy alkalicznej ≥ 2,5 razy wyższym od GGN), całkowity klirens leku był średnio o 27% niższy (patrz punkt „Sposób stosowania i dawki”).

Zatrzymanie płynów w organizmie. Klirens doksorubicyny nie zmieniał się u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zatrzymaniem płynów w organizmie; brak danych dotyczących klirensu doksorubicyny u pacjentów z ciężkim zatrzymaniem płynów w organizmie.

Leczenie skojarzone

Doksorubicyna

W połączeniu z innymi lekami doksorubicyna nie wpływała na klirens doksorubicyny ani na stężenie doksorubicyny (oraz jej metabolitów) w osoczu krwi. Farmakokinetyka doksorubicyny, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu.

Kapacytabina

Badanie kliniczne fazy I, w którym oceniano wpływ kapacytabiny na farmakokinetykę doksorubicyny i odwrotnie, nie wykazało wpływu kapacytabiny na farmakokinetykę doksorubicyny (Cmax i AUC), ani wpływu doksorubicyny na farmakokinetykę odpowiedniego metabolitu kapacytabiny – 5’-DFUR (5’-deoksy-5-fluorourydyny).

Cisplatyna

Klirens doksorubicyny stosowanej w połączeniu z cisplatiną był podobny do klirensu przy monoterapii doksorubicyną. Profil farmakokinetyczny cisplatyny podanej bezpośrednio po infuzji doksorubicyny był podobny do profilu przy monoterapii cisplatiną.

Cisplatyna i 5-fluorouracyl

Wspólne stosowanie doksorubicyny, cisplatyny i 5-fluorouracylu u 12 pacjentów z nowotworami litymi nie zmieniało farmakokinetyki żadnego z tych leków.

Prednizolon i dexametazon

Wpływ prednizolonu na farmakokinetykę doksorubicyny po standardowej premedykacji dexametazonem badano u 42 pacjentów.

Prednizolon

Nie zaobserwowano wpływu prednizolonu na farmakokinetykę doksorubicyny.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Potencjału kancerogennego doksorubicyny nie badano.

Wykazano, że doksorubicyna jest genotoksyczna, za pośrednictwem mechanizmu aneugennego w teście mikrojąder i aberracji chromosomowych in vitro w komórkach CHO-K1 oraz w teście mikrojąder in vivo u myszy. Jednak nie wywołała mutagenności w teście Ames’a ani w analizie mutacji genu CHO/HGPRT.

Te wyniki są zgodne z aktywnością farmakologiczną doksorubicyny.

Niepożądane działanie na jądra obserwowane w badaniach toksyczności na gryzoniach wskazuje, że doksorubicyna może pogorszyć płodność mężczyzn.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Rak piersi. Lek Doxetaxel Accord w kombinacji z doksorubicyną i cyklofosfamidem jest wskazany w leczeniu adiuwantowym pacjentów z:

• operowalnym rakiem piersi z zaangażowaniem węzłów chłonnych;
• operowalnym rakiem piersi bez zaangażowania węzłów chłonnych.

Pacjentom z operowalnym rakiem piersi bez zaangażowania węzłów chłonnych leczenie adiuwantowe należy stosować, jeśli pacjenci kwalifikują się do chemioterapii zgodnie z przyjętymi międzynarodowymi kryteriami dotyczącymi pierwotnego leczenia wczesnych stadiów raka piersi.

Lek Doxetaxel Accord w kombinacji z doksorubicyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii cytotoksycznej z powodu tej choroby.

Doxetaxel w monoterapii jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi po nieskutecznej terapii cytotoksycznej zawierającej antybiotyk antracyklinowy lub lek alkilujący.

Doxetaxel w kombinacji z trastuzumabem jest wskazany w leczeniu pacjentów z przerzutowym rakiem piersi z nadmierną ekspresją HER-2 przez komórki nowotworowe, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu przerzutów.

Doxetaxel w kombinacji z kapacytabinem jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi po nieskutecznej terapii zawierającej antybiotyk antracyklinowy.

Nieziarniczy rak płuca. Lek Doxetaxel Accord jest wskazany w leczeniu pacjentów z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym nieziarniczym rakiem płuca po nieskutecznej chemioterapii.

Doxetaxel w kombinacji z cisplatyną jest wskazany w leczeniu pacjentów z nieoperacyjnym, lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym nieziarniczym rakiem płuca, jeśli wcześniej nie prowadzono chemioterapii z powodu tego stanu.

Rak gruczołu krokowego. Lek Doxetaxel Accord w kombinacji z prednizonem lub prednizolonem jest wskazany w leczeniu pacjentów z przerzutowym, opornym na kastrację rakiem gruczołu krokowego.

Doxetaxel Accord w kombinacji z terapią deprywacji androgenów (ADT), z prednizonem lub prednizolonem lub bez nich, jest wskazany w leczeniu pacjentów z przerzutowym, wrażliwym na hormony rakiem gruczołu krokowego.

Adenokarcynoma żołądka. Doxetaxel Accord w kombinacji z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany w leczeniu pacjentów z przerzutową adenokarcynomą żołądka, w tym adenokarcynomą złącza żołądkowo-przełykowego, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii z powodu przerzutów.

Rak głowy i szyi. Doxetaxel Accord w kombinacji z cisplatyną i 5-fluorouracylem jest wskazany w terapii indukcyjnej pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem płytkokomórkowym głowy i szyi.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych preparatu. Początkowy poziom neutrofili < 1500 komórek/mm³. Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (patrz punkty „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Należy również wziąć pod uwagę przeciwwskazania dotyczące stosowania innych leków stosowanych w połączeniu z doxetaxelem.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Ilość alkoholu zawartego w tym leku może wpływać na działanie innych leków.

Badania in vitro wykazały, że metabolizm doxetaxelu może ulec zmianie przy jednoczesnym stosowaniu leków, które indukują cytochrom P450-3A, hamują go lub są przez niego metabolizowane (co może prowadzić do konkurencyjnego hamowania), takich jak cyklosporyna, ketokonazol, erytromycyna. W związku z tym należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków, biorąc pod uwagę ryzyko klinicznie istotnej interakcji.

W przypadku stosowania łącznie z inhibitorami CYP3A4 może wzrastać częstość działań niepożądanych doxetaxelu z powodu zmniejszenia jego metabolizmu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania doxetaxelu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z ketokonazolem, itraconazolem, klaritromycyną, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną i worykonazolem), zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne oraz dostosowanie dawki doxetaxelu podczas leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). W badaniu farmakokinetycznym z udziałem 7 pacjentów wykazano, że jednoczesne stosowanie doxetaxelu z silnym inhibitorem CYP3A4 – ketokonazolem – prowadzi do istotnego zmniejszenia klirensu doxetaxelu o 49%.

Farmakokinetykę doxetaxelu w kontekście stosowania prednizonu badano u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego. Doxetaxel jest metabolizowany przez enzym CYP3A4, a prednizon jest znanym induktorem enzymu CYP3A4. Nie zaobserwowano istotnego statystycznie wpływu prednizonu na farmakokinetykę doxetaxelu.

Doxetaxel wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza krwi (> 95%). Chociaż możliwe interakcje tego leku przy jednoczesnym przyjmowaniu z innymi lekami formalnie nie były badane in vivo, wyniki badań in vitro wykazały, że leki, które również charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza krwi (takie jak erytromycyna, difenhydramina, propranolol, propafenon, fenytoina, salicylany, sulfametoksazol i walepinian sodu), nie pogarszają wiązania doxetaxelu z białkami osocza krwi. Ponadto dexametazon również nie pogarsza wiązania doxetaxelu z białkami osocza krwi. Doxetaxel nie wpływa na wiązanie z białkami osocza cyfostatyny.

Farmakokinetyka doxetaxelu, doksorubicyny i cyklofosfamidu nie zmieniała się przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Istnieją ograniczone dane z jednego niekontrolowanego badania, które pozwalają przypuszczać na występowanie interakcji między doxetaxelem a karboplatyną. Przy stosowaniu kombinacji tych leków klirens karboplatyny był o prawie 50% wyższy niż poziomy tego parametru ustalone podczas monoterapii karboplatyną w poprzednich badaniach.

Szczególności stosowania.

U pacjentów z rakiem piersi lub nieoskrótkowym rakiem płuc w przypadku braku przeciwwskazań do leczenia, premedykacja kortykosteroidami doustnymi, takimi jak dexametazon 16 mg na dobę (np. 8 mg 2 razy na dobę) przez 3 dni, rozpoczynając 1 dzień przed podaniem doxetaxelu, może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie retencji płynów w organizmie oraz reakcji nadwrażliwości. U pacjentów z rakiem gruczołu krokowego premedykacja polega na podaniu doustnie dexametazonu w dawce 8 mg 12 godzin, 3 godziny oraz 1 godzinę przed rozpoczęciem infuzji doxetaxelu.

Zmiany hematologiczne podczas stosowania leku. Najczęstszym działaniem niepożądany podczas leczenia doxetaxelem jest neutropenia. Najniższy poziom neutrofili obserwowano średnio w 7. dniu leczenia, jednak czas osiągnięcia szczytu neutropenii mógł być krótszy u pacjentów, którzy wcześniej wielokrotnie otrzymywali cykle chemioterapii. U wszystkich pacjentów przyjmujących doxetaxel należy przeprowadzać staranne monitorowanie obrazu krwi obwodowej. Doxetaxel można ponownie podawać w ramach nowego cyklu chemioterapii dopiero po przywróceniu liczby neutrofili do ≥1500 komórek/mm³ po zakończeniu poprzedniego cyklu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

W przypadku wystąpienia ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm³ przez 7 dni lub dłużej) podczas leczenia doxetaxelem, zaleca się zmniejszenie dawki leku w kolejnym cyklu chemioterapii lub zastosowanie odpowiedniego leczenia objawowego (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów, którzy otrzymywali leczenie skojarzone doxetaxelem, cisplatyną i 5-fluorouracylem (TCF), gorączkowa neutropenia i infekcje neutropenijne występowały rzadziej, gdy stosowano G-CSF. Pacjenci leczeni według schematu TCF powinni otrzymywać G-CSF w profilaktyce w celu zmniejszenia ryzyka komplikowanej neutropenii (gorączkowej neutropenii, długotrwałej neutropenii lub infekcji neutropenijnych). Pacjenci leczeni według schematu TCF powinni być poddawani ścisłej kontroli (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

U pacjentów, którzy otrzymywali leczenie doxetaxelem w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (TAC), gorączkowa neutropenia i/lub infekcja neutropenijna występowały rzadziej, gdy pacjenci otrzymywali pierwotną profilaktykę G-CSF. U pacjentów otrzymujących terapię adjuwantową TAC z powodu raka piersi, należy rozważyć możliwość pierwotnej profilaktyki G-CSF w celu zmniejszenia ryzyka komplikowanej neutropenii (gorączkowej neutropenii, przedłużonej neutropenii lub infekcji neutropenijnej). Pacjenci otrzymujący leczenie według schematu TAC powinni być poddawani starannej kontroli (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Reakcje ze strony przewodu pokarmowego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z neutropenią, szczególnie w przypadku zwiększonego ryzyka wystąpienia powikłań przewodu pokarmowego. Chociaż większość przypadków wystąpiła podczas pierwszego lub drugiego cyklu chemioterapii z doxetaxelem, enterokolit może się rozwinąć w dowolnym czasie i może prowadzić do śmiertelnego skutku już w pierwszej dobie po jego wystąpieniu. Pacjentów należy starannie monitorować pod kątem wczesnych objawów poważnych reakcji toksycznych ze strony przewodu pokarmowego (patrz sekcje „Szczególności stosowania”, „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Reakcje nadwrażliwości. Należy dokładnie kontrolować stan pacjentów pod kątem możliwych reakcji nadwrażliwości, szczególnie podczas pierwszej i drugiej infuzji. Reakcje nadwrażliwości mogą rozwijać się już w pierwszych minutach po rozpoczęciu infuzji doxetaxelu, dlatego należy mieć dostępne wszystkie niezbędne środki do leczenia hipotensji tętniczej i skurczu oskrzeli. Reakcja nadwrażliwości z niewielkimi objawami, takimi jak zaczerwienienie lub lokalne reakcje skórne, nie wymaga przerwania terapii. Jednak ciężkie reakcje, takie jak nasilona hipotensja tętnicza, skurcz oskrzeli lub uogólnione wysypki/erytem, a w bardzo rzadkich przypadkach anafilaksja z końcem śmiertelnym, wymagają natychmiastowego przerwania podawania doxetaxelu i podjęcia odpowiedniego leczenia. Pacjentom, którzy przebyli ciężką reakcję nadwrażliwości, ponowne stosowanie doxetaxelu jest przeciwwskazane. Pacjenci, u których wcześniej obserwowano reakcję nadwrażliwości na paklitaksel, mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia reakcji nadwrażliwości na doxetaxel, w tym cięższej reakcji nadwrażliwości. Takich pacjentów należy starannie monitorować na początku terapii doxetaxelem.

Reakcje skórne. Obserwowano przypadki rozwoju lokalnego rumienia skóry kończyn (na dłoniach i podeszwach stóp), towarzyszonego obrzękiem i późniejszym odwarstwieniem nabłonka. Zanotowano również przypadki ciężkich objawów, takich jak uogólnione wysypki skórne z późniejszym odwarstwieniem nabłonka, które wymagały przerwania leczenia doxetaxelem lub całkowitego odstawienia leku.

Podczas stosowania doxetaxelu zgłaszano również ciężkie działania niepożądane ze strony skóry, takie jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczny epidermalny nekroliz i ostra uogólniona egzantematyczna pustuloza (AGEP). Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach ciężkich objawów skórnych i poddawać ścisłej kontroli. W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na te reakcje, należy rozważyć przerwanie stosowania doxetaxelu.

Retencja płynów w organizmie. Należy dokładnie kontrolować stan pacjentów, u których występuje znaczna retencja płynów w organizmie, np. w postaci wypotu opłucnowego, osierdziowego lub wodobrzusza.

Zaburzenia oddechowe. Zgłaszano przypadki ostrego zespołu napięcia oddechowego, zapalenia śródmiąższowego/pneumonitu, choroby śródmiąższowej płuc, włóknienia płuc i niewydolności oddechowej, które mogą być śmiertelne. U pacjentów otrzymujących towarzyszącą radioterapię obserwowano przypadki promieniowego pneumonitu.

W przypadku wystąpienia nowych objawów płucnych lub nasilenia istniejących objawów należy zapewnić ścisłą kontrolę pacjenta, przeprowadzić nieodwołalne badania i odpowiednie leczenie. Do ustalenia diagnozy zaleca się przerwanie terapii doxetaxelem. Wczesne zastosowanie środków wspomagających może pomóc w poprawie stanu pacjenta. Należy starannie ocenić korzyści wynikające z ponownego rozpoczęcia terapii doxetaxelem.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Pacjenci, u których podczas monoterapii doxetaxelem w dawce 100 mg/m² stwierdza się podwyższenie poziomu transaminaz (ALT i/lub AST) powyżej 1,5 razy w porównaniu z WNN i fosfatazy alkalicznej powyżej 2,5 razy w porównaniu z WNN, mają wyższe ryzyko wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, takich jak śmiertelny skutek w wyniku toksycznego działania leku, w tym sepsa i krwawienie przewodu pokarmowego, a także gorączkowa neutropenia, infekcje, trombocytopenia, stomatyt i osłabienie. W związku z tym zalecana dawka doxetaxelu dla pacjentów z podwyższonym poziomem enzymów wątrobowych wynosi 75 mg/m²; poziom enzymów wątrobowych należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym nowym cyklem chemioterapii (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dla pacjentów, u których obserwuje się podwyższenie stężenia bilirubiny surowicy (> WNN) i/lub ALT i AST powyżej 3,5 razy w porównaniu z WNN, towarzyszone podwyższeniem poziomu fosfatazy alkalicznej powyżej 6 razy w porównaniu z WNN, zmniejszenie dawki nie jest zalecane, ale doxetaxel nie powinien być stosowany, chyba że istnieje pilna potrzeba.

W oparciu o badanie kliniczne doxetaxelu w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem u chorych z adenokarcynoma żołądka jednym z kryteriów wykluczenia pacjentów były podwyższone poziomy ALT i/lub AST powyżej 1,5 razy w porównaniu z WNN, fosfatazy alkalicznej – powyżej 2,5 razy w porównaniu z WNN, bilirubiny – powyżej WNN; odpowiednio, dla takich pacjentów zmniejszenie dawki doxetaxelu nie może być zalecane. Leku nie należy stosować tej kategorii chorych, chyba że istnieje pilna potrzeba. Brak danych dotyczących stosowania doxetaxelu w terapii skojarzonej w innych wskazaniach u chorych z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek. Brak danych dotyczących leczenia doxetaxelem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek.

Neurotoksyczność. Wystąpienie poważnych objawów neurotoksycznych obwodowych wymaga zmniejszenia dawki leku (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Kardiotoksyczność. U pacjentów przyjmujących doxetaxel w połączeniu z trastuzumabem, szczególnie jeśli w poprzednim cyklu chemioterapii stosowano antybiotyki antracyklinowe (doksorubicyna lub epirubicyna), obserwowano przypadki wystąpienia niewydolności serca. Taką niewydolność serca mogła być umiarkowana lub ciężka i była związana z wysokim ryzykiem śmiertelnego skutku. Jeśli konieczne jest zastosowanie doxetaxelu w połączeniu z trastuzumabem, należy ocenić stan układu sercowo-naczyniowego pacjenta przed rozpoczęciem terapii. Podczas leczenia tymi lekami należy regularnie kontrolować funkcję serca (np. co 3 miesiące), co pomoże wykryć pacjentów, u których może rozwinąć się dysfunkcja serca. Szczegółowe informacje zawarte są w „Ogólnych właściwościach leku” trastuzumabu.

U pacjentów, którzy otrzymywali doxetaxel w skojarzonych schematach z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i/lub cyklofosfamidem, zgłaszano przypadki wystąpienia arytmii komorowych, w tym tachykardii komorowej (czasem śmiertelnej) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie badania kardiologicznego.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku. U pacjentów otrzymujących doxetaxel obserwowano przypadki wystąpienia kryształowego obrzęku plamki (KON). Pacjentom z zaburzeniami wzroku należy przeprowadzić nieodwołalne i pełne badanie okulistyczne. W przypadku rozpoznania KON należy odstawić doxetaxel i rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Nowotwory wtórne. O nowotworach wtórnych zgłaszano podczas stosowania doxetaxelu w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, które znane są z wywoływania nowotworów wtórnych. Nowotwory wtórne (w tym ostry białaczka mieloidalna, zespół mielodysplastyczny i chłoniak nieziarniczy) mogą rozwinąć się kilka miesięcy lub lat po zakończeniu terapii zawierającej doxetaxel. Pacjentów należy starannie monitorować pod kątem nowotworów wtórnych (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zespół lizy guza. O zespole lizy guza zgłaszano podczas stosowania doxetaxelu po pierwszym lub drugim cyklu leczenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Pacjenci zagrożeni zespołem lizy guza (np. pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek, hiperurykemią, dużymi guzami, szybkim postępem choroby) powinni być poddawani ścisłej kontroli. Korekcja odwodnienia i leczenie wysokiego poziomu kwasu moczowego zalecane są przed rozpoczęciem leczenia.

Inne ostrzeżenia. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia doxetaxelem. Mężczyźni powinni stosować środki antykoncepcyjne podczas leczenia i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia doxetaxelem (patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Należy unikać jednoczesnego stosowania doxetaxelu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazolem, itrakonazolem, klaritromycyną, indynawirem, nefazodonem, nelfinawirem, rytonawirem, sakwinawirem, telitromycyną i worykonazolem) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dodatkowe ostrzeżenia dotyczące stosowania doxetaxelu w terapii adjuwantowej raka piersi

Złożona neutropenia. U pacjentów, u których rozwija się złożona neutropenia (długotrwała neutropenia, gorączkowa neutropenia lub infekcje), należy rozważyć stosowanie G-CSF i zmniejszenie dawki doxetaxelu.

Reakcje ze strony przewodu pokarmowego. Takie objawy, jak ból brzucha, wrażliwość i bolesność brzucha przy palpacji, gorączka, biegunka (na tle neutropenii lub bez niej), mogą być objawami poważnej toksyczności gastrointestynalnej i wymagają natychmiastowego badania i leczenia.

Niewydolność serca zastoinowa (NSZ). Należy obserwować stan pacjentów w celu wykrycia możliwych objawów niewydolności serca zastoinowej podczas leczenia i w trakcie dalszej kontroli. Wykazano, że u pacjentów otrzymujących terapię według schematu TAC z powodu raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych, ryzyko wystąpienia NSZ wzrasta w ciągu pierwszego roku po leczeniu (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Działania niepożądane”).

Pacjenci z przerzutami do ≥ 4 węzłów chłonnych. Ponieważ korzyści obserwowane u pacjentów z przerzutami do 4 i więcej węzłów chłonnych nie były statystycznie istotne pod względem przeżycia bez nawrotu (PBN) i przeżycia ogólnego (PO), w ostatecznej analizie nie wykazano w pełni pozytywnego stosunku korzyści do ryzyka schematu terapii TAC u tych pacjentów (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjenci w wieku starszym

Analiza danych dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów w wieku 60 lat i starszych, którzy otrzymywali kombinację doxetaxel + kapacytabin, wykazała zwiększenie liczby działań niepożądanych stopnia nasilenia 3–4, poważnych działań niepożądanych związanych z leczeniem oraz wcześniejszego odstawienia leku z powodu działań niepożądanych w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 60 lat.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w terapii adjuwantowej raka piersi

Brak danych dotyczących stosowania doxetaxelu w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem u osób w wieku 70 lat i starszych.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w kastracyjnie opornej postaci raka gruczołu krokowego

Spośród 333 pacjentów, którzy otrzymywali doxetaxel co 3 tygodnie w badaniu raka gruczołu krokowego, 209 pacjentów miało 65 lat i więcej, a 68 pacjentów miało 75 lat i więcej. Spośród pacjentów, którzy otrzymywali doxetaxel co 3 tygodnie, zmiany związane z leczeniem w paznokciach u pacjentów w wieku 65 lat i więcej odnotowano o ≥ 10 % częściej niż u młodszych pacjentów. Związane z leczeniem przypadki podwyższenia temperatury ciała, biegunki, braku apetytu i obrzęków obwodowych występowały u pacjentów w wieku 75 lat i więcej o ≥ 10 % częściej niż u pacjentów w wieku poniżej 65 lat.

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w hormonoczulnym raku gruczołu krokowego

Spośród 545 pacjentów, którzy otrzymywali doxetaxel co 3 tygodnie w badaniu hormonoczulnego raka gruczołu krokowego (STAMPEDE [Systemic Therapy in Advancing or Metastatic Prostate Cancer: Evaluation of Drug Efficacy]), 296 pacjentów miało 65 lat i więcej, a 48 pacjentów miało 75 lat i więcej. U większości pacjentów w wieku 65 lat i więcej w grupie stosowania doxetaxelu zarejestrowano reakcję nadwrażliwości, neutropenię, anemię, retencję płynów w organizmie, duszność i zmiany paznokci w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 65 lat. Żadna z tych różnic częstości nie osiągnęła 10 % różnicy w porównaniu z grupą kontrolną. U pacjentów w wieku 75 lat i więcej w porównaniu z młodszy pacjentami neutropenia, anemia, biegunka, duszność i infekcje dróg oddechowych górnych występowały częściej (co najmniej o 10 % częściej).

Ostrzeżenia dotyczące stosowania w adenokarcynoma żołądka

Spośród 300 pacjentów (221 pacjentów w części badania III fazy i 79 pacjentów w części badania II fazy klinicznego badania leku), którzy otrzymywali doxetaxel w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem w badaniu raka żołądka, 74 pacjentów miało 65 lat i więcej, a 4 pacjentów miało 75 lat i więcej. Częstość występowania poważnych działań niepożądanych u starszych pacjentów była wyższa niż u młodszych. U pacjentów w wieku 65 lat i więcej, o ≥ 10 % częściej niż u młodszych pacjentów, występowały następujące działania niepożądane (wszystkich stopni nasilenia): osłabienie, stomatyt, infekcja neutropenijna.

Podczas stosowania kombinacji TCF należy zapewnić ścisłą kontrolę nad pacjentami w wieku starszym.

Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych

Lek Doxetaxel Accord 20 mg/1 ml, koncentrat, zawiera 50 % całkowitej objętości koncentratu bezwodnego etanolu (alkoholu), tj. do 395 mg bezwodnego etanolu na fiolkę, co odpowiada 10 ml piwa lub 4 ml wina.

Lek Doxetaxel Accord 80 mg/4 ml, koncentrat, zawiera 50 % całkowitej objętości koncentratu bezwodnego etanolu (alkoholu), tj. do 1,58 g bezwodnego etanolu na fiolkę, co odpowiada 40 ml piwa lub 16 ml wina.

Lek Doxetaxel Accord 160 mg/8 ml, koncentrat, zawiera 50 % całkowitej objętości koncentratu bezwodnego etanolu (alkoholu), tj. do 3,16 g bezwodnego etanolu na fiolkę, co odpowiada 79 ml piwa lub 32 ml wina.

Lek jest szkodliwy dla pacjentów cierpiących na alkoholizm.

Należy wziąć pod uwagę zawartość alkoholu w leku przy przepisywaniu go kobietom w ciąży lub karmiącym piersią, a także dzieciom i pacjentom z grupy wysokiego ryzyka, np. pacjentom z chorobami wątroby lub padaczką.

Należy wziąć pod uwagę możliwy wpływ leku na ośrodkowy układ nerwowy.

Instrukcje dotyczące stosowania i postępowania z lekiem (szczególne środki ostrożności przy usuwaniu nieużywanych leków lub ich odpadów). Lek Doxetaxel Accord należy do leków przeciwnowotworowych, dlatego, podobnie jak każdy inny potencjalnie toksyczny środek, wymaga przestrzegania środków bezpieczeństwa podczas postępowania z nim i przygotowywania roztworów. Podczas pracy z lekiem zaleca się stosowanie ochronnych rękawiczek.

Jeśli koncentrat leku Doxetaxel Accord lub jego roztwór do infuzji trafi na skórę, należy natychmiast dokładnie spłukać wodą z mydłem; jeśli trafi na błony śluzowe, należy natychmiast dokładnie spłukać wodą.

Przygotowanie roztworu do wstrzykiwania dożylnego. Nie należy stosować innych leków doxetaxelu zawierających 2 fiolki (koncentrat i rozpuszczalnik) z tym lekiem (Doxetaxel Accord, 20 mg/ml koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji, zawierający tylko 1 fiolkę).

Doxetaxel Accord, 20 mg/ml koncentrat do sporządzenia roztworu do infuzji, nie wymaga wcześniejszego rozpuszczania i jest gotowy do dodania do roztworu do infuzji.

Jedna fiolka przeznaczona jest do jednorazowego użycia i należy ją użyć natychmiast po otwarciu. Jeśli lek nie został zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania.

Aby uzyskać wymaganą dawkę dla pacjenta, może być konieczne użycie kilku fiolkek leku Doxetaxel Accord, koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji. Zgodnie z zasadami aseptyki należy za pomocą kalibrowanej strzykawki z igłą o rozmiarze 21G nabrać wymaganą ilość leku Doxetaxel Accord, koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji.

W fiolce z lekiem Doxetaxel Accord, 20 mg/ml, stężenie doxetaxelu wynosi 20 mg/ml. Wymaganą ilość leku Doxetaxel Accord, koncentratu do sporządzenia roztworu do infuzji, należy wprowadzić do worka o pojemności 250 ml lub fiolki do infuzji zawierającej 5 % roztwór glukozy lub 0,9 % roztwór (9 mg/ml) chlorku sodu do wstrzykiwań.

Jeśli pacjent wymaga dawki doxetaxelu większej niż 190 mg, należy użyć większej objętości roztworu do infuzji, aby nie przekroczyć stężenia doxetaxelu 0,74 mg/ml.

Należy wstrząsnąć workiem lub fiolką z roztworem do infuzji, aby jego zawartość wymieszała się z dodanym koncentratem.

Przygotowany roztwór do infuzji należy użyć w ciągu 6 godzin w temperaturze poniżej 25 °C (w tym czasie infuzji). Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy użyć natychmiast. Jeśli lek nie został zastosowany natychmiast, użytkownik ponosi odpowiedzialność za czas i warunki jego przechowywania.

Po dodaniu leku do roztworu do infuzji zgodnie z zaleceniami roztwór do infuzji z doxetaxelem pozostaje stabilny przez 6 godzin przy przechowywaniu w temperaturze do 25 °C. Ponadto wykazano fizyczną i chemiczną stabilność roztworu do infuzji przygotowanego zgodnie z zaleceniami przez 48 godzin przy przechowywaniu tego roztworu nie w workach z PVC i w temperaturze od 2 do 8 °C.

Przed zastosowaniem roztwór do infuzji Doxetaxel Accord, jak i wszystkie leki przeznaczone do podania dożylnego, należy dokładnie przejrzeć; roztwory zawierające osad nie mogą być stosowane.

Roztwór do infuzji doxetaxelu jest nasycony, dlatego z czasem lek może krystalizować. W przypadku pojawienia się kryształów roztwór nie może być dłużej stosowany i należy go zutylizować.

Nieużywany lek lub materiały zużyte należy zniszczyć zgodnie z lokalnie obowiązującymi przepisami.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/kontracepcja u mężczyzn i kobiet

Kobietom w wieku rozrodczym i mężczyznom przyjmującym doxetaxel należy zalecić unikanie zajścia w ciążę, kobietom – nie rodzić dziecka i natychmiast powiadomić lekarza w przypadku zajścia w ciążę.

Z powodu ryzyka genotoksycznego doxetaxelu (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”) kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 2 miesiące po zakończeniu leczenia doxetaxelem. Mężczyźni powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia i przez 4 miesiące po zakończeniu leczenia doxetaxelem.

Ciąża

Brak danych dotyczących stosowania doxetaxelu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach doxetaxel wykazywał działanie embriotoksyczne i fetotoksyczne. Jak i inne leki cytotoksyczne, doxetaxel może szkodliwie wpływać na płód, jeśli zostanie zastosowany kobietom w ciąży. W związku z tym doxetaxel nie może być przepisywany w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy istnieje pilna potrzeba.

Okres karmienia piersią

Doxetaxel jest substancją lipofilową, ale nie wiadomo, czy przenika do mleka matki. W związku z tym, biorąc pod uwagę ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie piersią podczas leczenia doxetaxelem.

Plodność

Badania na zwierzętach wykazały, że doxetaxel może wpływać na męską płodność (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). W związku z tym mężczyźni przyjmujący doxetaxel powinni skonsultować się z lekarzem w sprawie kriokonserwacji nasienia przed rozpoczęciem leczenia.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami.

Nie przeprowadzono badań wpływu doxetaxelu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi mechanizmami.

Zawartość alkoholu w tym leku oraz działania niepożądane tego leku mogą zaburzać zdolność pacjentów do prowadzenia pojazdów mechanicznych i pracy z innymi mechanizmami (patrz sekcje „Szczególności stosowania” i „Działania niepożądane”). W związku z tym pacjentów należy uprzedzić o możliwym wpływie tego leku na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi mechanizmami i zalecić im nie podejmować takich czynności, jeśli podczas leczenia wystąpią wskazane działania niepożądane.

Sposób stosowania i dawki.

Stosowanie docektakselu powinno być ograniczone do oddziałów specjalizujących się w chemioterapii cytotoksycznej. Docektaksel należy stosować wyłącznie pod nadzorem lekarza posiadającego kompetencje w prowadzeniu chemioterapii przeciwnowotworowej.

Reżim dawkowania. W leczeniu raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuca, raka żołądka oraz raka głowy i szyi można stosować (jeśli nie ma przeciwwskazań) premedykację kortykosteroidami doustnymi, takimi jak dexametazon 16 mg na dobę (np. 8 mg 2 razy na dobę) przez 3 dni; pierwszą dawkę podaje się dzień przed pierwszym podaniem docektakselu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”). W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności docektakselu można stosować profilaktycznie czynnik stymulujący kolonie granulocytów (G-CSF).

W leczeniu przerzutowego raka gruczołu krokowego opornego na kastrację zalecany reżim premedykacji dexametazonem doustnym, z uwzględnieniem jednoczesnego stosowania prednizolu lub prednizolonu, powinien obejmować podanie 8 mg leku 12 godzin, 3 godziny oraz 1 godzinę przed rozpoczęciem pierwszej infuzji docektakselu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

W leczeniu przerzutowego raka gruczołu krokowego wrażliwego na hormony zalecany reżim premedykacji dexametazonem doustnym, niezależnie od jednoczesnego stosowania prednizolu lub prednizolonu, powinien obejmować podanie 8 mg leku 12 godzin, 3 godziny oraz 1 godzinę przed infuzją docektakselu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności docektakselu można stosować profilaktycznie G-CSF.

Docektaksel podaje się dożylnie w formie infuzji przez 1 godzinę co 3 tygodnie.

Rak piersi. W leczeniu adjuwantowym operacyjnego raka piersi z przerzutami do węzłów chłonnych i bez nich zalecana dawka docektakselu wynosi 75 mg/m², podawana 1 godzinę po podaniu doksorubicyny (50 mg/m²) i cyklofosfamidu (500 mg/m²) co 3 tygodnie, łącznie 6 cykli (patrz również podsekcja „Korekta dawki podczas leczenia”).

W leczeniu pacjentek z lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym rakiem piersi zalecana dawka docektakselu w monoterapii wynosi 100 mg/m². Jako terapię pierwszego rzutu docektaksel w dawce 75 mg/m² stosuje się w połączeniu z doksorubicyną (50 mg/m²).

W połączeniu z trastuzumabem (podawanym co tydzień) docektaksel stosuje się w zalecanej dawce 100 mg/m² co 3 tygodnie. W badaniu klinicznym podstawowym pierwszą infuzję docektakselu przeprowadzano dzień po podaniu pierwszej dawki trastuzumabu. W kolejnych cyklach dawki docektakselu podawano bezpośrednio po zakończeniu infuzji trastuzumabu, pod warunkiem, że ostatnio podany trastuzumab został dobrze tolerowany przez chorego. Szczegóły dawkowania i sposobu podania trastuzumabu podano w „Charakterystyce produktu leczniczego” trastuzumabu.

W połączeniu z kapacytabinem docektaksel stosuje się w zalecanej dawce 75 mg/m² co 3 tygodnie; kapacytabin podaje się w dawce 1250 mg/m² 2 razy na dobę (nie później niż 30 minut po posiłku) przez 2 tygodnie, po których następuje 1-tygodniowa przerwa. Szczegóły obliczania dawki kapacytabinu w zależności od powierzchni ciała podano w „Charakterystyce produktu leczniczego” kapacytabinu.

Niedrobnokomórkowy rak płuca. W leczeniu pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, którzy wcześniej nie otrzymywali chemioterapii, zaleca się stosowanie docektakselu w dawce 75 mg/m², bezpośrednio po czym podaje się cisplatynę 75 mg/m² w formie infuzji przez 30–60 minut. W leczeniu pacjentów, u których wcześniejsza chemioterapia lekami opartymi na platynie okazała się nieskuteczna, zaleca się monoterapię docektakselem w dawce 75 mg/m².

Rak prostaty. Przerzutowy rak gruczołu krokowego oporny na kastrację

Zalecana dawka docektakselu wynosi 75 mg/m². Równocześnie stosuje się ciągłą terapię prednizolonem lub prednizolonem w dawce 5 mg 2 razy na dobę doustnie (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Przerzutowy rak gruczołu krokowego wrażliwy na hormony

Zalecana dawka docektakselu wynosi 75 mg/m² co 3 tygodnie przez 6 cykli. Prednizol lub prednizolon można stosować ciągle w dawce 5 mg doustnie 2 razy na dobę.

Adenokarcynoma żołądka. Zalecana dawka docektakselu wynosi 75 mg/m², podawana dożylnie w formie infuzji przez 1 godzinę, bezpośrednio po czym podaje się cisplatynę 75 mg/m² dożylnie w formie infuzji przez 1–3 godziny (oba leki stosuje się wyłącznie w 1. dniu cyklu); natychmiast po zakończeniu podania cisplatyny rozpoczyna się infuzję 5-fluorouracylu (750 mg/m²/dobę), która trwa bez przerwy przez 5 dni. Cykl ten powtarza się co 3 tygodnie. Pacjenci powinni otrzymywać premedykację lekami przeciwwymiotnymi oraz odpowiednie nawodnienie (otrzymywanie wystarczającej ilości płynów) w czasie podawania cisplatyny. W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności chemioterapii należy stosować profilaktycznie G-CSF (patrz również podsekcja „Korekta dawki podczas leczenia”).

Rak głowy i szyi. Pacjenci powinni otrzymywać premedykację lekami przeciwwymiotnymi oraz odpowiednie nawodnienie (przed i po podaniu cisplatyny). W celu zmniejszenia ryzyka hematologicznych objawów toksyczności chemioterapii można stosować profilaktycznie G-CSF. Wszyscy pacjenci uczestniczący w badaniach klinicznych TAX 323 i TAX 324, którzy byli przydzielani do grup otrzymujących docektaksel, otrzymywali antybiotyki w celu profilaktyki.

• Chemioterapia indukcyjna, po której podaje się radioterapię (zgodnie z danymi badania TAX 323). W chemioterapii indukcyjnej nierezekowalnego, lokalnie zaawansowanego raka płaskokomórkowego głowy i szyi (SCCHN) zalecana dawka docektakselu wynosi 75 mg/m², podawana dożylnie w formie infuzji przez 1 godzinę, bezpośrednio po czym w 1. dniu cyklu podaje się cisplatynę 75 mg/m² dożylnie w formie infuzji przez 1–3 godziny; natychmiast po zakończeniu podania cisplatyny rozpoczyna się infuzję 5-fluorouracylu (750 mg/m²/dobę), która trwa bez przerwy przez 5 dni. Leki te stosuje się w takim reżimie co 3 tygodnie przez 4 cykle. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymać radioterapię.
• Chemioterapia indukcyjna, po której podaje się chemioradioterapię (zgodnie z danymi badania TAX 324). W chemioterapii indukcyjnej lokalnie zaawansowanego SCCHN (technicznie nierozłączalnego, z niskim prawdopodobieństwem leczenia chirurgicznego lub koniecznością zastosowania podejścia organozachowującego) zalecana dawka docektakselu wynosi 75 mg/m², podawana dożylnie w formie infuzji przez 1 godzinę, bezpośrednio po czym w 1. dniu cyklu podaje się cisplatynę 100 mg/m² dożylnie w formie infuzji przez 0,5–3 godziny; natychmiast po zakończeniu podania cisplatyny rozpoczyna się infuzję 5-fluorouracylu (1000 mg/m²/dobę), która trwa bez przerwy przez 4 doby. Leki te stosuje się w takim reżimie co 3 tygodnie przez 5 cykli. Po chemioterapii pacjenci powinni otrzymać chemioradioterapię.

Szczegóły korekty dawek cisplatyny i 5-fluorouracylu podano w odpowiednich „Charakterystykach produktu leczniczego”.

Korekta dawki podczas leczenia

Ogólne zasady. Docektaksel należy stosować pod warunkiem, że liczba neutrofili wynosi ≥ 1500 komórek/mm³. Jeśli w trakcie terapii docektakselem rozwija się febrilna neutropenia lub liczba neutrofili spada poniżej 500 komórek/mm³ przez więcej niż jeden tydzień, lub pojawiają się ciężkie ostrych lub stopniowo nasilające się kumulacyjne reakcje skórne, lub znacznie nasilona neuropatia obwodowa, dawkę docektakselu należy zmniejszyć z 100 do 75 mg/m² i/lub z 75 do 60 mg/m². Jeśli takie reakcje występują również po podaniu dawki 60 mg/m², lek należy odstawić.

Leczenie adjuwantowe raka piersi. U pacjentów otrzymujących terapię adjuwantową docektakselem, doksorubicyną i cyklofosfamidem (schemat TAC) należy rozważyć wskazanie do pierwotnej profilaktyki za pomocą G-CSF. Pacjentom, u których rozwija się febrilna neutropenia i/lub infekcja neutropenijna, należy zmniejszyć dawkę docektakselu do 60 mg/m² we wszystkich kolejnych cyklach leczenia (patrz sekcje „Szczególne środki ostrożności” i „Efekty niepożądane”). Pacjentom, u których rozwija się stomatyt II lub III stopnia nasilenia, należy zmniejszyć dawkę docektakselu do 60 mg/m².

W połączeniu z cisplatyną. U pacjentów, u których w poprzednim cyklu podczas stosowania docektakselu w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną maksymalne spadki liczby leukocytów były < 25 000 komórek/mm³, u pacjentów, u których rozwija się febrilna neutropenia, oraz u pacjentów, u których pojawiają się poważne niehematologiczne objawy toksyczności leku, należy w kolejnych cyklach zmniejszyć dawkę docektakselu do 65 mg/m². Szczegóły korekty dawki cisplatyny podano w „Charakterystyce produktu leczniczego” cisplatyny.

W połączeniu z kapacytabinem. Szczegóły korekty dawki kapacytabinu podano w „Charakterystyce produktu leczniczego” kapacytabinu.

• Pacjentom, u których po raz pierwszy pojawiają się objawy toksyczności II stopnia, które utrzymują się w czasie, gdy powinno być podane kolejne wstrzyknięcie docektakselu/kapacytabinu, leczenie należy wstrzymać, aż objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 0–I, a następnie wznowić z zastosowaniem 100% początkowej dawki leków.
• Pacjentom, u których po raz drugi pojawiają się objawy toksyczności II stopnia w dowolnym momencie cyklu leczenia lub po raz pierwszy pojawiają się objawy toksyczności III stopnia, terapię należy wstrzymać, aż objawy toksyczności zmniejszą się do stopnia 0–I, a następnie wznowić z zastosowaniem docektakselu w dawce 55 mg/m².
• W przypadku ponownego pojawienia się objawów toksycznych lub pojawienia się objawów toksyczności IV stopnia, leczenie docektakselem należy odstawić.

Szczegóły korekty dawki trastuzumabu podano w „Charakterystyce produktu leczniczego” trastuzumabu.

W połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem. W przypadku wystąpienia epizodu febrylnej neutropenii, długotrwałej neutropenii lub infekcji na tle neutropenii pomimo stosowania G-CSF, dawkę docektakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m². Jeśli nadal występują epizody skomplikowanej neutropenii, dawkę leku zmniejsza się z 60 do 45 mg/m². W przypadku wystąpienia epizodu trombocytopenii IV stopnia ciężkości, dawkę docektakselu należy zmniejszyć z 75 do 60 mg/m². Nie można powtarzać cyklu terapii w kolejnych cyklach, dopóki liczba neutrofili we krwi nie wróci do poziomu > 1500 komórek/mm³, a liczba płytek krwi do poziomu > 100 000 komórek/mm³. Jeśli objawy toksyczności utrzymują się po tych działaniach, należy odstawić terapię docektakselem (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Tabela 12

Zalecane działania w zakresie korekty dawek leków chemicznych u pacjentów przyjmujących kombinację docektakselu, cisplatyny i 5-fluorouracylu

Szczegółowe zasady dostosowywania dawek cisplatyny i 5-fluorouracylu przedstawiono w odpowiednich „Charakterystykach produktu leczniczego”.

W badaniu klinicznym z udziałem doxetaxelu u pacjentów, u których w przebiegu terapii z towarzyszącym wsparciem hematologicznym wystąpiła skomplikowana neutropenia (w tym trwała neutropenia, neutropenia febrilna lub infekcje), zalecano profilaktyczne stosowanie G-CSF (np. od 6. do 15. dnia cyklu) we wszystkich kolejnych cyklach chemioterapii.

Grupy specjalne pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby. Zgodnie z danymi farmakokinetycznymi z monoterapii doxetaxelem w dawce 100 mg/m², u pacjentów z podwyższonym poziomem transaminaz (ALT i/lub AST) powyżej 1,5 razy wartości normalnej oraz fosfatazy alkalicznej powyżej 2,5 razy wartości normalnej, zalecana dawka doxetaxelu wynosi 75 mg/m². U pacjentów z podwyższonym stężeniem bilirubiny surowicy (> wartości normalnej) i/lub ALT i AST powyżej 3,5 razy wartości normalnej, towarzyszącym podwyższeniu stężenia fosfatazy alkalicznej powyżej 6 razy wartości normalnej, nie zaleca się zmniejszania dawki, lecz ogólnie nie należy stosować doxetaxelu, chyba że istnieje pilna potrzeba.

W podstawowym badaniu klinicznym z udziałem doxetaxelu w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem u chorych na adenokarcynomę żołądka kryteriami wykluczającymi z badania były podwyższone stężenia ALT i/lub AST powyżej 1,5 razy wartości normalnej, fosfatazy alkalicznej – powyżej 2,5 razy wartości normalnej, bilirubiny – powyżej wartości normalnej; w związku z tym nie można zalecić zmniejszenia dawki doxetaxelu u takich pacjentów. Preparat nie powinien być ogólnie stosowany tej grupie chorych, chyba że istnieje pilna potrzeba.

Brak danych dotyczących stosowania doxetaxelu w terapii skojarzonej w innych wskazaniach u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Pacjenci w podeszłym wieku. Zgodnie z danymi analizy farmakokinetyki populacyjnej, nie ma szczególnych wskazówek dotyczących stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku.

W przypadku skojarzonego stosowania doxetaxelu z kapacytabinem u pacjentów w wieku powyżej 60 lat zaleca się zmniejszenie dawki początkowej kapacytabinu do 75% (patrz „Charakterystyka produktu leczniczego” kapacytabinu).

Dzieci.

Lek Doxetaxel Accord nie jest zalecany do stosowania u dzieci ze względu na ograniczoną liczbę danych dowodowych dotyczących bezpieczeństwa i/lub skuteczności u tej grupy pacjentów.

Nie uzyskano wyników badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku Doxetaxel Accord w leczeniu dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku Doxetaxel Accord w leczeniu raka gardła u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 18 roku życia nie zostały jeszcze ustalone.

Brak istotnych danych dowodowych dotyczących stosowania leku u dzieci w leczeniu raka piersi, niedrobnokomórkowego raka płuca, raka gruczołu krokowego, raka żołądka oraz raka głowy i szyi, z wyjątkiem nisko zróżnicowanej raka gardła typu II i III.

Przedawkowanie.

Istnieje kilka doniesień o przypadkach przedawkowania leku. Specyficzny antydotum do doxetaxelu nie jest obecnie znane. W przypadku przedawkowania należy hospitalizować pacjenta w specjalistycznym oddziale i przeprowadzać dokładny monitoring funkcji życiowych. W przypadku przedawkowania należy spodziewać się nasilenia działań niepożądanych leku. Przede wszystkim przewiduje się wystąpienie zaburzeń takich jak supresja szpiku kostnego, zaburzenia neurotoksyczne obwodowe oraz zapalenie błon śluzowych. Po stwierdzeniu przypadku przedawkowania należy jak najszybciej podać pacjentowi dawkę terapeutyczną G-CSF. W razie potrzeby należy podjąć inne niezbędne działania objawowe.

Efekty uboczne.

Uogólnione dane dotyczące profilu bezpieczeństwa leku dla wszystkich wskazań. Dane dotyczące działań niepożądanych uznanych za prawdopodobnie związane z zastosowaniem doxetaxelu pochodzą z badań przeprowadzonych u następujących pacjentów:

• 1312 i 121 pacjentów otrzymujących doxetaxel w monoterapii w dawkach odpowiednio 100 mg/m² i 75 mg/m²;
• 258 pacjentów otrzymujących doxetaxel w połączeniu z doksorubicyną;
• 406 pacjentów otrzymujących doxetaxel w połączeniu z cisplatyną;
• 92 pacjentów otrzymujących doxetaxel w połączeniu z trastuzumabem;
• 255 pacjentów otrzymujących doxetaxel w połączeniu z kapacytabiną;
• 332 pacjentów (TAX 327), którzy otrzymywali doxetaxel w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem (podano klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem);
• 1276 pacjentów (744 i 532 pacjentów w badaniach TAX 316 i GEICAM 9805 odpowiednio), którzy otrzymywali doxetaxel w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem (podano klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem);
• 300 pacjentów z adenokarcynoma żołądka (221 pacjentów z części badania w ramach fazy III i 79 pacjentów z części badania w ramach fazy II badania klinicznego leku), którzy otrzymywali doxetaxel w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (podano klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem);
• 174 i 251 pacjentów z rakiem głowy i szyi, którzy otrzymywali doxetaxel w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem (podano klinicznie istotne działania niepożądane związane z leczeniem);
• 545 pacjentów [badanie STAMPEDE], którzy otrzymywali doxetaxel w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem oraz terapią androgenową (ADT).

Te reakcje zostały opisane przy użyciu Ogólnych Kryteriów Toksyczności Narodowego Instytutu Onkologii Kanady [National Cancer Institute, NCI] (stopień 3 = G3; stopień nasilenia 3-4 = G3/4; stopień nasilenia 4 = G4), Symboli Kodowania Słownika Działań Niepożądanych (COSTART) oraz terminów Medycznego Słownika Normatywno-Prawnej Działalności (MedDRA).

Częstotliwość występowania działań niepożądanych określono następująco: bardzo często (> 1/10), często (>1/100 i < 1/10), rzadko (> 1/1000 i < 1/100), rzadko (> 1/10 000 i < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000), częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

W obrębie każdej grupy działania niepożądane są wymienione w kolejności malejącej nasilenia.

Najczęstsze działania niepożądane występujące podczas monoterapii doxetaxelem: neutropenia (ma charakter odwracalny i niekumulatywny; średnio maksymalne obniżenie liczby neutrofili we krwi obserwuje się w 7. dobie; średnia długość trwania ciężkiej neutropenii (< 500 komórek/mm³) wynosi średnio 7 dni), anemia, alopecia, nudności, wymioty, stomatytis, biegunka, osłabienie. Nasilenie działań niepożądanych spowodowanych stosowaniem doxetaxelu może wzrastać przy łączeniu leku z innymi lekami stosowanymi w chemioterapii.

W przypadku stosowania kombinacji doxetaxelu z trastuzumabem działania niepożądane (dowolnego stopnia) obserwowano u ≥ 10 % pacjentów. W porównaniu z monoterapią doxetaxelem, ta kombinacja zwiększała częstość ciężkich działań niepożądanych (40 % vs 31 %) oraz częstość działań niepożądanych stopnia IV (34 % vs 23 %).

Najczęstsze (≥ 5 %) działania niepożądane kombinacji doxetaxelu z kapacytabiną, obserwowane w badaniu klinicznym fazy III u pacjentek z rakiem piersi, u których wcześniejsza terapia antybiotykami antyantybiotycznymi okazała się nieskuteczna, przedstawiono w „Ogólnej charakterystyce leku” kapacytabiny.

Dla kombinacji z ADT oraz z prednizolonem lub prednizolonem (badanie STAMPEDE) przedstawiono działania niepożądane występujące w ciągu 6 cykli leczenia doxetaxelem i rejestrowane co najmniej o 2 % częściej w grupie leczonej doxetaxelem w porównaniu z grupą kontrolną, z wykorzystaniem skali oceny CTCAE (Ogólne Kryteria Terminologii do Klasyfikacji Działań Niepożądanych).

Podczas stosowania doxetaxelu najczęściej obserwowano poniższe działania niepożądane.

Z udziałem układu immunologicznego. Reakcje nadwrażliwości zwykle rozwijały się w ciągu kilku minut po rozpoczęciu wlewu doxetaxelu i różniły się nasileniem od łagodnych do umiarkowanych. Najczęściej zgłaszano takie objawy jak zaczerwienienie skóry, wysypka (z swędzeniem skóry lub bez niego), uczucie ucisku w klatce piersiowej, ból pleców, duszność, gorączka lub dreszcze. Ciężkie działania niepożądane objawiały się hipotensją tętniczą i/lub skurczem oskrzeli lub wysypką ogólną/erytemą (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Z udziałem układu nerwowego. Rozwój ciężkich reakcji neurotoksycznych obwodowych wymaga zmniejszenia dawki leku (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”). Objawy reakcji neuroczuciowych łagodnego i umiarkowanego stopnia obejmowały mrowienie, dyszestezje lub bóle, w tym uczucie palenia. Reakcje neuromotoryczne objawiały się ogólnym osłabieniem.

Z udziałem skóry i tkanki podskórnej. Obserwowano odwracalne reakcje skórne, które zazwyczaj były łagodne lub umiarkowane. Objawiały się one wysypką, w tym lokalizowaną na stopach i dłoniach (w tym ciężki zespół dłoniowo-stopy), a także na rękach, twarzy lub klatce piersiowej, często towarzyszącą swędzeniu. Najczęściej wysypka pojawiała się w ciągu tygodnia po wlewie doxetaxelu. Rzadziej występują ciężkie objawy, takie jak wysypka z późniejszym złuszczaniem nabłonka, co czasem powodowało konieczność przerwania leczenia lub całkowitego odstawienia doxetaxelu (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania” oraz „Sposób stosowania i dawki”). Ciężkie uszkodzenia paznokci objawiały się hipopigmentacją lub hiperpigmentacją, a w niektórych przypadkach bólem i onycholizą.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Reakcje w miejscu podania leku były głównie łagodne i objawiały się hiperpigmentacją, zapaleniem, zaczerwienieniem lub suchością skóry, flebitem lub krwotokami oraz obrzękiem żyły, przez którą prowadzono wlew leku.

Przypadki zatrzymania płynów w organizmie obejmowały takie zjawiska jak obrzęki obwodowe, rzadziej – wylew opłucnowy lub osierdziowy, wodobrzusze i przyrost masy ciała. Obrzęki obwodowe najczęściej zaczynały się od kończyn dolnych i mogły stać się uogólnione, powodując przyrost masy ciała o 3 kg lub więcej. Zatrzymanie płynów ma charakter kumulatywny zarówno pod względem częstości występowania tej reakcji niepożądanej, jak i nasilenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Tabela 13

Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentek z rakiem piersi podczas stosowania doxetaxelu jako monoterapii w dawce 100 mg/m²

Opis poszczególnych działań niepożądanych zaobserwowanych u pacjentów z rakiem piersi podczas leczenia doksetakselem w dawce 100 mg/m² jako monoterapii

Ze strony układu krwawienia i chłonnego. Rzadko: krwawienia lub krwotoki na tle trombocytopenii stopnia III/IV.

Ze strony układu nerwowego. Istnieją dane dotyczące odwracalności zaburzeń neurologicznych u 35,3% pacjentów, u których pojawiły się one po monoterapii doksetakselem w dawce 100 mg/m². Zaburzenia te ustąpiły spontanicznie w ciągu 3 miesięcy.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej. Bardzo rzadko: zgłoszono jeden przypadek wystąpienia nieodwracalnej alopecji na końcu badania. 73% reakcji skórnych było odwracalnych i ustąpiło w ciągu 21 dni.

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Średnia skumulowana dawka leku do momentu jego odstawienia przekraczała 1000 mg/m², a średni czas do odwracalnego rozwoju zatrzymania płynów w organizmie wynosił 16,4 tygodnia (od 0 do 42 tygodni). U pacjentów, którzy otrzymywali premedykację, wystąpienie zatrzymania płynów o umiarkowanym i ciężkim nasileniu obserwowano później (średnia skumulowana dawka – 818,9 mg/m²) w porównaniu z pacjentami, którzy nie otrzymywali premedykacji (średnia skumulowana dawka – 489,7 mg/m²); jednakże zgłoszono kilka przypadków wystąpienia tej reakcji niepożądanej już w trakcie wczesnych cykli terapii.

Tabela 14

Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca podczas leczenia doksetakselem jako monoterapią w dawce 75 mg/m²

Tabela 15

Reakcje niepożądane zaobserwowane u pacjentek z rakiem piersi podczas stosowania doxetaxelu w dawce 75 mg/m² w połączeniu z doksorubicyną

Tabela 16

Efekty uboczne zaobserwowane u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca leczonych doxetaxelem w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną

Tabela 17

Efekty uboczne zarejestrowane u pacjentek z rakiem piersi podczas stosowania doxetaxelу w dawce 100 mg/m² w połączeniu z trastuzumabem

Opis poszczególnych działań niepożądanych zarejestrowanych u pacjentek z rakiem piersi podczas stosowania doksztakselu w dawce 100 mg/m² w połączeniu z trasztuzumabem

Ze strony krwi i układu chłonnego. Bardzo często: toksyczność hematologiczna terapii skojarzonej trasztuzumabem i doksztakselem była większa w porównaniu z monoterapią doksztakselem (32% przypadków neutropenii stopnia III/IV w porównaniu z 22%, według kryteriów NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Powszechnie Akceptowane Kryteria Toksyczności Narodowego Instytutu Raka]). Należy zwrócić uwagę, że częstość występowania tego działania niepożądanego u tej kategorii pacjentek może być niedoszacowana, ponieważ nawet przy monoterapii doksztakselem w dawce 100 mg/m² neutropenia, według istniejących danych, występuje u 97% pacjentek, w tym u 76% w stopniu IV (zgodnie z maksymalnym spadkiem stężenia neutrofili w krwi). Częstość występowania neutropenii febrylnej lub sepsy neutropenicznej również wzrasta u pacjentek przyjmujących kombinację Herceptynu i doksztakselu (23% w porównaniu z 17% u pacjentek przyjmujących doksztaksel jako monoterapię).

Ze strony serca. U 2,2% pacjentek przyjmujących kombinację trasztuzumabu i doksztakselu stwierdzono symptomatyczną niewydolność serca, w porównaniu z 0% przypadków tego działania niepożądanego u pacjentek leczonych monoterapią. W grupie badawczej, której podawano kombinację doksztakselu i trasztuzumabu, 64% pacjentek w poprzednich cyklach leczenia otrzymywało antybiotyki antracyklinowe jako terapię adiuwantną, podczas gdy w grupie otrzymującej monoterapię doksztakselem antybiotyki antracyklinowe otrzymało 55% pacjentek.

Tabela 18

Działania niepożądane zarejestrowane u pacjentek z rakiem piersi podczas stosowania doksztakselu w dawce 75 mg/m² w połączeniu z kapacytabinem

Tabela 19

Efekty uboczne zarejestrowane u pacjentów z przerzutowym rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację, leczonych doksotakselem w dawce 75 mg/m² w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem

Opis działań niepożądanych zaobserwowanych u pacjentów z lokalnie zaawansowanym (lub przerzutowym) rakiem gruczołu krokowego wrażliwym na hormony o wysokim stopniu ryzyka, stosowanym doksotakselu w dawce 75 mg/m² w połączeniu z prednizolonem lub prednizolonem oraz terapią androgenową (badanie STAMPEDE)

Ze strony krwi i układu chłonnego. Bardzo często: neutropenia (G3–4: 12%), anemia, neutropenia febrylna (G3–4: 15%).

Ze strony układu odpornościowego. Często: nadwrażliwość (G3–4: 1%).

Ze strony układu endokrynnego. Często: cukrzyca (G3–4: 1%).

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania. Często: utrata apetytu.

Zaburzenia psychiczne. Bardzo często: bezsenność (G3: 1%).

Ze strony układu nerwowego. Bardzo często: neuropatia sensoryczna obwodowa (≥ G3: 2%)a, ból głowy. Często: zawroty głowy.

Ze strony narządu wzroku. Często: nieostre widzenie.

Ze strony serca. Często: hipotensja tętnicza (G3: 0%).

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i jamy międzyprzestrzeniowej. Bardzo często: duszność (G3: 1%), kaszel (G3: 0%), infekcja dróg oddechowych górnych (G3: 1%). Często: zapalenie gardła (G3: 0%).

Ze strony przewodu pokarmowego. Bardzo często: biegunka (G3: 3%), stomatyt (G3: 0%), zaparcia (G3: 0%), nudności (G3: 1%), dyspepsja, ból brzucha (G3: 0%), wzdęcia. Często: wymioty (G3: 1%).

Ze strony skóry i tkanek podskórnych. Bardzo często: łysienie (G3: 3%)a, zmiany paznokci (G3: 1%). Często: wysypka.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Bardzo często: mialgia.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania. Bardzo często: letarg (G3–4: 2%), objawy grypopodobne (G3: 0%), osłabienie (G3: 0%), zatrzymanie płynu w organizmie. Często: gorączka (G3: 1%), kandydoza jamy ustnej, hipokalcemia (G3: 0%), hipofosfatemia (G3–4: 1%), hipokaliemia (G3: 0%).

a Dane z badania GETUG AFU15.

Tabela 20

Działania niepożądane zaobserwowane podczas stosowania doksotakselu w dawce 75 mg/m² w połączeniu z doksorubicyną i cyklofosfamidem jako terapii adiuwantowej u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (badanie TAX 316) oraz bez przerzutów (badanie GEICAM 9805) – dane zsumowane

Opis poszczególnych działań niepożądanych zarejestrowanych podczas stosowania doksztakselu w dawce 75 mg/m2 w kombinacji z doksorubicyną i cyklofosfamidem jako terapii adiuwantowej u pacjentek z rakiem piersi z przerzutami do węzłów chłonnych (badanie TAX 316) oraz bez nich (badanie GEICAM 9805)

Z układu nerwowego. W badaniu TAX 316 obwodowa neuropatia sensoryczna wystąpiła w trakcie okresu leczenia i utrzymywała się w dalszym okresie obserwacji u 84 pacjentek (11,3%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 15 pacjentek (2%) w grupie otrzymującej schemat FAC. Na koniec okresu dalszej obserwacji (mediana czasu obserwacji wynosiła 8 lat) obwodowa neuropatia sensoryczna utrzymywała się u 10 pacjentek (1,3%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 2 pacjentek (0,3%) w grupie otrzymującej schemat FAC.

W badaniu GEICAM 9805 obwodowa neuropatia sensoryczna, która wystąpiła w trakcie okresu leczenia, utrzymywała się w dalszym okresie obserwacji u 10 pacjentek (1,9%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 4 pacjentek (0,8%) w grupie otrzymującej schemat FAC. Na koniec okresu dalszej obserwacji (mediana czasu obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) obwodowa neuropatia sensoryczna utrzymywała się u 3 pacjentek (0,6%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 1 pacjentki (0,2%) w grupie otrzymującej schemat FAC.

Z układu sercowo-naczyniowego. W badaniu TAX 316 niewydolność serca rozwijała się u 26 pacjentów (3,5%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 17 pacjentów (2,3%) w grupie otrzymującej schemat FAC. U wszystkich pacjentów, z wyjątkiem jednego w każdej z grup, niewydolność serca była rozpoznawana ponad 30 dni po rozpoczęciu leczenia. 2 pacjentki w grupie otrzymującej schemat TAC oraz 4 pacjentki w grupie otrzymującej schemat FAC zmarły z powodu niewydolności serca.

W badaniu GEICAM 9805 w trakcie okresu dalszej obserwacji niewydolność serca rozwijała się u 3 pacjentek (0,6%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 3 pacjentek (0,6%) w grupie otrzymującej schemat FAC. Na koniec okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) u żadnej z pacjentek w grupie otrzymującej schemat TAC nie obserwowano niewydolności serca, a jedna pacjentka w tej grupie zmarła z powodu rozlanej kardiomiopatii, natomiast w grupie otrzymującej schemat FAC niewydolność serca utrzymywała się u 1 pacjentki (0,2%).

Z układu skórnego i tkanki podskórnej. W badaniu TAX 316 zaobserwowano utrzymywanie się łysienia po zakończeniu chemioterapii i w trakcie okresu dalszej obserwacji u 687 z 744 pacjentów (92,3%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 645 z 736 pacjentów (87,6%) w grupie otrzymującej schemat FAC.

Na koniec okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu obserwacji wynosiła 8 lat) łysienie utrzymywało się u 29 pacjentów w grupie otrzymującej schemat TAC (3,9%) oraz u 16 pacjentów w grupie otrzymującej schemat FAC (2,2%).

W badaniu GEICAM 9805 łysienie, które utrzymywało się po zakończeniu chemioterapii i w trakcie okresu dalszej obserwacji, odnotowano u 49 pacjentów (9,2%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 35 pacjentów (6,7%) w grupie otrzymującej schemat FAC.

Łysienie związane ze stosowaniem badanego leku rozpoczynało się lub nasilało się w trakcie okresu dalszej obserwacji u 42 pacjentek (7,9%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 30 pacjentek (5,8%) w grupie otrzymującej schemat FAC. Na koniec okresu dalszej obserwacji (mediana czasu obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) łysienie utrzymywało się u 3 pacjentek (0,6%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 1 pacjentki (0,2%) w grupie otrzymującej schemat FAC.

Z układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. W badaniu TAX 316 amenorea, która rozpoczęła się w trakcie okresu leczenia i utrzymywała się w dalszym okresie obserwacji po zakończeniu chemioterapii, występowała u 202 z 744 pacjentek (27,2%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 125 z 736 pacjentek (17,0%) w grupie otrzymującej schemat FAC. Na koniec okresu dalszej obserwacji (mediana czasu obserwacji wynosiła 8 lat) amenorea utrzymywała się u 121 z 744 pacjentek (16,3%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 86 pacjentek (11,7%) w grupie otrzymującej schemat FAC.

W badaniu GEICAM 9805 amenorea, która rozpoczęła się w trakcie okresu leczenia i utrzymywała się w dalszym okresie obserwacji, występowała u 18 pacjentek (3,4%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 5 pacjentek (1,0%) w grupie otrzymującej schemat FAC. Na koniec okresu dalszej obserwacji (mediana czasu obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) amenorea utrzymywała się u 7 pacjentek (1,3%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 4 pacjentek (0,8%) w grupie otrzymującej schemat FAC.

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania. W badaniu TAX 316 obrzęki obwodowe, które rozpoczęły się w trakcie okresu leczenia i utrzymywały się w dalszym okresie obserwacji po zakończeniu chemioterapii, występowały u 119 z 744 pacjentek (16,0%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 23 z 736 pacjentek (3,1%) w grupie otrzymującej schemat FAC. Na koniec okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu obserwacji wynosiła 8 lat) obrzęki obwodowe utrzymywały się u 19 pacjentek (2,6%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 4 pacjentek (0,5%) w grupie otrzymującej schemat FAC.

W badaniu TAX 316 obrzęki limfatyczne, które rozpoczęły się w trakcie okresu leczenia i utrzymywały się w dalszym okresie obserwacji po zakończeniu chemioterapii, występowały u 11 z 744 pacjentek (1,5%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 1 z 736 pacjentek (0,1%) w grupie otrzymującej schemat FAC. Na koniec okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu obserwacji wynosiła 8 lat) obrzęki limfatyczne utrzymywały się u 6 pacjentek (0,8%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 1 pacjentki (0,1%) w grupie otrzymującej schemat FAC.

W badaniu TAX 316 osłabienie (astenia), które rozpoczęło się w trakcie okresu leczenia i utrzymywało się w dalszym okresie obserwacji po zakończeniu chemioterapii, występowało u 236 z 744 pacjentek (31,7%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 180 z 736 pacjentek (24,5%) w grupie otrzymującej schemat FAC. Na koniec okresu dalszej obserwacji (rzeczywista mediana czasu obserwacji wynosiła 8 lat) astenia utrzymywała się u 29 pacjentek (3,9%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 16 pacjentek (2,2%) w grupie otrzymującej schemat FAC.

W badaniu GEICAM 9805 obrzęki obwodowe, które rozpoczęły się w trakcie okresu leczenia, utrzymywały się w dalszym okresie obserwacji u 4 pacjentek (0,8%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 2 pacjentek (0,4%) w grupie otrzymującej schemat FAC. Na koniec okresu dalszej obserwacji (mediana czasu obserwacji wynosiła 10 lat i 5 miesięcy) u żadnej z pacjentek (0%) w grupie otrzymującej schemat TAC nie obserwowano obrzęków obwodowych, natomiast w grupie otrzymującej schemat FAC obrzęki obwodowe utrzymywały się u 1 pacjentki (0,2%). Obrzęki limfatyczne, które rozpoczęły się w trakcie okresu leczenia, utrzymywały się w dalszym okresie obserwacji u 5 pacjentek (0,9%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 2 pacjentek (0,4%) w grupie otrzymującej schemat FAC. Na koniec okresu dalszej obserwacji obrzęki limfatyczne utrzymywały się u 4 pacjentek (0,8%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 1 pacjentki (0,2%) w grupie otrzymującej schemat FAC.

Astemia, która rozpoczęła się w trakcie okresu leczenia i utrzymywała się w dalszym okresie obserwacji, występowała u 12 pacjentek (2,3%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 4 pacjentek (0,8%) w grupie otrzymującej schemat FAC. Na koniec okresu dalszej obserwacji astenia utrzymywała się u 2 pacjentek (0,4%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 2 pacjentek (0,4%) w grupie otrzymującej schemat FAC.

Ostra białaczka/syndrom mielodysplastyczny. W ciągu 10 lat dalszej obserwacji w ramach badania TAX 316 ostra białaczka została zdiagnozowana u 3 z 744 pacjentów (0,4%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 1 z 736 pacjentów (0,1%) w grupie otrzymującej schemat FAC. W trakcie okresu dalszej obserwacji (mediana czasu obserwacji wynosiła 8 lat) z powodu ostrej białaczki zmarła 1 pacjentka (0,1%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz 1 pacjentka (0,1%) w grupie otrzymującej schemat FAC. Syndrom mielodysplastyczny został zdiagnozowany u 2 z 744 pacjentów (0,3%) w grupie otrzymującej schemat TAC oraz u 1 z 736 pacjentów (0,1%) w grupie otrzymującej schemat FAC. Po 10 latach dalszej obserwacji w badaniu GEICAM 9805 ostra białaczka wystąpiła u 1 z 532 (0,2%) pacjentek w grupie otrzymującej schemat TAC. W grupie otrzymującej schemat FAC nie zaobserwowano żadnych przypadków.

U żadnego pacjenta z żadnej grupy leczenia nie zdiagnozowano syndromu mielodysplastycznego.

Szczególne powikłania neutropeniczne. W Tabeli 21 pokazano, że częstość występowania neutropenii stopnia IV, neutropenii febrylnej oraz infekcji neutropenicznej u pacjentów otrzymujących pierwotną profilaktykę G-CSF zmniejszyła się po wprowadzeniu obowiązkowej profilaktyki w grupie TAC badania GEICAM.

Tabela 21

Powikłania neutropeniczne u pacjentów przyjmujących TAC z pierwotną profilaktyką przy użyciu G-CSF lub bez takiej profilaktyki (badanie GEICAM 9805)

Tabela 22

Reakcje niepożądane zaobserwowane u pacjentów z rakiem gruczołowego żołądka leczonych doxetaxelem w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem

Opis poszczególnych działań niepożądanych zaobserwowanych u pacjentów z rakiem żołądka typu gruczołowego podczas stosowania doxetaxelu w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem

Z zaburzeniami układu krwiotwórczego i chłonnego

Gorączkowa neutropenia i infekcje neutropeniczne występowały odpowiednio u 17,2 % i 13,5 % pacjentów, niezależnie od stosowania G-CSF. G-CSF stosowano w celu profilaktyki wtórnej u 19,3 % pacjentów (10,7 % wszystkich przeprowadzonych cykli chemioterapii). Gorączkowa neutropenia i infekcje neutropeniczne wystąpiły odpowiednio u 12,1 % i 3,4 % pacjentów otrzymujących G-CSF oraz u 15,6 % i 12,9 % pacjentów, u których nie stosowano profilaktyki G-CSF (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Tabela 23

Działania niepożądane zaobserwowane u pacjentów z nowotworem głowy i szyi podczas stosowania doxetaxelu w dawce 75 mg/m² w połączeniu z cisplatyną i 5-fluorouracylem

Leczenie indukcyjne z następowącym zastosowaniem radioterapii

(badanie TAX 323)

Leczenie indukcyjne z następowym zastosowaniem chemioterapii skojarzonej z radioterapią

(badanie TAX 324)

Dane z farmakologii po marketingu

Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne (w tym torbie i polipy). Stosowanie doksotakselu w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, które mogą powodować wtórne nowotwory złośliwe, było związane z rozwojem wtórnych nowotworów złośliwych (częstość nieznana), w tym chłoniaka nieziarniniastego.

W badaniach podstawowych u pacjentek z rakiem piersi, które otrzymywały schemat TAC, odnotowano również rozwój ostrego białaczki szpikowej oraz zespołu mielodysplastycznego (częstość nieznana).

Zaburzenia ze strony krwi i układu limfatycznego. Zgłaszano supresję funkcji szpiku kostnego oraz inne hematologiczne działania niepożądane. Pojawiały się również doniesienia o rozwoju zespołu rozsianej intrawaskularnej krzepliwości, często w powiązaniu z sepsą lub niewydolnością wielu narządów.

Zaburzenia ze strony układu odpornościowego. Zgłoszono kilka przypadków anafilaktycznego wstrząsu, czasem zakończonego śmiercią. Zarejestrowano reakcje nadwrażliwości (częstość nieznana) u pacjentów, u których wcześniej wystąpiły reakcje nadwrażliwości na paklitaksel.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego. Stosowanie doksotakselu wiązało się z rzadkimi przypadkami wystąpienia drgawek lub przemijającego utraty przytomności. Te reakcje czasem obserwowano podczas infuzji leku.

Zaburzenia ze strony narządu wzroku. Zarejestrowano bardzo rzadkie przypadki przemijających zaburzeń wzroku (migotanie świateł przed oczami, skotoma), które zazwyczaj pojawiały się podczas infuzji i towarzyszyły reakcjom nadwrażliwości. Te zaburzenia ustępowały spontanicznie po zakończeniu infuzji. Pojawiały się doniesienia o rzadkich przypadkach nadmiernej łzawości, z zapaleniem spojówek lub bez, rozwijających się w wyniku obturacji przewodu łzowego i prowadzących do nasilonego łzawienia.

U pacjentów otrzymujących doksotaksel obserwowano przypadki cystoidalnego obrzęku plamki.

Zaburzenia ze strony narządu słuchu i równowagi. Zgłoszono rzadkie przypadki ototoksyczności, pogorszenia słuchu lub utraty słuchu.

Zaburzenia ze strony serca. Zgłoszono rzadkie przypadki zawału mięśnia sercowego. U pacjentów otrzymujących doksotaksel w schematach kombinowanych z doksorubicyną, 5-fluorouracylem i/lub cyklofosfamidem odnotowano przypadki arytmii komorowych, w tym tachykardii komorowej (częstość nieznana), czasem zakończonej śmiercią.

Zaburzenia ze strony naczyń. Zarejestrowano rzadkie przypadki zakrzepowo-zatorowych zaburzeń żylnych.

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy międzybłoniastej. Zgłoszono rzadkie przypadki ostrego syndromu ostrej niewydolności oddechowej, zapalenia płuc międzyustawkowego/pneumonitu, choroby płuc międzyustawkowej, włóknienia płuc i niewydolności oddechowej, czasem zakończonej śmiercią. U pacjentów otrzymujących towarzyszącą terapię promieniowaniem obserwowano rzadkie przypadki promieniowego zapalenia płuc.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego. Zgłoszono rzadkie przypadki enterokolitu, w tym kolitu, kolitu niedokrwiennego i enterokolitu neutropenicznego, z potencjalnym śmiertelnym skutkiem (częstość nieznana).

Zgłoszono rzadkie przypadki odwodnienia jako skutek zaburzeń przewodu pokarmowego, w tym enterokolitów i perforacji przewodu pokarmowego. Pojawiały się doniesienia o rzadkich przypadkach niedrożności jelit i obturacji jelit.

Zaburzenia hepatobiliaryjne. Zarejestrowano bardzo rzadkie przypadki zapalenia wątroby, czasem śmiertelne (głównie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby przed rozpoczęciem chemioterapii).

Zaburzenia ze strony nerek i dróg moczowych. Zgłoszono przypadki dysfunkcji nerek i niewydolności nerek. W około 20% tych przypadków nie stwierdzono żadnych czynników ryzyka ostrej niewydolności nerek, takich jak jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych lub zaburzenia przewodu pokarmowego.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki rozwoju tocznego zapalenia skóry systemowego i pęcherzykowatych wysypek, takich jak wielopostaciowa rumień, oraz ciężkich skórnych działań niepożądanych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze zapalenie skóry i ostre ogólnikowe pustulowate zastożenie. Pojawiały się doniesienia o rozwoju zmian przypominających twardzinę, poprzedzonych obrzękiem limfatycznym obwodowym. Zarejestrowano przypadki trwałej alopecji (częstość nieznana).

Zaburzenia ogólne i reakcje miejscowe. Zgłoszono rzadkie przypadki wystąpienia zjawiska nawrotu reakcji promieniowania (ostra reakcja promieniowania podczas chemioterapii, po kilku tygodniach, miesiącach lub latach od radioterapii). Zgłoszono przypadki nawrotu reakcji w miejscu wstrzyknięcia (nawrót reakcji skórnej w miejscu, w którym wcześniej wystąpiła ekstrawazacja, po podaniu doksotakselu w inne miejsce), wykonanej w obszarze, w którym wcześniej stwierdzono ekstrawazację (częstość nieznana).

Zatrzymanie płynów w organizmie nie towarzyszyło ostrym epizodom oligurii lub hipotensji tętniczej.

Zarejestrowano rzadkie przypadki odwodnienia i obrzęku płuc.

Zaburzenia metaboliczne i odżywcze. Zgłoszono przypadki zaburzeń równowagi elektrolitowej. Zarejestrowano przypadki hiponatremii, głównie powiązane z odwodnieniem, wymiotami i zapaleniem płuc.

Obserwowano również hipokaliemię, hipomagnezemię i hipokalcemię, zazwyczaj w przypadku zaburzeń przewodu pokarmowego, szczególnie biegunki.

Zgłoszono o zespole lizy guza, potencjalnie śmiertelnym (częstość nieznana).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego. Zgłoszono mięsienie w związku z zastosowaniem doksotakselu (częstość nieznana).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w przypadku stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinny zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu zacienionym, w temperaturze nie przekraczającej 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Po dodaniu do worka do infuzji zgodnie z zaleceniami, roztwór do infuzji doksotakselu jest stabilny przez 6 godzin, pod warunkiem przechowywania w temperaturze poniżej 25 °C. Należy go użyć w ciągu 6 godzin (wliczając 1-godzinną infuzję dożylną). Roztworu do infuzji nie wolno przechowywać w systemie infuzyjnym dłużej niż 8 godzin w temperaturze 25 °C.

Ponadto, podczas stosowania fizyczna i chemiczna stabilność w postaci roztworu do infuzji, przygotowanego zgodnie z zaleceniami, zachowywana była w workach nie-PVC przez do 48 godzin przy przechowywaniu w temperaturze od 2 do 8 °C.

Niezgodność.

Ten lek nie może być mieszany z innymi lekami, z wyjątkiem tych, które są wymienione w sekcji „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”.

Opakowanie.

Po 1 ml (20 mg) lub po 4 ml (80 mg), lub po 8 ml (160 mg) koncentratu do roztworu do infuzji w fiolce z przezroczystego szkła typu I z korkiem gumowym pokrytym polimerem fluorotek plus, zamkniętym aluminiowymi kapturkami z klapką; po 1 fiolce w pudełku tekturowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Skład Importera/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Miejsce produkcji i adres działalności.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polska/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Wnioskodawca. Accord Healthcare S.L.U./Accord Healthcare S.L.U.

Zgłoszenia dotyczące nieodpowiedniej jakości leku; pytania dotyczące bezpieczeństwa stosowania i nieodpowiedniego stosowania leku lub reklamacje są przyjmowane całodobowo (24/7) pod numerem telefonu: +380993100335 lub pocztą elektroniczną na adres: [email protected].

Adres wnioskodawcy. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Hiszpania/ World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.