Docetaxel Accord

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Docetaxel Accord

Composizione:

principio attivo: docetaxel;

1 ml di concentrato per soluzione per infusione contiene 20 mg di docetaxel;

eccipienti: acido citrico anidro, etanolo anidro, polisorbato 80.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, di colore giallo pallido fino a giallo ambrato, praticamente priva di inclusioni meccaniche.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antineoplastici e immunomodulatori. Agenti antitumorali. Alcaloidi vegetali e altri prodotti naturali. Taxani. Docetaxel. Codice ATC L01C D02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il docetaxel è un agente antineoplastico il cui meccanismo d'azione si basa sul favorire l'aggregazione della tubulina in microtubuli stabili e sull'inibizione della loro degradazione, portando così a una significativa riduzione del livello di tubulina libera. Il legame del docetaxel ai microtubuli non altera il numero di protofilamenti.

Studi in vitro hanno dimostrato che il docetaxel altera la rete microtubulare, che svolge un ruolo importante nell'esecuzione delle funzioni cellulari sia durante la mitosi che in interfase.

Effetti farmacodinamici

L'analisi clonogenica in vitro ha mostrato la citotossicità del docetaxel nei confronti di diverse linee cellulari tumorali di topo e di uomo, nonché nei confronti di cellule provenienti da tumori umani appena asportati. Il docetaxel raggiunge concentrazioni significative nel liquido interstiziale e garantisce un'elevata sopravvivenza cellulare. Inoltre, il docetaxel mostra attività contro alcune (sebbene non tutte) linee cellulari che esprimono la glicoproteina-P, codificata dal gene della resistenza multidroga. Studi in vivo hanno mostrato che l'effetto del docetaxel è indipendente dal regime di somministrazione e si manifesta in esperimenti con ampio spettro di attività antitumorale contro tumori comuni: sia tumori sperimentali del topo che tumori umani trapiantati.

Efficacia clinica e sicurezza

Cancro al seno

Docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide: terapia adiuvante

Pazienti con carcinoma mammario operabile con interessamento linfonodale (TAX 316)

I dati ottenuti da uno studio multicentrico, aperto e randomizzato indicano l'opportunità di utilizzare il docetaxel come terapia adiuvante in pazienti di età compresa tra 18 e 70 anni con carcinoma mammario operabile con metastasi ai linfonodi e indice di Karnofsky (KPS) ≥ 80%. Dopo stratificazione in base al numero di linfonodi interessati (1–3, 4+), 1491 pazienti sono state randomizzate in due gruppi: uno che riceveva 75 mg/m² di docetaxel dopo 1 ora dall'infusione di 50 mg/m² di doxorubicina e 500 mg/m² di ciclofosfamide (gruppo TAC), e un altro che riceveva 50 mg/m² di doxorubicina seguita da 500 mg/m² di fluorouracile e 500 mg/m² di ciclofosfamide (gruppo FAC). Entrambi i regimi sono stati somministrati una volta ogni 3 settimane per 6 cicli. Il docetaxel è stato somministrato come infusione di 1 ora, mentre tutti gli altri farmaci sono stati somministrati per via endovenosa in bolo nel primo giorno. Il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) è stato utilizzato come profilassi secondaria nei pazienti che avevano sviluppato neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione). I pazienti del gruppo TAC hanno ricevuto profilassi antibiotica con ciprofloxacina 500 mg per via orale due volte al giorno per 10 giorni, a partire dal 5° giorno di ogni ciclo, o un equivalente. In entrambi i gruppi, dopo l'ultimo ciclo di chemioterapia, le pazienti con recettori per gli estrogeni e/o progesterone positivi hanno ricevuto tamoxifene 20 mg al giorno per 5 anni. La radioterapia adiuvante è stata prescritta in base alle raccomandazioni vigenti nei centri partecipanti ed è stata somministrata al 69% delle pazienti del gruppo TAC e al 72% delle pazienti del gruppo FAC.

Sono state effettuate due analisi intermedie e un'analisi finale. La prima analisi intermedia era pianificata dopo 3 anni dalla data in cui era stato raggiunto il 50% del campione previsto. La seconda analisi intermedia è stata effettuata dopo la registrazione di 400 eventi di sopravvivenza libera da recidive (DFS), con un periodo medio di osservazione di 55 mesi. L'analisi finale è stata condotta quando tutti i pazienti hanno raggiunto il follow-up di 10 anni (a meno che non avessero già avuto un evento DFS o fossero stati persi al follow-up prima). La sopravvivenza libera da recidive (DFS) è stata il punto finale primario di efficacia, mentre la sopravvivenza globale (OS) è stato il punto finale secondario.

L'analisi finale è stata effettuata con un periodo medio effettivo di osservazione di 96 mesi. È stata dimostrata una DFS significativamente più lunga nel gruppo TAC rispetto al gruppo FAC. La frequenza di recidive a 10 anni è risultata ridotta nelle pazienti trattate con TAC rispetto a quelle trattate con FAC (39% contro 45%, rispettivamente), con una riduzione assoluta del rischio del 6% (p = 0,0043). La sopravvivenza globale a 10 anni è risultata significativamente maggiore con TAC rispetto a FAC (76% contro 69%, rispettivamente), con una riduzione assoluta del rischio di morte del 7% (p = 0,002). Poiché i vantaggi osservati nei pazienti con metastasi in 4 o più linfonodi non sono risultati statisticamente significativi per DFS e OS, nell'analisi finale non è stato pienamente dimostrato un rapporto beneficio/rischio positivo per lo schema TAC nei pazienti con metastasi in 4 o più linfonodi.

Nel complesso, i risultati dello studio mostrano un rapporto beneficio/rischio positivo per TAC rispetto a FAC.

Sono state analizzate sottogruppi di pazienti trattate con TAC in base a fattori prognostici principali definiti in modo prospettico.

Tabella 1

Risultati dell'analisi per sottogruppi in base ai fattori prognostici principali definiti in modo prospettico nelle pazienti con carcinoma mammario operabile con metastasi linfonodali trattate con il regime TAC (studio TAX 316)

		Sopravvivenza libera da recidive			Sopravvivenza globale
Sottogruppo di pazienti	Numero di pazienti	Rapporto dei rischi*	Intervallo di confidenza (IC) al 95 %	p	Rapporto dei rischi* (HR)	IC 95 %	p
Numero di linfonodi interessati da metastasi: totale 1‑3 4+	745 467 278	0,80 0,72 0,87	0,68‑0,93 0,58‑0,91 0,70‑1,09	0,0043 0,0047 0,2290	0,74 0,62 0,87	0,61‑0,90 0,46‑0,82 0,67‑1,12	0,0020 0,0008 0,2746

*Un rapporto rischio inferiore a 1 indica che lo schema terapeutico TAC era associato a una maggiore sopravvivenza libera da recidive e a una maggiore sopravvivenza globale rispetto allo schema terapeutico FAC.

Pazienti con carcinoma mammario operabile senza metastasi ai linfonodi sottoposti a chemioterapia (GEICAM 9805)

I dati ottenuti da uno studio randomizzato, multicentrico e aperto confermano l'idoneità del docetaxel come terapia adiuvante in pazienti con carcinoma mammario operabile senza metastasi ai linfonodi, per i quali è indicata la chemioterapia. 1060 pazienti sono state randomizzate a ricevere o docetaxel 75 mg/m² per 1 ora dopo doxorubicina 50 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² (539 pazienti nel gruppo TAC), oppure doxorubicina 50 mg/m² seguita da fluorouracile 500 mg/m² e ciclofosfamide 500 mg/m² (521 pazienti nel gruppo FAC), come terapia adiuvante in pazienti con carcinoma mammario operabile senza metastasi ai linfonodi ad alto rischio di recidiva secondo i criteri della Conferenza di Consenso di San Gallo del 1998 (dimensione del tumore > 2 cm e/o assenza di recettori per gli estrogeni (ER) e progesterone (PR), e/o alto grado di polimorfismo nucleare/differenziazione istologica (grado 2–3), e/o età inferiore a 35 anni). Entrambi gli schemi sono stati somministrati ogni 3 settimane per un totale di 6 cicli. Il docetaxel è stato somministrato come infusione di 1 ora; tutti gli altri farmaci sono stati somministrati per via endovenosa nel giorno 1 ogni 3 settimane. La profilassi primaria con G-CSF è stata resa obbligatoria nel gruppo TAC dopo che 230 pazienti erano state randomizzate. La frequenza di neutropenia di grado IV, neutropenia febbrile e infezione neutropenica è risultata ridotta nei pazienti che hanno ricevuto profilassi primaria con G-CSF (vedere sezione «Effetti indesiderati»). In entrambi i gruppi, dopo l’ultimo ciclo di chemioterapia, le pazienti con tumori esprimenti recettori per gli estrogeni (ER+) e/o progesterone (PgR+) hanno ricevuto tamoxifene 20 mg una volta al giorno per un periodo fino a 5 anni. La radioterapia adiuvante è stata eseguita secondo le raccomandazioni degli istituti partecipanti ed è stata ricevuta dal 57,3% delle pazienti nel gruppo TAC e dal 51,2% delle pazienti nel gruppo FAC.

Sono stati effettuati un’analisi primaria e un’analisi basata su dati aggiornati. L’analisi primaria è stata condotta quando il follow-up di tutte le pazienti ha superato i 5 anni (la mediana della durata del follow-up era di 77 mesi). L’analisi basata su dati aggiornati è stata effettuata quando tutte le pazienti hanno completato le visite previste dopo 10 anni di follow-up (la mediana della durata del follow-up era di 10 anni e 5 mesi) (escluse quelle in cui precedentemente era stato registrato un evento di SLR o che erano andate perse al follow-up). Il punto finale primario di efficacia era la SLR (sopravvivenza libera da recidive), il punto finale secondario era la SG (sopravvivenza globale).

Nei risultati del follow-up con mediana di 77 mesi, è stato dimostrato che la sopravvivenza libera da recidive nel gruppo TAC era statisticamente più lunga rispetto al gruppo FAC. Nel gruppo TAC il rischio di recidiva è risultato ridotto del 32% rispetto al gruppo FAC (HR 0,68, IC 95%: 0,49–0,93, p = 0,01). Nei risultati del follow-up con mediana di 10 anni e 5 mesi, il rischio di recidiva nel gruppo TAC è risultato ridotto del 16,5% rispetto al gruppo FAC (HR 0,84, IC 95%: 0,65–1,08, p = 0,1646). I dati relativi alla SLR non sono risultati statisticamente significativi, ma hanno comunque mostrato una tendenza positiva a favore del gruppo TAC.

Nei risultati del follow-up con mediana di 77 mesi, la SG nel gruppo TAC era anch’essa più lunga e nel gruppo TAC si è osservata una riduzione del rischio di morte del 24% rispetto al gruppo FAC (HR 0,76, IC 95%: 0,46–1,26, p = 0,29). Tuttavia, la differenza nella SG non è risultata statisticamente significativa tra i due gruppi di pazienti.

Nei risultati del follow-up con mediana di 10 anni e 5 mesi, il rischio di morte nel gruppo TAC è risultato ridotto del 9% rispetto al gruppo FAC (HR 0,91, IC 95%: 0,63–1,32).

Dopo 8 anni di follow-up, il tasso di sopravvivenza era del 93,7% nel gruppo TAC e del 91,4% nel gruppo FAC; dopo 10 anni di follow-up, era del 91,3% nel gruppo TAC e dell’89% nel gruppo FAC.

Il rapporto beneficio/rischio positivo a favore del gruppo TAC rispetto al gruppo FAC è rimasto invariato.

Nell’ambito dell’analisi primaria (basata su un follow-up con mediana di 77 mesi) sono state esaminate sottogruppi specifici di pazienti trattate con lo schema TAC in base ai principali fattori prognostici definiti in modo prospettico (vedere Tabella 2).

Tabella 2

Risultati dell’analisi per sottogruppi in base ai principali fattori prognostici definiti in modo prospettico in pazienti con carcinoma mammario senza metastasi ai linfonodi trattate con lo schema TAC (analisi della popolazione Intent-to-Treat) (studio GEICAM 9805)

		Sopravvivenza libera da recidive
Sottogruppo di pazienti	Numero di pazienti nel gruppo TAC	Rapporto dei rischi (RR)*	IC 95 %
Totale	539	0,68	0,49–0,93
Classe di età 1
< 50 anni	260	0,67	0,43–1,05
≥ 50 anni	279	0,67	0,43–1,05
Classe di età 2
< 35 anni	42	0,31	0,11–0,89
≥ 35 anni	497	0,73	0,52–1,01
Stato di espressione dei recettori ormonali
Negativo	195	0,7	0,45–1,1
Positivo	344	0,62	0,4–0,97
Dimensione del tumore
≤ 2 cm	285	0,69	0,43–1,1
> 2 cm	254	0,68	0,45–1,04
Grado di differenziazione istologica
Grado 1 (incluso grado sconosciuto)	64	0,79	0,24–2,6
Grado 2	216	0,77	0,46–1,3
Grado 3	259	0,59	0,39–0,9
Stato menopausico
Premenopausa	285	0,64	0,40–1
Postmenopausa	254	0,72	0,47–1,12

*Il rapporto dei rischi (TAC/FAC) inferiore a 1 indica che l’utilizzo dello schema terapeutico TAC è stato associato a una maggiore sopravvivenza libera da recidive rispetto allo schema terapeutico FAC.

Sono stati effettuati analisi esplorative per sottogruppi diversi, valutando la sopravvivenza libera da recidive nei pazienti che soddisfano i criteri della Conferenza Consensuale di San Gallo del 2009 riguardo alla chemioterapia (popolazione ITT); i risultati di tali analisi sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Risultati delle analisi esplorative per diversi sottogruppi riguardo alla sopravvivenza libera da recidive nei pazienti che soddisfano i criteri della Conferenza Consensuale di San Gallo del 2009 riguardo alla chemioterapia (analisi dei dati di tutti i pazienti sottoposti a randomizzazione; Intent-to-Treat) (studio GEICAM 9805)

Sottogruppi	TAC (n=539)	FAC (n=521)	Rapporto di rischio (TAC/FAC) (IC 95 %)	p
Conformità all'indicazione relativa per la chemioterapiaa
Sì	18/214 (8,4 %)	26/227 (11,5 %)	0,796 (0,434 – 1,459)	0,4593
No	48/325 (14,8 %)	69/294 (23,5 %)	0,606 (0,42 – 0,877)	0,0072

TAC = docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide.

FAC = 5-fluorouracile, doxorubicina e ciclofosfamide.

IC = intervallo di confidenza; ER = recettore degli estrogeni.

PR = recettore del progesterone.

aAssenza di recettori ER/PR o grado 3 o dimensione del tumore > 5 cm.

Il rapporto di rischio calcolato è stato determinato utilizzando il modello di Cox per i rischi proporzionali, impiegando i gruppi di trattamento come riferimento.

Docetaxel come monoterapia

Sono stati condotti due studi comparativi randomizzati di fase III che hanno coinvolto pazienti con carcinoma mammario metastatico: 326 pazienti nei quali la terapia a base di agenti alchilanti si era dimostrata inefficace e 392 pazienti nei quali la terapia a base di antracicline si era dimostrata inefficace. I pazienti hanno ricevuto docetaxel alla dose e secondo lo schema raccomandati, ovvero 100 mg/m² ogni 3 settimane.

Nei pazienti nei quali la terapia a base di agenti alchilanti si era dimostrata inefficace, il docetaxel è stato confrontato con la doxorubicina (75 mg/m² ogni 3 settimane). Sebbene non abbia avuto effetto sulla sopravvivenza globale (la cui durata è stata di 15 mesi nel gruppo docetaxel rispetto a 14 mesi nel gruppo doxorubicina, p = 0,38) né sul tempo alla progressione della malattia (27 settimane nel gruppo docetaxel rispetto a 23 settimane nel gruppo doxorubicina, p = 0,54), il docetaxel ha aumentato la frequenza di risposta al trattamento (52 % rispetto al 37 %, p = 0,01) e ridotto il tempo alla risposta (12 settimane rispetto a 23 settimane, p = 0,007). In 3 pazienti (2 %) che assumevano docetaxel, il farmaco è stato sospeso a causa di ritenzione idrica, mentre in 15 pazienti (9 %) che assumevano doxorubicina, il farmaco è stato sospeso a causa di cardiotoxicità (sono stati osservati 3 casi di insufficienza cardiaca congestizia con esito fatale).

Nei pazienti nei quali la terapia a base di antracicline si era dimostrata inefficace, il docetaxel è stato confrontato con la combinazione di mitomicina C e vinblastina (12 mg/m² ogni 6 settimane e 6 mg/m² ogni 3 settimane). Il docetaxel ha aumentato la frequenza di risposta al trattamento (33 % rispetto al 12 %, p < 0,0001), prolungato il tempo alla progressione della malattia (19 settimane rispetto a 11 settimane, p = 0,0004) e prolungato la sopravvivenza globale (11 mesi rispetto a 9 mesi, p = 0,01).

Durante questi due studi di fase III, il profilo di sicurezza del docetaxel era coerente con quanto osservato negli studi di fase II (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

È stato condotto uno studio aperto, multicentrico e randomizzato di fase III per confrontare la monoterapia con docetaxel e quella con paclitaxel nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario in stadio avanzato, la cui terapia precedente aveva incluso antracicline. Complessivamente, 449 pazienti sono stati arruolati nello studio e randomizzati in due gruppi: per ricevere monoterapia con docetaxel alla dose di 100 mg/m² come infusione di 1 ora o monoterapia con paclitaxel alla dose di 175 mg/m² come infusione di 3 ore. Entrambi gli schemi terapeutici sono stati utilizzati ogni 3 settimane.

Sebbene non abbia avuto effetto sul punto primario di valutazione, ovvero la frequenza globale di risposta al trattamento (32 % rispetto al 25 %, p = 0,10), il docetaxel ha prolungato la mediana del tempo alla progressione della malattia (24,6 settimane rispetto a 15,6 settimane; p < 0,01) e la mediana della sopravvivenza (15,3 mesi rispetto a 12,7 mesi; p = 0,03).

Nel gruppo della monoterapia con docetaxel si sono verificati più effetti indesiderati di grado III/IV (55,4 %) rispetto al gruppo trattato con paclitaxel (23,0 %).

Docetaxel in combinazione con doxorubicina

È stato condotto un ampio studio randomizzato di fase III che ha coinvolto 429 pazienti con malattia metastatica, mai trattati in precedenza, ai quali è stata somministrata doxorubicina (50 mg/m²) in combinazione con docetaxel (75 mg/m²) (gruppo AT) rispetto a doxorubicina (60 mg/m²) in combinazione con ciclofosfamide (600 mg/m²) (gruppo AC). Entrambi gli schemi sono stati utilizzati il giorno 1 ogni 3 settimane.

• Il tempo alla progressione (TTP) è stato significativamente più lungo nel gruppo AT rispetto al gruppo AC, p = 0,0138. La mediana del TTP è stata di 37,3 settimane (IC 95 %: 33,4-42,1) nel gruppo AT e di 31,9 settimane (IC 95 %: 27,4-36,0) nel gruppo AC.
• La frequenza globale di risposta (ORR) è stata significativamente più alta nel gruppo AT rispetto al gruppo AC, p = 0,009. L'ORR è stato del 59,3 % (IC 95 %: 52,8-65,9) nel gruppo AT rispetto al 46,5 % (IC 95 %: 39,8-53,2) nel gruppo AC.

In questo studio, nel gruppo AT si sono verificati più frequentemente rispetto al gruppo AC casi di neutropenia grave (90 % rispetto al 68,6 %), neutropenia febbrile (33,3 % rispetto al 10 %), infezioni (8 % rispetto al 2,4 %), diarrea (7,5 % rispetto al 1,4 %), astenia (8,5 % rispetto al 2,4 %) e dolore (2,8 % rispetto allo 0 %). D'altro canto, nel gruppo AC rispetto al gruppo AT si è osservata una frequenza più elevata di anemia grave (15,8 % rispetto all'8,5 %) e una maggiore incidenza di reazioni cardiotoxiche gravi: insufficienza cardiaca congestizia (3,8 % rispetto al 2,8 %), riduzione assoluta della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) di almeno 20 % (13,1 % rispetto al 6,1 %), riduzione assoluta della FEVS di almeno 30 % (6,2 % rispetto all'1,1 %). La morte per reazioni tossiche al farmaco si è verificata in 1 paziente nel gruppo AT (per insufficienza cardiaca congestizia) e in 4 pazienti nel gruppo AC (1 per shock settico e 3 per insufficienza cardiaca congestizia).

Il livello di qualità della vita, valutato mediante il questionario dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC), è stato simile in entrambi i gruppi e si è mantenuto stabile sia durante il periodo di trattamento che durante il successivo periodo di osservazione.

Docetaxel in combinazione con trastuzumab

Il docetaxel in combinazione con trastuzumab è stato studiato nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico, i cui tumori presentavano un'iperespressione di HER2 e che non avevano precedentemente ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica. Nello studio sono stati arruolati 186 pazienti, randomizzati in due gruppi: per ricevere docetaxel (100 mg/m²) in combinazione con trastuzumab o senza trastuzumab; il 60 % dei pazienti aveva precedentemente ricevuto chemioterapia adiuvante a base di antracicline. Il docetaxel in combinazione con trastuzumab si è dimostrato efficace indipendentemente dall'eventuale terapia adiuvante a base di antracicline ricevuta in precedenza. Il metodo principale per determinare l'espressione di HER2 nello studio di base è stato l'immunohistochimica (IHC). In una piccola parte di pazienti è stata utilizzata la tecnica di ibridazione fluorescente in situ (FISH). In questo studio, l'iperespressione di HER2 è stata riscontrata nel 87 % dei pazienti con risultato IHC 3+ e nel 95 % dei pazienti arruolati nello studio con risultato IHC 3+ e/o FISH positivo. I dati sull'efficacia sono riassunti nella tabella 4.

Tabella 4

Risultati della valutazione dell'efficacia del trattamento del carcinoma mammario metastatico con docetaxel in combinazione con trastuzumab o senza trastuzumab

Parametro	Docetaxel Accord più trastuzumab1 (n = 92)	Docetaxel Accord1 (n = 94)
Frequenza di risposta al trattamento (IC 95 %)	61 % (50‑71)	34 % (25‑45)
Mediana della durata della risposta al trattamento (mesi) (IC 95 %)	11,4 (9,2‑15,0)	5,1 (4,4‑6,2)
Mediana del TTP (mesi) (IC 95 %)	10,6 (7,6‑12,9)	5,7 (5,0‑6,5)
Mediana della sopravvivenza (mesi) (IC 95 %)	30,52 (26,8‑ne)	22,12 (17,6‑28,9)

TTP – tempo alla progressione della malattia; NE – dato non valutabile o non ancora raggiunto.

1Popolazione per l’analisi completa (popolazione Intent-to-Treat).

2Sopravvivenza mediana calcolata.

Docetaxel in combinazione con capecitabina

Dati provenienti da uno studio clinico randomizzato, controllato, multicentrico di fase III supportano l'uso del docetaxel in combinazione con capecitabina nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo chemioterapia citotossica fallita, comprendente un'antraciclina. In questo studio, 255 pazienti sono state randomizzate a ricevere o docetaxel (75 mg/m² come infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane) o capecitabina (1250 mg/m² due volte al giorno per 2 settimane seguite da una pausa di 1 settimana). Altre 256 pazienti sono state randomizzate al gruppo di monoterapia con docetaxel (100 mg/m² come infusione endovenosa di 1 ora ogni 3 settimane). La sopravvivenza delle pazienti è risultata più alta nel gruppo che riceveva docetaxel in combinazione con capecitabina (p = 0,0126). La sopravvivenza mediana è stata di 442 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 352 giorni (monoterapia con docetaxel). La frequenza complessiva di risposta obiettiva nell'intera popolazione randomizzata (valutata dall'investigatore) è stata del 41,6% (docetaxel + capecitabina) rispetto al 29,7% (monoterapia con docetaxel); p = 0,0058. Il tempo alla progressione della malattia è stato più lungo nel gruppo che riceveva docetaxel in combinazione con capecitabina (p < 0,0001). La mediana del tempo alla progressione della malattia è stata di 186 giorni (docetaxel + capecitabina) rispetto a 128 giorni (monoterapia con docetaxel).

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

Pazienti precedentemente trattati con chemioterapia con o senza radioterapia

In uno studio di fase III su pazienti precedentemente trattati per la loro malattia, i parametri di tempo alla progressione della malattia (12,3 settimane rispetto a 7 settimane) e la sopravvivenza globale nei pazienti trattati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² sono risultati statisticamente significativi rispetto ai pazienti trattati con la migliore terapia di supporto (MTS). La sopravvivenza a 1 anno nel gruppo che riceveva docetaxel (40%) è risultata statisticamente significativa rispetto al gruppo MTS (16%).

Rispetto ai pazienti del gruppo MTS, i pazienti trattati con docetaxel (75 mg/m²) hanno assunto meno analgesici oppioidi (p < 0,01), analgesici non oppioidi (p < 0,01), altri farmaci utilizzati per la malattia (p = 0,06) e radioterapia (p < 0,01).

La frequenza complessiva di risposta terapeutica nei pazienti valutabili è stata del 6,8%, con una mediana della durata della risposta di 26,1 settimane.

Docetaxel in combinazione con agenti a base di platino in pazienti precedentemente non trattati con chemioterapia

In uno studio di fase III, 1218 pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (CPNPC) inoperabile allo stadio IIIB o IV e con indice KPS del 70% o superiore, precedentemente non trattati con chemioterapia per questa malattia, sono stati randomizzati in tre gruppi: per ricevere ogni 3 settimane docetaxel (T) 75 mg/m² come infusione di 1 ora, seguito immediatamente da cisplatino (Cis) 75 mg/m² per 30–60 minuti (schema terapeutico TCis); oppure docetaxel 75 mg/m² come infusione di 1 ora ogni 3 settimane in combinazione con carboplatino (AUC = 6 mg/ml × min) per 30–60 minuti; oppure vinorelbina (V) 25 mg/m² per 6–10 minuti nei giorni 1, 8, 15 e 22, seguita da cisplatino 100 mg/m² al giorno 1 di ogni ciclo terapeutico, ripetuto ogni 4 settimane (schema terapeutico VCis).

I dati sulla sopravvivenza, la mediana del tempo alla progressione della malattia e la frequenza di risposta terapeutica nei due gruppi di studio sono riportati nella Tabella 5.

Tabella 5

Risultati dell'efficacia del trattamento del CPNPC inoperabile allo stadio IIIB o IV con docetaxel in combinazione con cisplatino (schema TCis) o vinorelbina in combinazione con cisplatino (schema VCis)

	TCis (n = 408)	VCis (n = 404)	Analisi statistica
Sopravvivenza generale (endpoint primario): sopravvivenza mediana (mesi) sopravvivenza a 1 anno (%) sopravvivenza a 2 anni (%)	11,3 46 21	10,1 41 14	Rapporto dei rischi: 1,122 [97,2 % CI: 0,937; 1,342]* Differenza tra i gruppi di trattamento: 5,4 % [95 % CI: ‑1,1; 12,0] Differenza tra i gruppi di trattamento: 6,2 % [95 % CI: 0,2; 12,3]
Mediana del tempo alla progressione della malattia (settimane)	22,0	23,0	Rapporto dei rischi: 1,032 [95 % CI: 0,876; 1,216]
Frequenza complessiva di risposta al trattamento (%)	31,6	24,5	Differenza tra i gruppi di trattamento: 7,1 % [95 % CI: 0,7; 13,5]

*Dati aggiustati per confronti multipli, corretti per fattori di stratificazione (stadio della malattia e regione del trattamento) e riportati per l'intera popolazione valutabile.

Gli endpoint secondari includevano il cambiamento del dolore, il punteggio complessivo della qualità della vita secondo il questionario EuroQoL-5D, il punteggio della scala di valutazione dei sintomi del cancro al polmone e i cambiamenti dello stato funzionale generale secondo l'indice di Karnofsky. I risultati ottenuti per questi endpoint confermavano i corrispondenti risultati determinati per gli endpoint primari.

Non è stato possibile dimostrare che la combinazione di docetaxel/carboplatino fosse efficace in modo equivalente o almeno non inferiore rispetto alla combinazione di confronto (VCis).

Carcinoma della prostata

Carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione

La sicurezza e l'efficacia del docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone in pazienti con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione sono state valutate in uno studio randomizzato, multicentrico di Fase III (TAX 327). Complessivamente, 1006 pazienti con KPS ≥ 60 sono stati randomizzati ai seguenti gruppi di trattamento:

• Docetaxel 75 mg/m² ogni 3 settimane per 10 cicli.
• Docetaxel 30 mg/m² settimanale per le prime 5 settimane di un ciclo di 6 settimane per 5 cicli.
• Mitoxantrone 12 mg/m² ogni 3 settimane per 10 cicli.

Tutti e tre questi regimi di trattamento prevedevano l'assunzione concomitante di prednisone o prednisolone 5 mg due volte al giorno in modo continuativo.

Nei pazienti trattati con docetaxel ogni 3 settimane si è osservata una sopravvivenza globale statisticamente significativamente più lunga rispetto ai pazienti trattati con mitoxantrone. L'aumento della sopravvivenza nei pazienti trattati con docetaxel settimanale non è risultato statisticamente significativo rispetto al gruppo di controllo trattato con mitoxantrone. Gli endpoint di efficacia nei gruppi di pazienti trattati con docetaxel rispetto al gruppo di controllo sono riassunti nella Tabella 6.

Tabella 6

Risultati della valutazione dell'efficacia del trattamento del carcinoma della prostata metastatico ormono-refrattario con docetaxel alla dose di 75 mg/m² ogni 3 settimane, docetaxel alla dose di 30 mg/m² settimanale o mitoxantrone alla dose di 12 mg/m² ogni 3 settimane

Endpoint	Docetaxel Accord ogni 3 settimane	Docetaxel Accord settimanale	Mitoxantrone ogni 3 settimane
Numero di pazienti Mediana della sopravvivenza (mesi) 95 % IC Rapporto dei rischi 95 % IC valore p†*	335 18,9 (17,0‑21,2) 0,761 (0,619‑0,936) 0,0094	334 17,4 (15,7‑19,0) 0,912 (0,747‑1,113) 0,3624	337 16,5 (14,4‑18,6) -- -- --
Frequenza di risposta terapeutica in base al livello di PSA** (%) 95 % IC valore p*	291 45,4 (39,5‑51,3) 0,0005	282 47,9 (41,9‑53,9) < 0,0001	300 31,7 (26,4‑37,3) --
Numero di pazienti Frequenza di risposta al dolore (%) 95 % IC valore p*	153 34,6 (27,1‑42,7) 0,0107	154 31,2 (24,0‑39,1) 0,0798	157 21,7 (15,5‑28,9) --
Numero di pazienti Frequenza di risposta tumorale (%) 95 % IC valore p*	141 12,1 (7,2‑18,6) 0,1112	134 8,2 (4,2‑14,2) 0,5853	137 6,6 (3,0‑12,1) --

†Test logaritmico-rangico stratificato.

*Soglia di significatività statistica = 0,0175.

**PSA – antigene prostatico specifico.

Poiché il profilo di sicurezza del farmaco con somministrazione settimanale di docetaxel risultava leggermente migliore rispetto alla somministrazione ogni 3 settimane, alcuni pazienti potrebbero trarre maggiori benefici dalla somministrazione settimanale di docetaxel.

In base alla valutazione della qualità complessiva della vita, non è stata riscontrata alcuna differenza statisticamente significativa tra i gruppi in esame.

Carcinoma prostatico ormono-sensibile metastatico

Studio STAMPEDE

La sicurezza e l'efficacia del docetaxel, somministrato contemporaneamente al trattamento standard (ADT), in pazienti con carcinoma prostatico localmente avanzato o metastatico ormono-sensibile ad alto rischio, sono state valutate in uno studio multicentrico, multigruppo, randomizzato, a più fasi (MAMS), con transizione continua tra le fasi II/III (STAMPEDE – MRC PR08). Nel complesso, 1776 pazienti di sesso maschile sono stati assegnati ai gruppi di trattamento previsti:

• Trattamento standard + docetaxel 75 mg/m² ogni 3 settimane per 6 cicli.
• Trattamento standard come monoterapia.

Il regime di trattamento con docetaxel era associato a prednisone o prednisolone 5 mg due volte al giorno in modo continuativo.

Dei 1776 pazienti randomizzati, 1086 (61 %) presentavano una malattia metastatica: 362 sono stati randomizzati al gruppo trattamento standard più docetaxel, mentre 724 hanno ricevuto il trattamento standard come monoterapia.

In questi pazienti con carcinoma prostatico metastatico, la mediana della sopravvivenza globale è risultata significativamente più elevata nei gruppi trattati con docetaxel rispetto al gruppo che riceveva il trattamento standard come monoterapia, con una mediana della sopravvivenza globale più lunga di 19 mesi aggiungendo docetaxel al trattamento standard (HR 0,76, IC 95 %: 0,62–0,92, p = 0,005).

I risultati dell'efficacia nello studio nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico, per il gruppo trattato con docetaxel rispetto al gruppo di controllo, sono riassunti nella Tabella 7.

Tabella 7

Efficacia del docetaxel in associazione con prednisone o prednisolone e trattamento standard nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico ormono-sensibile metastatico (studio STAMPEDE)

Point finale	Docetaxel + standard di trattamento	Standard di cura singolo
Numero di pazienti con carcinoma prostatico metastatico Mediana della sopravvivenza globale (mesi) 95 % IC	362 62 51-73	724 43 40-48
Coefficiente di rischio aggiustato 95 % IC valore pa	0,76 (0,62‑0,92) 0,005
Sopravvivenza libera da fallimento del trattamentob
Mediana (mesi) 95 % IC	20,4 16,8-25,2	12 9,6-12
Rapporto di rischio aggiustato 95 % IC valore pa	0,66 (0,57‑0,76) < 0,001

ap-valore calcolato in base al test del rapporto di verosimiglianza e aggiustato per tutti i fattori di stratificazione (esclusi centro e terapia ormonale pianificata) e stratificato per periodo dello studio.

bSopravvivenza libera da fallimento del trattamento: tempo dal momento della randomizzazione al primo rilevamento di almeno uno dei seguenti eventi: fallimento biochimico (definito come un aumento del livello di PSA del 50% rispetto al nadir (massima riduzione del livello indotta dalla chemioterapia) entro 24 settimane e superiore a 4 ng/ml, confermato da un test ripetuto o dal trattamento); progressione della malattia: progressione locale (linfonodi) o comparsa di metastasi a distanza; evento scheletrico o morte per cancro alla prostata.

Dello studio CHAARTED

La sicurezza e l'efficacia del docetaxel somministrato all'inizio della terapia di deprivazione androgenica (ADT) in pazienti con carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni è stata valutata in uno studio randomizzato, multicentrico di Fase III (CHAARTED). 790 pazienti di sesso maschile sono stati assegnati a uno dei due gruppi di trattamento:

• ADT + docetaxel 75 mg/m² all'inizio della ADT, ogni 3 settimane per 6 cicli.
• Solo ADT.

La mediana della sopravvivenza globale è risultata significativamente più alta nel gruppo trattato con docetaxel rispetto al gruppo che riceveva ADT come monoterapia, con una mediana della sopravvivenza globale più lunga di 13,6 mesi aggiungendo docetaxel all'ADT (HR = 0,61, IC 95% 0,47–0,80, p = 0,0003).

I risultati dell'efficacia dello studio o il confronto tra il gruppo trattato con docetaxel e il gruppo di controllo sono riassunti nella Tabella 8.

Tabella 8

Efficacia del docetaxel e dell'ADT nel trattamento di pazienti con carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni (studio CHAARTED)

Endpoint	Docetaxel Accord + ADT	Solo ADT
Numero di pazienti Mediana della sopravvivenza globale (mesi) Tutti i pazienti IC 95% Rapporto rischio corretto	397 57,6 49,1-72,8 0,61	393 44,0 34,4-49,1 --
IC 95%	(0,47-0,80)	--
Valore pa	0,0003	--
Sopravvivenza libera da progressione Mediana (mesi) IC 95% Rapporto rischio corretto IC 95% Valore p*	19,8 16,7-22,8 0,60 0,51-0,72 P < 0,0001	11,6 10,8-14,3 -- -- --
Risposta al PSA** a 6 mesi, N (%) Valore pa*	127 (32,0) < 0,0001	77 (19,6) --
Risposta al PSA** a 12 mesi, N (%) Valore pa*	110 (27,7) < 0,0001	66 (16,8) --
Tempo alla comparsa del cancro alla prostata resistente alla castrazioneb
Mediana (mesi) IC 95% Coeficiente di rischio corretto	20,2 (17,2-23,6) 0,61	11,7 (10,8-14,7) --
IC 95%	(0,51-0,72)	--
Valore pa*	< 0,0001	--
Tempo alla progressione clinicac
Mediana (mesi)	33,0	19,8
IC 95%	(27,3-41,2)	(17,9-22,8)
Rapporto rischio corretto	0,61	--
IC 95%	(0,50-0,75)	--
Valore pa*	< 0,0001	--

Variabili di tempo all'evento: test log-rank stratificato. Variabili di frequenza di risposta: test esatto di Fisher.

*Valore p riportato per chiarezza.

**Risposta all'antigene prostatico specifico: livello di PSA < 0,2 ng/ml, misurato in due determinazioni consecutive con intervallo di almeno 4 settimane.

bTempo alla prostata carcinoma resistente alla castrazione = tempo dal momento della randomizzazione alla progressione del PSA o alla progressione clinica (ossia aumento delle metastasi sintomatiche ossee, progressione secondo i criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) o peggioramento clinico dovuto al cancro, secondo il giudizio dello sperimentatore), a seconda di quale evento si verifichi prima.

cTempo alla progressione clinica = tempo dal momento della randomizzazione alla progressione clinica (ossia peggioramento dei sintomi da metastasi ossee, progressione secondo i criteri RECIST o peggioramento clinico dovuto al cancro, secondo il giudizio dello sperimentatore).

Adenocarcinoma gastrico

Per valutare la sicurezza e l'efficacia del docetaxel nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, inclusi quelli con adenocarcinoma della giunzione gastroesofagea, che non avevano precedentemente ricevuto chemioterapia per la malattia metastatica, è stato condotto uno studio randomizzato, aperto, multicentrico. Complessivamente, 445 pazienti con KPS > 70 sono stati randomizzati in due gruppi: uno che riceveva docetaxel (T) (75 mg/m² al giorno 1 del trattamento) in combinazione con cisplatino (C) (75 mg/m² al giorno 1 del trattamento) e 5-fluorouracile (F) (750 mg/m² al giorno per 5 giorni), oppure cisplatino (100 mg/m² al giorno 1) e 5-fluorouracile (1000 mg/m² al giorno per 5 giorni). La durata del ciclo di trattamento era di 3 settimane nel gruppo TCF e di 4 settimane nel gruppo CF. La mediana del numero di cicli per paziente è stata di 6 (intervallo da 1 a 16) nel gruppo TCF rispetto a 4 (intervallo da 1 a 12) nel gruppo CF. Il tempo alla progressione della malattia (TTP) è stato considerato come endpoint primario. Nel gruppo TCF è stato osservato una riduzione del rischio di progressione del 32,1%, con un TTP statisticamente significativo più lungo (p = 0,0004). Anche la sopravvivenza globale è risultata statisticamente significativa più lunga (p = 0,0201) nel gruppo TCF, con una riduzione del rischio di morte del 22,7%. I dati sull'efficacia sono riassunti nella Tabella 9.

Tabella 9

Efficacia del docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (schema TCF) nel trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico, rispetto alla combinazione di cisplatino e 5-fluorouracile (schema CF)

Endpoint finale	TCF (n = 221)	CF (n = 224)
Mediana TTP (mesi) (95 % CI) Rapporto di rischio (95 % CI) *p‑valore	5,6 (4,86‑5,91)	3,7 (3,45‑4,47)
	1,473 (1,189‑1,825) 0,0004
Mediana sopravvivenza (mesi) (95 % CI) Stima della sopravvivenza a 2 anni (%) Rapporto di rischio (95 % CI) *p‑valore	9,2 (8,38‑10,58) 18,4	8,6 (7,16‑9,46) 8,8
	1,293 (1,041‑1,606) 0,0201
Tasso di risposta globale (risposta completa + risposta parziale) (%) p‑valore	36,7	25,4
	0,0106
Progressione della malattia come miglior risposta globale al trattamento (%)	16,7	25,9

*Test del rango logaritmico non stratificato.

Le analisi per sottogruppi in base a età, sesso e razza hanno coerentemente indicato un vantaggio a favore del regime TCF rispetto al regime CF.

Un'analisi aggiornata della sopravvivenza con ulteriore follow-up, la cui mediana della durata era di 41,6 mesi, non ha più mostrato una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi di studio, sebbene abbia continuato a indicare un vantaggio a favore del regime TCF, dimostrando che il beneficio del regime TCF rispetto al regime CF era chiaramente evidente nel periodo compreso tra 18 e 30 mesi di follow-up.

Nel complesso, i risultati della valutazione della qualità della vita e dell'efficacia clinica hanno coerentemente indicato un miglioramento nel gruppo TCF. Nei pazienti trattati con il regime TCF si è osservato un tempo più lungo fino al peggioramento irreversibile dello stato generale di salute del 5% secondo il questionario QLQ-C30 (p = 0,0121) e un tempo più lungo fino al peggioramento irreversibile dello stato funzionale secondo l'indice di Karnofsky (p = 0,0088), rispetto ai pazienti trattati con il regime CF.

Cancro della testa e del collo

• Chemioterapia induttiva seguita da radioterapia (studio TAX 323)

La sicurezza e l'efficacia del docetaxel nella terapia induttiva di pazienti con carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (SCCHN) è stata valutata in uno studio randomizzato in aperto di fase III multicentrico (TAX 323). Lo studio ha coinvolto 358 pazienti con SCCHN localmente avanzato non operabile e stato funzionale 0 o 1 secondo la scala OMS, randomizzati in due gruppi. I pazienti nel gruppo trattato con docetaxel hanno ricevuto 75 mg/m² di docetaxel (T), seguiti da 75 mg/m² di cisplatino (P) e da 5-fluorouracile (F) alla dose di 750 mg/m² al giorno per infusione continua per 5 giorni. Questo regime terapeutico è stato somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli, purché dopo 2 cicli si osservasse almeno una risposta debole al trattamento (riduzione delle dimensioni del tumore ≥ 25% in due misurazioni). Dopo un intervallo di almeno 4 settimane e non più di 7 settimane dalla fine della chemioterapia, i pazienti senza progressione della malattia hanno ricevuto radioterapia (RT) per 7 settimane secondo le raccomandazioni vigenti nei rispettivi centri clinici (regime terapeutico TPF/RT). I pazienti nel gruppo di confronto hanno ricevuto 100 mg/m² di cisplatino (P) seguiti da 5-fluorouracile (F) alla dose di 1000 mg/m² al giorno per 5 giorni. Questo regime terapeutico è stato somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli, purché dopo 2 cicli si osservasse almeno una risposta debole al trattamento (riduzione delle dimensioni del tumore ≥ 25% in due misurazioni). Dopo un intervallo di almeno 4 settimane e non più di 7 settimane dalla fine della chemioterapia, i pazienti senza progressione della malattia hanno ricevuto radioterapia (RT) per 7 settimane secondo le raccomandazioni vigenti nei rispettivi centri clinici (regime terapeutico PF/RT). La radioterapia locoregionale è stata eseguita con frazionamento standard (1,8–2,0 Gy una volta al giorno, 5 giorni alla settimana fino a una dose totale di 66–70 Gy) oppure con frazionamento accelerato/iperfrazionamento (2 volte al giorno con un intervallo minimo tra le frazioni di 6 ore, 5 giorni alla settimana). Per i regimi di frazionamento accelerato, la dose totale raccomandata era di 70 Gy, mentre per i regimi di iperfrazionamento era di 74 Gy. Dopo la chemioterapia era consentita la resezione chirurgica del tumore (prima o dopo la radioterapia). I pazienti nel gruppo TPF hanno ricevuto profilassi antibiotica con ciprofloxacina (500 mg per via orale 2 volte al giorno per 10 giorni, a partire dal 5° giorno di ogni ciclo di trattamento) o un farmaco analogo. Il punto finale primario dello studio, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), è risultato statisticamente significativo più lungo nel gruppo TPF rispetto al gruppo PF; p = 0,0042 (mediana PFS di 11,4 mesi rispetto a 8,3 mesi, rispettivamente), con una mediana del follow-up complessivo di 33,7 mesi. Anche la mediana della sopravvivenza globale (OS) nel gruppo TPF è risultata statisticamente significativa più lunga rispetto al gruppo PF (mediana OS di 18,6 mesi rispetto a 14,5 mesi, rispettivamente), con una riduzione del rischio di morte del 28%, p = 0,0128. I risultati relativi all'efficacia sono riportati nella Tabella 10.

Tabella 10

Efficacia dell'uso del docetaxel nella terapia induttiva di pazienti con SCCHN localmente avanzato non operabile (analisi dei dati di tutti i pazienti randomizzati; Intent-to-Treat)

Endpoint	Docetaxel Accord + Cis + 5-FU (n = 177)	Cis + 5-FU (n = 181)
Median progression-free survival (months) (95 % CI) Adjusted hazard ratio (95 % CI) *p-value	11,4 (10,1–14,0)	8,3 (7,4–9,1)
	0,70 (0,55–0,89) 0,0042
Median survival (months) (95 % CI) Hazard ratio (95 % CI) **p-value	18,6 (15,7–24,0)	14,5 (11,6–18,7)
	0,72 (0,56–0,93) 0,0128
Best overall response to chemotherapy (%) (95 % CI) ***p-value	67,8 (60,4–74,6)	53,6 (46,0–61,0)
	0,006
Best overall response to investigational treatment [chemotherapy +/radiotherapy] (%) (95 % CI) ***p-value	72,3 (65,1–78,8)	58,6 (51,0–65,8)
	0,006
Median duration of response to chemotherapy ± radiotherapy (months) (95 % CI) Hazard ratio (95 % CI) **p-value	n = 128 15,7 (13,4–24,6)	n = 106 11,7 (10,2–17,4)
	0,72 (0,52–0,99) 0,0457

Il rapporto rischio-beneficio inferiore a 1 indica a favore dell’utilizzo dello schema docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracile.

*Modello di Cox (aggiustato per sede del tumore primitivo, stadio clinico del tumore secondo i parametri T e N della classificazione TNM e stato funzionale secondo la scala OMS).

**Test del log-rank.

***Test χ2 (chi-quadro).

Parametri di qualità della vita

Nei pazienti trattati con lo schema TPF si è osservato un peggioramento statisticamente significativo minore della qualità della vita, misurata con la scala dello stato generale di salute, rispetto ai pazienti trattati con lo schema PF (p = 0,01, utilizzando il questionario EORTC QLQ-C30).

Parametri di beneficio clinico

I parametri della scala di valutazione dello stato funzionale (utilizzando sottoscale specifiche per testa e collo (PSS-HN), sviluppate per valutare la capacità di comprendere il linguaggio del paziente, la sua abilità di mangiare in pubblico e la normalità della sua dieta) hanno mostrato un vantaggio statisticamente significativo dello schema TPF rispetto allo schema PF.

La mediana del tempo al primo peggioramento dello stato funzionale secondo i criteri OMS è risultata statisticamente più lunga nel gruppo TPF rispetto al gruppo PF. In entrambi i gruppi, durante il trattamento, si è osservato un miglioramento del parametro relativo all’intensità del dolore, indicando un adeguato controllo del dolore.

• Chemioterapia induttiva seguita da chemioradiotherapia (studio TAX 324)

La sicurezza e l’efficacia del docetaxel come terapia induttiva nei pazienti con carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa e del collo (SCCHN) sono state valutate in uno studio di fase III randomizzato, multicentrico, aperto (TAX 323). Lo studio ha coinvolto 501 pazienti con SCCHN localmente avanzato e stato funzionale 0 o 1 secondo la scala OMS; i pazienti sono stati randomizzati in due gruppi. La popolazione dello studio comprendeva pazienti con tumori tecnicamente non resecabili, con bassa probabilità di efficacia del trattamento chirurgico, e pazienti per i quali era stata scelta una strategia organopreservante. La valutazione dell’efficacia e della sicurezza è stata effettuata esclusivamente in base ai parametri di sopravvivenza, mentre il successo dell’organopreservazione non è stato formalmente valutato. I pazienti nel gruppo trattato con docetaxel hanno ricevuto 75 mg/m² di docetaxel (T) per infusione endovenosa nel giorno 1 del trattamento, seguito da 100 mg/m² di cisplatino (P) per infusione endovenosa della durata da 30 minuti a 3 ore, e successivamente 5-fluorouracile (F) alla dose di 1000 mg/m² al giorno per infusione endovenosa continua dal giorno 1 al giorno 4. Questi cicli sono stati ripetuti ogni 3 settimane per un totale di 3 cicli. Tutti i pazienti senza progressione della malattia hanno successivamente ricevuto chemioradiotherapia (CRT) secondo protocollo (schema di trattamento TPF/CRT). I pazienti nel gruppo di confronto hanno ricevuto 100 mg/m² di cisplatino (P) per infusione endovenosa della durata da 30 minuti a 3 ore nel giorno 1 del trattamento, seguito da 5-fluorouracile (F) alla dose di 1000 mg/m² al giorno per infusione endovenosa continua dal giorno 1 al giorno 5. Questi cicli sono stati ripetuti ogni 3 settimane per un totale di 3 cicli. Tutti i pazienti senza progressione della malattia hanno successivamente ricevuto chemioradiotherapia (CRT) secondo protocollo (schema di trattamento PF/CRT).

Da almeno 3 settimane a non più di 8 settimane dopo l’inizio dell’ultimo ciclo di chemioterapia induttiva (dal giorno 22 al giorno 56 dell’ultimo ciclo), i pazienti di entrambi i gruppi dovevano iniziare un ciclo di CRT della durata di 7 settimane. Durante la radiotherapia, è stata somministrata settimanalmente un’infusione endovenosa di 1 ora di carboplatino (AUC 1,5), per un massimo di 7 dosi. La radioterapia è stata eseguita con apparecchiatura megavolt a frazioni di 2 Gy una volta al giorno, 5 giorni alla settimana per 7 settimane, fino al raggiungimento di una dose totale di 70–72 Gy. In qualsiasi momento dopo il completamento della CRT, poteva essere raccomandato un intervento chirurgico sul sito del tumore primitivo e/o sul collo. Tutti i pazienti nel gruppo trattato con docetaxel hanno ricevuto antibiotici a scopo profilattico. Il punto finale primario utilizzato per valutare l’efficacia in questo studio, la sopravvivenza globale (OS), è risultato statisticamente più lungo nel gruppo trattato con docetaxel rispetto al gruppo PF (test log-rank, p = 0,0058) (mediana OS di 70,6 mesi rispetto a 30,1 mesi, rispettivamente), con una riduzione del rischio di morte del 30% nel gruppo TPF rispetto al gruppo PF (HR 0,70; IC 95%: 0,54–0,90), con una mediana della durata totale del follow-up di 41,9 mesi. I risultati relativi al punto finale secondario, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), hanno mostrato una riduzione del rischio di progressione della malattia o morte del 29% nel gruppo TPF e un aumento della mediana della PFS di 22 mesi in questo gruppo (35,5 mesi nel gruppo TPF e 13,1 mesi nel gruppo PF). Tale differenza è risultata anch’essa statisticamente significativa (HR 0,71; IC 95%: 0,56–0,90; test log-rank, p = 0,004). I risultati relativi all’efficacia sono riportati nella Tabella 11.

Tabella 11

Efficacia dell’utilizzo del docetaxel come terapia induttiva in pazienti con SCCHN localmente avanzato (analisi dei dati di tutti i pazienti randomizzati; analisi Intent-to-Treat)

Endpoint	Docetaxel Accord + Cis + 5-FU (n = 255)	Cis + 5-FU (n = 246)
Median overall survival (months) (95 % CI) Hazard ratio (95 % CI) *p-value	70,6 (49,0-NA)	30,1 (20,9-51,5)
	0,70 (0,54-0,90) 0,0058
Median PFS (months) (95 % CI) Hazard ratio (95 % CI) **p-value	35,5 (19,3-NA)	13,1 (10,6–20,2)
	0,71 (0,56–0,90) 0,004
Best overall response (complete response + partial response) to chemotherapy (%) (95 % CI) ***p-value	71,8 (65,8–77,2)	64,2 (57,9–70,2)
	0,070
Best overall response (complete response + partial response) to investigational treatment [chemotherapy ± chemoradiotherapy] (%) (95 % CI) ***p-value	76,5 (70,8–81,5)	71,5 (65,5–77,1)
	0,209

Il rapporto rischio-beneficio inferiore a 1 sostiene l’utilizzo dello schema docetaxel + cisplatino + 5-fluorouracile.

*Test log-rank non aggiustato.

**Test log-rank non aggiustato senza correzione per confronti multipli.

***Test χ2 (chi-quadrato) senza correzione per confronti multipli.

NS – non applicabile.

Popolazione pediatrica

L’Agenzia europea per i medicinali ha rinunciato al requisito di presentare risultati degli studi sul docetaxel per tutte le sottopopolazioni pediatriche di pazienti affetti da cancro al seno, carcinoma polmonare non a piccole cellule, carcinoma della prostata, carcinoma gastrico e cancro della testa e del collo, ad eccezione del carcinoma differenziato di tipo II e III della nasofaringe (per informazioni sull’uso del medicinale nei bambini, vedere il paragrafo «Pazienti pediatrici»).

Farmacocinetica.

Assorbimento. La farmacocinetica del docetaxel è stata studiata negli studi di Fase I in pazienti affetti da cancro, dopo somministrazione di dosi comprese tra 20 e 115 mg/m². Il profilo farmacocinetico del docetaxel non è dipendente dalla dose e segue un modello farmacocinetico a tre compartimenti, con emivite delle fasi α, β e γ rispettivamente di 4 min, 36 min e 11,1 ore e 17,5 ore, quando i campioni sono raccolti entro 24 ore. In uno studio ulteriore, in cui è stata valutata la farmacocinetica del docetaxel a dosi simili (75–100 mg/m²) in pazienti, ma per un intervallo di tempo più lungo (oltre 22 giorni), è stata riscontrata un’emivita terminale media più lunga, compresa tra 91 e 120 ore. Questa durata nell’ultima fase è parzialmente attribuibile a un lento efflusso dal compartimento periferico.

Distribuzione. Dopo somministrazione di una dose di 100 mg/m² per infusione nell’arco di 1 ora, la concentrazione plasmatica media massima del farmaco è stata di 3,7 µg/ml, con un’AUC corrispondente di 4,6 µg/ml/ora. I valori medi di clearance totale e volume di distribuzione allo stato stazionario sono stati rispettivamente di 21 l/m²/ora e 113 l. Le differenze interindividuali nella clearance totale del docetaxel hanno raggiunto circa il 50%. Il docetaxel è legato alle proteine plasmatiche per oltre il 95%.

Eliminazione. In tre pazienti affetti da cancro è stato condotto uno studio con l’uso del radioisotopo 14C-docetaxel. Dopo metabolismo ossidativo del gruppo etere ter-butilico mediato dal citocromo P450, il docetaxel è stato eliminato sia attraverso le urine che attraverso le feci entro 7 giorni; l’escrezione urinaria è stata del 6% e quella fecale del 75% della dose radioattiva somministrata. Circa l’80% dell’isotopo presente nelle feci è stato eliminato entro le prime 48 ore sotto forma di un metabolita principale inattivo, tre metaboliti minori e una quantità molto ridotta di farmaco inalterato.

Gruppi particolari di pazienti. Età e sesso. È stato effettuato un’analisi farmacocinetica di popolazione del docetaxel su 577 pazienti. I parametri farmacocinetici stimati con questo modello erano molto simili a quelli ottenuti negli studi di Fase I. L’età e il sesso dei pazienti non hanno avuto alcun impatto sulla farmacocinetica del farmaco.

Disfunzione epatica. In un numero ridotto di pazienti (n=23) con alterazioni lievi o moderate della funzione epatica, evidenziate dagli esami ematici biochimici (livelli di ALT e AST ≥ 1,5 volte superiori al limite superiore della norma (LSN), insieme a un aumento della fosfatasi alcalina ≥ 2,5 volte superiore al LSN), la clearance totale del farmaco è risultata ridotta in media del 27% (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Ritenzione idrica. La clearance del docetaxel non è variata nei pazienti con ritenzione idrica lieve o moderata; non sono disponibili dati sulla clearance del docetaxel nei pazienti con ritenzione idrica grave.

Terapia combinata

Doxorubicina

Quando utilizzato in combinazione con altri farmaci, il docetaxel non ha influenzato la clearance della doxorubicina né i livelli plasmatici di doxorubicina (e dei suoi metaboliti). La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non è variata quando questi farmaci sono stati somministrati contemporaneamente.

Capecitabina

Uno studio clinico di Fase I, volto a valutare l’effetto della capecitabina sulla farmacocinetica del docetaxel e viceversa, non ha evidenziato alcun effetto della capecitabina sulla farmacocinetica del docetaxel (Cmax e AUC), né alcun effetto del docetaxel sulla farmacocinetica del metabolita corrispondente della capecitabina – 5’-DFUR (5'-desossi-5-fluorouridina).

Cisplatino

La clearance del docetaxel somministrato in combinazione con cisplatino è risultata simile a quella osservata con la monoterapia a base di docetaxel. Il profilo farmacocinetico del cisplatino, somministrato immediatamente dopo l’infusione di docetaxel, è risultato simile a quello osservato con la monoterapia a base di cisplatino.

Cisplatino e 5-fluorouracile

La somministrazione combinata di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile in 12 pazienti con tumori solidi non ha modificato la farmacocinetica di nessuno di questi medicinali.

Prednisone e desametasone

L’effetto del prednisone sulla farmacocinetica del docetaxel dopo la premédicazione standard con desametasone è stato studiato in 42 pazienti.

Prednisone

Non è stato osservato alcun effetto del prednisone sulla farmacocinet游戏副本

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Cancro al seno. Il medicinale Docetaxel Accord in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide è indicato per la terapia adiuvante di pazienti con:

• carcinoma mammario operabile con interessamento linfonodale;
• carcinoma mammario operabile senza interessamento linfonodale.

La terapia adiuvante deve essere effettuata nei pazienti con carcinoma mammario operabile senza interessamento linfonodale se questi sono candidati alla chemioterapia secondo i criteri internazionali accettati per il trattamento primario dei tumori al seno in stadio precoce.

Il medicinale Docetaxel Accord in associazione con doxorubicina è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico che non hanno ricevuto in precedenza terapia citotossica per questa malattia.

Docetaxel come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo un trattamento citotossico inefficace che comprendeva un agente antraciclinico o alchilante.

Docetaxel in associazione con trastuzumab è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario metastatico con sovraespressione di HER-2 da parte delle cellule tumorali, che non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia per le metastasi.

Docetaxel in associazione con capecitabina è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico dopo un trattamento inefficace che comprendeva un agente antraciclinico.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule. Il medicinale Docetaxel Accord è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule localmente avanzato o metastatico dopo un trattamento chemioterapico inefficace.

Docetaxel in associazione con cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule non operabile, localmente avanzato o metastatico, se non è stata precedentemente effettuata chemioterapia per questa condizione.

Carcinoma della prostata. Il medicinale Docetaxel Accord in associazione con prednisone o prednisolone è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della prostata metastatico resistente alla castrazione.

Docetaxel Accord in associazione con terapia di deprivazione androgenica (ADT), con o senza prednisone o prednisolone, è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma della prostata metastatico sensibile agli ormoni.

Adenocarcinoma gastrico. Docetaxel Accord in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per il trattamento di pazienti con adenocarcinoma gastrico metastatico, inclusa l’adenocarcinoma del giunto gastroesofageo, che non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia per le metastasi.

Carcinoma della testa e del collo. Docetaxel Accord in associazione con cisplatino e 5-fluorouracile è indicato per la terapia induttiva di pazienti con carcinoma squamocellulare localmente avanzato della testa e del collo.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale. Livello basale di neutrofili < 1500 cellule/mm³. Gravi alterazioni della funzionalità epatica (vedi sezioni «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» e «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

Occorre considerare anche le controindicazioni relative all’uso di altri medicinali che vengono somministrati in associazione con docetaxel.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

La quantità di alcol contenuta in questo medicinale può influenzare gli effetti di altri medicinali.

Studi in vitro hanno dimostrato che il metabolismo di docetaxel può essere alterato quando somministrato contemporaneamente a farmaci che induttano, inibiscono o sono metabolizzati dal citocromo P450-3A (che possono causare inibizione competitiva), come ciclosporina, ketoconazolo, eritromicina. Pertanto, si raccomanda cautela nell’uso contemporaneo di questi medicinali, considerando il rischio di interazioni clinicamente rilevanti.

Quando somministrato in associazione con inibitori del CYP3A4, può aumentare la frequenza delle reazioni avverse di docetaxel a causa della riduzione del suo metabolismo. Se non è possibile evitare la somministrazione contemporanea di docetaxel con inibitori potenti del CYP3A4 (ad esempio, ketoconazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo), si raccomanda un attento monitoraggio clinico e un’eventuale riduzione della dose di docetaxel durante il trattamento con inibitori potenti del CYP3A4 (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). In uno studio farmacocinetico condotto su 7 pazienti, è stato dimostrato che la somministrazione contemporanea di docetaxel con il potente inibitore del CYP3A4 ketoconazolo determina una riduzione significativa del clearance di docetaxel del 49%.

La farmacocinetica di docetaxel in concomitanza con prednisone è stata studiata in pazienti con carcinoma della prostata metastatico. Docetaxel è metabolizzato dall’enzima CYP3A4, e il prednisone è un noto induttore di questo enzima. Non è stato osservato un effetto statisticamente significativo del prednisone sulla farmacocinetica di docetaxel.

Docetaxel si lega in larga misura alle proteine plasmatiche (> 95%). Sebbene possibili interazioni di questo farmaco con altri medicinali somministrati contemporaneamente non siano state formalmente studiate in vivo, dati da studi in vitro indicano che farmaci che presentano anch’essi un elevato legame alle proteine plasmatiche (come eritromicina, difenidramina, propranololo, propafenone, fenitoina, salicilati, sulfametossazolo e valproato di sodio) non peggiorano il legame di docetaxel alle proteine plasmatiche. Inoltre, il dexametazone non altera il legame di docetaxel alle proteine plasmatiche. Docetaxel non influenza il legame alle proteine plasmatiche della digossina.

La farmacocinetica di docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide non risulta alterata quando questi farmaci vengono somministrati contemporaneamente. Sono disponibili dati limitati da uno studio non controllato che suggeriscono la possibile esistenza di un’interazione tra docetaxel e carboplatino. Quando questi farmaci vengono somministrati in associazione, il clearance del carboplatino risulta quasi il 50% superiore rispetto ai livelli osservati con monoterapia con carboplatino in studi precedenti.

Caratteristiche nell'uso.

Nei pazienti con carcinoma della mammella o carcinoma non a piccole cellule del polmone, in assenza di controindicazioni, la premedicazione con corticosteroidi per via orale, come desametasone 16 mg al giorno (ad esempio, 8 mg due volte al giorno) per 3 giorni, a partire da 1 giorno prima della somministrazione di docetaxel, può ridurre la frequenza e la gravità della ritenzione idrica e delle reazioni di ipersensibilità. Nei pazienti con carcinoma della prostata, la premedicazione viene effettuata con desametasone per via orale alla dose di 8 mg 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell'inizio dell'infusione di docetaxel.

Modifiche ematologiche con l'uso del medicinale. La reazione avversa più comune durante il trattamento con docetaxel è la neutropenia. Il livello più basso di neutrofili è stato osservato mediamente al giorno 7 del trattamento, ma il tempo per raggiungere il picco di neutropenia può essere più breve nei pazienti precedentemente sottoposti a ripetuti cicli di terapia antitumorale. In tutti i pazienti che assumono docetaxel è necessario effettuare un monitoraggio accurato dell'ematocrito periferico. Docetaxel può essere somministrato nuovamente nel ciclo successivo di chemioterapia solo dopo che il conteggio dei neutrofili è tornato a ≥1500 cellule/mm³ dopo la fine del ciclo precedente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Se durante il trattamento con docetaxel si sviluppa una neutropenia grave (< 500 cellule/mm³ per 7 giorni o più), si raccomanda di ridurre la dose del medicinale nel ciclo successivo di chemioterapia o di applicare un trattamento sintomatico adeguato (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nei pazienti sottoposti a terapia combinata con docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile (TCF), la neutropenia febbrile e le infezioni neutropeniche si sono verificate meno frequentemente quando è stato utilizzato il G-CSF. I pazienti trattati con TCF devono ricevere profilatticamente G-CSF per ridurre il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezioni neutropeniche). I pazienti sottoposti a trattamento con TCF devono essere attentamente monitorati (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Reazioni avverse»).

Nei pazienti trattati con docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide (TAC), la neutropenia febbrile e/o le infezioni neutropeniche si sono verificate meno frequentemente quando tali pazienti hanno ricevuto profilassi primaria con G-CSF. Per i pazienti sottoposti a terapia adiuvante TAC per carcinoma della mammella, è opportuno considerare la profilassi primaria con G-CSF al fine di ridurre il rischio di neutropenia complicata (neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione neutropenica). I pazienti sottoposti a trattamento con lo schema TAC devono essere attentamente monitorati (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Reazioni avverse»).

Reazioni a carico del tratto gastrointestinale. Si raccomanda cautela nei pazienti con neutropenia, specialmente in presenza di un rischio aumentato di complicanze gastrointestinali. Sebbene la maggior parte di questi casi si sia verificata durante il primo o secondo ciclo di chemioterapia con docetaxel, l'enterocolite può svilupparsi in qualsiasi momento e può portare a esito fatale già nelle prime 24 ore dal suo insorgere. È necessario effettuare un monitoraggio accurato dei pazienti per i segni precoci di gravi reazioni tossiche a carico del tratto gastrointestinale (vedi sezioni «Caratteristiche nell'uso», «Modalità di somministrazione e dosi» e «Reazioni avverse»).

Reazioni di ipersensibilità. È necessario monitorare attentamente i pazienti per possibili reazioni di ipersensibilità, specialmente durante la prima e la seconda infusione. Le reazioni di ipersensibilità possono svilupparsi già nei primi minuti dopo l'inizio dell'infusione di docetaxel; pertanto, devono essere disponibili tutti i mezzi necessari per trattare ipotensione arteriosa e broncospasmo. Una reazione di ipersensibilità con sintomi lievi, come arrossamento o reazioni localizzate della cute, non richiede l'interruzione della terapia. Tuttavia, reazioni gravi, come ipotensione arteriosa marcata, broncospasmo o eruzioni cutanee generalizzate/eritema, e molto raramente anafilassi con esito fatale, richiedono l'interruzione immediata della somministrazione di docetaxel e l'attuazione di un trattamento adeguato. La somministrazione ripetuta di docetaxel non è indicata nei pazienti che hanno avuto una reazione di ipersensibilità grave. I pazienti che in precedenza hanno avuto una reazione di ipersensibilità al paclitaxel possono avere un rischio aumentato di sviluppare una reazione di ipersensibilità a docetaxel, inclusa una reazione più grave. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati all'inizio del trattamento con docetaxel.

Reazioni cutanee. Sono stati osservati casi di eritema localizzato della cute degli arti (palme delle mani e piante dei piedi), accompagnato da edema e successiva desquamazione epiteliale. Sono stati segnalati anche casi di sintomi gravi, come eruzioni cutanee estese con successiva desquamazione epiteliale, che hanno richiesto l'interruzione o l'interruzione definitiva del trattamento con docetaxel.

Con l'uso di docetaxel sono state segnalate anche gravi reazioni cutanee, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP). I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di gravi manifestazioni cutanee e devono essere attentamente monitorati. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, si deve considerare l'interruzione del trattamento con docetaxel.

Ritenzione idrica. È necessario monitorare attentamente i pazienti con ritenzione idrica significativa, ad esempio versamento pleurico, pericardico o ascite.

Disturbi respiratori. Sono stati segnalati casi di sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale/polmonite, malattia interstiziale polmonare, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria, che possono essere fatali. Nei pazienti sottoposti a radioterapia concomitante sono stati osservati casi di polmonite da radiazioni.

In caso di comparsa di nuovi sintomi polmonari o di peggioramento di sintomi preesistenti, è necessario garantire un monitoraggio attento del paziente, effettuare un esame immediato e un trattamento adeguato. Fino a quando non viene stabilita una diagnosi, si raccomanda di interrompere la terapia con docetaxel. L'applicazione precoce di misure di supporto può aiutare a migliorare le condizioni del paziente. Si deve valutare attentamente il beneficio derivante dal ripristino della terapia con docetaxel.

Pazienti con alterazioni della funzionalità epatica. I pazienti nei quali, durante la monoterapia con docetaxel 100 mg/m², si osserva un aumento degli enzimi epatici (ALT e/o AST) superiore a 1,5 volte rispetto ai valori normali e della fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte rispetto ai valori normali, hanno un rischio maggiore di sviluppare reazioni avverse gravi, come esito fatale dovuto all'effetto tossico del medicinale, compreso sepsi e emorragia gastrointestinale, nonché neutropenia febbrile, infezioni, trombocitopenia, stomatite e astenia. Pertanto, la dose raccomandata di docetaxel per i pazienti con livelli elevati di enzimi epatici è di 75 mg/m²; i livelli di enzimi epatici devono essere determinati prima dell'inizio del trattamento e prima di ogni nuovo ciclo di chemioterapia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Per i pazienti con aumento del livello sierico di bilirubina (> valori normali) e/o ALT e AST superiori a 3,5 volte rispetto ai valori normali, accompagnato da un aumento della fosfatasi alcalina superiore a 6 volte rispetto ai valori normali, non si raccomanda la riduzione della dose, ma docetaxel non deve essere utilizzato se non vi è un'indicazione urgente.

In uno studio clinico di riferimento con docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile in pazienti con adenocarcinoma gastrico, tra i criteri di esclusione vi erano livelli elevati di ALT e/o AST superiori a 1,5 volte rispetto ai valori normali, fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte rispetto ai valori normali, bilirubina superiore ai valori normali; pertanto, per tali pazienti non può essere raccomandata la riduzione della dose di docetaxel. Il medicinale non deve essere utilizzato in questa categoria di pazienti se non vi è un'indicazione urgente. Non sono disponibili dati sull'uso di docetaxel in terapia combinata per altre indicazioni in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica.

Pazienti con alterazioni della funzionalità renale. Non sono disponibili dati sul trattamento con docetaxel in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale.

Neurotossicità. L'insorgenza di gravi manifestazioni neurotossiche periferiche richiede la riduzione della dose del medicinale (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Cardiotoxicità. Nei pazienti che hanno assunto docetaxel in combinazione con trastuzumab, specialmente se nei cicli precedenti di chemioterapia è stato utilizzato un antraciclinico (doxorubicina o epirubicina), sono stati osservati casi di insufficienza cardiaca. Tale insufficienza cardiaca può essere moderata o grave e associata a un alto rischio di esito fatale. Se necessario utilizzare docetaxel in combinazione con trastuzumab, si deve valutare lo stato cardiovascolare del paziente prima dell'inizio della terapia. Durante il trattamento con questi medicinali è necessario monitorare regolarmente la funzione cardiaca (ad esempio, ogni 3 mesi), al fine di identificare i pazienti in cui potrebbe svilupparsi una disfunzione cardiaca. Ulteriori informazioni sono riportate nella «Caratteristica generale del medicinale» di trastuzumab.

Nei pazienti che hanno ricevuto docetaxel in schemi combinati con doxorubicina, 5-fluorouracile e/o ciclofosfamide, sono stati segnalati casi di aritmie ventricolari, inclusa tachicardia ventricolare (talvolta fatale) (vedi sezione «Reazioni avverse»). Prima dell'inizio del trattamento si raccomanda un esame cardiologico.

Disturbi degli organi della vista. Nei pazienti che hanno ricevuto docetaxel sono stati osservati casi di edema maculare a spicchio (EME). I pazienti con disturbi della vista devono sottoporsi immediatamente a un esame oftalmologico completo. In caso di diagnosi di EME, è necessario interrompere docetaxel e iniziare un trattamento adeguato (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Neoplasie secondarie. Sono stati segnalati casi di neoplasie secondarie con l'uso di docetaxel in combinazione con altri agenti antineoplastici noti per causare neoplasie secondarie. Le neoplasie secondarie (inclusi leucemia mieloblastica acuta, sindrome mielodisplastica e linfoma non-Hodgkin) possono svilupparsi alcuni mesi o anni dopo l'interruzione della terapia che include docetaxel. I pazienti devono essere attentamente monitorati per neoplasie secondarie (vedi sezione «Reazioni avverse»).

Sindrome da lisi tumorale. È stata segnalata la sindrome da lisi tumorale con l'uso di docetaxel dopo il primo o secondo ciclo di trattamento (vedi sezione «Reazioni avverse»). I pazienti a rischio di sindrome da lisi tumorale (ad esempio, pazienti con alterazioni della funzionalità renale, iperuricemia, tumori voluminosi, progressione rapida) devono essere attentamente monitorati. Si raccomanda la correzione della disidratazione e il trattamento dell'iperuricemia prima dell'inizio del trattamento.

Altri avvertenze. Le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi durante il trattamento e per 2 mesi dopo l'interruzione del trattamento con docetaxel. Gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi durante il trattamento e per 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento con docetaxel (vedi sezione «Uso durante la gravidanza o l'allattamento»).

Si deve evitare l'uso concomitante di docetaxel con potenti inibitori del CYP3A4 (ad esempio, chetocanazolo, itraconazolo, claritromicina, indinavir, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina e voriconazolo) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Avvertenze aggiuntive per l'uso di docetaxel nella terapia adiuvante del carcinoma della mammella.

Neutropenia complicata. Nei pazienti che sviluppano neutropenia complicata (neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezioni), si deve considerare l'opportunità di utilizzare G-CSF e ridurre la dose di docetaxel.

Reazioni a carico del tratto gastrointestinale. Sintomi come dolore addominale, sensibilità e dolore alla palpazione, febbre, diarrea (con o senza neutropenia) possono essere manifestazioni di una tossicità gastrointestinale grave e richiedono un esame immediato e un trattamento.

Insufficienza cardiaca congestizia (CHF). Si deve monitorare lo stato dei pazienti per rilevare possibili sintomi di insufficienza cardiaca congestizia durante il trattamento e nel corso del successivo monitoraggio. È stato dimostrato che nei pazienti sottoposti a terapia TAC per carcinoma della mammella con metastasi ai linfonodi, il rischio di sviluppare CHF aumenta durante il primo anno dopo il trattamento (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Reazioni avverse»).

Pazienti con metastasi in ≥ 4 linfonodi. Poiché i vantaggi osservati nei pazienti con metastasi in 4 o più linfonodi non sono stati statisticamente significativi per la sopravvivenza libera da recidive (DFS) e la sopravvivenza globale (OS), l'analisi finale non ha pienamente dimostrato un rapporto beneficio/rischio positivo dello schema terapeutico TAC in questi pazienti (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti anziani.

L'analisi dei dati sulla sicurezza nei pazienti di età pari o superiore a 60 anni che hanno ricevuto la combinazione docetaxel + capecitabina ha mostrato un aumento degli eventi avversi di grado 3-4 correlati al trattamento, degli eventi avversi gravi correlati al trattamento e dell'interruzione precoce del medicinale a causa di reazioni avverse rispetto ai pazienti di età inferiore ai 60 anni.

Avvertenze per l'uso durante la terapia adiuvante del carcinoma della mammella

Non sono disponibili dati sull'uso di docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide in pazienti di età pari o superiore a 70 anni.

Avvertenze per l'uso nel carcinoma della prostata resistente alla castrazione.

Dei 333 pazienti che hanno ricevuto docetaxel ogni 3 settimane nello studio sul carcinoma della prostata, 209 pazienti avevano un'età pari o superiore a 65 anni e 68 pazienti avevano un'età pari o superiore a 75 anni. Tra i pazienti che hanno ricevuto docetaxel ogni 3 settimane, le alterazioni ungueali correlate al trattamento sono state registrate nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni con una frequenza ≥ 10% maggiore rispetto ai pazienti più giovani. Gli eventi correlati al trattamento di aumento della temperatura corporea, diarrea, perdita di appetito e edema periferico si sono verificati nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni con una frequenza ≥ 10% maggiore rispetto ai pazienti di età inferiore a 65 anni.

Avvertenze per l'uso nel carcinoma della prostata ormono-sensibile.

Dei 545 pazienti che hanno ricevuto docetaxel ogni 3 settimane nello studio sul carcinoma della prostata ormono-sensibile (STAMPEDE [Terapia sistemica per il carcinoma della prostata progressivo o metastatico: Valutazione dell'efficacia dei farmaci]), 296 pazienti avevano un'età pari o superiore a 65 anni e 48 pazienti avevano un'età pari o superiore a 75 anni. Nella maggior parte dei pazienti di età pari o superiore a 65 anni nel gruppo trattato con docetaxel sono state registrate reazioni di ipersensibilità, neutropenia, anemia, ritenzione idrica, dispnea e alterazioni ungueali rispetto ai pazienti di età inferiore ai 65 anni. Nessuno di questi aumenti di frequenza ha raggiunto una differenza del 10% rispetto al gruppo di controllo. Nei pazienti di età pari o superiore a 75 anni rispetto ai pazienti più giovani, neutropenia, anemia, diarrea, dispnea e infezioni delle vie respiratorie superiori sono stati registrati più frequentemente (almeno il 10% in più).

Avvertenze per l'uso nell'adenocarcinoma gastrico

Dei 300 pazienti (221 pazienti nella parte dello studio di fase III e 79 pazienti nella parte dello studio di fase II dello studio clinico del medicinale) che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile nello studio sul carcinoma gastrico, 74 pazienti avevano un'età pari o superiore a 65 anni e 4 pazienti avevano un'età pari o superiore a 75 anni. La frequenza di eventi avversi gravi nei pazienti anziani è stata più alta rispetto ai pazienti più giovani. Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, stanchezza, stomatite e infezione neutropenica si sono verificate con una frequenza ≥ 10% maggiore rispetto ai pazienti più giovani (tutti i gradi di gravità).

Durante l'uso della combinazione TCF, si deve garantire un monitoraggio attento dei pazienti anziani.

Avvertenze relative agli eccipienti.

Il medicinale Docetaxel Accord 20 mg/1 ml, concentrato, contiene il 50% del volume totale di etanolo anidro (alcol), cioè fino a 395 mg di etanolo anidro per flaconcino, equivalente a 10 ml di birra o 4 ml di vino.

Il medicinale Docetaxel Accord 80 mg/4 ml, concentrato, contiene il 50% del volume totale di etanolo anidro (alcol), cioè fino a 1,58 g di etanolo anidro per flaconcino, equivalente a 40 ml di birra o 16 ml di vino.

Il medicinale Docetaxel Accord 160 mg/8 ml, concentrato, contiene il 50% del volume totale di etanolo anidro (alcol), cioè fino a 3,16 g di etanolo anidro per flaconcino, equivalente a 79 ml di birra o 32 ml di vino.

Il medicinale è dannoso per i pazienti affetti da alcolismo.

Si deve tenere conto del contenuto di alcol nel medicinale quando lo si prescrive a donne in gravidanza o in allattamento, nonché a bambini e pazienti appartenenti a gruppi ad alto rischio, ad esempio pazienti con malattie epatiche o epilessia.

Si deve considerare l'effetto potenziale del medicinale sul sistema nervoso centrale.

Istruzioni per l'uso e la manipolazione del medicinale (misure precauzionali specifiche per lo smaltimento di medicinali non utilizzati o dei loro rifiuti). Il medicinale Docetaxel Accord appartiene ai farmaci antineoplastici e, come qualsiasi altro agente potenzialmente tossico, richiede misure di sicurezza nella manipolazione e nella preparazione delle soluzioni. Si raccomanda l'uso di guanti protettivi durante la manipolazione del medicinale.

Se il concentrato del medicinale Docetaxel Accord o la sua soluzione per infusione entra in contatto con la pelle, si deve lavare immediatamente e accuratamente con acqua e sapone; se entra in contatto con le membrane mucose, si deve lavare immediatamente e accuratamente con acqua.

Preparazione della soluzione per somministrazione endovenosa. Non utilizzare altri medicinali di docetaxel contenenti 2 flaconcini (concentrato e solvente) con questo medicinale (Docetaxel Accord, 20 mg/ml di concentrato per la preparazione di soluzione per infusione, contenente un solo flaconcino).

Docetaxel Accord, 20 mg/ml di concentrato per la preparazione di soluzione per infusione, non richiede diluizione preliminare ed è pronto per essere aggiunto alla soluzione per infusione.

Un flaconcino è destinato a un singolo uso e deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, il responsabile dell'uso è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione.

Per ottenere la dose necessaria per il paziente, potrebbero essere necessari diversi flaconcini del medicinale Docetaxel Accord, concentrato per la preparazione di soluzione per infusione. Rispettando le norme di asepsi, si deve aspirare la quantità necessaria del medicinale Docetaxel Accord, concentrato per la preparazione di soluzione per infusione, utilizzando una siringa calibrata con ago da 21G.

Nel flaconcino del medicinale Docetaxel Accord, 20 mg/ml, la concentrazione di docetaxel è di 20 mg/ml. La quantità necessaria del medicinale Docetaxel Accord, concentrato per la preparazione di soluzione per infusione, deve essere aggiunta a un sacchetto da 250 ml o a un flaconcino per infusione contenente soluzione glucosata al 5% o soluzione di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml) per iniezione.

Se la dose di docetaxel richiesta per il paziente è superiore a 190 mg, si deve utilizzare un volume maggiore di soluzione per infusione per non superare la concentrazione di docetaxel di 0,74 mg/ml.

Si deve agitare il sacchetto o il flaconcino con la soluzione per infusione per mescolare il contenuto con il concentrato aggiunto.

La soluzione per infusione preparata deve essere utilizzata entro 6 ore a una temperatura inferiore a 25 °C (inclusa l'ora dell'infusione stessa). Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente, il responsabile dell'uso è responsabile della durata e delle condizioni di conservazione.

Dopo l'aggiunta del medicinale alla soluzione per infusione secondo le raccomandazioni, la soluzione per infusione con docetaxel rimane stabile per 6 ore a una temperatura fino a 25 °C. Inoltre, è stata dimostrata la stabilità fisica e chimica della soluzione per infusione preparata secondo le raccomandazioni per 48 ore a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, purché non conservata in sacchetti in PVC.

Prima della somministrazione, la soluzione per infusione Docetaxel Accord, come tutti i medicinali destinati alla somministrazione parenterale, deve essere attentamente ispezionata; le soluzioni che contengono sedimenti non devono essere utilizzate.

La soluzione per infusione di docetaxel è sovrasatura, pertanto il principio attivo può cristallizzare nel tempo. In caso di comparsa di cristalli, la soluzione non deve essere utilizzata e deve essere smaltita.

I medicinali non utilizzati o i materiali di scarto devono essere smaltiti secondo le modalità stabilite dalle norme locali.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile/contraccezione negli uomini e nelle donne

Alle donne in età fertile e agli uomini che assumono docetaxel si deve raccomandare di evitare la gravidanza, alle donne di non partorire e di informare immediatamente il medico in caso di insorgenza di gravidanza.

A causa del rischio genotossico di docetaxel (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»), le donne in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 2 mesi dopo l'interruzione del trattamento con docetaxel. Gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per 4 mesi dopo l'interruzione del trattamento con docetaxel.

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'uso di docetaxel in donne in gravidanza. Negli studi sugli animali, docetaxel ha mostrato effetti embriotossici e fetotossici. Come altri medicinali citotossici, docetaxel, se somministrato a donne in gravidanza, può causare danni al feto. Pertanto, docetaxel non deve essere somministrato durante la gravidanza, tranne nei casi in cui vi sia un'indicazione urgente.

Allattamento

Docetaxel è una sostanza lipofila, ma non è noto se penetri nel latte materno. Pertanto, considerando il rischio di reazioni avverse nei neonati allattati al seno, durante il trattamento con docetaxel si deve interrompere l'allattamento.

Fertilità

Studi sugli animali hanno dimostrato che docetaxel può influire sulla fertilità maschile (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»). Pertanto, agli uomini che assumono docetaxel si deve raccomandare di consultare un medico per la conservazione dello sperma prima dell'inizio del trattamento.

Capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto di docetaxel sulla capacità di guidare veicoli a motore e di usare macchinari.

Il contenuto di alcol in questo medicinale e le reazioni avverse di questo medicinale possono compromettere la capacità dei pazienti di guidare veicoli a motore e di usare macchinari (vedi sezioni «Caratteristiche nell'uso» e «Reazioni avverse»). Pertanto, i pazienti devono essere avvertiti del possibile effetto di questo medicinale sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari complessi e si deve raccomandare loro di non svolgere tali attività se durante il trattamento manifestano le reazioni avverse indicate.

Posologia e modalità di somministrazione.

L'uso del docetaxel deve essere limitato a reparti specializzati in chemioterapia citotossica. Il docetaxel deve essere somministrato esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nella chemioterapia antineoplastica.

Regime posologico. Nel trattamento del carcinoma della mammella, del carcinoma non a piccole cellule del polmone, del carcinoma gastrico e del carcinoma della testa e del collo, può essere utilizzata (se non controindicata) una premedicazione con corticosteroidi per via orale, come desametasone 16 mg al giorno (ad esempio, 8 mg due volte al giorno) per 3 giorni; la prima dose deve essere assunta un giorno prima della prima somministrazione del docetaxel (vedere il paragrafo «Posologia e modalità di somministrazione»). Per ridurre il rischio di manifestazioni ematologiche di tossicità del docetaxel, si può utilizzare profilatticamente il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF).

Nel trattamento del carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, il regime raccomandato di premedicazione con desametasone per via orale, tenendo conto della somministrazione concomitante di prednisone o prednisolone, deve includere l'assunzione di 8 mg del farmaco 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell'inizio della prima infusione di docetaxel (vedere il paragrafo «Posologia e modalità di somministrazione»).

Nel trattamento del carcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni, il regime raccomandato di premedicazione con desametasone per via orale, indipendentemente dalla somministrazione concomitante di prednisone o prednisolone, deve includere l'assunzione di 8 mg del farmaco 12 ore, 3 ore e 1 ora prima dell'infusione di docetaxel (vedere il paragrafo «Posologia e modalità di somministrazione»).

Per ridurre il rischio di manifestazioni ematologiche di tossicità del docetaxel, si può utilizzare profilatticamente il G-CSF.

Il docetaxel viene somministrato per infusione endovenosa nell'arco di un'ora ogni 3 settimane.

Carcinoma della mammella. Per la terapia adiuvante del carcinoma della mammella operabile con o senza coinvolgimento linfonodale, la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m², da somministrare un'ora dopo doxorubicina (50 mg/m²) e ciclofosfamide (500 mg/m²) ogni 3 settimane, per un totale di 6 cicli (vedere anche il sottoparagrafo «Adeguamento della dose durante il trattamento»).

Per il trattamento delle pazienti con carcinoma della mammella localmente avanzato o metastatico, la dose raccomandata di docetaxel in monoterapia è di 100 mg/m². Come terapia di prima linea, il docetaxel 75 mg/m² viene utilizzato in combinazione con doxorubicina (50 mg/m²).

In combinazione con trastuzumab (somministrato settimanalmente), il docetaxel viene utilizzato alla dose raccomandata di 100 mg/m² ogni 3 settimane. Nello studio clinico di riferimento, la prima infusione di docetaxel è stata effettuata il giorno successivo alla prima dose di trastuzumab. Successivamente, le dosi di docetaxel sono state somministrate immediatamente dopo il completamento delle infusioni di trastuzumab, se l'ultima somministrazione di trastuzumab era stata ben tollerata dal paziente. Le modalità specifiche di dosaggio e somministrazione di trastuzumab sono riportate nella «Caratteristica del medicinale» di trastuzumab.

In combinazione con capecitabina, il docetaxel viene somministrato alla dose raccomandata di 75 mg/m² ogni 3 settimane; la capecitabina viene invece somministrata alla dose di 1250 mg/m² due volte al giorno (non più tardi di 30 minuti dopo i pasti) per 2 settimane, seguite da una pausa di 1 settimana. Le modalità specifiche di calcolo della dose di capecitabina in base alla superficie corporea sono riportate nella «Caratteristica del medicinale» di capecitabina.

Carcinoma non a piccole cellule del polmone. Nel trattamento dei pazienti con carcinoma non a piccole cellule del polmone che non hanno ricevuto in precedenza chemioterapia, si raccomanda l'uso di docetaxel alla dose di 75 mg/m², seguito immediatamente da cisplatino 75 mg/m² per 30-60 minuti. Per il trattamento dei pazienti nei quali la chemioterapia precedente a base di platino si è dimostrata inefficace, si raccomanda la monoterapia con docetaxel alla dose di 75 mg/m².

Carcinoma della prostata. Carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione

La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m². Deve essere contemporaneamente somministrato in modo continuativo prednisone o prednisolone 5 mg due volte al giorno per via orale (vedere il paragrafo «Farmacodinamica»).

Metcinoma prostatico metastatico sensibile agli ormoni

La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m² ogni 3 settimane per 6 cicli. Prednisone o prednisolone possono essere assunti continuativamente alla dose di 5 mg per via orale due volte al giorno.

Adenocarcinoma gastrico. La dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m², da somministrare per infusione nell'arco di 1 ora, seguita immediatamente da cisplatino 75 mg/m² per infusione nell'arco di 1-3 ore (entrambi i farmaci vengono somministrati solo nel giorno 1 del ciclo); immediatamente dopo il completamento dell'infusione di cisplatino, si inizia l'infusione di 5-fluorouracile (750 mg/m²/giorno), da continuare in modo continuativo per 5 giorni. Questo ciclo viene ripetuto ogni 3 settimane. I pazienti devono ricevere una premedicazione con farmaci antiemetici e un'idratazione adeguata (assunzione sufficiente di liquidi) durante la somministrazione di cisplatino. Per ridurre il rischio di manifestazioni ematologiche di tossicità della chemioterapia, deve essere utilizzato profilatticamente il G-CSF (vedere anche il sottoparagrafo «Adeguamento della dose durante il trattamento»).

Carcinoma della testa e del collo. I pazienti devono ricevere una premedicazione con farmaci antiemetici e un'idratazione adeguata (prima e dopo la somministrazione di cisplatino). Per ridurre il rischio di manifestazioni ematologiche di tossicità della chemioterapia, si può utilizzare profilatticamente il G-CSF. Tutti i pazienti arruolati negli studi clinici TAX 323 e TAX 324 nei gruppi ai quali è stato somministrato docetaxel hanno ricevuto antibiotici per profilassi.

• Chemioterapia induttiva seguita da radioterapia (secondo i dati dello studio TAX 323). Per la chemioterapia induttiva del carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa e del collo (SCCHN) non operabile, la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m², da somministrare per infusione nell'arco di 1 ora, seguita immediatamente da cisplatino 75 mg/m² per infusione nell'arco di 1-3 ore nel giorno 1 del ciclo; immediatamente dopo il completamento dell'infusione di cisplatino, si inizia l'infusione di 5-fluorouracile (750 mg/m²/giorno), da continuare in modo continuativo per 5 giorni. Questo regime viene ripetuto ogni 3 settimane per 4 cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti devono ricevere radioterapia.
• Chemioterapia induttiva seguita da chemioradioterapia (secondo i dati dello studio TAX 324). Per la chemioterapia induttiva del carcinoma a cellule squamose localmente avanzato della testa e del collo (SCCHN) (tecnicamente non resecabile, con bassa probabilità di trattamento chirurgico o necessità di un approccio organo-salvaguardante), la dose raccomandata di docetaxel è di 75 mg/m², da somministrare per infusione nell'arco di 1 ora, seguita immediatamente da cisplatino 100 mg/m² per infusione nell'arco di 0,5-3 ore nel giorno 1 del ciclo; immediatamente dopo il completamento dell'infusione di cisplatino, si inizia l'infusione di 5-fluorouracile (1000 mg/m²/giorno), da continuare in modo continuativo per 4 giorni. Questo regime viene ripetuto ogni 3 settimane per 5 cicli. Dopo la chemioterapia, i pazienti devono ricevere chemioradioterapia.

Le modalità specifiche di adeguamento della dose di cisplatino e 5-fluorouracile sono riportate nelle rispettive «Caratteristiche del medicinale».

Adeguamento della dose durante il trattamento

Principi generali. Il docetaxel deve essere somministrato solo se il conteggio dei neutrofili è ≥ 1500 cellule/mm³. Se durante il trattamento con docetaxel si sviluppa neutropenia febbrile o il conteggio dei neutrofili è < 500 cellule/mm³ per più di una settimana, o si verificano reazioni cutanee acute gravi o progressive o neuropatia periferica marcatamente evidente, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 100 a 75 mg/m² e/o da 75 a 60 mg/m². Se tali reazioni si verificano anche alla dose di 60 mg/m², il farmaco deve essere interrotto.

Terapia adiuvante del carcinoma della mammella. Per i pazienti che ricevono terapia adiuvante con docetaxel, doxorubicina e ciclofosfamide (schema TAC), si deve valutare l'opportunità della profilassi primaria con G-CSF. Ai pazienti che sviluppano neutropenia febbrile e/o infezione neutropenica, la dose di docetaxel deve essere ridotta a 60 mg/m² in tutti i cicli successivi (vedere i paragrafi «Posologia e modalità di somministrazione» e «Effetti indesiderati»). Ai pazienti che sviluppano stomatite di grado III o IV, la dose di docetaxel deve essere ridotta a 60 mg/m².

In combinazione con cisplatino. Per i pazienti nei quali, nel ciclo precedente con docetaxel 75 mg/m² in combinazione con cisplatino, il picco di riduzione dei leucociti è stato < 25.000 cellule/mm³, per i pazienti che hanno sviluppato neutropenia febbrile e per quelli con manifestazioni tossiche non ematologiche gravi, la dose di docetaxel deve essere ridotta a 65 mg/m² nei cicli successivi. Le modalità specifiche di adeguamento della dose di cisplatino sono riportate nella «Caratteristica del medicinale» di cisplatino.

In combinazione con capecitabina. Le modalità specifiche di adeguamento della dose di capecitabina sono riportate nella «Caratteristica del medicinale» di capecitabina.

• Ai pazienti nei quali si manifestano per la prima volta tossicità di grado II che persistono al momento della successiva somministrazione di docetaxel/capecitabina, il trattamento deve essere interrotto finché la tossicità non si riduce a grado 0-I, quindi ripreso con il 100% della dose iniziale dei farmaci.
• Ai pazienti nei quali si manifestano per la seconda volta tossicità di grado II in qualsiasi momento del ciclo o tossicità di grado III per la prima volta, la terapia deve essere interrotta finché la tossicità non si riduce a grado 0-I, quindi ripresa con docetaxel alla dose di 55 mg/m².
• In caso di ulteriore comparsa di tossicità o se si manifestano tossicità di grado IV, il trattamento con docetaxel deve essere interrotto.

Le modalità specifiche di adeguamento della dose di trastuzumab sono riportate nella «Caratteristica del medicinale» di trastuzumab.

In combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile. Se si verifica un episodio di neutropenia febbrile, neutropenia prolungata o infezione in presenza di neutropenia, nonostante la somministrazione di G-CSF, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². Se si verificano ulteriori episodi di neutropenia complicata, la dose del farmaco deve essere ulteriormente ridotta da 60 a 45 mg/m². Se si verifica un episodio di trombocitopenia di grado IV, la dose di docetaxel deve essere ridotta da 75 a 60 mg/m². Il ciclo di trattamento non deve essere ripetuto nei cicli successivi finché il conteggio dei neutrofili non torna a > 1500 cellule/mm³ e quello delle piastrine a > 100.000 cellule/mm³. Se la tossicità persiste nonostante queste misure, il trattamento con docetaxel deve essere interrotto (vedere il paragrafo «Posologia e modalità di somministrazione»).

Tabella 12

Misure raccomandate per l'adeguamento della dose dei chemioterapici nei pazienti che ricevono la combinazione di docetaxel, cisplatino e 5-fluorouracile

Manifestazioni di tossicità	Adattamento del dosaggio
Diarrea di grado III	Primo episodio: ridurre la dose di fluorouracile del 20%. Secondo episodio: ridurre la dose di Docetaxel Accord del 20%.
Diarrea di grado IV	Primo episodio: ridurre la dose di Docetaxel Accord e di fluorouracile del 20%. Secondo episodio: interrompere il trattamento.
Stomatite o altre infiammazioni delle mucose di grado III	Primo episodio: ridurre la dose di fluorouracile del 20%. Secondo episodio: sospendere il fluorouracile nei cicli successivi. Terzo episodio: ridurre la dose di Docetaxel Accord del 20%.
Stomatite o altre infiammazioni delle mucose di grado IV	Primo episodio: sospendere il fluorouracile nei cicli successivi. Secondo episodio: ridurre la dose di Docetaxel Accord del 20%.

Le modalità di aggiustamento della dose di cisplatino e 5-fluorouracile sono descritte nelle corrispondenti «Caratteristiche del prodotto medicinali».

Nello studio clinico di riferimento con docetaxel, ai pazienti che sviluppavano neutropenia complicata (inclusa neutropenia prolungata, neutropenia febbrile o infezioni) durante il trattamento con CHT, è stato raccomandato di utilizzare profilatticamente il G-CSF (ad esempio dal giorno 6 al giorno 15 del ciclo) in tutti i cicli successivi di chemioterapia.

Gruppi di pazienti particolari

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Sulla base dei dati di farmacocinetica di docetaxel in monoterapia alla dose di 100 mg/m², la dose raccomandata di docetaxel per i pazienti con livelli elevati di transaminasi (ALT e/o AST) superiori a 1,5 volte il LSN e fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte il LSN è di 75 mg/m². Per i pazienti con aumento della bilirubina sierica (> LSN) e/o ALT e AST superiori a 3,5 volte il LSN, associato ad aumento della fosfatasi alcalina superiore a 6 volte il LSN, non è raccomandata una riduzione della dose, ma docetaxel non deve essere somministrato in generale, a meno che non vi sia un’assoluta necessità.

Nello studio clinico di riferimento con docetaxel in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile in pazienti con adenocarcinoma gastrico, tra i criteri di esclusione erano inclusi livelli elevati di ALT e/o AST superiori a 1,5 volte il LSN, fosfatasi alcalina superiore a 2,5 volte il LSN e bilirubina superiore al LSN; pertanto, per tali pazienti non può essere raccomandata una riduzione della dose di docetaxel. Il medicinale non deve essere somministrato a questa categoria di pazienti, a meno che non vi sia un’assoluta necessità.

Non sono disponibili dati sull’uso di docetaxel in terapia combinata in altre indicazioni per pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Pazienti anziani. Sulla base dei dati di analisi farmacocinetica popolazionale, non esistono raccomandazioni particolari per l’uso del medicinale nei pazienti anziani.

Quando docetaxel viene utilizzato in associazione con capecitabina, ai pazienti di età pari o superiore a 60 anni si raccomanda di ridurre la dose iniziale di capecitabina al 75% (vedere la «Caratteristica del prodotto medicinale» di capecitabina).

Bambini.

Il medicinale Docetaxel Accord non è raccomandato per l’uso nei bambini a causa della limitata disponibilità di dati sull’efficacia e/o sulla sicurezza in questa categoria di pazienti.

Non sono disponibili risultati di studi sull’efficacia e sulla sicurezza del medicinale Docetaxel Accord nel trattamento dei bambini.

L’efficacia e la sicurezza del medicinale Docetaxel Accord nel trattamento del carcinoma della nasofaringe nei bambini di età compresa tra 1 mese e 18 anni non sono state ancora stabilite.

Non esistono dati significativi sull’uso del medicinale nei bambini per il trattamento del carcinoma mammario, del carcinoma polmonare non a piccole cellule, del carcinoma prostatico, del carcinoma gastrico e dei tumori della testa e del collo, ad eccezione del carcinoma indifferenziato della nasofaringe di tipo II e III.

Sovradosaggio.

Sono stati riportati alcuni casi di sovradosaggio. Non esiste un antidoto specifico per docetaxel. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere ricoverato in un reparto specializzato e deve essere sottoposto a un attento monitoraggio delle funzioni vitali. Si prevede un’intensificazione delle reazioni avverse del medicinale. In particolare, si possono verificare depressione del midollo osseo, tossicità neurologica periferica e infiammazione delle mucose. Dopo la conferma di un sovradosaggio, si raccomanda di somministrare al paziente dosi terapeutiche di G-CSF il più rapidamente possibile. Se necessario, si devono adottare altre misure sintomatiche appropriate.

Effetti indesiderati.

Dati aggregati sul profilo di sicurezza del medicinale per tutte le indicazioni. I dati sugli effetti indesiderati ritenuti probabilmente correlati all'uso del docetaxel sono stati ottenuti da studi condotti su pazienti:

• 1312 e 121 pazienti che hanno ricevuto docetaxel come monoterapia alle dosi di 100 mg/m² e 75 mg/m² rispettivamente;
• 258 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con doxorubicina;
• 406 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con cisplatino;
• 92 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con trastuzumab;
• 255 pazienti che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con capecitabina;
• 332 pazienti (TAX 327) che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone (sono riportati gli effetti indesiderati clinicamente rilevanti correlati al trattamento);
• 1276 pazienti (744 e 532 pazienti negli studi TAX 316 e GEICAM 9805 rispettivamente) che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con doxorubicina e ciclofosfamide (sono riportati gli effetti indesiderati clinicamente rilevanti correlati al trattamento);
• 300 pazienti con adenocarcinoma gastrico (221 pazienti dello studio di Fase III e 79 pazienti dello studio di Fase II), che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (sono riportati gli effetti indesiderati clinicamente rilevanti correlati al trattamento);
• 174 e 251 pazienti con cancro della testa e del collo che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con cisplatino e 5-fluorouracile (sono riportati gli effetti indesiderati clinicamente rilevanti correlati al trattamento);
• 545 pazienti [studio STAMPEDE] che hanno ricevuto docetaxel in combinazione con prednisone o prednisolone e terapia androgenica deprivante (ADT).

Questi effetti sono stati descritti utilizzando i Criteri Comuni di Tossicità del National Cancer Institute (NCI) [National Cancer Institute, Canada] (grado 3 = G3; gravità grado 3-4 = G3/4; gravità grado 4 = G4), il Coding Symbols for a Thesaurus of Adverse Reaction Terms (COSTART) e i termini del Medical Dictionary for Regulatory Activities (MedDRA).

La frequenza degli effetti indesiderati è stata definita come segue: molto comune (> 1/10), comune (>1/100 e < 1/10), non comune (> 1/1000 e < 1/100), raro (> 1/10 000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascun gruppo, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Gli effetti indesiderati più comuni osservati con la monoterapia con docetaxel sono stati: neutropenia (di carattere reversibile e non cumulativo; in media, il picco di riduzione dei neutrofili nel sangue si verifica al 7° giorno; la durata media della neutropenia grave (< 500 cellule/mm³) è di circa 7 giorni), anemia, alopecia, nausea, vomito, stomatite, diarrea, astenia. L'intensità degli effetti indesiderati indotti dal docetaxel può aumentare quando il medicinale viene somministrato in combinazione con altri agenti chemioterapici.

Quando il docetaxel è stato utilizzato in combinazione con trastuzumab, gli effetti indesiderati (di qualsiasi grado) sono stati osservati in ≥ 10% dei pazienti. Rispetto alla monoterapia con docetaxel, questa combinazione ha aumentato la frequenza di effetti indesiderati gravi (40% contro 31%) e la frequenza di effetti indesiderati di grado IV (34% contro 23%).

Gli effetti indesiderati più comuni (≥ 5%) della combinazione docetaxel-capecitabina osservati in uno studio clinico di Fase III in pazienti con carcinoma mammario precedentemente non rispondenti ad antracicline sono riportati nella sezione "Caratteristiche generali del medicinale" del capecitabina.

Per la combinazione con ADT e prednisone o prednisolone (studio STAMPEDE), sono riportati gli effetti indesiderati che si verificano entro i primi 6 cicli di trattamento con docetaxel e che si presentano almeno nel 2% dei pazienti in più rispetto al gruppo di controllo, utilizzando la scala di valutazione CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events).

I seguenti effetti indesiderati sono stati i più frequentemente osservati con l'uso di docetaxel.

Effetti indesiderati a carico del sistema immunitario. Le reazioni di ipersensibilità si sono generalmente manifestate entro pochi minuti dall'inizio dell'infusione di docetaxel e hanno avuto un'intensità da lieve a moderata. I sintomi più frequentemente riportati sono stati arrossamento cutaneo, eruzioni cutanee (con o senza prurito), sensazione di costrizione toracica, dolore alla schiena, dispnea, febbre o brividi. Le reazioni gravi si sono manifestate come ipotensione arteriosa e/o broncospasmo o eruzione cutanea generalizzata/eritema (vedere la sezione "Avvertenze e precauzioni speciali").

Effetti indesiderati a carico del sistema nervoso. Lo sviluppo di gravi reazioni neurotossiche periferiche richiede una riduzione della dose del medicinale (vedere le sezioni "Modalità di somministrazione e posologia" e "Effetti indesiderati"). Le manifestazioni neurosensoriali di grado lieve e moderato comprendono parestesia, disestesia o sensazioni dolorose, inclusa la sensazione di bruciore. Le reazioni neuromotorie si manifestano come debolezza generale.

Effetti indesiderati a carico della pelle e del tessuto sottocutaneo. Sono state osservate reazioni cutanee reversibili, generalmente di intensità lieve o moderata. Tali reazioni si sono manifestate con eruzioni cutanee, localizzate spesso ai piedi e alle mani (incluso il grave sindrome mano-piede), nonché alle braccia, al viso o al torace, spesso accompagnate da prurito. Le eruzioni cutanee si sono manifestate più frequentemente entro una settimana dall'infusione di docetaxel. In rari casi si sono verificate manifestazioni gravi, come eruzioni cutanee seguite da desquamazione epiteliale, che talvolta hanno richiesto l'interruzione temporanea o la sospensione definitiva del trattamento con docetaxel (vedere le sezioni "Avvertenze e precauzioni speciali" e "Modalità di somministrazione e posologia"). Le lesioni ungueali gravi si sono manifestate con ipo- o iperpigmentazione, e in alcuni casi con dolore e onicólisi.

Disturbi generali e reazioni locali. Le reazioni nel sito di somministrazione erano prevalentemente lievi e si manifestavano con iperpigmentazione, infiammazione, arrossamento o secchezza della pelle, flebite, emorragie o edema della vena utilizzata per l'infusione.

I casi di ritenzione idrica comprendevano fenomeni come edema periferico, più raramente versamento pleurico o pericardico, ascite e aumento di peso. L'edema periferico iniziava solitamente alle estremità inferiori e poteva diventare generalizzato, causando un aumento del peso corporeo pari o superiore a 3 kg. La ritenzione idrica ha un carattere cumulativo sia per frequenza di insorgenza che per gravità (vedere la sezione "Avvertenze e precauzioni speciali").

Tabella 13

Effetti indesiderati osservati in pazienti con carcinoma mammario trattati con docetaxel come monoterapia alla dose di 100 mg/m²

Classi di sistema per organi secondo MedDRA	Molto comune	Comune	Non comune
Malattie infettive e parassitarie	Malattie infettive (G3/4: 5,7 %, incluso sepsi e polmonite, con esito letale nel 1,7 % dei casi)	Infezioni associate a neutropenia G4 (G3/4: 4,6 %)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G4: 76,4 %); anemia (G3/4: 8,9 %); neutropenia febbrile	Trombocitopenia (G4: 0,2 %)
Patologie del sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità (G3/4: 5,3 %)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3: 4,1 %); neuropatia motoria periferica (G3/4: 4 %); disgeusia (grave: 0,07 %)
Patologie cardiache		Aritmia (G3/4: 0,7 %)	Scompenso cardiaco
Patologie vascolari		Ipotensione arteriosa; ipertensione arteriosa; complicanze emorragiche
Patologie del sistema respiratorio, torace e mediastino	Dispnea (grave: 2,7 %)
Patologie gastrointestinali	Stomatite (G3/4: 5,3 %); diarrea (G3/4: 4 %); nausea (G3/4: 4 %); vomito (G3/4: 3 %)	Costipazione (grave: 0,2 %); dolore addominale (grave: 1 %); emorragia gastrointestinale (grave: 0,3 %)	Esofagite (grave: 0,4 %)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia; reazioni cutanee (G3/4: 5,9 %); lesioni ungueali (gravi: 2,6 %)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia (grave: 1,4 %)	Artralgia
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Ritenzione idrica (grave: 6,5 %); astenia (grave: 11,2 %); dolore	Reazioni locali dopo somministrazione del farmaco; dolore toracico non cardiaco (grave: 0,4 %)
Esiti degli esami		G3/4 Aumento dei livelli ematici di bilirubina (< 5 %); G3/4 Aumento dei livelli di fosfatasi alcalina (< 4 %); G3/4 Aumento dei livelli di AST (< 3 %); G3/4 Aumento dei livelli di ALT (< 2 %)

Descrizione di reazioni avverse specifiche osservate in pazienti con cancro al seno trattati con docetaxel alla dose di 100 mg/m² come monoterapia

Disturbi del sistema emolinfopoietico. Raro: emorragie o ematomi in seguito a trombocitopenia di grado III/IV.

Disturbi del sistema nervoso. Sono disponibili dati sulla reversibilità delle neuropatie in pazienti nei quali tali disturbi si sono manifestati dopo trattamento con docetaxel come monoterapia alla dose di 100 mg/m²: il 35,3% dei casi si è risolto spontaneamente entro 3 mesi.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto raro: è stato riportato un singolo caso di alopecia irreversibile alla fine dello studio. Il 73% delle reazioni cutanee si è risolto entro 21 giorni.

Disturbi generali e reazioni in sede di somministrazione. La dose cumulativa media di docetaxel alla sospensione del trattamento è risultata superiore a 1000 mg/m². Il tempo medio per la risoluzione reversibile della ritenzione idrica è stato di 16,4 settimane (da 0 a 42 settimane). La comparsa di ritenzione idrica di grado moderato o grave si è verificata successivamente nei pazienti che avevano ricevuto una premédicazione (dose cumulativa media: 818,9 mg/m²), rispetto ai pazienti non premédicati (dose cumulativa media: 489,7 mg/m²); tuttavia, sono stati segnalati alcuni casi di comparsa di questa reazione avversa già durante i primi cicli di trattamento.

Tabella 14

Reazioni avverse osservate in pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule trattati con docetaxel come monoterapia alla dose di 75 mg/m²

Classi di sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune	Comune
Malattie infettive e parassitarie	Malattie infettive (G3/4: 5%)
Patologie del sistema ematico e linfatico	Neutropenia (G4: 54,2%); anemia (G3/4: 10,8%); trombocitopenia (G4: 1,7%)	Febbrile neutropenia
Patologie del sistema immunitario		Reazioni di ipersensibilità (non gravi)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0,8%)	Neuropatia motoria periferica (G3/4: 2,5%)
Patologie cardiache		Aritmia (non grave)
Patologie vascolari		Ipotensione arteriosa
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4: 3,3%); stomatite (G3/4: 1,7%); vomito (G3/4: 0,8%); diarrea (G3/4: 1,7%)	Stitichezza
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia; reazioni cutanee (G3/4: 0,8%)	Lesioni ungueali (gravi: 0,8%)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mialgia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia (grave: 12,4%); ritenzione idrica (grave: 0,8%); dolore
Risultati anomali di esami		G3/4 Aumento dei livelli ematici di bilirubina (< 2%)

Tabella 15

Reazioni avverse osservate nei pazienti con carcinoma della mammella trattati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in associazione con doxorubicina

Classi di sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune	Comune	Non comune
Malattie infettive e parassitarie	Malattie infettive (G3/4: 7,8 %)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G4: 91,7 %); anemia (G3/4: 9,4 %); neutropenia febbrile; trombocitopenia (G4: 0,8 %)
Patologie del sistema immunitario		Reazioni di ipersensibilità (G3/4: 1,2 %)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3: 0,4 %)	Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4 %)
Patologie cardiache		Scompenso cardiaco; aritmia (non gravi)
Patologie vascolari			Ipotensione arteriosa
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4: 5 %); stomatite (G3/4: 7,8 %); diarrea (G3/4: 6,2 %); vomito (G3/4: 5 %); stitichezza
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia; lesioni ungueali (gravi: 0,4 %); reazioni cutanee (non gravi)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mialgia
Alterazioni sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia (grave: 8,1 %); ritenzione idrica (grave: 1,2 %); dolore	Reazioni locali in seguito alla somministrazione del medicinale
Risultati di indagini		G3/4 Aumento della bilirubina ematica (< 2,5 %); G3/4 aumento della fosfatasi alcalina (< 2,5 %)	G3/4 Aumento dell'AST (< 1 %); G3/4 aumento dell'ALT (< 1 %)

Tabella 16

Reazioni avverse osservate nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule trattati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in associazione con cisplatino

Classi di sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune	Comune	Non comune
Malattie infettive e parassitarie	Malattie infettive (G3/4: 5,7 %)
Sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G4: 51,5 %); anemia (G3/4: 6,9 %); trombocitopenia (G4: 0,5 %)	Febbre neutropenica
Disturbi del sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità (G3/4: 2,5 %)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia
Sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3: 3,7 %); neuropatia motoria periferica (G3/4: 2 %)
Patologie cardiache		Aritmia (G3/4: 0,7 %)	Scompenso cardiaco
Patologie vascolari		Ipotensione arteriosa (G3/4: 0,7 %)
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4: 9,6 %); vomito (G3/4: 7,6 %); diarrea (G3/4: 6,4 %); stomatite (G3/4: 2 %)	Stitichezza
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia; lesioni ungueali (gravi: 0,7 %); reazioni cutanee (G3/4: 0,2 %)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia (grave: 0,5 %)
Disturbi generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia (grave: 9,9 %); ritenzione idrica (grave: 0,7 %); febbre (G3/4: 1,2 %)	Reazioni locali dopo somministrazione del medicinale; dolore
Risultati di esami		G3/4 Aumento della bilirubina ematica (2,1 %); G3/4 aumento delle ALT (1,3 %)	G3/4 Aumento delle AST (0,5 %); G3/4 aumento della fosfatasi alcalina (0,3 %)

Tabella 17

Reazioni avverse osservate nei pazienti con carcinoma mammario trattati con docetaxel alla dose di 100 mg/m² in associazione a trastuzumab

Classi di sistema per organi secondo MedDRA	Molto comune	Comune
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G3/4: 32%); febbre neutropenica (inclusa neutropenia associata a febbre e uso di antibiotici) o sepsi neutropenica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia
Patologie del sistema nervoso	Pararestesia; cefalea; disgeusia; ipoestesia
Patologie psichiatriche	Insonnia
Patologie cardiache		Scompenso cardiaco
Patologie dell'occhio	Lacrimazione aumentata; congiuntivite
Patologie vascolari	Linfedema
Patologie dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico	Epistassi; dolore faringo-laringeo; nasofaringite; dispnea; tosse; rinorrea
Patologie gastrointestinali	Nausea; diarrea; vomito; stipsi; stomatite; dispepsia; dolore addominale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia; eritema; eruzione cutanea; lesioni ungueali
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia; artralgia; dolore agli arti; dolore osseo; dolore dorsale
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia; edema periferico; febbre; affaticamento aumentato; infiammazione delle mucose; dolore; malattia respiratoria acuta; dolore al petto; brividi	Letargia
Risultati degli esami	Aumento di peso

Descrizione di reazioni avverse singole registrate in pazienti con cancro al seno trattati con docetaxel alla dose di 100 mg/m² in associazione a trastuzumab

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto frequenti: la tossicità ematologica della terapia combinata con trastuzumab e docetaxel è aumentata rispetto alla monoterapia con docetaxel (32% di casi di neutropenia di grado III/IV rispetto al 22%, utilizzando i criteri NCI-CTC [National Cancer Institute – Common Toxicity Criteria; Criteri comuni di tossicità dell'Istituto Nazionale del Cancro statunitense]). Si deve notare che la frequenza di questo effetto indesiderato in questa categoria di pazienti potrebbe essere sottostimata, poiché anche con la monoterapia con docetaxel alla dose di 100 mg/m², secondo i dati disponibili, la neutropenia si verifica nel 97% dei pazienti, di cui nel 76% di grado IV (in base al calo massimo del livello dei neutrofili nel sangue). La frequenza di neutropenia febbrile o di sepsi neutropenica aumenta anche nei pazienti trattati con la combinazione di trastuzumab e docetaxel (23% contro il 17% nei pazienti trattati con docetaxel come monoterapia).

Disturbi del sistema cardiaco. Insufficienza cardiaca sintomatica è stata osservata nel 2,2% dei pazienti trattati con la combinazione di trastuzumab e docetaxel, rispetto allo 0% nei pazienti in monoterapia. Nel gruppo di studio che ha ricevuto la combinazione di docetaxel e trastuzumab, il 64% dei pazienti aveva precedentemente ricevuto antracicline come terapia adiuvante, mentre nel gruppo trattato con monoterapia con docetaxel, il 55% aveva ricevuto antracicline.

Tabella 18

Reazioni avverse registrate in pazienti con cancro al seno trattati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in associazione a capecitabina

Classi di sistema per organi secondo MedDRA	Molto comune	Comune
Malattie infettive e parassitarie		Candidosi della mucosa orale (G3/4: < 1 %)
Sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G3/4: 63 %); anemia (G3/4: 10 %)	Trombocitopenia (G3/4: 3 %)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4: 1 %); riduzione dell'appetito	Disidratazione (G3/4: 2 %)
Sistema nervoso	Disgeusia (G3/4: < 1 %); parestesia (G3/4: < 1 %)	Vertigini; cefalea (G3/4: < 1 %); neuropatia periferica
Patologie dell'occhio	Lacrimazione aumentata
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Dolore faringolaringeo (G3/4: 2 %)	Dispnea (G3/4: 1 %); tosse (G3/4: < 1 %); epistassi (G3/4: < 1 %)
Patologie gastrointestinali	Stomatite (G3/4: 18 %); diarrea (G3/4: 14 %); nausea (G3/4: 6 %); vomito (G3/4: 4 %); costipazione (G3/4: 1 %); dolore addominale (G3/4: 2 %); dispepsia	Dolore nella parte superiore dell'addome; secchezza orale
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Sindrome mano-piede (G3/4: 24 %); alopecia (G3/4: 6 %); lesioni ungueali (G3/4: 2 %)	Dermitite; eruzioni eritematose (G3/4: < 1 %); modifiche del colore delle unghie; onicolisi (G3/4: 1 %)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia (G3/4: 2 %); artralgia (G3/4: 1 %)	Dolore agli arti (G3/4: < 1 %); dolore alla schiena (G3/4: 1 %)
Alterazioni sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia (G3/4: 3 %); febbre (G3/4: 1 %); affaticamento aumentato/debolezza generale (G3/4: 5 %); edemi periferici (G3/4: 1 %)	Letargia; dolore
Risultati degli esami		Perdita di peso; aumento dei livelli ematici di bilirubina (G3/4: 9 %)

Tabella 19

Reazioni avverse registrate nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione in trattamento con docetaxel 75 mg/m² in associazione a prednisone o prednisolone

Classi di sistema organo secondo MedDRA	Molto comune	Comune
Malattie infettive e parassitarie	Malattie infettive (G3/4: 3,3 %)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G3/4: 32 %); anemia (G3/4: 4,9 %)	Trombocitopenia (G3/4: 0,6 %); neutropenia febbrile
Patologie del sistema immunitario		Reazioni di ipersensibilità (G3/4: 0,6 %)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4: 0,6 %)
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2 %); disgeusia (G3/4: 0 %)	Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0 %)
Patologie dell'occhio		Lacrimazione aumentata (G3/4: 0,6 %)
Patologie cardiache		Peggioramento della funzione del ventricolo sinistro (G3/4: 0,3 %)
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico		Epistassi (G3/4: 0 %); dispnea (G3/4: 0,6 %); tosse (G3/4: 0 %)
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4: 2,4 %); diarrea (G3/4: 1,2 %); stomatite/faringite (G3/4: 0,9 %); vomito (G3/4: 1,2 %)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia; lesioni ungueali (non gravi)	Eruzione con desquamazione (G3/4: 0,3 %)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Artalgia (G3/4: 0,3 %); mialgia (G3/4: 0,3 %)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia aumentata (G3/4: 3,9 %); ritenzione idrica (grave: 0,6 %)

Descrizione delle reazioni avverse registrate nei pazienti con carcinoma della prostata localmente avanzato (o ormone-sensibile metastatico ad alto rischio) trattati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in associazione con prednisone o prednisolone e terapia androgenica (studio STAMPEDE)

Dal punto di vista del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: neutropenia (G3–4: 12%), anemia, neutropenia febbrile (G3–4: 15%).

Dal punto di vista del sistema immunitario. Comune: ipersensibilità (G3–4: 1%).

Dal punto di vista del sistema endocrino. Comune: diabete mellito (G3–4: 1%).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: perdita di appetito.

Disturbi psichiatrici. Molto comune: insonnia (G3: 1%).

Dal punto di vista del sistema nervoso. Molto comune: neuropatia sensoriale periferica (≥ G3: 2 %)a, cefalea. Comune: vertigini.

Dal punto di vista dell'organo della vista. Comune: offuscamento della vista.

Dal punto di vista del cuore. Comune: ipotensione arteriosa (G3: 0%).

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici. Molto comune: dispnea (G3: 1%), tosse (G3: 0%), infezione delle vie respiratorie superiori (G3: 1%). Comune: faringite (G3: 0%).

Dal punto di vista del tratto gastrointestinale. Molto comune: diarrea (G3: 3%), stomatite (G3: 0%), stipsi (G3: 0%), nausea (G3: 1%), dispepsia, dolore addominale (G3: 0%), meteorismo. Comune: vomito (G3: 1%).

Dal punto di vista della cute e dei tessuti sottocutanei. Molto comune: alopecia (G3: 3%)a, alterazioni ungueali (G3: 1%). Comune: eruzioni cutanee.

Dal punto di vista del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto comune: mialgia.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione. Molto comune: letargia (G3–4: 2%), sintomi simil-influenzali (G3: 0%), astenia (G3: 0%), ritenzione idrica. Comune: febbre (G3: 1%), candidosi orale, ipocalcemia (G3: 0%), ipofosfatemia (G3–4: 1%), ipokaliemia (G3: 0%).

aDati dello studio GETUG AFU15.

Tabella 20

Reazioni avverse registrate con l'uso di docetaxel alla dose di 75 mg/m² in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide come terapia adiuvante in pazienti con carcinoma della mammella con metastasi ai linfonodi (studio TAX 316) e senza metastasi (studio GEICAM 9805) – dati aggregati

Classi di sistema di organi secondo MedDRA	Molto comune	Comune	Non comune
Malattie infettive e parassitarie	Malattie infettive (G3/4: 2,4 %); infezioni neutropeniche (G3/4: 2,6 %);
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia (G3/4: 3 %); neutropenia (G3/4: 59,2 %); trombocitopenia (G3/4: 1,6 %); neutropenia febbrile (G3/4: NC)
Patologie del sistema immunitario		Reazioni di ipersensibilità (G3/4: 0,6 %)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4: 1,5 %)
Patologie del sistema nervoso	Disgeusia (G3/4: 0,6 %); neuropatia sensoriale periferica (G3/4: < 0,1 %);	Neuropatia motoria periferica (G3/4: 0 %);	Sincopa (G3/4: 0 %); manifestazioni di neurotossicità (G3/4: 0%); sonnolenza (G3/4: 0 %)
Patologie dell'occhio	Congiuntivite (G3/4: < 0,1 %);	Lacrimazione aumentata (G3/4: < 0,1 %)
Patologie cardiache		Aritmia (G3/4: 0,2 %);
Patologie vascolari	Sensazione di calore (G3/4: 0,5 %)	Ipotensione arteriosa (G3/4: 0 %); flebite (G3/4: 0 %)	Linfedema (G3/4: 0 %)
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico		Tosse (G3/4: 0 %)
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4: 5,0 %); stomatite (G3/4: 6,0 %); vomito (G3/4: 4,2 %); diarrea (G3/4: 3,4 %); costipazione (G3/4: 0,5 %)	Dolore addominale (G3/4: 0,4 %)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia (persistente: < 3 %); manifestazioni cutanee di tossicità (G3/4: 0,6 %); lesioni ungueali (G3/4: 0,4 %)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Mialgia (G3/4:0,7 %); artralgia (G3/4: 0,2 %)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Astenia (G3/4: 10 %); febbre (G3/4: NC); edemi periferici (G3/4: 0,2 %)
Patologie del sistema riproduttivo e della mammella	Amenorrea (G3/4: NC)
Risultati di esami		Aumento di peso (G3/4: 0 %); perdita di peso (G3/4: 0,2 %)

Descrizione di reazioni avverse specifiche osservate con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in associazione con doxorubicina e ciclofosfamide come terapia adiuvante in pazienti con carcinoma mammario con metastasi ai linfonodi (studio TAX 316) e senza metastasi (studio GEICAM 9805)

Apparato nervoso. Nello studio TAX 316, la neuropatia sensoriale periferica si è manifestata durante il periodo di trattamento ed è persistita durante il follow-up in 84 pazienti (11,3%) nel gruppo TAC e in 15 pazienti (2%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up di 8 anni), la neuropatia sensoriale periferica persisteva in 10 pazienti (1,3%) nel gruppo TAC e in 2 pazienti (0,3%) nel gruppo FAC.

Nello studio GEICAM 9805, la neuropatia sensoriale periferica, insorta durante il periodo di trattamento, è persistita durante il follow-up in 10 pazienti (1,9%) nel gruppo TAC e in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up di 10 anni e 5 mesi), la neuropatia sensoriale periferica persisteva in 3 pazienti (0,6%) nel gruppo TAC e in 1 paziente (0,2%) nel gruppo FAC.

Apparato cardiaco. Nello studio TAX 316, insufficienza cardiaca congestizia si è sviluppata in 26 pazienti (3,5%) nel gruppo TAC e in 17 pazienti (2,3%) nel gruppo FAC. In tutti i pazienti, tranne uno per ciascun gruppo, l'insufficienza cardiaca congestizia è stata diagnosticata più di 30 giorni dopo l'inizio del trattamento. 2 pazienti nel gruppo TAC e 4 pazienti nel gruppo FAC sono deceduti a causa di insufficienza cardiaca.

Nello studio GEICAM 9805, durante il periodo di follow-up, insufficienza cardiaca congestizia si è sviluppata in 3 pazienti (0,6%) nel gruppo TAC e in 3 pazienti (0,6%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana effettiva della durata del follow-up di 10 anni e 5 mesi), nessun paziente nel gruppo TAC presentava insufficienza cardiaca congestizia, ma una paziente nel gruppo TAC è deceduta per cardiomiopatia dilatativa, mentre nel gruppo FAC l'insufficienza cardiaca congestizia persisteva in 1 paziente (0,2%).

Pelle e tessuto sottocutaneo. Nello studio TAX 316, la perdita di capelli (alopecia) è stata osservata in 687 su 744 pazienti (92,3%) nel gruppo TAC e in 645 su 736 pazienti (87,6%) nel gruppo FAC, con persistenza dopo il termine della chemioterapia e durante il periodo di follow-up.

Alla fine del periodo di follow-up (mediana effettiva del follow-up di 8 anni), l'alopecia persisteva in 29 pazienti (3,9%) nel gruppo TAC e in 16 pazienti (2,2%) nel gruppo FAC.

Nello studio GEICAM 9805, l'alopecia, persistita dopo il termine della chemioterapia e durante il follow-up, è stata osservata in 49 pazienti (9,2%) nel gruppo TAC e in 35 pazienti (6,7%) nel gruppo FAC.

Alopecia, insorta o peggiorata a causa del trattamento in studio, si è manifestata durante il periodo di follow-up in 42 pazienti (7,9%) nel gruppo TAC e in 30 pazienti (5,8%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up di 10 anni e 5 mesi), l'alopecia persisteva in 3 pazienti (0,6%) nel gruppo TAC e in 1 paziente (0,2%) nel gruppo FAC.

Apparato riproduttivo e ghiandole mammarie. Nello studio TAX 316, amenorrea insorta durante il trattamento e persistita durante il follow-up dopo la fine della chemioterapia è stata osservata in 202 su 744 pazienti (27,2%) nel gruppo TAC e in 125 su 736 pazienti (17,0%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up di 8 anni), l'amenorrea persisteva in 121 su 744 pazienti (16,3%) nel gruppo TAC e in 86 pazienti (11,7%) nel gruppo FAC.

Nello studio GEICAM 9805, amenorrea insorta durante il trattamento e persistita durante il follow-up è stata osservata in 18 pazienti (3,4%) nel gruppo TAC e in 5 pazienti (1,0%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up di 10 anni e 5 mesi), l'amenorrea persisteva in 7 pazienti (1,3%) nel gruppo TAC e in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo FAC.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione. Nello studio TAX 316, edemi periferici insorti durante il trattamento e persistiti durante il follow-up dopo la fine della chemioterapia sono stati osservati in 119 su 744 pazienti (16,0%) nel gruppo TAC e in 23 su 736 pazienti (3,1%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana effettiva della durata del follow-up di 8 anni), gli edemi periferici persistevano in 19 pazienti (2,6%) nel gruppo TAC e in 4 pazienti (0,5%) nel gruppo FAC.

Nello studio TAX 316, edemi linfatici insorti durante il trattamento e persistiti durante il follow-up dopo la fine della chemioterapia sono stati osservati in 11 su 744 pazienti (1,5%) nel gruppo TAC e in 1 su 736 pazienti (0,1%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana effettiva della durata del follow-up di 8 anni), gli edemi linfatici persistevano in 6 pazienti (0,8%) nel gruppo TAC e in 1 paziente (0,1%) nel gruppo FAC.

Nello studio TAX 316, astenia insorta durante il trattamento e persistita durante il follow-up dopo la fine della chemioterapia è stata osservata in 236 su 744 pazienti (31,7%) nel gruppo TAC e in 180 su 736 pazienti (24,5%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana effettiva della durata del follow-up di 8 anni), l'astenia persisteva in 29 pazienti (3,9%) nel gruppo TAC e in 16 pazienti (2,2%) nel gruppo FAC.

Nello studio GEICAM 9805, edemi periferici insorti durante il trattamento e persistiti durante il follow-up sono stati osservati in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo TAC e in 2 pazienti (0,4%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up di 10 anni e 5 mesi), nessun paziente (0%) nel gruppo TAC presentava edemi periferici, mentre nel gruppo FAC gli edemi periferici persistevano in 1 paziente (0,2%). Gli edemi linfatici insorti durante il trattamento e persistiti durante il follow-up sono stati osservati in 5 pazienti (0,9%) nel gruppo TAC e in 2 pazienti (0,4%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up, gli edemi linfatici persistevano in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo TAC e in 1 paziente (0,2%) nel gruppo FAC.

Astenia insorta durante il trattamento e persistita durante il follow-up è stata osservata in 12 pazienti (2,3%) nel gruppo TAC e in 4 pazienti (0,8%) nel gruppo FAC. Alla fine del periodo di follow-up, l'astenia persisteva in 2 pazienti (0,4%) nel gruppo TAC e in 2 pazienti (0,4%) nel gruppo FAC.

Leucemia acuta/sindrome mielodisplastica. Durante 10 anni di follow-up nello studio TAX 316, leucemia acuta è stata diagnosticata in 3 su 744 pazienti (0,4%) nel gruppo TAC e in 1 su 736 pazienti (0,1%) nel gruppo FAC. Durante il periodo di follow-up (mediana della durata del follow-up di 8 anni), 1 paziente (0,1%) nel gruppo TAC e 1 paziente (0,1%) nel gruppo FAC sono deceduti per leucemia mieloide acuta. La sindrome mielodisplastica è stata diagnosticata in 2 su 744 pazienti (0,3%) nel gruppo TAC e in 1 su 736 pazienti (0,1%) nel gruppo FAC. Dopo 10 anni di follow-up nello studio GEICAM 9805, leucemia acuta si è verificata in 1 su 532 pazienti (0,2%) nel gruppo TAC. Nel gruppo FAC non sono stati osservati casi.

In nessun paziente appartenente ai gruppi di trattamento è stata diagnosticata sindrome mielodisplastica.

Complicanze neutropeniche. La Tabella 21 mostra che la frequenza di neutropenia di grado IV, neutropenia febbrile e infezione neutropenica nei pazienti sottoposti a profilassi primaria con G-CSF è diminuita dopo che tale profilassi è diventata obbligatoria nel gruppo TAC dello studio GEICAM.

Tabella 21

Complicanze neutropeniche nei pazienti trattati con TAC con o senza profilassi primaria con G-CSF (studio GEICAM 9805)

	Senza profilassi primaria con G-CSF (n = 111) n (%)	Con profilassi primaria con G-CSF (n = 421) n (%)
Neutropenia (grado IV)	104 (93,7)	135 (32,1)
Neutropenia febbrile	28 (25,2)	23 (5,5)
Infezione neutropenica	14 (12,6)	21 (5,0)
Infezione neutropenica (grado III-IV)	2 (1,8)	5 (1,2)

Tabella 22

Reazioni avverse osservate nei pazienti con adenocarcinoma gastrico trattati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile

Classi di sistema per organi secondo MedDRA	Molto comune	Comune
Malattie infettive e parassitarie	Infezioni neutropeniche; malattie infettive (G3/4: 11,7 %)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Anemia (G3/4: 20,9 %); neutropenia (G3/4: 83,2 %); trombocitopenia (G3/4: 8,8 %); neutropenia febbrile
Patologie del sistema immunitario	Reazioni di ipersensibilità (G3/4: 1,7 %)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4: 11,7 %)
Patologie del sistema nervoso	Neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 8,7 %)	Vertigini (G3/4: 2,3 %); neuropatia motoria periferica (G3/4: 1,3 %)
Patologie dell'occhio		Lacrimazione aumentata (G3/4: 0 %)
Patologie dell'orecchio e del labirinto		Peggioramento dell'udito (G3/4: 0 %)
Patologie cardiache		Aritmia (G3/4: 1,0 %)
Patologie gastrointestinali	Diarrea (G3/4: 19,7 %); nausea (G3/4: 16 %); stomatite (G3/4: 23,7 %); vomito (G3/4: 14,3 %)	Stitichezza (G3/4: 1,0 %); dolore addominale (G3/4: 1,0 %); esofagite/disfagia/ odinofagia (G3/4: 0,7 %)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia (G3/4: 4,0 %)	Eruzione con prurito (G3/4: 0,7 %); lesioni ungueali (G3/4: 0,7 %); aumento della desquamazione dell'epitelio cutaneo (G3/4: 0 %)
Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Letargia (G3/4: 19,0 %); febbre (G3/4: 2,3 %); ritenzione idrica (grave/pericolosa per la vita: 1 %)

Descrizione di reazioni avverse specifiche osservate in pazienti con adenocarcinoma gastrico trattati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile

Sistema emolinfopoietico

Neutropenia febbrile e infezioni neutropeniche si sono verificate rispettivamente nel 17,2% e nel 13,5% dei pazienti, indipendentemente dall’uso di G-CSF. Il G-CSF è stato somministrato per profilassi secondaria al 19,3% dei pazienti (10,7% di tutti i cicli di chemioterapia effettuati). Neutropenia febbrile e infezioni neutropeniche si sono verificate rispettivamente nel 12,1% e nel 3,4% dei pazienti trattati con G-CSF e nel 15,6% e nel 12,9% dei pazienti non sottoposti a profilassi con G-CSF (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Tabella 23

Reazioni avverse osservate in pazienti con cancro della testa e del collo trattati con docetaxel alla dose di 75 mg/m² in associazione a cisplatino e 5-fluorouracile

Chemioterapia induttiva seguita da radioterapia

(studio TAX 323)

Classi di sistemi e organi secondo MedDRA	Molto comune	Comune	Non comune
Malattie infettive e parassitarie	Malattie infettive (G3/4: 6,3 %); infezioni neutropeniche
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi)		Dolore causato da neoplasia maligna (G3/4: 0,6 %)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G3/4: 76,3 %); anemia (G3/4: 9,2 %); trombocitopenia (G3/4: 5,2 %)	Neutropenia febbrile
Patologie del sistema immunitario		Reazioni di ipersensibilità (non gravi)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4: 0,6 %)
Patologie del sistema nervoso	Disgeusia/parosmia; neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 0,6 %)	Vertigini
Patologie dell'occhio		Lacrimazione aumentata; congiuntivite
Patologie dell'orecchio e del labirinto		Peggioramento dell'udito
Patologie cardiache		Ischemia miocardica (G3/4:1,7 %)	Aritmia (G3/4: 0,6 %)
Patologie vascolari		Danni alle vene (G3/4: 0,6 %)
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4: 0,6 %); stomatite (G3/4: 4,0 %); diarrea (G3/4: 2,9 %); vomito (G3/4: 0,6 %)	Stitichezza; esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 0,6 %); dolore addominale; dispepsia; emorragie gastrointestinali (G3/4: 0,6 %)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia (G3/4: 10,9 %)	Eruzione con prurito; aumento della secchezza cutanea; esfoliazione eccessiva dell'epitelio cutaneo (G3/4: 0,6 %)
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mialgia (G3/4: 0,6 %)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Letargia (G3/4: 3,4 %); febbre (G3/4: 0,6 %); ritenzione idrica; edemi
Risultati di indagini		Aumento di peso

Chemioterapia induttiva seguita da chemioradioterapia

(studio TAX 324)

Malattie infettive e parassitarie	Malattie infettive (G3/4: 3,6 %)	Infezioni neutropeniche
Neoplasie benigne, maligne e di comportamento incerto (inclusi cisti e polipi)		Dolore associato a tumore maligno (G3/4: 1,2 %)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia (G3/4: 83,5 %); anemia (G3/4: 12,4 %); trombocitopenia (G3/4: 4,0 %); neutropenia febbrile
Patologie del sistema immunitario			Reazioni di ipersensibilità
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Anoressia (G3/4: 12,0 %)
Patologie del sistema nervoso	Dissgeusia/parosmia (G3/4: 0,4 %); neuropatia sensoriale periferica (G3/4: 1,2 %)	Vertigini (G3/4: 2,0 %); neuropatia motoria periferica (G3/4: 0,4 %)
Patologie dell'occhio		Lacrimazione aumentata	Congiuntivite
Patologie dell'orecchio e dell'orecchio interno	Peggioramento dell'udito (G3/4: 1,2 %)
Patologie cardiache		Aritmia (G3/4: 2,0 %)	Ischemia miocardica
Patologie vascolari			Danni alle vene
Patologie gastrointestinali	Nausea (G3/4: 13,9 %); stomatite (G3/4: 20,7 %); vomito (G3/4: 8,4 %); diarrea (G3/4: 6,8 %); esofagite/disfagia/odinofagia (G3/4: 12,0 %); costipazione (G3/4: 0,4 %)	Dismotilità (G3/4: 0,8 %); dolore addominale (G3/4: 1,2 %); emorragie gastrointestinali (G3/4: 0,4 %)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Alopecia (G3/4: 4,0 %); eruzione con prurito	Aumentata secchezza della pelle; desquamazione eccessiva dell'epitelio cutaneo
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo		Mialgia (G3/4: 0,4 %)
Alterazioni generali e condizioni relative alla sede di somministrazione	Lettargia (G3/4: 4,0 %); febbre (G3/4: 3,6 %); ritenzione idrica (G3/4: 1,2 %); edema (G3/4: 1,2 %)
Risultati di esami	Diminuzione del peso corporeo		Aumento del peso corporeo

Dati post-marketing

Neoplasie benigne, maligne ed incerte (inclusi cisti e polipi). L’assunzione di docetaxel in combinazione con altri agenti antineoplastici noti per poter causare neoplasie secondarie è stata associata allo sviluppo di neoplasie secondarie (frequenza sconosciuta), inclusa la linfoma non-Hodgkin.

Negli studi di base su pazienti con carcinoma mammario che ricevevano il regime TAC, è stato riportato anche lo sviluppo di leucemia mieloide acuta e sindrome mielodisplastica (frequenza sconosciuta).

Emorragie e sistema linfatico. Sono stati riportati casi di soppressione del midollo osseo e altre reazioni avverse ematologiche. Sono stati segnalati anche casi di sviluppo di sindrome da coagulazione intravascolare disseminata, spesso in associazione con sepsi o insufficienza multiorgano.

Sistema immunitario. Sono stati riportati alcuni casi di sviluppo di shock anafilattico, talvolta fatale. Sono state osservate reazioni di ipersensibilità (frequenza sconosciuta) in seguito all’assunzione di docetaxel in pazienti che in precedenza avevano manifestato reazioni di ipersensibilità a paclitaxel.

Sistema nervoso. La somministrazione di docetaxel ha causato raramente crisi convulsive o perdita transitoria di coscienza. Tali reazioni sono state talvolta osservate durante l’infusione del farmaco.

Organi della vista. Sono stati riportati casi molto rari di disturbi transitori della vista (bagliori, scintillii luminosi davanti agli occhi, scotomi), che si sviluppano generalmente durante l’infusione del farmaco e sono spesso associati a reazioni di ipersensibilità. Questi disturbi si risolvono spontaneamente dopo l’interruzione dell’infusione. Sono stati riportati casi rari di lacrimazione eccessiva, con o senza concomitante congiuntivite, sviluppatasi a seguito di ostruzione del dotto lacrimale e che determina un aumento della lacrimazione.

Nei pazienti trattati con docetaxel sono stati osservati casi di edema maculare cistoide.

Sistema dell’udito e dell’equilibrio. Sono stati riportati casi rari di ototossicità, peggioramento e/o perdita dell’udito.

Cuore. Sono stati riportati casi rari di infarto del miocardio. Nei pazienti trattati con docetaxel in regime combinato con doxorubicina, 5-fluorouracile e/o ciclofosfamide, sono stati riportati casi di aritmie ventricolari, inclusa tachicardia ventricolare (frequenza sconosciuta), talvolta fatale.

Vasi sanguigni. Sono stati osservati casi rari di sviluppo di disturbi tromboembolici venosi.

Sistema respiratorio, torace e mediastino. Sono stati riportati casi rari di sindrome da distress respiratorio acuto, pneumonite interstiziale/pneumonite, malattia polmonare interstiziale, fibrosi polmonare e insufficienza respiratoria, talvolta con esito fatale. Nei pazienti sottoposti a radioterapia concomitante sono stati osservati casi rari di pneumonite da radiazioni.

Sistema gastrointestinale. Sono stati riportati casi rari di enterocolite, inclusa colite, colite ischemica e enterocolite neutropenica, con potenziale esito fatale (frequenza sconosciuta).

Sono stati riportati casi rari di sviluppo di disidratazione come conseguenza di disturbi gastrointestinali, inclusi enterocoliti e perforazioni del tratto gastrointestinale. Sono state segnalate anche rare manifestazioni di ostruzione intestinale e ileo paralitico.

Disturbi epatobiliari. Sono stati osservati casi molto rari di epatite, talvolta fatale (soprattutto in pazienti con disfunzione epatica preesistente prima dell’inizio della chemioterapia).

Renali e delle vie urinarie. Sono stati riportati casi di disfunzione renale e insufficienza renale. In circa il 20% di questi casi non sono stati identificati fattori di rischio per lo sviluppo di insufficienza renale acuta, come l’uso concomitante di farmaci nefrotossici o disturbi gastrointestinali.

Pelle e tessuto sottocutaneo. Sono stati riportati casi molto rari di lupus eritematoso sistemico e lesioni bollose come eritema multiforme, nonché gravi reazioni cutanee avverse, come la sindrome di Stevens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica e la pustolosi esantematica generalizzata acuta, in seguito all’assunzione di docetaxel. Sono stati segnalati anche casi di lesioni simili alla sclerodermia, precedute da linfedema periferico. Sono stati osservati casi di alopecia persistente (frequenza sconosciuta).

Disturbi generali e reazioni locali. Sono stati riportati casi rari di fenomeno di riaccensione della reazione da radiazioni (reazioni acute da radiazioni durante la chemioterapia, che si manifestano settimane, mesi o anni dopo la radioterapia). Sono stati riportati casi di recidiva della reazione nel sito di iniezione (reazione cutanea ricorrente nel sito in cui precedentemente si era verificata un’estrapolazione, dopo somministrazione di docetaxel in un’altra sede), in aree precedentemente interessate da estrapolazione (frequenza sconosciuta).

La ritenzione idrica non è stata associata a episodi acuti di oliguria o ipotensione arteriosa.

Sono stati osservati casi rari di sviluppo di disidratazione e edema polmonare.

Disturbi metabolici e nutrizionali. Sono stati riportati casi di squilibrio elettrolitico. Sono stati osservati casi di iponatriemia, principalmente associati a disidratazione, vomito e polmonite.

Sono state osservate anche ipokaliemia, ipomagnesiemia e ipocalcemia, solitamente in presenza di disturbi gastrointestinali, specialmente diarrea.

Sono stati riportati casi di sindrome da lisi tumorale, potenzialmente fatale (frequenza sconosciuta).

Apparato muscoloscheletrico. Sono stati riportati casi di miosite in seguito all’uso di docetaxel (frequenza sconosciuta).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza, poiché permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza all’indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale, al riparo dalla luce, a temperatura non superiore a 25 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Dopo l’aggiunta nel sacca per infusione, secondo le raccomandazioni, la soluzione per infusione di docetaxel è stabile per 6 ore se conservata a temperatura inferiore a 25 °C. Deve essere utilizzata entro 6 ore (inclusa l’infusione endovenosa della durata di 1 ora). La soluzione per infusione non deve essere conservata nel sistema di infusione per più di 8 ore a 25 °C.

Inoltre, durante l’uso, la stabilità fisica e chimica della soluzione per infusione preparata secondo le raccomandazioni è stata mantenuta in sacche non-PVC fino a 48 ore se conservata a temperature comprese tra 2 e 8 °C.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Istruzioni per l’uso, manipolazione e smaltimento».

Confezione.

1 ml (20 mg) o 4 ml (80 mg) o 8 ml (160 mg) di concentrato per soluzione per infusione in flaconcino di vetro trasparente di tipo I con tappo di gomma rivestito con fluorotek plus, sigillato con capsula in alluminio con tappo a strappo; 1 flaconcino per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazzino dell’importatore.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. Accord Healthcare S.L.U.

Le richieste relative a problemi di qualità del medicinale, di sicurezza nell’uso, di uso improprio o reclami pubblicitari sono accettate 24 ore su 24 (24/7) al numero: +380993100335 oppure via e-mail all’indirizzo: [email protected].

Sede del titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6a planta, 08039 Barcelona, Spain.