Dorzitim®

INSTRUCCIONES DE USO PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DORZITIMÒ (DORZITIM)

Composición:

Principios activos: dorzolamida, timolol;

1 ml de solución contiene dorzolamida 20 mg en forma de clorhidrato de dorzolamida 22,26 mg y timolol 5 mg en forma de malato de timolol 6,830 mg;

sustancias auxiliares: cloruro de benzalconio, manitol (E 421), citrato de sodio dihidrato, hidroxietilcelulosa, solución 1 M de hidróxido de sodio, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Gotas oftálmicas, solución.

Propiedades físicas y químicas principales: solución casi incolora, ligeramente viscosa, opalescente.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos utilizados en oftalmología. Agentes antiglaucomatosos y miorrelajantes. Bloqueadores de los receptores beta-adrenérgicos. Código ATC S01E D51.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

El medicamento contiene dos principios activos: clorhidrato de dorzolamida y maleato de timolol. Cada uno de estos componentes reduce la presión intraocular elevada mediante la disminución de la secreción del humor acuoso, pero con mecanismos de acción diferentes.

Clorhidrato de dorzolamida es un potente inhibidor de la anhidrasa carbónica de tipo II. La inhibición de la anhidrasa carbónica en el cuerpo ciliar conduce a una reducción en la secreción del humor acuoso al ralentizar la formación de iones bicarbonato, lo que a su vez provoca una disminución en el transporte de sodio y líquido.

Maleato de timolol es un bloqueador no selectivo de los receptores beta-adrenérgicos. El mecanismo exacto de acción del timolol, que se manifiesta en la reducción de la presión intraocular, aún no se conoce completamente. Estudios fluorimétricos y tonográficos indican que el efecto del timolol se debe a la disminución de la secreción del humor acuoso. Además, el timolol podría aumentar el drenaje del humor acuoso.

La acción combinada de ambos componentes produce una reducción más pronunciada de la presión intraocular que la terapia monocomponente con cualquiera de estos fármacos.

Tras la administración local, el medicamento Dorzitím\® reduce la presión intraocular independientemente de si su elevación está asociada o no con el glaucoma. La presión intraocular elevada desempeña un papel importante en la patogénesis del daño del nervio óptico y la pérdida del campo visual en el glaucoma.

El medicamento Dorzitím\® reduce la presión intraocular sin provocar efectos adversos típicos de los agentes mióticos, como ceguera nocturna, espasmo de acomodación o miosis.

Efectos farmacodinámicos

Efectos clínicos

Existe información procedente de estudios clínicos de hasta 15 meses de duración, en los que se comparó el efecto en la reducción de la presión intraocular de un fármaco administrado dos veces al día (con dosis específicas por la mañana y por la noche), frente al uso separado y combinado del 0,5 % de timolol y del 2,0 % de dorzolamida, en pacientes con glaucoma o hipertensión intraocular, para quienes se consideró adecuada y necesaria la terapia combinada en estos estudios. Se incluyeron tanto pacientes no tratados previamente como pacientes cuya presión no estaba adecuadamente controlada con monoterapia de timolol. La mayoría de los pacientes recibían tratamiento previo con un beta-bloqueador tópico como monoterapia antes de su inclusión en el estudio. En el análisis combinado de los estudios, el efecto del fármaco administrado dos veces al día en la reducción de la presión intraocular fue mayor que el de la monoterapia con dorzolamida al 2 % administrada tres veces al día, o con timolol al 0,5 % administrado dos veces al día. El efecto del fármaco administrado dos veces al día en la reducción de la presión intraocular fue equivalente al de la terapia combinada con dorzolamida y timolol, administrada dos veces al día. El efecto del fármaco administrado dos veces al día en la reducción de la presión intraocular se demostró en mediciones realizadas en diferentes momentos del día, y este efecto se mantuvo durante el tratamiento prolongado.

Pacientes pediátricos

Existe información procedente de un estudio controlado de 3 meses cuyo objetivo principal fue investigar y confirmar la seguridad del uso de una solución oftálmica al 2 % de clorhidrato de dorzolamida en niños menores de 6 años. En este estudio, 30 pacientes de entre 2 y 6 años de edad, cuya presión intraocular no estaba adecuadamente controlada con monoterapia de dorzolamida o timolol, recibieron el fármaco en una fase abierta del estudio. La eficacia en estos pacientes no fue determinada. En este pequeño grupo, el uso del fármaco dos veces al día fue generalmente bien tolerado por 19 pacientes que completaron el período de tratamiento, mientras que 11 pacientes interrumpieron el tratamiento debido a una intervención quirúrgica, cambio de fármaco u otras razones.

Farmacocinética.

Clorhidrato de dorzolamida. Tras la administración local, la dorzolamida penetra en la circulación sistémica. Con el uso prolongado, la dorzolamida se acumula en los eritrocitos debido a su unión con la anhidrasa carbónica tipo II, manteniendo concentraciones plasmáticas muy bajas del fármaco libre. Como resultado del metabolismo, la dorzolamida forma un único metabolito N-desetilado, que inhibe menos la anhidrasa carbónica tipo II en comparación con la forma original; también inhibe la anhidrasa carbónica tipo I, una isoforma menos activa. El metabolito también se acumula en los eritrocitos, donde se une principalmente a la anhidrasa carbónica tipo I. Aproximadamente el 33 % de la dorzolamida se une a las proteínas plasmáticas. La dorzolamida se elimina por la orina en forma inalterada y como metabolito. Tras la interrupción del tratamiento, la dorzolamida se elimina de forma no lineal desde los eritrocitos, caracterizándose por una fase inicial de disminución rápida de la concentración seguida de una fase lenta de eliminación, con un periodo de semieliminación de aproximadamente 4 meses.

Cuando la dorzolamida se administró por vía oral para simular el máximo efecto sistémico tras el uso oftálmico tópico prolongado, se alcanzó el estado de equilibrio en 13 semanas. En estado de equilibrio, prácticamente no se detectaron formas libres del principio activo ni del metabolito en plasma; la inhibición de la anhidrasa carbónica en los eritrocitos fue menor que la que se predijo necesaria para un efecto farmacológico sobre la función renal o respiratoria. Resultados farmacocinéticos similares se obtuvieron tras la administración tópica continua de clorhidrato de dorzolamida. Sin embargo, en algunos pacientes de edad avanzada con alteraciones de la función renal (aclaramiento de creatinina (CrCl) determinado entre 30 y 60 ml/min) se observó una mayor concentración del metabolito en los eritrocitos (RBCs), aunque no se asociaron directamente diferencias significativas en la inhibición de la anhidrasa carbónica ni reacciones adversas sistémicas clínicamente relevantes con este hallazgo.

Maleato de timolol. Tras la administración oftálmica local, el timolol es absorbido sistémicamente. La exposición sistémica al timolol se determinó tras la administración tópica de una solución oftálmica al 0,5 % dos veces al día. La concentración máxima en plasma tras la dosis matutina fue de 0,46 ng/ml y tras la dosis vespertina de 0,35 ng/ml.

Características clínicas.

Indicaciones.

Presión intraocular elevada en pacientes con glaucoma de ángulo abierto o glaucoma pseudoexfoliativo cuando la administración tópica de betabloqueadores solos resulta insuficiente.

Contraindicaciones.

El medicamento está contraindicado en pacientes con:

• enfermedades respiratorias reactivas, incluyendo asma bronquial o antecedentes de asma bronquial, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) grave;
• bradicardia sinusal, síndrome del seno enfermo, bloqueo sinoauricular, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado no controlado con marcapasos, insuficiencia cardíaca grave, shock cardiogénico;
• alteraciones graves de la función renal (depuración de creatinina inferior a 30 ml/min) o acidosis hipercloremica;
• hipersensibilidad a uno o ambos principios activos, o a cualquiera de los excipientes del medicamento, así como durante el embarazo y la lactancia.

Las enfermedades mencionadas anteriormente se basan en la información referente a los principios activos individuales y no son específicas de la combinación.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios específicos sobre la interacción entre el medicamento DorzitimÒ y otros fármacos.

En estudios, este medicamento se ha administrado simultáneamente con los siguientes fármacos sistémicos sin signos (sin confirmación) de interacciones adversas: inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), bloqueadores de los canales de calcio, diuréticos, antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo ácido acetilsalicílico, y hormonas (por ejemplo, estrógenos, insulina, tiroxina).

Existe riesgo de efectos aditivos que pueden provocar hipotensión arterial y/o bradicardia grave cuando se utiliza una solución oftálmica de betabloqueadores conjuntamente con bloqueadores de los canales de calcio por vía oral, fármacos que reducen la producción de catecolaminas o betabloqueadores, antiarrítmicos (incluyendo amiodarona), glicósidos digitálicos, parasimpatomiméticos, guanetidina, opioides e inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO).

Se han notificado casos de potenciación del efecto sistémico de la betabloqueo (por ejemplo, disminución de la frecuencia cardíaca, depresión) durante el tratamiento combinado con inhibidores del CYP2D6 (por ejemplo, quinidina, fluoxetina, paroxetina) y timolol.

Aunque el medicamento DorzitimÒ por sí solo (como monoterapia) tiene un efecto mínimo o nulo sobre el tamaño de la pupila, se han notificado ocasionalmente casos de midriasis tras la administración simultánea de betabloqueadores oftálmicos y adrenalina (epinefrina).

Los betabloqueadores pueden intensificar los efectos hipoglucemiantes de los medicamentos antidiabéticos.

Los betabloqueadores orales pueden provocar la aparición de hipertensión rebote tras la interrupción del tratamiento con clonidina.

Características de uso.

Reacciones en el sistema cardiovascular y respiratorio

Al igual que otros medicamentos oftálmicos de acción local, el timolol se absorbe sistémicamente. Dado que el timolol es un betabloqueador, existe la posibilidad de que se produzcan reacciones adversas en el sistema cardiovascular y respiratorio, como ocurre con la administración sistémica de estos medicamentos. La frecuencia de reacciones adversas sistémicas tras la administración local de medicamentos oftálmicos es menor que con la administración sistémica. Para reducir la absorción sistémica, véase la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Alteraciones del sistema cardíaco. En pacientes con enfermedades cardiovasculares (por ejemplo, cardiopatía isquémica, angina de pecho vasoespástica/angina de Prinzmetal e insuficiencia cardíaca) e hipotensión arterial, el tratamiento con betabloqueadores debe evaluarse cuidadosamente y considerarse el uso de otros principios activos. Es necesario vigilar a los pacientes con enfermedades cardiovasculares para detectar signos de empeoramiento de estas enfermedades o aparición de reacciones adversas.

Debido al efecto negativo sobre el tiempo de conducción del impulso, los betabloqueadores deben administrarse con precaución a pacientes con bloqueo cardíaco de primer grado.

Alteraciones del sistema vascular. Los pacientes con alteraciones periféricas graves o trastornos de la circulación sanguínea (es decir, formas graves de enfermedad de Raynaud o síndrome de Raynaud) deben tratarse con precaución.

Alteraciones del sistema respiratorio. Se han notificado reacciones en el sistema respiratorio, incluyendo casos fatales debido a broncoespasmo, en pacientes con asma tras la administración de algunos betabloqueadores oftálmicos.

El medicamento Dorzitim® debe usarse con precaución en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica leve o moderada, y únicamente si el beneficio esperado supera el riesgo potencial.

Función hepática. No se ha estudiado el uso de este medicamento en pacientes con alteraciones de la función hepática, por lo que debe administrarse con precaución en estos pacientes.

Reacciones inmunológicas y de hipersensibilidad. Al igual que otros medicamentos oftálmicos de acción local, este producto puede absorberse sistémicamente. La dorzolamida contiene un grupo sulfonamida, al igual que las sulfonamidas. Por tanto, pueden presentarse reacciones adversas asociadas con la administración sistémica de sulfonamidas, incluso reacciones graves como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica, tras la administración local. Si aparecen signos de reacciones graves o de hipersensibilidad, debe suspenderse el uso del medicamento.

Durante el uso de este medicamento se han observado reacciones adversas locales oculares similares a las notificadas con gotas oftálmicas que contienen clorhidrato de dorzolamida. En caso de presentarse tales reacciones, debe considerarse la suspensión del tratamiento con este medicamento.

Los pacientes con atopia o antecedentes de reacciones anafilácticas graves a diversos alérgenos pueden ser más sensibles al reexposición a estos alérgenos durante reacciones anafilácticas al recibir betabloqueadores, y podrían no responder al tratamiento con la dosis habitual de adrenalina.

Tratamiento concomitante. El efecto sobre la presión intraocular o el efecto sistémico conocido de los betabloqueadores sistémicos puede potenciarse cuando se administra timolol a pacientes que ya reciben un betabloqueador sistémico. Debe vigilarse cuidadosamente la respuesta al tratamiento en estos pacientes. No se recomienda el uso combinado de dos betabloqueadores adrenérgicos locales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se recomienda la administración conjunta de dorzolamida y de inhibidores orales de la anhidrasa carbónica.

Interrupción del tratamiento. Al igual que con los betabloqueadores de acción sistémica, debe suspenderse gradualmente el uso del timolol oftálmico cuando sea necesario interrumpir el tratamiento en pacientes con cardiopatía isquémica (IC).

Efectos adicionales de los betabloqueadores

Hipoglucemia/diabetes. Los betabloqueadores deben usarse con precaución en pacientes propensos a hipoglucemia espontánea o con diabetes inestable, ya que pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia.

Los betabloqueadores también pueden enmascarar los signos de hipertiroidismo. La suspensión repentina de los betabloqueadores puede provocar un empeoramiento de la sintomatología.

Enfermedades de la córnea. Los betabloqueadores oftálmicos pueden provocar sequedad ocular. Los pacientes con enfermedades de la córnea deben tratarse con precaución.

Anestesia durante intervenciones quirúrgicas. Los betabloqueadores oftálmicos pueden bloquear el efecto sistémico de los agonistas beta, como la adrenalina. Debe informarse al anestesista de que el paciente está tomando timolol.

El tratamiento con betabloqueadores puede agravar la sintomatología en pacientes con miastenia grave.

Efectos adicionales de la inhibición de la anhidrasa carbónica

El tratamiento con inhibidores orales de la anhidrasa carbónica se ha asociado con el desarrollo de litiasis urinaria debido a alteraciones en el equilibrio ácido-base, especialmente en pacientes con antecedentes de litiasis urinaria. Aunque no se han observado alteraciones del equilibrio ácido-base con este medicamento, rara vez se ha notificado el desarrollo de litiasis urinaria. Dado que el inhibidor de la anhidrasa carbónica se absorbe sistémicamente tras la administración local, los pacientes con antecedentes de litiasis urinaria podrían tener un mayor riesgo de desarrollar litiasis urinaria con el uso del medicamento Dorzitim®.

Otras características

El tratamiento de pacientes con glaucoma agudo de ángulo cerrado requiere el uso de otros agentes terapéuticos además de los medicamentos que reducen la presión intraocular. No se ha estudiado el uso de este medicamento en pacientes con glaucoma agudo de ángulo cerrado.

Con el uso de dorzolamida se han notificado edema corneal y descompensación corneal irreversible en pacientes con defectos corneales crónicos preexistentes y/o con antecedentes de cirugía intraocular. Existe una alta probabilidad de edema corneal en pacientes con un número reducido de células endoteliales. Deben tomarse precauciones al administrar el medicamento Dorzitim® a estos pacientes.

Se han notificado desprendimientos de la coroides tras procedimientos filtrantes con el uso de supresores acuosos (por ejemplo, timolol, acetazolamida).

Al igual que con otros medicamentos antiglaucomatosos, se ha notificado una disminución de la sensibilidad al maleato de timolol oftálmico tras un tratamiento prolongado en algunos pacientes. Sin embargo, en estudios en los que los pacientes fueron seguidos durante al menos 3 años, no se observaron diferencias significativas en los valores promedio de presión intraocular tras la estabilización inicial.

Uso de lentes de contacto

El medicamento contiene cloruro de benzalconio, que puede provocar irritación ocular. Deben retirarse las lentes de contacto antes de instilar el medicamento y no deben colocarse de nuevo hasta al menos 15 minutos después de la administración. Se sabe que el cloruro de benzalconio puede alterar el color de las lentes de contacto blandas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Este medicamento no debe administrarse durante el embarazo.

Dorzolamida

No existen datos clínicos sobre el efecto del medicamento Dorzitim® durante el embarazo. En conejos, la dorzolamida ha mostrado efectos teratogénicos durante el embarazo.

Timolol

No existen datos suficientes sobre el uso de timolol durante el embarazo. No debe usarse timolol durante el embarazo a menos que sea estrictamente necesario. Para reducir la absorción sistémica, véase la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Los estudios epidemiológicos no han mostrado datos que indiquen un riesgo de retardo del desarrollo intrauterino con el uso de betabloqueadores orales durante el embarazo. Sin embargo, en recién nacidos cuyas madres tomaron betabloqueadores antes del parto, se han observado síntomas de bloqueo beta (por ejemplo, bradicardia, hipotensión, síndrome de dificultad respiratoria y hipoglucemia). Si se administra este medicamento antes del parto, es necesario un seguimiento cuidadoso del recién nacido durante los primeros días posteriores al nacimiento.

Lactancia

No se sabe si la dorzolamida se excreta en la leche materna. En ratas que recibieron dorzolamida se observó una reducción en el aumento de peso de la descendencia. Los betabloqueadores se excretan en la leche materna. Sin embargo, con el uso de gotas oftálmicas de timolol en dosis terapéuticas, es poco probable que haya cantidades suficientes en la leche materna para provocar síntomas clínicos de bloqueo beta en el lactante. Consulte la sección «Instrucciones de uso y dosis» para información sobre cómo reducir la absorción sistémica.

Si es necesario usar este medicamento, no se recomienda la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto de este medicamento en la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, pueden presentarse reacciones adversas como visión borrosa, que podrían afectar negativamente la capacidad de algunos pacientes para conducir o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Dorzitim® se administra en una dosis de 1 gota en la bolsa conjuntival del (de los) ojo(s) afectado(s) dos veces al día.

Si se utiliza simultáneamente otro medicamento oftálmico tópico, el intervalo entre la instilación del medicamento Dorzitim® y cualquier otro medicamento debe ser de al menos 10 minutos.

Los pacientes deben lavarse las manos antes de aplicar el medicamento y deben evitar el contacto de la punta del frasco con la superficie del ojo o los párpados.

Se debe informar a los pacientes de que las soluciones oftálmicas, si no se manipulan adecuadamente, pueden contaminarse con bacterias comunes que se sabe causan infecciones oculares. La utilización de soluciones contaminadas puede provocar lesiones oculares graves y pérdida subsiguiente de la visión.

La aplicación de oclusión nasolagrimal o el cierre de los párpados durante 2 minutos reduce la absorción sistémica. Esto puede reducir los efectos adversos sistémicos y potenciar el efecto local.

Instrucciones para el uso del frasco de polietileno con cuentagotas:

1. Antes de la primera utilización del medicamento, debe comprobarse que la tapa no esté dañada.
2. Para abrir el frasco, desenrosque la tapa girándola en sentido antihorario.
3. Incline la cabeza hacia atrás y tire suavemente del párpado inferior hacia abajo para crear un espacio entre el párpado y el ojo.

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1. Coloque el frasco boca abajo y presione suavemente con el dedo pulgar y el índice sobre las paredes del frasco hasta que caiga una gota en el espacio entre el párpado y el ojo.

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NO TOCAR LA SUPERFICIE DEL OJO NI LOS PÁRPADOS CON LA PUNTA DEL FRASCO.

El uso inadecuado del frasco puede provocar su contaminación, lo que podría causar lesiones infecciosas oculares graves y pérdida subsiguiente de la visión.

1. Repita los pasos 3 y 4 para ambos ojos, si así lo ha indicado el médico.
2. Cierre el frasco con la tapa y enrósquela firmemente. No apriete excesivamente la tapa, ya que podría dañar el frasco o la tapa.

Niños.

La eficacia del medicamento Dorzitim® en niños no ha sido establecida.

La seguridad del medicamento en niños menores de 2 años no ha sido establecida (la información sobre la seguridad en niños de 2 a menos de 6 años se encuentra en la sección «Farmacodinamia»).

Sobredosificación.

No hay datos sobre sobredosificación en humanos tras la ingestión accidental o intencional del medicamento.

Síntomas: se han notificado casos de sobredosificación accidental con solución oftálmica de maleato de timolol, que pueden provocar efectos sistémicos como mareo, dolor de cabeza, dificultad respiratoria, bradicardia, broncoespasmo e incluso paro cardíaco, similares a los observados tras la sobredosificación con betabloqueantes de administración sistémica. Los síntomas más frecuentes esperados tras la sobredosificación con dorzolamida son alteraciones del equilibrio electrolítico, desarrollo de acidosis y posible afectación del sistema nervioso central.

Existen datos limitados sobre la sobredosificación en humanos tras la ingestión accidental o intencional de clorhidrato de dorzolamida. Se ha notificado somnolencia tras la administración oral. Con la administración tópica, se han notificado náuseas, mareo, dolor de cabeza, debilidad, sueños inusuales y disfagia (dificultad para tragar).

Tratamiento: tratamiento sintomático y de soporte. Se debe controlar el nivel de electrolitos en el suero sanguíneo (especialmente potasio) y los valores de pH sanguíneo. Estudios han demostrado que el timolol no se elimina completamente mediante diálisis.

Reacciones adversas

La información disponible indica que, en los estudios clínicos con el medicamento, las reacciones adversas observadas correspondían a las ya notificadas previamente con el uso de dorzolamida clorhidrato y/o timolol maleato.

Como otros medicamentos oftálmicos administrados localmente, el timolol se absorbe hacia la circulación sistémica. Esto puede provocar efectos adversos no deseados similares a los observados con el uso de betabloqueadores sistémicos. La frecuencia de aparición de reacciones adversas sistémicas tras la administración oftálmica local es menor que con la administración sistémica.

Las reacciones adversas mencionadas a continuación se han notificado durante estudios clínicos o durante la vigilancia poscomercialización con el medicamento o con alguno de sus componentes.

Frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000), frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

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* Estos efectos adversos también se observaron durante la vigilancia poscomercialización con el medicamento Dorzitim.

** Se han observado efectos adversos adicionales con los betabloqueadores oftálmicos y es probable que puedan ocurrir con el uso del medicamento Dorzitim.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con la vigilancia del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los médicos que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa.

Período de validez. 2 años.

Después de la apertura del frasco, el período de conservación no debe exceder de 4 semanas.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

1 frasco de polietileno con cuentagotas y control de primera apertura, conteniendo 5 ml, en 1 estuche.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

AT «FÁBRICA DE VITAMINAS DE KIEV» (producción a partir de producto in bulk de «Rafarm S.A.», Grecia).

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

04073, Ucrania, Kiev, calle Kopilivska, 38.

Sitio web: www.vitamin.com.ua