Dorzotimolo®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DORZOTYMOL® (DORZOTYMOL®)

Composizione:

Principi attivi: dorzolamide e timololo;

5 ml di soluzione contengono dorzolamide cloridrato 0,11125 g, equivalente a 0,10001 g di dorzolamide, e timololo maleato 0,03416 g, equivalente a 0,02499 g di timololo;

Eccipienti: cloruro di benzalconio, mannite (E 421), citrato di sodio, idrossido di sodio, idrossietilcellulosa, acqua depurata.

Forma farmaceutica.

Collirio, soluzione.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido trasparente incolore o quasi incolore.

Gruppo farmacoterapeutico.

Medicinali utilizzati in oftalmologia. Preparati antiglaucomatosi e miodrici. Blocanti dei recettori beta-adrenergici. Timololo, combinazioni.

Codice ATC S01E D51.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Dorzotimolo® contiene due componenti – dorzolamide e timololo. Entrambi i componenti riducono la pressione intraoculare riducendo la secrezione dell'umore acqueo, ma attraverso meccanismi d'azione diversi.

La dorzolamide è un potente inibitore della carbonicanidrasi II nell'uomo. Inibendo la carbonicanidrasi del corpo ciliare, riduce la secrezione dell'umore acqueo rallentando la formazione di ioni bicarbonato, con conseguente riduzione della concentrazione di sodio e di liquido.

Il timololo è un bloccante non selettivo dei recettori beta-adrenergici. Il meccanismo esatto con cui il timololo riduce la pressione oculare non è completamente chiarito, anche se studi con fluoresceina e tomografie indicano una riduzione della produzione dell'umore acqueo. Tuttavia, in alcuni studi si è osservato un lieve aumento del suo deflusso. L'azione combinata di dorzolamide e timololo determina una maggiore riduzione della pressione intraoculare rispetto all'azione di ciascun componente singolarmente.

L'applicazione locale di Dorzotimolo®, collirio, riduce l'aumento della pressione oculare, indipendentemente dal fatto che questo aumento sia associato o meno al glaucoma. L'aumento della pressione oculare è il principale fattore di rischio nel danno del nervo ottico e nella perdita del campo visivo conseguente al glaucoma. La pressione oculare viene ridotta senza gli effetti collaterali tipici degli agenti miotici, come ad esempio la cecità notturna, lo spasmo di accomodamento e la costrizione della pupilla.

Farmacocinetica.

A differenza degli inibitori della carbonicanidrasi assunti per via orale, la dorzolamide, quando applicata localmente, agisce direttamente sull'occhio anche in dosi ridotte, riducendo così anche l'effetto sistemico. Studi clinici hanno dimostrato che in questo modo è possibile ridurre la pressione intraoculare senza alterare l'equilibrio acido-base e quello elettrolitico, come invece avviene con l'uso sistemico degli inibitori della carbonicanidrasi.

La dorzolamide entra in circolo sistemico anche dopo applicazione locale. Per valutare l'entità dell'inibizione sistemica della carbonicanidrasi dopo applicazione locale del farmaco, sono state misurate la concentrazione della sostanza attiva e dei suoi metaboliti nel plasma e negli eritrociti, nonché l'inibizione dell'attività della carbonicanidrasi negli eritrociti. La dorzolamide si accumula negli eritrociti durante un trattamento prolungato, a causa del legame selettivo con la carbonicanidrasi di tipo II, mentre nel plasma rimane in concentrazioni molto basse nella forma libera. Dalla sostanza attiva si forma un metabolita N-desetilato, che inibisce in misura minore l'attività (carbonicanidrasi di tipo II) rispetto alla sostanza attiva, ma inibisce anche l'attività dell'isoenzima meno attivo (carbonicanidrasi di tipo I). Anche il metabolita si accumula negli eritrociti, dove inizialmente si lega prevalentemente alla carbonicanidrasi di tipo I. La dorzolamide si lega alle proteine plasmatiche per circa il 33%. Viene escreta principalmente attraverso le urine, in forma invariata. Anche il metabolita viene escreto con le urine. Dopo l'interruzione del trattamento, la dorzolamide viene eliminata in modo non lineare dagli eritrociti, con un'iniziale rapida riduzione della concentrazione di questo componente, seguita da una fase lenta caratterizzata da un'emivita di circa 4 mesi.

Durante studi sulla concentrazione plasmatica della sostanza attiva in 6 pazienti, è stata osservata un'azione sistemica del timololo dopo applicazione locale di collirio contenente timololo allo 0,5% due volte al giorno. La concentrazione plasmatica media massima dopo la dose mattutina è stata di 0,46 ng/ml e di 0,35 ng/ml dopo la dose pomeridiana.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dorzotimolo® viene utilizzato per il trattamento della pressione intraoculare elevata nei pazienti con:

• glaucoma ad angolo aperto;
• glaucoma pseudo-esfoliativo;

come terapia aggiuntiva al trattamento con beta-bloccanti o come monoterapia quando il trattamento con beta-bloccanti non ha avuto successo o questi sono controindicati.

Controindicazioni.

Le gocce Dorzotimolo® sono controindicate nei pazienti:

• con ipersensibilità a una o entrambe le sostanze attive o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• con malattie respiratorie ostruttive reattive, compresa l’asma bronchiale o anamnesi di asma bronchiale, o con gravi malattie ostruttive polmonari;
• con bradicardia sinusale, sindrome da insufficienza del nodo del seno, blocco seno-atriale, blocco atrioventricolare di II e III grado non controllato da un pacemaker cardiaco, insufficienza cardiaca grave o shock cardiogeno;
• con grave compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina <30 ml/min) e acidosi ipercloremica.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Dorzotimolo® non deve essere somministrato contemporaneamente a:

• inibitori sistemici della carbonicoanidrasi per via orale;
• altri beta-bloccanti adrenergici topici.

Negli studi clinici, Dorzotimolo® è stato somministrato contemporaneamente ai seguenti farmaci senza osservare interazioni indesiderate con inibitori dell’enzima convertitore dell’angiotensina (ACE), bloccanti dei canali del calcio, diuretici, farmaci antiinfiammatori non steroidei, inclusa l’acido acetilsalicilico, e ormoni (ad esempio estrogeni, insulina e tiroxina).

Tuttavia, esiste la possibilità di effetti additivi e di ipotensione arteriosa e/o marcata bradicardia con l’uso contemporaneo di maleato di timololo e bloccanti dei canali del calcio per uso orale, farmaci che riducono la produzione di catecolammine o altri beta-bloccanti, farmaci antiaritmici (inclusa l’amiodarone), glicosidi digitalici, parasimpatomimetici, farmaci narcotici e inibitori della monoaminoossidasi.

Sono stati riportati casi di effetti sistemici da beta-bloccanti (ad esempio rallentamento del polso, depressione) con l’uso contemporaneo di inibitori del CYP2D6 (chinidina, inibitori selettivi del reuptake della serotonina) e timololo.

Nonostante l’effetto della monoterapia con Dorzotimolo® sulla pupilla sia minimo o assente, sono stati segnalati singoli casi di midriasi con l’uso concomitante di maleato di timololo ed adrenalina.

I beta-bloccanti possono potenziare l’effetto ipoglicemizzante dei farmaci antidiabetici.

L’interruzione del trattamento con clonidina può causare un peggioramento dell’ipertensione arteriosa, e l’assunzione di beta-bloccanti può ulteriormente aggravarla.

Caratteristiche d'impiego.

Reazioni a carico del sistema cardiovascolare e respiratorio.

Come tutti i farmaci oftalmici applicati localmente, anche il medicinale può essere assorbito sistemicamente. Il timololo è un beta-bloccante, pertanto con l'applicazione locale possono manifestarsi tutti gli effetti indesiderati osservati anche con l'uso sistemico dei beta-bloccanti, inclusa la riacutizzazione dell'angina di Prinzmetal, l'aggravamento di gravi disturbi circolatori e l'ipotensione arteriosa, nonché l'insufficienza cardiaca. È necessario monitorare attentamente i pazienti con malattie cardiovascolari per rilevare segni di peggioramento e reazioni avverse. Sono stati riportati eventi avversi a carico del sistema respiratorio e del cuore, compreso un caso fatale dovuto a broncospasmo in un paziente asmatico, nonché rari casi fatali correlati all'insufficienza cardiaca, in seguito all'uso di timololo. Sono stati segnalati sviluppi di reazioni respiratorie, tra cui broncospasmo, in pazienti asmatici dopo l'applicazione di alcuni beta-bloccanti oftalmici. Dorzotimolo® deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia polmonare ostruttiva cronica lieve/moderata e solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

I pazienti con gravi disturbi vascolari periferici o circolatori (ad es. forme gravi di malattia di Raynaud o sindrome di Raynaud) devono essere trattati con cautela.

Alterazioni della funzionalità epatica

L'uso di Dorzotimolo® in pazienti con funzionalità epatica compromessa non è stato studiato; pertanto, il medicinale deve essere usato con cautela in tali pazienti.

Reazioni immunologiche e di ipersensibilità

Come tutti i farmaci oftalmici applicati localmente, anche il medicinale può essere assorbito sistemicamente. La dorzolamide, come i sulfonamidi, contiene un gruppo sulfonamideo. Pertanto, con l'applicazione locale possono manifestarsi effetti indesiderati osservati anche con l'uso sistemico dei farmaci sulfonamidici. In caso di comparsa di segni di reazioni acute o di ipersensibilità, l'assunzione del medicinale deve essere interrotta.

Sono stati osservati effetti indesiderati locali a carico dell'organo visivo, simili a quelli osservati con l'uso di colliri a base di dorzolamide. In caso di comparsa di tali reazioni, si deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento con Dorzotimolo®.

I pazienti con atopia o con reazioni anafilattiche acute a diversi allergeni possono mostrare una maggiore sensibilità al contatto accidentale, diagnostico o terapeutico con tali allergeni durante l'assunzione di beta-bloccanti. Inoltre, tali pazienti potrebbero non rispondere alle dosi usuali di adrenalina utilizzate nel trattamento delle reazioni anafilattiche. È necessario informare l'anestesista che il paziente sta assumendo timololo.

Anestesia durante interventi chirurgici.

I beta-bloccanti oftalmici possono inibire l'effetto sistemico degli agonisti beta, ad esempio l'adrenalina. È necessario informare l'anestesista che il paziente sta assumendo timololo.

Interruzione del trattamento

Come nel caso dell'uso sistemico di un beta-bloccante, anche l'applicazione locale di timololo in pazienti con malattia coronarica deve essere interrotta gradualmente.

Effetti aggiuntivi dei beta-bloccanti

Il trattamento con beta-bloccanti può mascherare alcuni sintomi di ipoglicemia nei pazienti diabetici e nei pazienti con ipoglicemia. I beta-bloccanti devono essere usati con cautela nei pazienti predisposti a ipoglicemia spontanea o nei pazienti con diabete instabile.

Il trattamento con beta-bloccanti può mascherare alcuni sintomi di ipertiroidismo. L'interruzione brusca del beta-bloccante può causare un peggioramento dei sintomi o l'insorgenza di nuovi sintomi. Il trattamento con beta-bloccanti può aggravare i sintomi della miastenia grave.

I beta-bloccanti oftalmici possono causare secchezza oculare. I pazienti con malattie della cornea devono essere trattati con cautela.

Effetti aggiuntivi dell'inibizione della carbonico-anidrasi

L'assunzione orale di inibitori della carbonico-anidrasi è associata a urolitiasi dovuta a squilibrio acido-base, specialmente nei pazienti con anamnesi di calcolosi renale. Sebbene con l'uso di Dorzotimolo® colliri non siano stati osservati squilibri acido-base, sono stati riportati singoli casi di urolitiasi.

Poiché Dorzotimolo® contiene un inibitore della carbonico-anidrasi per uso topico che viene assorbito sistemicamente, nei pazienti con anamnesi di calcolosi renale il rischio di urolitiasi è aumentato.

Altro

Nei pazienti con glaucoma acuto ad angolo chiuso è necessario l'uso concomitante di altri farmaci insieme a quelli utilizzati per ridurre la pressione intraoculare. L'uso di Dorzotimolo® in pazienti con glaucoma acuto ad angolo chiuso non è stato studiato.

Sono stati riportati casi di edema corneale e decompensazione corneale irreversibile in pazienti con malattia cronica della cornea o in pazienti sottoposti a interventi chirurgici oculari e in trattamento con dorzolamide. In tali pazienti, la dorzolamide per uso topico deve essere usata con cautela.

In pazienti in trattamento con farmaci per prevenire l'epifora, è stato osservato un desquamamento corneale dopo interventi filtranti.

Sono noti casi di perdita di sensibilità al timololo con l'uso oftalmico prolungato. In studi clinici con un follow-up di almeno 3 anni in 164 pazienti, non è stata osservata una differenza statisticamente significativa nei valori medi della pressione intraoculare dopo la stabilizzazione iniziale.

Uso di lenti a contatto

Dorzotimolo® colliri contiene il conservante cloruro di benzalconio, che può causare irritazione oculare. Prima dell'applicazione delle gocce, le lenti a contatto devono essere rimosse e reinserite non prima di 15 minuti. È noto che il cloruro di benzalconio può decolorare le lenti a contatto.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza.

Non è noto se la dorzolamide sia escreta nel latte materno. Il timololo viene escreto nel latte materno. Pertanto, durante il trattamento, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

In alcuni pazienti possono manifestarsi effetti indesiderati, come offuscamento della vista, che possono influire sulla capacità di guidare veicoli a motore o di utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Nel caso di terapia monointensiva, si raccomanda di instillare 1 goccia di Dorzotimolo® nella sacca congiuntivale dell'occhio affetto due volte al giorno. Se vengono utilizzati più farmaci oftalmici topici, è necessario rispettare un intervallo di 10 minuti tra un'applicazione e l'altra. L'applicazione di una compressione nasolacrimale o la chiusura delle palpebre per 2 minuti riduce l'assorbimento sistemico. Ciò può portare a una riduzione degli effetti collaterali sistemici e a un aumento dell'attività locale.

I pazienti devono essere avvertiti di lavarsi le mani prima dell'uso e di non toccare l'occhio o le superfici circostanti con il contagocce.

I pazienti devono inoltre essere informati che un uso improprio delle gocce oftalmiche può portare a contaminazione batterica delle soluzioni, con conseguente rischio di infezioni oculari. L'uso di una soluzione contaminata può causare danni gravi all'occhio con possibile perdita della vista.

Pazienti anziani

La dose raccomandata si applica anche ai pazienti anziani.

Bambini

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini.

Modalità di somministrazione

Instillare 1 goccia nell'angolo mediale di ciascun occhio. È consigliabile esercitare una leggera pressione sulla regione del sacco lacrimale immediatamente dopo l'instillazione per ridurre la possibilità di assorbimento sistemico di Dorzotimolo®.

Sovradosaggio

Non sono disponibili dati riguardo al sovradosaggio con associazione di dorzolamide e timololo per via orale.

Manifestazioni

In segnalazioni di sovradosaggio accidentale con colliri a base di timololo sono stati riportati effetti sistemici simili a quelli osservati con l'assunzione sistemica di beta-bloccanti, come ad esempio: offuscamento visivo, cefalea, respiro superficiale, bradicardia, broncospasmo e arresto cardiaco. I sintomi più comuni attesi in caso di sovradosaggio con dorzolamide sono squilibrio elettrolitico, acidosi e alterazioni del sistema nervoso centrale.

In caso di ingestione accidentale sono state osservate sonnolenza.

Con l'uso topico sono state segnalate nausea, offuscamento visivo, cefalea, affaticamento, sogni anomali e disfagia.

I dati riguardo al sovradosaggio con dorzolamide per via orale sono limitati. Dopo somministrazione orale è stata osservata sonnolenza. Con l'uso topico sono state segnalate nausea, offuscamento visivo, cefalea, affaticamento, sogni anomali e disfagia.

Trattamento

Il trattamento del sovradosaggio deve essere sintomatico e di supporto. È necessario monitorare i livelli sierici degli elettroliti (in particolare il potassio) e il pH ematico. Studi hanno dimostrato che il timololo non viene eliminato mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Durante gli studi clinici sono stati osservati effetti indesiderati già segnalati con l’uso di dorzolamide e/o timololo.

Gli studi clinici hanno coinvolto 1035 pazienti. Circa il 2,4% di questi ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati a carico dell’occhio e circa l’1,2% a causa di reazioni locali di tipo allergico o di ipersensibilità (ad esempio infiammazione delle palpebre e congiuntivite).

Durante gli studi clinici e nel periodo post-marketing sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati con la seguente frequenza:

molto frequenti: ≥ 1/10; frequenti: ≥ 1/100 fino a < 1/10; occasionali: ≥ 1/1000 fino a < 1/100; rari: ≥ 1/10 000 fino a < 1/1000; frequenza non nota - la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili.

Dal sistema immunitario:

Rari: sintomi di reazioni allergiche sistemiche, inclusi angioedema, orticaria, prurito, eruzione cutanea, reazione anafilattica.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo.

Timololo malato, collirio, soluzione.

Rari: lupus eritematoso sistemico.

Dal sistema nervoso.

Dorzolamide, collirio, soluzione.

Frequenti: cefalea

Rari: vertigini, pararestesia.

Timololo malato, collirio, soluzione.

Frequenti: cefalea

Occasionali: vertigini.

Rari: perdita di coscienza, pararestesia, sintomi di miastenia grave, riduzione del libido, ictus emorragico, ischemia cerebrale.

Disturbi psichiatrici.

Timololo malato, collirio, soluzione.

Occasionali: depressione.

Rari: insonnia, incubi notturni, perdita di memoria.

Frequenza non nota: allucinazioni.

Da organi visivi.

Combinazione di timololo con dorzolamide

Molto frequenti: bruciore e formicolio.

Frequenti: infezione congiuntivale, annebbiamento della vista, erosione corneale, prurito oculare, lacrimazione.

Dorzolamide, collirio, soluzione.

Frequenti: infiammazione delle palpebre, irritazione delle palpebre.

Occasionali: iridociclite.

Rari: irritazione, inclusi arrossamento, dolore oculare, desquamazione delle palpebre, miopia transitoria (che scompare dopo l’interruzione del trattamento), edema corneale, riduzione della pressione intraoculare, ablazione dell’uveite (dopo intervento filtrante).

Frequenza non nota: sensazione di corpo estraneo nell’occhio.

Timololo malato, collirio, soluzione.

Frequenti: sintomi di irritazione oculare, inclusi blefarite, cheratite, ridotta sensibilità corneale, secchezza della mucosa oculare.

Occasionali: disturbi visivi, inclusi alterazioni del rifrazione della luce (a seguito dell’interruzione della terapia miotica in alcuni casi).

Rari: ptosi, diplopia, ablazione dell’uveite (dopo intervento filtrante).

Non noto: prurito, lacrimazione, arrossamento, visione sfocata, erosione corneale.

Da orecchio e labirinto.

Timololo malato, collirio, soluzione.

Rari: acufene.

Disturbi del sistema cardiaco e vascolare.

Timololo malato, collirio, soluzione.

Occasionali: bradicardia, sincope.

Rari: ipotensione arteriosa, dolore toracico, palpitazioni, edema, aritmia, insufficienza cardiaca congestizia, blocco cardiaco, arresto cardiaco, ischemia cerebrale, claudicatio, fenomeno di Raynaud, sensazione di freddo alle mani e ai piedi.

Dorzolamide, collirio, soluzione.

Frequenza non nota: palpitazioni, tachicardia, ipertensione arteriosa.

Da sistema respiratorio, torace e mediastino.

Combinazione di timololo con dorzolamide

Frequenti: sinusite.

Rari: dispnea, insufficienza respiratoria, rinite, broncospasmo.

Dorzolamide, collirio, soluzione.

Rari: epistassi.

Frequenza non nota: dispnea.

Timololo malato, collirio, soluzione.

Occasionali: dispnea.

Rari: broncospasmo (soprattutto in pazienti con malattia broncospastica preesistente), tosse.

Dal sistema gastrointestinale.

Combinazione di timololo con dorzolamide.

Molto frequenti: alterazioni del senso del gusto.

Dorzolamide, collirio, soluzione.

Frequenti: nausea.

Rari: irritazione della gola, secchezza orale.

Timololo malato, collirio, soluzione.

Occasionali: nausea, dispepsia.

Rari: diarrea, secchezza orale.

Da cute e tessuti sottocutanei.

Combinazione di timololo con dorzolamide.

Rari: dermatite da contatto, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Dorzolamide, collirio, soluzione.

Rari: eruzione cutanea.

Timololo, collirio, soluzione.

Rari: alopecia, eruzione psoriasiforme o peggioramento della psoriasi.

Da reni e sistema urinario.

Combinazione di timololo con dorzolamide.

Occasionali: urolitiasi.

Da sistema riproduttivo e ghiandole mammarie.

Timololo malato, collirio, soluzione.

Rari: malattia di Peyronie, riduzione del desiderio sessuale.

Disturbi generali.

Dorzolamide, collirio, soluzione.

Occasionali: astenia/debolezza.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a una temperatura non superiore a 30 °C. Dopo l’apertura del flacone, i colliri devono essere utilizzati entro 4 settimane.

Confezionamento.

5 ml di soluzione in un flacone contagocce; 1 flacone contagocce in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Jadran-Galenski Laboratorij d.d. / Jadran-Galenski Laboratorij d.d.

Indirizzo del produttore e sede legale.

Svilno 20, 51000 Rijeka, Croazia / Svilno 20, 51000 Rijeka, Croatia