Дорзитим

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДОРЗИТИМ® (DORZITIM)

Состав:

действующие вещества: дорзоламид, тимолол;

1 мл раствора содержит дорзоламида 20 мг в виде дорзоламида гидрохлорида 22,26 мг и тимолола 5 мг в виде тимолола малеата 6,830 мг;

вспомогательные вещества: бензалкония хлорид, маннит (Е 421), натрия цитрат дигидрат, гидроксиэтилцеллюлоза, 1 М раствор натрия гидроксида, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Глазные капли, раствор.

Основные физико-химические свойства: почти бесцветный, слегка вязкий, опалесцирующий раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, применяемые в офтальмологии. Противоглаукомные препараты и миотики. Блокаторы бета-адренорецепторов. Код АТХ S01E D51.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

В состав лекарственного средства входят два действующих вещества: дорзоламида гидрохлорид и тимолола малеат. Каждое из этих компонентов снижает повышенное внутриглазное давление путем уменьшения секреции внутриглазной жидкости, но посредством различного механизма действия.

Дорзоламида гидрохлорид является мощным ингибитором карбоангидразы II типа. Ингибирование карбоангидразы цилиарного тела приводит к снижению секреции внутриглазной жидкости за счет замедления образования бикарбонат-ионов, что, в свою очередь, приводит к уменьшению транспорта натрия и жидкости.

Тимолола малеат является неселективным блокатором бета-адренорецепторов. Точный механизм действия тимолола, проявляющийся в снижении внутриглазного давления, до сих пор не установлен. Флуориметрические и тонографические исследования свидетельствуют о том, что эффект тимолола обусловлен уменьшением секреции водянистой влаги. Кроме того, тимолол может усиливать отток жидкости.

Совместное действие двух компонентов приводит к более выраженному снижению внутриглазного давления, чем при монотерапии каждым из этих препаратов.

После местного применения лекарственное средство Дорзитим® снижает внутриглазное давление независимо от того, связано ли его повышение с глаукомой. Повышенное внутриглазное давление играет важную роль в патогенезе повреждения зрительного нерва и потери полей зрения при глаукоме.

Лекарственное средство Дорзитим® снижает внутриглазное давление без развития характерных для миотических средств побочных эффектов, таких как ночная слепота, спазм аккомодации, сужение зрачка.

Фармакодинамические эффекты

Клинические эффекты

Имеются данные клинических исследований продолжительностью до 15 месяцев, в которых сравнивалось влияние на снижение внутриглазного давления препарата, применяемого 2 раза в сутки (определенными дозами утром и вечером), с 0,5 % тимололом и 2,0 % дорзоламидом, применяемыми отдельно и в комбинации, у пациентов с глаукомой или внутриглазной гипертензией, для которых комбинированная терапия считалась целесообразной и необходимой в этих исследованиях. В них были включены как не леченые пациенты, так и пациенты, у которых не достигался адекватный контроль при монотерапии тимололом. Большинство пациентов до включения в исследование получали лечение бета-блокатором местного применения в качестве монотерапии. В анализе объединенных исследований влияние препарата, применяемого 2 раза в сутки, на снижение внутриглазного давления было большим, чем при монотерапии 2 % дорзоламидом, применяемым 3 раза в сутки, или 0,5 % тимололом, применяемым 2 раза в сутки. Влияние препарата, применяемого 2 раза в сутки, на снижение внутриглазного давления было эквивалентно влиянию комбинированной терапии дорзоламидом и тимололом, применяемой 2 раза в сутки. Влияние препарата, применяемого 2 раза в сутки, на снижение внутриглазного давления проявлялось при измерениях в разные моменты времени в течение дня, и этот эффект сохранялся при длительном применении.

Пациенты детского возраста

Имеются данные 3-месячного контролируемого исследования, основной целью которого было изучение и подтверждение безопасности применения 2 % офтальмологического раствора дорзоламида гидрохлорида детям в возрасте до 6 лет. В этом исследовании 30 пациентов в возрасте от 2 до 6 лет, у которых не достигался адекватный контроль внутриглазного давления при монотерапии дорзоламидом или тимололом, получали препарат в открытой фазе исследования. Эффективность у этих пациентов не установлена. В этой небольшой группе применение препарата 2 раза в сутки в целом хорошо переносилось 19 пациентами, завершившими период лечения, а 11 пациентов прекратили лечение из-за хирургического вмешательства, смены препарата или по другим причинам.

Фармакокинетика.

Дорзоламида гидрохлорид. При местном применении дорзоламид проникает в системный кровоток. При длительном применении дорзоламид накапливается в эритроцитах в результате связывания с карбоангидразой II типа, поддерживая очень низкие концентрации свободного препарата в плазме крови. В результате метаболизма дорзоламида образуется единственный N-дезэтильный метаболит, который менее активно ингибирует карбоангидразу II типа по сравнению с исходной формой: ингибирует карбоангидразу I типа — менее активный изофермент. Метаболит также накапливается в эритроцитах, где преимущественно связывается с карбоангидразой I типа. Примерно 33 % дорзоламида связывается с белками плазмы крови. Дорзоламид выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболита. После прекращения применения лекарственного средства дорзоламид выводится нелинейно из эритроцитов, характеризуется начальным быстрым снижением концентрации и последующей фазой медленного выведения с периодом полувыведения около 4 месяцев.

Когда дорзоламид применялся перорально для имитации максимального системного воздействия после длительного местного офтальмологического применения, равновесие достигалось в течение 13 недель. В состоянии равновесия практически не было свободного активного вещества или метаболита в плазме крови; ингибирование карбоангидразы в эритроцитах было меньше, чем то, которое, как предполагалось, необходимо для фармакологического влияния на функцию почек или дыхания. Подобные фармакокинетические результаты были получены после постоянного местного применения дорзоламида гидрохлорида. Однако у некоторых пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек (определенный клиренс креатинина (СКК) составлял 30–60 мл/мин) наблюдалась более высокая концентрация метаболита в эритроцитах (RBCs), но существенные различия в ингибировании карбоангидразы и клинически значимые системные побочные реакции не были непосредственно связаны с этим результатом.

Тимолола малеат. После местного офтальмологического применения тимолол абсорбируется системно. Системная экспозиция тимолола определялась после местного применения офтальмологического 0,5 % раствора 2 раза в сутки. Максимальная концентрация в плазме крови после утренней дозы составляла 0,46 нг/мл, а после вечерней дозы — 0,35 нг/мл.

Клинические характеристики.

Показания.

Повышенное внутриглазное давление у пациентов с открытоугольной глаукомой или псевдоэксфолиативной глаукомой, когда местное применение только бета-блокаторов является недостаточным.

Противопоказания.

Лекарственное средство противопоказано пациентам с:

• обструктивными заболеваниями дыхательных путей, включая бронхиальную астму или анамнез бронхиальной астмы, либо тяжелой хронической обструктивной болезнью легких;
• синусовой брадикардией, синдромом слабости синусового узла, синоатриальной блокадой, атриовентрикулярной блокадой II или III степени, не контролируемой кардиостимулятором, выраженной сердечной недостаточностью, кардиогенным шоком;
• тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или гиперхлоремическим ацидозом;
• повышенной чувствительностью к одному или обоим действующим веществам, или к любому из компонентов препарата, а также в период беременности и лактации.

Указанные выше заболевания основаны на информации по отдельным активным компонентам и не являются специфичными для комбинации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальные исследования взаимодействия лекарственного средства Дорзитим® с другими лекарственными средствами не проводились.

В клинических исследованиях этот препарат применяли одновременно с такими системными лекарственными средствами без признаков (без подтверждения) нежелательных взаимодействий: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторы кальциевых каналов, диуретики, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ацетилсалициловую кислоту, и гормоны (например, эстрогены, инсулин, тироксин).

Существует риск возникновения дополнительных эффектов, приводящих к артериальной гипотензии и/или выраженной брадикардии, при одновременном применении офтальмологических растворов бета-блокаторов с пероральными блокаторами кальциевых каналов, препаратами, снижающими продукцию катехоламинов, или бета-адреноблокаторами, антиаритмическими препаратами (включая амиодарон), сердечными гликозидами, парасимпатомиметиками, гуанетидином, опиоидными анальгетиками и ингибиторами моноаминоксидазы (МАО).

Сообщалось о потенцировании системной бета-блокады (например, снижение частоты сердечных сокращений, депрессия) при комбинированном лечении ингибиторами CYP2D6 (например, хинидин, флуоксетин, пароксетин) и тимололом.

Хотя лекарственное средство Дорзитим® само по себе (в виде монотерапии) оказывает незначительное влияние или не влияет на размер зрачка глаза, иногда сообщалось о мидриазе при одновременном применении офтальмологических бета-блокаторов и адреналина (эпинефрина).

Бета-блокаторы могут усиливать гипогликемические эффекты противодиабетических лекарственных средств.

Пероральные бета-адреноблокаторы могут провоцировать развитие рикошетной артериальной гипертензии при отмене клонидина.

Особенности применения.

Реакции со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем

Как и другие офтальмологические препараты местного действия, тимолол всасывается системно. Поскольку тимолол является бета-блокатором, возможно развитие побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой и дыхательной систем, возникающих при системном применении таких препаратов. Частота возникновения системных побочных реакций после местного применения офтальмологических препаратов ниже, чем при их системном применении. См. раздел «Способ применения и дозы» в отношении снижения системного всасывания.

Нарушения со стороны сердца. Пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями (например, ишемическая болезнь сердца, вазоспастическая стенокардия/стенокардия Принцметала и сердечная недостаточность) и артериальной гипотензией лечение бета-блокаторами следует тщательно оценить и рассмотреть возможность применения других действующих веществ. Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями с целью выявления признаков ухудшения этих заболеваний и возникновения побочных реакций.

Из-за негативного влияния на проводимость импульсов бета-блокаторы следует назначать с осторожностью пациентам с блокадой сердца I степени.

Нарушения со стороны сосудистой системы. Пациентов с тяжелыми периферическими нарушениями/нарушениями кровообращения (например, тяжелые формы болезни Рейно или синдром Рейно) следует лечить с осторожностью.

Нарушения со стороны дыхательной системы. Сообщалось о развитии реакций со стороны дыхательной системы, включая летальные случаи, вследствие бронхоспазма у пациентов с астмой после применения некоторых офтальмологических бета-блокаторов.

Лекарственное средство Дорзитим® следует с осторожностью применять пациентам с легкой/умеренной формой хронической обструктивной болезни легких, и только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Функция печени. Применение этого лекарственного средства у пациентов с нарушениями функции печени не изучалось, поэтому его следует назначать с осторожностью таким пациентам.

Иммунологические реакции и реакции гиперчувствительности. Как и другие офтальмологические лекарственные средства местного действия, это лекарственное средство может всасываться системно. Дорзоламид, как и сульфаниламиды, содержит сульфамидную группу. Поэтому побочные реакции, наблюдаемые при системном применении сульфаниламидных препаратов, могут возникать и при местном применении, включая такие тяжелые реакции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. При появлении признаков серьезных реакций или реакций гиперчувствительности применение лекарственного средства следует прекратить.

При применении этого лекарственного средства наблюдались местные побочные реакции со стороны органов зрения, аналогичные тем, что отмечались при применении глазных капель с гидрохлоридом дорзоламида. При возникновении таких реакций следует рассмотреть вопрос о прекращении применения данного лекарственного средства.

Пациенты с атопией или тяжелыми анафилактическими реакциями на различные аллергены в анамнезе, принимающие бета-блокаторы, могут быть более чувствительны к повторному воздействию таких аллергенов при анафилактических реакциях и могут не поддаваться лечению обычной дозой адреналина.

Сопутствующая терапия. Влияние на внутриглазное давление или известное системное действие бета-блокаторов может усиливаться при применении тимолола пациентами, которые уже получают системные бета-блокаторы. У таких пациентов необходимо тщательно наблюдать за ответом на лечение. Применение двух местных бета-адреноблокаторов не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется применение дорзоламида и пероральных ингибиторов карбоангидразы одновременно.

Прекращение лечения. Как и при применении системных бета-блокаторов, при необходимости отмены препарата у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) следует постепенно прекращать применение офтальмологического тимолола.

Дополнительные эффекты бета-блокаторов

Гипогликемия/диабет. Бета-блокаторы следует с осторожностью применять пациентам, склонным к спонтанной гипогликемии, или пациентам с лабильным диабетом, поскольку бета-блокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии.

Бета-блокаторы могут также маскировать признаки гипертиреоза. Резкое прекращение применения бета-блокаторов может привести к ухудшению симптоматики.

Заболевания роговицы. Офтальмологические бета-блокаторы могут вызывать сухость глаз. Пациентов с заболеваниями роговицы следует лечить с осторожностью.

Анестезия при хирургическом вмешательстве. Офтальмологические бета-блокаторы могут блокировать системное действие бета-агонистов, например, адреналина. Анестезиолог должен быть информирован о том, что пациент принимает тимолол.

Лечение бета-блокаторами может усугублять симптоматику при миастении.

Дополнительные эффекты ингибирования карбоангидразы

Лечение пероральными ингибиторами карбоангидразы связано с развитием уролитиаза вследствие нарушений кислотно-щелочного баланса, особенно у пациентов с анамнезом мочекаменной болезни. Хотя нарушений кислотно-щелочного баланса при применении этого лекарственного средства не наблюдалось, редко сообщалось о развитии уролитиаза. Поскольку ингибитор карбоангидразы при местном применении всасывается системно, пациенты с анамнезом мочекаменной болезни могут иметь повышенный риск развития уролитиаза при применении лекарственного средства Дорзитим®.

Другие особенности

Лечение пациентов с острой закрытоугольной глаукомой требует применения других терапевтических средств в дополнение к препаратам, снижающим внутриглазное давление. Применение этого лекарственного средства у пациентов с острой закрытоугольной глаукомой не изучалось.

При применении дорзоламида сообщалось о развитии отека роговицы и необратимой декомпенсации роговицы у пациентов с уже существующими хроническими поражениями роговицы и/или с анамнезом внутриглазных хирургических вмешательств. У пациентов с низким количеством эндотелиальных клеток существует высокая вероятность развития отека роговицы. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Дорзитим® у таких пациентов.

Сообщалось о отслойке сосудистой оболочки глаза после проведения фильтрационных процедур с назначением водных супрессантов (например, тимолол, ацетазоламид).

Как и при применении других противоглаукомных препаратов, у некоторых пациентов при длительном лечении сообщалось о снижении чувствительности к офтальмологическому тимололу малеату. Однако в исследованиях, в которых пациенты находились под медицинским наблюдением не менее 3 лет, существенной разницы в средних показателях внутриглазного давления после начальной стабилизации давления не наблюдалось.

Применение контактных линз

В состав лекарственного средства входит бензалкония хлорид, который может вызывать раздражение глаз. Перед закапыванием препарата следует снимать контактные линзы и надевать их не ранее чем через 15 минут после применения. Известно, что бензалкония хлорид может изменять цвет мягких контактных линз.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Лекарственное средство не применяют в период беременности.

Дорзоламид

Клинических данных о влиянии лекарственного средства Дорзитим® на беременность нет. У кроликов дорзоламид оказывал тератогенное действие при беременности.

Тимолол

Недостаточно данных о применении тимолола во время беременности. Тимолол не следует применять во время беременности, если нет необходимости. Для снижения системного всасывания см. раздел «Способ применения и дозы».

В ходе эпидемиологических исследований не было получено данных, указывающих на риск задержки внутриутробного развития при применении беременными пероральных бета-блокаторов. Кроме того, у новорожденных наблюдались симптомы бета-блокады (например, брадикардия, гипотензия, респираторный дистресс-синдром и гипогликемия), если бета-блокаторы применялись до родов. При применении этого препарата до родов за новорожденными необходимо тщательное наблюдение в первые дни после рождения.

Период лактации

Неизвестно, выделяется ли дорзоламид в грудное молоко. У крыс, получавших дорзоламид, наблюдалось снижение прироста массы тела потомства. Бета-блокаторы выделяются в грудное молоко. Однако при применении глазных капель тимолола в терапевтических дозах маловероятно, что в грудном молоке будет достаточное количество препарата, чтобы вызвать клинические симптомы бета-блокады у младенца. Информацию о снижении системного всасывания см. в разделе «Способ применения и дозы».

Если необходимо применение препарата, грудное вскармливание не рекомендуется.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом или другими механизмами не проводились. Однако возможны побочные реакции, такие как нечеткость зрения, которые могут негативно повлиять на способность некоторых пациентов управлять автотранспортом и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство Дорзитим® назначают по 1 капле в конъюнктивальный мешок пораженного(-ых) глаза (глаз) 2 раза в сутки.

Если одновременно применяют другой местный офтальмологический препарат, интервал между закапыванием препарата Дорзитим® и другого лекарственного средства должен составлять не менее 10 минут.

Пациенты должны вымыть руки перед применением лекарственного средства и избегать контакта наконечника флакона с поверхностью глаза или веками.

Пациентам следует сообщить, что глазные растворы при ненадлежащем уходе за ними могут подвергаться заражению обычными бактериями, которые, как известно, вызывают глазные инфекции. Применение зараженных растворов может привести к тяжелым поражениям глаза и последующей потере зрения.

При применении назолакримальной окклюзии или закрытии век в течение 2 минут системная абсорбция уменьшается. Это может привести к снижению системных побочных эффектов и усилению местного действия.

Инструкция по использованию полиэтиленового флакона с капельницей:

1. Перед первым применением лекарственного средства необходимо убедиться, что крышка не повреждена.
2. Чтобы открыть флакон, необходимо открутить крышку, поворачивая её против часовой стрелки.
3. Наклонить голову назад и оттянуть нижнее веко вниз, чтобы образовалось пространство между веком и глазом.

**

**

4. Перевернуть флакон вверх дном и аккуратно нажать большим и указательным пальцами на стенки флакона, пока одна капля не попадет в пространство между веком и глазом.

**

**

НЕ КАСАТЬСЯ ПОВЕРХНОСТИ ГЛАЗА ИЛИ ВЕК НАКОНЕЧНИКОМ ФЛАКОНА.

При неправильном использовании флакон может инфицироваться и стать причиной тяжелых инфекционных повреждений глаз с последующей потерей зрения.

5. Повторить пункты 3 и 4 для обоих глаз, если это предписано врачом.
6. Закрыть флакон крышкой, плотно её закрутив. Не нажимать на крышку слишком сильно, поскольку можно повредить флакон или крышку.

Дети.

Эффективность применения лекарственного средства Дорзитим® у детей не установлена.

Безопасность применения лекарственного средства у детей в возрасте до 2 лет не установлена (информацию о безопасности применения у детей в возрасте ≥ 2 и < 6 лет смотрите в разделе «Фармакодинамика»).

Передозировка.

Отсутствуют данные о передозировке у людей при случайном или преднамеренном проглатывании препарата.

Симптомы: имеются сообщения о непреднамеренной передозировке офтальмологического раствора тимолола малеата, в результате которой возможны системные эффекты, включая головокружение, головную боль, одышку, брадикардию, бронхоспазм и остановку сердца, подобные тем, что наблюдаются при передозировке бета-адреноблокаторов системного действия. Наиболее вероятными ожидаемыми симптомами при передозировке дорзоламида являются нарушения электролитного баланса, развитие ацидоза и возможное влияние на центральную нервную систему.

Существуют ограниченные данные о передозировке у людей при случайном или преднамеренном проглатывании дорзоламида гидрохлорида. Зафиксирована сонливость после перорального приема. При местном применении сообщалось о тошноте, головокружении, головной боли, слабости, необычных сновидениях и дисфагии (затрудненное глотание).

Лечение: симптоматическое и поддерживающее. Следует контролировать уровень электролитов в сыворотке крови (особенно калия) и показатели рН крови. Исследования показали, что тимолол не полностью выводится при диализе.

Побочные реакции.

Имеется информация о том, что в клинических исследованиях препарата наблюдавшиеся побочные реакции соответствовали тем, о которых ранее сообщалось при применении дорзоламида гидрохлорида и/или тимолола малеата.

Как и другие офтальмологические препараты, применяемые местно, тимолол всасывается в системный кровоток. Это может вызвать нежелательное системное действие, подобное наблюдаемому при применении системных бета-блокаторов. Частота возникновения системных побочных реакций на препарат после местного офтальмологического применения ниже, чем при системном введении.

О нижеперечисленных побочных реакциях сообщалось при применении препарата или одного из его компонентов в ходе клинических исследований или постмаркетингового наблюдения.

Частота: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1000 до <1/100), редкие (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редкие (<1/10000), частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным).

_________________________

* Эти побочные реакции также наблюдались при применении препарата Дорзитим в процессе пострегистрационного наблюдения.

** Дополнительные побочные реакции наблюдались при применении офтальмологических бета-блокаторов и, вероятно, могут возникать при применении препарата Дорзитим.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важным. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного средства. Врачей просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 2 года.

После вскрытия флакона срок хранения составляет не более 4 недель.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 5 мл в флаконе полиэтиленовом с капельницей и контролем первого вскрытия, по 1 флакону в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АО «КИЕВСКИЙ ВИТАМИННЫЙ ЗАВОД» (производство продукции inbulk «Рафарм С.А.», Греция).

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

04073, Украина, г. Киев, ул. Копылевская, 38.

Веб-сайт: www.vitamin.com.ua