Дорзотимол®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДОРЗОТИМОЛ® (DORZOTYMOL®)

Состав:

действующие вещества: дорзоламид и тимолол;

5 мл раствора содержит дорзоламида гидрохлорида 0,11125 г, что эквивалентно 0,10001 г дорзоламида, и тимолола малеата 0,03416 г, что эквивалентно 0,02499 г тимолола;

вспомогательные вещества: бензалкония хлорид, маннит (Е 421), натрия цитрат, натрия гидроксид, гидроксиэтилцеллюлоза, вода очищенная.

Лекарственная форма.

Капли глазные, раствор.

Основные физико-химические свойства: прозрачная и бесцветная или почти бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства, применяемые в офтальмологии. Противоглаукомные препараты и миотические средства. Блокаторы бета-адренорецепторов. Тимолол, комбинации.

Код АТС S01E D51.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Дорзотимол**®** содержит два компонента – дорзоламид и тимолол. Оба компонента снижают внутриглазное давление путем уменьшения секреции внутриглазной жидкости, однако механизмы их действия различны.

Дорзоламид — это сильный ингибитор карбоангидразы II типа у человека. Ингибируя карбоангидразу цилиарного тела, он снижает секрецию внутриглазной жидкости за счет замедления образования бикарбонат-ионов с последующим уменьшением концентрации натрия и жидкости.

Тимолол является неселективным блокатором бета-адренорецепторов. Точный механизм снижения тимололом внутриглазного давления полностью не выяснен, хотя исследования с использованием флюоресцеина и томографии указывают на уменьшение выработки внутриглазной жидкости. Однако в некоторых исследованиях отмечено незначительное увеличение её оттока. Комбинированное действие дорзоламида и тимолола приводит к более выраженному снижению внутриглазного давления, чем действие каждого из них по отдельности.

Местное применение Дорзотимола**®** в виде глазных капель снижает повышенное внутриглазное давление независимо от того, связано ли это повышение с глаукомой. Повышенное внутриглазное давление является основным фактором риска в патогенезе повреждения зрительного нерва и потери поля зрения при глаукоме. Внутриглазное давление снижается без типичных побочных эффектов миотических средств, таких как ночная слепота, спазм аккомодации и сужение зрачка.

Фармакокинетика.

В отличие от ингибиторов карбоангидразы, применяемых внутрь, дорзоламид при местном применении действует непосредственно на глаз, даже в небольших дозах, что также уменьшает его системное действие. Клинические исследования показали, что таким способом можно снизить внутриглазное давление, не нарушая кислотно-щелочной и электролитный баланс, как это происходит при применении ингибиторов карбоангидразы внутрь.

Дорзоламид поступает в периферическое кровообращение и при местном применении. Для оценки степени системного ингибирования карбоангидразы при местном применении препарата определяли концентрацию активного вещества и метаболитов в плазме и эритроцитах, а также ингибирование активности карбоангидразы в эритроцитах. Дорзоламид накапливается в эритроцитах при длительном применении вследствие селективного связывания с карбоангидразой II типа, при этом в плазме в свободной форме сохраняется в очень низких концентрациях. Из активного вещества образуется один N-дизэтильный метаболит, который слабее ингибирует активность (карбоангидраза II типа), чем активное вещество, но также ингибирует активность менее активного изофермента (карбоангидраза I типа). Метаболит также накапливается в эритроцитах, где сначала связывается преимущественно с карбоангидразой I типа. Связывание дорзоламида с белками плазмы составляет приблизительно 33 %. Выводится преимущественно с мочой, в неизменённом виде. Метаболит также выводится с мочой. После прекращения применения препарата дорзоламид выводится нелинейно из эритроцитов, и выведение характеризуется начальным быстрым снижением концентрации этого компонента и последующей медленной фазой с периодом полувыведения около 4 месяцев.

При исследованиях плазменной концентрации активного вещества у 6 пациентов отмечалось системное действие тимолола после местного применения глазных капель с тимололом 0,5 % дважды в день. Средняя максимальная концентрация в плазме после утренней дозы составляла 0,46 нг/мл и 0,35 нг/мл после дневной дозы.

Клинические характеристики.

Показания.

Дорзотимол**®** применяют для лечения повышенного внутриглазного давления у пациентов с:

• открытоугольной глаукомой;
• псевдоэксфолиативной глаукомой;

в качестве дополнительной терапии при лечении бета-блокаторами или в качестве монотерапии, когда лечение бета-блокаторами было неэффективным или бета-блокаторы противопоказаны.

Противопоказания.

Капли Дорзотимол**®** противопоказаны пациентам:

• с повышенной чувствительностью к одному или обоим активным веществам или к любому вспомогательному компоненту;
• с обструктивными заболеваниями дыхательных путей, включая бронхиальную астму, или в анамнезе — бронхиальная астма, а также с тяжелыми нарушениями функции легких;
• с синусовой брадикардией, синдромом слабости синусового узла, синоатриальной блокадой, атриовентрикулярной блокадой II и III степени, не контролируемой кардиостимулятором, выраженной сердечной недостаточностью, кардиогенным шоком;
• с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) и гиперхлоремическим ацидозом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Дорзотимол**®** не рекомендуется применять одновременно с:

• пероральными ингибиторами карбоангидразы;
• другими местными бета-адренергическими блокаторами.

В ходе клинических исследований Дорзотимол**®** применяли одновременно с нижеперечисленными препаратами, при этом не было выявлено нежелательных взаимодействий с ингибиторами АПФ, блокаторами кальциевых каналов, диуретиками, нестероидными противовоспалительными средствами, включая ацетилсалициловую кислоту, и гормонами (например, эстрогенами, инсулином и тироксином).

Однако существует вероятность развития дополнительных эффектов и артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии при одновременном применении малеата тимолола с блокаторами кальциевых каналов для перорального применения, препаратами, снижающими продукцию катехоламинов, или бета-адреноблокаторами, антиаритмическими средствами (включая амиодарон), гликозидами наперстянки, парасимпатомиметиками, наркотическими средствами и ингибиторами моноаминоксидазы.

Зарегистрированы случаи системного действия бета-блокаторов (например, брадикардия, депрессия) при одновременном применении ингибитора CYP2D6 (хинидин, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина) и тимолола.

Несмотря на то, что при монотерапии Дорзотимолом**®** эффект на зрачок минимальный или отсутствует, имеются отдельные случаи развития мидриаза при совместном применении малеата тимолола и адреналина.

Бета-блокаторы могут усиливать гипогликемическое действие противодиабетических препаратов.

Прекращение применения клонидина может вызвать обострение артериальной гипертензии, а прием бета-блокаторов может дополнительно усилить это состояние.

Особенности применения.

Реакции со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Как и все офтальмологические лекарства, применяемые местно, препарат также может всасываться системно. Тимолол является бета-блокатором, поэтому при местном применении возможны все побочные эффекты, которые наблюдаются также при системном применении бета-блокаторов, включая обострение стенокардии Принцметала, обострение тяжелых нарушений кровообращения и артериальную гипотензию, сердечную недостаточность. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями на предмет появления признаков ухудшения и побочных реакций. При применении тимолола отмечались реакции со стороны дыхательной системы и сердца, включая летальный случай в результате бронхоспазма у пациента с астмой, а также редкие смертельные случаи, связанные с сердечной недостаточностью. Сообщалось о развитии реакций со стороны дыхательной системы в результате бронхоспазма у пациентов с астмой после применения некоторых офтальмологических бета-блокаторов. Дорзотимол следует применять с осторожностью у пациентов с легким/умеренным хроническим обструктивным заболеванием легких и только в случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Пациентов с тяжелыми периферическими сосудистыми нарушениями или нарушениями кровообращения (то есть тяжелыми формами болезни Рейно или синдрома Рейно) следует лечить с осторожностью.

Нарушения функции печени

Применение Дорзотимола**®** у пациентов с нарушением функции печени не изучалось, поэтому его следует применять с осторожностью у таких пациентов.

Иммунологические реакции и реакции гиперчувствительности

Как и все офтальмологические лекарства, применяемые местно, препарат также может всасываться системно. Дорзоламид, как и сульфаниламиды, содержит сульфамидную группу. Поэтому при местном применении возможны побочные эффекты, которые наблюдаются также при системном применении сульфаниламидных препаратов. При появлении признаков острых реакций или повышенной чувствительности применение препарата следует прекратить.

Отмечались местные побочные явления со стороны органов зрения, подобные тем, которые наблюдаются при применении капель дорзоламида. При появлении таких реакций следует рассмотреть возможность прекращения применения Дорзотимола**®**.

Пациенты с атопией или острой анафилактической реакцией на различные аллергены могут при приеме бета-блокаторов проявлять чувствительность к повторному случайному, диагностическому или терапевтическому применению указанных аллергенов. Также возможно, что такие пациенты не реагируют на обычные дозы адреналина, применяемые при анафилактической реакции. Необходимо информировать анестезиолога о том, что пациент получает тимолол.

Анестезия при хирургическом вмешательстве.

Офтальмологические бета-блокаторы могут блокировать системное действие бета-агонистов, например адреналина. Необходимо информировать анестезиолога о том, что пациент получает тимолол.

Прекращение лечения

Как и при системном применении бета-блокатора, местное применение тимолола у пациентов с ишемической болезнью сердца должно проводиться постепенно.

Дополнительные эффекты бета-блокаторов

Лечение бета-блокаторами может маскировать некоторые симптомы гипогликемии у пациентов с диабетом и у пациентов с гипогликемией. Следует применять бета-блокаторы с осторожностью у пациентов, склонных к спонтанной гипогликемии, или у пациентов с лабильным диабетом.

Лечение бета-блокаторами может маскировать некоторые симптомы гипертиреоза. Резкое прекращение применения бета-блокатора может усугубить симптомы или вызвать появление новых. Лечение бета-блокаторами может усугубить симптомы миастении гравис.

Офтальмологические бета-блокаторы могут вызывать сухость глаз. Пациентов с заболеваниями роговицы следует лечить с осторожностью.

Дополнительные эффекты ингибиторов карбоангидразы

Прием внутрь ингибитора карбоангидразы связан с уролитиазом вследствие нарушения кислотно-щелочного баланса, особенно у пациентов с мочекаменной болезнью в анамнезе. Хотя при применении Дорзотимола**®**, глазных капель, нарушений кислотно-щелочного баланса не отмечалось, имеются отдельные случаи появления уролитиаза.

Поскольку Дорзотимол**®** содержит ингибитор карбоангидразы для местного применения, который всасывается системно, у пациентов с мочекаменной болезнью в анамнезе повышен риск появления уролитиаза.

Другое

Пациентам с острым закрытоугольной глаукомой требуется также применение других лекарств в сочетании с теми, которые применяются для снижения внутриглазного давления. Применение Дорзотимола**®** у пациентов с острым закрытоугольной глаукомой не изучалось.

Имеются случаи появления отека роговицы и необратимой декомпенсации роговицы у пациентов с хроническим заболеванием роговицы или у пациентов, перенесших хирургические вмешательства на глазу и принимавших дорзоламид. Этих пациентов дорзоламид для местного лечения следует применять с осторожностью.

У пациентов, принимавших лекарства для предотвращения слезотечения, наблюдалось отслоение роговицы после фильтрационного вмешательства.

Известны случаи нечувствительности к тимололу при его длительном офтальмологическом применении. В ходе клинических исследований, в которых наблюдали за 164 пациентами не менее 3 лет, не отмечалось статистически значимой разницы в значении среднего внутриглазного давления после его первоначальной стабилизации.

Использование контактных линз

Дорзотимол**®**, глазные капли, содержит консервант бензилкония хлорид, который может вызывать раздражение глаз. Перед применением капель необходимо снять контактные линзы и снова надеть их не ранее чем через 15 минут. Известно, что бензилкония хлорид может обесцвечивать контактные линзы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат не применяют в период беременности.

Неизвестно, экскретируется ли дорзоламид с грудным молоком. Тимолол выделяется с грудным молоком. Поэтому в период лечения следует прекратить кормление грудью.

С**пособность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У некоторых пациентов возможны побочные явления, например помутнение зрения, которые могут влиять на их способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

При монотерапии рекомендуется закапывать по 1 капле Дорзотимола**®** в конъюнктивальный мешок поражённого глаза два раза в день. При местном применении нескольких офтальмологических препаратов необходимо делать перерыв в 10 минут. При применении носослёзной окклюзии или закрытии век на 2 минуты системная абсорбция снижается. Это может привести к уменьшению системных побочных эффектов и повышению местной активности.

Пациентов следует предупредить, что перед применением необходимо вымыть руки и не касаться пипеткой глаза и окружающих поверхностей.

Пациентов также необходимо проинформировать о том, что при неправильном обращении с глазными каплями эти растворы могут быть контаминированы бактериями, которые могут вызывать инфекцию глаз. При применении контаминированного раствора возможны тяжёлые поражения с последующей потерей зрения.

Пациенты пожилого возраста

Указанная дозировка применяется также для пациентов пожилого возраста.

Дети

Лекарственное средство не применяют детям.

Порядок применения

По 1 капле закапывают в медиальный угол каждого глаза. Следует слегка надавить на область слёзного мешка сразу после закапывания капель, чтобы уменьшить возможность системного всасывания Дорзотимола**®**.

Передозировка

Данные о передозировке тимолола с дорзоламидом, связанной с пероральным приёмом, отсутствуют.

Симптомы

В сообщениях о неумышленной передозировке глазных капель, содержащих тимолол, отмечались системные эффекты, подобные тем, которые наблюдаются при системном применении бета-блокаторов, например: затуманенность зрения, головная боль, поверхностное дыхание, брадикардия, бронхоспазм и остановка сердца. Наиболее частыми симптомами, которые можно ожидать при передозировке дорзоламида, являются нарушения электролитного баланса, ацидоз и влияние на центральную нервную систему.

При случайном приёме внутрь отмечалась сонливость.

При местном применении отмечались тошнота, затуманенность зрения, головная боль, утомление, аномальные сновидения и дисфагия.

Данные о передозировке дорзоламида при пероральном приёме ограничены. При пероральном приёме отмечалась сонливость. При местном применении отмечались тошнота, затуманенность зрения, головная боль, утомление, аномальные сновидения и дисфагия.

Лечение

Лечение при передозировке должно быть симптоматическим и поддерживающим. Необходимо контролировать уровень электролитов в сыворотке крови (особенно калия) и рН крови. Исследования показали, что тимолол не удаляется при диализе.

Побочные реакции.

В ходе клинических исследований наблюдались побочные эффекты, которые ранее отмечались при приеме дорзоламида и/или тимолола.

В клинических исследованиях приняли участие 1035 пациентов. Около 2,4 % из них прекратили лечение из-за побочных явлений со стороны органов зрения и около 1,2 % пациентов — из-за местных реакций, связанных с аллергией или повышенной чувствительностью (например, блефарит и конъюнктивит).

В ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период наблюдались следующие побочные явления с такой частотой:

очень часто: ≥ 1/10; часто: ≥ 1/100 до < 1/10; нечасто: ≥ 1/1000 до < 1/100; редко: ≥ 1/10 000 до < 1/1000; частота неизвестна — частота не может быть оценена на основании имеющихся данных.

Со стороны иммунной системы:

Редко: симптомы системных аллергических реакций, включая ангионевротический отек, крапивницу, зуд, сыпь, анафилактическую реакцию.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Тимолола малеат, глазные капли, раствор.

Редко: системная красная волчанка.

Со стороны нервной системы.

Дорзоламид, глазные капли, раствор.

Часто: головная боль

Редко: головокружение, парестезия.

Тимолола малеат, глазные капли, раствор.

Часто: головная боль

Нечасто: головокружение.

Редко: потеря сознания, парестезия, симптомы миастении, снижение либидо, геморрагический инсульт, церебральная ишемия.

Психиатрические нарушения.

Тимолола малеат, глазные капли, раствор.

Нечасто: депрессия.

Редко: бессонница, ночные кошмары, потеря памяти.

Частота неизвестна: галлюцинации.

Со стороны органов зрения.

Комбинация тимолола с дорзоламидом

Очень часто: жжение и пощипывание.

Часто: инфекция конъюнктивы, помутнение зрения, эрозия роговицы, зуд глаза, слезотечение.

Дорзоламид, глазные капли, раствор.

Часто: блефарит, раздражение века.

Нечасто: иридоциклит.

Редко: раздражение, включая покраснение, боль в глазу, шелушение век, временную близорукость (исчезает после прекращения лечения), отек роговицы, снижение внутриглазного давления, абляция увеита (после фильтрующей операции).

Частота неизвестна: ощущение инородного тела в глазу.

Тимолола малеат, глазные капли, раствор.

Часто: симптомы раздражения глаза, включая блефарит, кератит, снижение чувствительности роговицы, сухость слизистой оболочки глаза.

Нечасто: нарушения зрения, включая изменения рефракции (в результате прекращения миотического лечения в некоторых случаях).

Редко: птоз, двоение в глазах, абляция увеита (после фильтрующей операции).

Неизвестно: зуд, слезотечение, покраснение, нечеткость зрения, эрозия роговицы.

Со стороны органов слуха.

Тимолола малеат, глазные капли, раствор.

Редко: шум в ушах.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы.

Тимолола малеат, глазные капли, раствор.

Нечасто: брадикардия, синкопе.

Редко: артериальная гипотензия, боль в груди, сердцебиение, отек, аритмия, застойная сердечная недостаточность, блокада сердца, остановка сердца, церебральная ишемия, хромота, феномен Рейно, ощущение холода в кистях и стопах.

Дорзоламид, глазные капли, раствор.

Частота неизвестна: сердцебиение, тахикардия, артериальная гипертензия.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения.

Комбинация тимолола с дорзоламидом

Часто: синусит.

Редко: одышка, дыхательная недостаточность, ринит, бронхоспазм.

Дорзоламид, глазные капли, раствор.

Редко: носовое кровотечение.

Частота неизвестна: диспноэ.

Тимолола малеат, глазные капли, раствор.

Нечасто: одышка.

Редко: бронхоспазм (преимущественно у пациентов с уже существующим бронхоспастическим заболеванием), кашель.

Со стороны пищеварительной системы.

Комбинация тимолола с дорзоламидом.

Очень часто: нарушение вкусовых ощущений.

Дорзоламид, глазные капли, раствор.

Часто: тошнота.

Редко: раздражение горла, сухость во рту.

Тимолола малеат, глазные капли, раствор.

Нечасто: тошнота, диспепсия.

Редко: диарея, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Комбинация тимолола с дорзоламидом.

Редко: контактный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Дорзоламид, глазные капли, раствор.

Редко: сыпь.

Тимолол, глазные капли, раствор.

Редко: алопеция, псориазоподобная сыпь или обострение псориаза.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Комбинация тимолола с дорзоламидом.

Нечасто: уролитиаз.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Тимолола малеат, глазные капли, раствор.

Редко: болезнь Пейрони, снижение полового влечения.

Общие нарушения.

Дорзоламид, глазные капли, раствор.

Нечасто: астения/слабость.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °С. После вскрытия флакона глазные капли следует использовать в течение 4 недель.

Упаковка.

По 5 мл раствора в флаконе-капельнице; 1 флакон-капельница в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Ядран-Галенски Лабораторий д.д. / Jadran-Galenski Laboratorij d.d.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Свильно 20, 51000 Риека, Хорватия / Svilno 20, 51000 Rijeka, Croatia