Долутегравир

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДОЛУТЕГРАВИР (DOLUTEGRAVIR)

Состав:

действующее вещество: долутегравир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит долутегравира натрия 52,6 мг, что эквивалентно долутегравиру 50 мг;

вспомогательные вещества: маннит, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон К-30, натрия стеарилфумарат;

пленочная оболочка: Opadry II коричневый 85F565142 (спирт поливиниловый, частично гидролизованный; диоксид титана (Е 171), макрогол 4000, тальк, оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: розовые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, со скошенными краями, с маркировкой М на одной стороне таблетки и DT5 — на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Ингибиторы интегразы. Код АТХ J05A J03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является ключевым для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами.

In vitro не наблюдалось никакого антагонистического эффекта при применении долутегравира с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавиренцем, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. Кроме того, не отмечалось никаких антагонистических эффектов между долутегравиром и адефовиром, а рибавирин не оказывал заметного влияния на действие долутегравира.

Влияние сыворотки крови человека.

В 100 % сыворотки крови человека наблюдалось в среднем 75-кратное изменение IC (ингибирующей концентрации), в результате чего IC90, скорректированная с учётом связывания с белками крови, составляла 0,064 мкг/мл.

Резистентность.

Резистентность in vitro.

Для изучения развития резистентности in vitro использовали серийные пассажи. При использовании лабораторного штамма ВИЧ III при пассажах в течение 112 дней мутации появлялись медленно, с заменами в положениях S153Y и F, что приводило к максимальному изменению чувствительности, равному 4 (диапазон 2–4). Эти мутации не наблюдались у пациентов, получавших долутегравир в ходе клинических исследований. У штамма NL432 были отмечены мутации E92Q (FC 3) и G193E (а также FC 3). Мутация E92Q наблюдалась у пациентов с предшествующей резистентностью к ралтегравиру, которые впоследствии получали долутегравир (квалифицирована как вторичная мутация для долутегравира).

В последующих экспериментах с участием культур подтипа В мутация R263K отмечалась во всех пяти культурах (через 20 недель и позже). В культурах подтипа С (n=2) и A/G (n=2) замена интегразы R263K была отмечена в одной культуре, а G118R — в двух культурах. О мутации R263K сообщали у двух пациентов, получавших антиретровирусную терапию и не получавших ингибиторы интегразы с подтипами В и С, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro. Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру у сайт-направленных мутантов (FC 10), но не выявлялась у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III.

Первичные мутации для ралтегравира/элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияли на in vitro чувствительность к долутегравиру как отдельные мутации. Если мутации, квалифицированные как вторичные, ассоциированные с ингибитором интегразы (для ралтегравира/элвитегравира), добавлялись к этим первичным мутациям в эксперименте с сайт-направленными мутантами, чувствительность к долутегравиру оставалась неизменной (FC < 2 по сравнению с «диким» типом вируса), за исключением мутаций Q148, при которых в комбинациях с известными вторичными мутациями наблюдался показатель FC на уровне 5–10 или выше. Влияние Q148-мутаций (H/R/K) также было подтверждено в экспериментах с пассажами сайт-направленных мутантов. В серийном пассаже со штаммом NL432, начиная с сайт-направленных мутантов с мутациями N155H или E92Q, дальнейшей селекции резистентности не наблюдалось (значение FC не изменялось, оставаясь близким к 1). С другой стороны, начиная с сайт-направленных мутантов с мутациями Q148H (FC 1), отмечали разнообразие вторичных мутаций с последующим увеличением показателя FC до значений > 10.

Клинически значимое значение фенотипа (FC по сравнению с «диким» типом вируса) не было определено; генотипическая резистентность была лучшим прогностическим показателем результата.

705 культур, резистентных к ралтегравиру, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Долутегравир имел показатель FC ≤ 10 у 94 % из 705 клинических изолятов.

Резистентность in vivo.

У пациентов, ранее не леченных и получавших долутегравир в комбинации с двумя нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (NRTI) в клинических исследованиях фазы IIb и фазы III, не наблюдалось развития резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы или к препаратам класса NRTI (n=1118, наблюдение в течение 48–96 недель). У пациентов, ранее не получавших лечение, но принимавших долутегравир + ламивудин в исследованиях GEMINI в течение 48 недель (n=716), развитие резистентности к классу интегразы или к классу NRTI не наблюдалось.

У пациентов с предшествующей неудачной антиретровирусной терапией, которые не получали ингибиторы интегразы (исследование SAILING), замены интегразы отмечались у 4 из 354 пациентов (наблюдение в течение 48 недель), получавших долутегравир в комбинации с фоновым режимом, выбранным исследователем. Из этих четырёх пациентов у двоих была уникальная замена интегразы R263K с максимальным показателем FC 1,93, у одного пациента была полиморфная замена интегразы V151V/I с максимальным показателем FC 0,92, и у ещё одного пациента были предшествующие мутации интегразы, и считалось, что он ранее уже получал ингибиторы интегразы или был инфицирован вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K также была выделена in vitro (см. выше).

При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы (исследование VIKING-3) на 24-й неделе у 32 пациентов (все они получали долутегравир в дозе 50 мг два раза в сутки + оптимизированные фоновые препараты) с вирусологической неэффективностью, определённой протоколом (PDVF), были выделены следующие мутации с парными генотипами: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) и E157E/Q (n=1). Резистентность к ингибиторам интегразы, возникшая в ходе лечения, обычно появлялась у пациентов с мутацией Q148 в анамнезе (на исходном уровне или исторический контроль). У пяти других пациентов с PDVF между 24-й и 28-й неделями, а также у двух из этих пяти были зафиксированы мутации, возникшие в ходе лечения. Мутациями, возникшими в ходе лечения, или комбинациями мутаций были L74I (n=1), N155H (n=2).

В исследовании VIKING-4 применяли долутегравир (плюс оптимизированное фоновое лечение) субъектам с первичной генотипической резистентностью к ингибиторам интегразы, выявленной при скрининге 30 субъектов. Были выявлены те же мутации, возникшие в ходе лечения, что и в исследовании VIKING-3.

Влияние на электрокардиограмму.

При применении дозы, превышающей клиническую дозу долутегравира примерно в три раза, никакого влияния на интервал QTc не отмечалось.

Клиническая эффективность и безопасность.

Пациенты, ранее не получавшие лечение.

Эффективность долутегравира у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее не получавших лечение, основана на анализе данных, полученных в течение 96 недель, из двух рандомизированных международных двойных слепых исследований, контролируемых по действующему веществу (SPRING-2 [ING113086] и SINGLE [ING114467]). Она также подтверждена данными 96-недельного открытого рандомизированного активно контролируемого исследования FLAMINGO (ING114915) и дополнительными данными из открытой фазы исследования SINGLE в течение до 144 недель.

Эффективность долутегравира в комбинации с ламивудином у взрослых подтверждается данными первичной конечной точки 48-й недели, полученными из двух 148-недельных рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследований отсутствия меньшей эффективности GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543).

В исследовании SPRING-2 было рандомизировано 822 взрослых пациента, которые получили по крайней мере одну дозу долутегравира 50 мг один раз в сутки или ралтегравира (RAL) 400 мг два раза в сутки. Оба препарата применяли с ABC/3TC или TDF/FTC. Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 36 лет, 14 % пациентов были женского пола, 15 % — представителями неевропеоидной расы, 11 % пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита В и/или С и 2 % относились к классу С по классификации CDC (Центра по контролю и профилактике заболеваний США). Эти характеристики были сопоставимы в группах лечения.

В исследовании SINGLE было рандомизировано 833 пациента, которые получили по крайней мере одну дозу долутегравира 50 мг один раз в сутки с фиксированной комбинацией абакавир-ламивудин (DTG + ABC/3TC) или получали фиксированную комбинацию эфавиренц-тенофовир-эмтрицитабин (EFV/TDF/FTC). Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 35 лет, 16 % пациентов были женского пола, 32 % — представителями неевропеоидной расы, 7 % пациентов были одновременно инфицированы вирусом гепатита С и 4 % относились к классу С по классификации CDC. Эти характеристики были сопоставимы в группах лечения.

Первичные конечные точки и другие результаты SPRING-2 и SINGLE, полученные через 48 недель (включая результаты по основным исходным независимым переменным), показаны в таблице 1.

Таблица 1

Ответ пациентов на лечение в исследованиях SPRING-2 и SINGLE через 48 недель (алгоритм Snapshot, < 50 копий/мл)

Группы пациентов по признакам	SPRING-2		SINGLE
	50 мг долутегравира один раз в сутки + 2 НПТП, N = 411	РАЛ 400 мг два раза в сутки + 2 НПТП, N = 411	50 мг долутегравира + АВС/3ТС один раз в сутки, N = 414	ЭФВ/ТДФ/ФТК один раз в сутки, N = 419
РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл	88 %	85 %	88 %	81 %
Разница между группами сравнения *	2,5 % (95 % ДИ: -2,2 %; 7,1 %)		7,4 % (95 % ДИ: 2,5 %; 12,3 %)
Отсутствие вирусологической реакции †	5 %	8 %	5 %	6 %
РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл с основными переменными
Исходная вирусная нагрузка (копий/мл)
≤ 100000 > 100000	267/297 (90 %) 94/114 (82 %)	264/295 (89 %) 87/116 (75 %)	253/280 (90 %) 111/134 (83 %)	238/288 (83 %) 100/131 (76 %)
Исходный показатель CD4+ (клеток/мм3)
< 200 от 200 до < 350 ≥ 350	43/55 (78 %) 128/144 (89 %) 190/212 (90 %)	34/50 (68 %) 118/139 (85 %) 199/222 (90 %)	45/57 (79 %) 143/163 (88 %) 176/194 (91 %)	48/62 (77 %) 126/159 (79 %) 164/198 (83 %)
Фоновая терапия НПТП
АВС/3ТС ТДФ/ФТК	145/169 (86 %) 216/242 (89 %)	142/164 (87 %) 209/247 (85 %)	Н/Д (нет данных) Н/Д	Н/Д Н/Д
Пол
Мужской Женский	308/348 (89 %) 53/63 (84 %)	305/355 (86 %) 46/56 (82 %)	307/347 (88 %) 57/67 (85 %)	291/356 (82 %) 47/63 (75 %)
Раса
Европеоидная Другие	306/346 (88 %) 55/65 (85 %)	301/352 (86 %) 50/59 (85 %)	255/284 (90 %) 109/130 (84 %)	238/285 (84 %) 99/133 (74 %)
Возраст (лет)
< 50 ≥ 50	324/370 (88 %) 37/41 (90 %)	312/365 (85 %) 39/46 (85 %)	319/361 (88 %) 45/53 (85 %)	302/375 (81 %) 36/44 (82 %)
Среднее изменение показателя CD4+ от исходного уровня	230	230	246‡	187‡

* Уравновешено по начальным факторам стратификации.

† Включает пациентов, которые изменили фоновую терапию (ФТ) на препарат из нового класса или изменили ФТ недопустимым протоколом образом, либо из-за отсутствия эффективности до 48-й недели (только для исследования SPRING-2), а также пациентов, которые прекратили лечение до 48-й недели из-за отсутствия или утраты эффективности, и пациентов, имевших ≥ 50 копий в окне 48-й недели.

‡ Уравновешенная средняя разница между группами лечения была статистически значимой (p < 0,001).

Долутегравир на 48-й неделе не уступал ралтегравиру, а в исследовании SINGLE долутегравир + АВС/3ТС превосходил эфавиренц/TDF/FTC (р = 0,003), см. таблицу 1. В исследовании SINGLE среднее время достижения подавления вируса было короче при лечении долутегравиром (28 против 84 дней, р < 0,0001; анализ был заранее определён и с поправкой на множественность).

На 96-й неделе результаты согласуются с полученными на 48-й неделе. Долутегравир в исследовании SPRING-2 не уступал ралтегравиру (подавление вируса у 81 % против 76 % пациентов) и со средним изменением количества CD4-лимфоцитов 276 против 264 клеток/мм³ соответственно. В исследовании SINGLE долутегравир + АВС/3ТС продолжал превосходить EFV/TDF/FTC (подавление вируса у 80 % против 72 %, разница в лечении 8,0 % (2,3 против 13,8), р = 0,006) со скорректированным средним изменением количества CD4-лимфоцитов 325 против 281 клетки/мм³ соответственно.

На 144-й неделе в открытой фазе исследования SINGLE сохранялось вирусологическое подавление: в группе долутегравира + АВС/3ТС оно составило 71 % и было выше, чем в группе EFV/TDF/FTC (63 %), разница в лечении составила 8,3 (2,0; 14,6).

В открытом рандомизированном и активно контролируемом исследовании FLAMINGO (ING114915) 484 взрослых пациента с ВИЧ-1, ранее не получавших антиретровирусную терапию, получали однократно либо долутегравир 50 мг один раз в сутки (n = 242), либо дарунавир/ритонавир (DRV/r) 800 мг/100 мг один раз в сутки (n = 242), в обоих случаях в комбинации с АВС/3ТС или TDF/FTC. В начале средний возраст пациентов составлял 34 года, 15 % — женщины, 28 % — представители неевропеоидной расы, 10 % имели гепатит В с сопутствующей или изолированной инфекцией гепатита С, и 3 % относились к классу С по классификации CDC; эти характеристики были схожими в группах лечения. Вирусологическое подавление (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) в группе долутегравира (90 %) было выше, чем в группе DRV/r (83 %), на 48-й неделе исследования. Скорректированная разница в долях и 95 % ДИ составила 7,1 % (0,9; 13,2), р = 0,025. На 96-й неделе вирусологическое подавление в группе долутегравира (80 %) было выше, чем в группе DRV/r (68 %), разница в лечении [DTG-(DRV+RTV)] составила: 12,4 %; 95 % ДИ: [4,7; 20,2].

В идентичных 148-недельных рандомизированных двойных слепых исследованиях GEMINI-1 (204861) и GEMINI-2 (205543) 1433 взрослых пациента с ВИЧ-1, ранее не получавших антиретровирусную терапию, были рандомизированы в две группы: группу со схемой из двух препаратов, включавшей приём долутегравира 50 мг плюс ламивудин 300 мг один раз в сутки, или группу со схемой из трёх препаратов, включавшей приём долутегравира 50 мг один раз в сутки в комбинации с фиксированной дозой тенофовира/эмтрицитабина (TDF/FTC). В исследование включали пациентов, у которых при скрининге в плазме крови обнаруживалось содержание РНК ВИЧ-1 от 1000 коп/мл до ≤ 500 000 коп/мл. На момент включения в исследование в объединённом анализе средний возраст пациентов составлял 33 года, из них 15 % — женщины, 31 % — представители неевропеоидной расы, у 6 % была коинфекция гепатита С и у 9 % — стадия 3 по классификации CDC. Около трети пациентов были инфицированы не-B подтипами ВИЧ; эти характеристики были схожими в группах, получавших различное лечение. На 48-й неделе подавление виремии (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) у пациентов, принимавших долутегравир плюс ламивудин, было не хуже, чем у пациентов, принимавших долутегравир плюс тенофовир/эмтрицитабин (TDF/FTC), как показано в таблице 2. Результаты объединённого анализа согласовались с результатами отдельных исследований, в которых была достигнута первичная конечная точка: (разница в долях <50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 48-й неделе на основе одномоментного алгоритма). Скорректированная разница составила -2,6 % (95 % ДИ -6,7; 1,5) для GEMINI-1 и -0,7 % (95 % ДИ: -4,3; 2,9) для GEMINI-2 при заранее установленной границе не меньшей эффективности в 10 %.

Таблица 2

Ответ (<50 копий/мл, одномоментный анализ) в GEMINI 1+2, объединённые данные на 48-й неделе

	Долутегравир + ламивудин (DTG + 3TC) (N=716) n/N (%)	Долутегравир + тенофовир/эмтрицитабин (DTG + TDF/FTC) (N=717) n/N (%)
Все пациенты	655/716 (91)	669/717 (93)
	скорректированная разница -1,7 % (95% ДИ -4,4; 1,1) a
По уровню РНК ВИЧ-1 в исходном состоянии
≤ 100 000 коп/мл	526/576 (91)	531/564 (94)
> 100 000 коп/мл	129/140 (92)	138/150 (92)
По числу CD4+-клеток
≤ 200 кл/мм3	50/63 (79)	51/55 (93)
> 200 кл/мм3	605/653 (93)	618/662 (93)
По подтипу ВИЧ-1
Подтип B	424/467 (91)	452/488 (93)
Не-B подтип	231/249 (93)	217/229 (95)
Рецидив до 48-й неделиb	6 (< 1)	4 (< 1)
Среднее значение изменения числа CD4-клеток на 48-й неделе по сравнению с исходным уровнем, кл/мм3	224	217

a Скорректировано с учетом начального уровня факторов стратификации: РНК ВИЧ-1 в плазме крови (≤ 100 000 копий/мл по сравнению с > 100 000 копий/мл) и число CD4+-клеток (≤ 200 кл/мм³ по сравнению с > 200 кл/мм³).

b Подтвержденное повышение уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови до ≥ 200 копий/мл после ранее подтвержденного подавления до < 200 копий/мл.

Через 96 недель исследования значения в группе применения комбинации долутегравир + ламивудин (86 % < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови [объединённый анализ]) не уступали соответствующим значениям в группе применения комбинации долутегравир + фиксированная доза тенофовира/эмтрицитабина (90 % < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови [объединённый анализ]). Скорректированная разница составила -3,4 % (95 % ДИ: -6,7; 0,0). Результаты объединённого анализа соответствовали результатам отдельных исследований, для которых достигалась вторичная конечная точка (разница в долях пациентов с уровнем < 50 копий/мл РНК ВИЧ-1 в плазме крови на 96-й неделе на основе одномоментного алгоритма). Скорректированная разница составила -4,9 (95 % ДИ: -9,8; 0,0) для исследования GEMINI-1 и -1,8 (95 % ДИ: -6,4; 2,7) для GEMINI-2 при установленной границе не меньшей эффективности -10 %. Среднее увеличение числа CD4+ Т-клеток на 96-й неделе составило 269 в группе применения комбинации долутегравир + ламивудин и 259 в группе применения комбинации долутегравир + фиксированная доза тенофовира/эмтрицитабина (FTC/TDF).

Резистентность, возникшая в ходе лечения у ранее не леченных пациентов

Через 96 недель в исследованиях SPRING-2 и FLAMINGO и через 144 недели терапии в исследовании SINGLE при применении долутегравира не было отмечено ни одного случая первичной резистентности, возникшей в ходе лечения, к ферментам классов интегразы или НИОТ. Для сравнения, такая же отсутствие резистентности было зафиксировано при лечении пациентов, получавших дарунавир/ритонавир в исследовании FLAMINGO. В исследовании SPRING-2 у четырёх пациентов, получавших ралтегравир, не было выявлено ни одной из основных мутаций НИОТ и зафиксирована одна мутация, связанная с резистентностью к ралтегравиру; в исследовании SINGLE у шести пациентов, получавших EFV/TDF/FTC, не было отмечено мутаций, связанных с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (НИОТ), и у одного пациента возникла основная мутация НИОТ. В течение 144 недель в исследованиях GEMINI-1 и GEMINI-2 не наблюдалось ни одного случая развития резистентности к классу интеграз или к классу НИОТ как в группе, принимавшей комбинацию долутегравир + ламивудин (DTG + 3TC), так и в группе, принимавшей комбинацию долутегравир + тенофовир/эмтрицитабин (DTG + TDF/FTC).

Пациенты с предшествующей неэффективной терапией, не получавшие препаратов класса ингибиторов интегразы

В международном многоцентровом двойном слепом исследовании SAILING (ING111762) 719 ВИЧ-инфицированных взрослых пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (АРТ), были рандомизированы для получения долутегравира в дозе 50 мг один раз в сутки или ралтегравира в дозе 400 мг два раза в сутки в комбинации с фоновым режимом, выбранным исследователем, который мог включать до 2 препаратов (включая по крайней мере один полностью активный препарат). Исходные данные пациентов были следующими: средний возраст составлял 43 года, 32 % пациентов были женского пола, 50 % — представители неевропеоидной расы, 16 % имели сопутствующую инфекцию вирусом гепатита В и/или С и 46 % относились к классу С по классификации CDC. Все пациенты имели резистентность к по меньшей мере двум классам препаратов АРТ, а 49 % пациентов изначально имели резистентность к 3 классам препаратов АРТ.

Результаты исследования SAILING, полученные через 48 недель (включая результаты по основным исходным переменным), представлены в таблице 3.

Таблица 3

Ответ пациентов на лечение в исследовании SAILING через 48 недель

(алгоритм Snapshot, < 50 копий/мл)

Группы пациентов по признакам	50 мг долутегравира один раз в сутки + ФР N=354§	РАЛ 400 мг два раза в сутки + ФР N=361§
РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл	71 %	64 %
Разница между группами лечения‡	7,4 % (95 % ДИ: 0,7 %, 14,2 %)
Отсутствие вирусологической реакции	20 %	28 %
РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл с начальными переменными
Исходная вирусная нагрузка (копий/мл)
≤ 50 000 копий/мл > 50 000 копий/мл	186/249 (75 %) 65/105 (62 %)	180/254 (71 %) 50/107 (47 %)
Исходный показатель CD4+ (клеток/мм3)
< 50 от 50 до < 200 от 200 до < 350 ≥ 350	33/62 (53 %) 77/111 (69 %) 64/82 (78 %) 77/99 (78 %)	30/59 (51 %) 76/125 (61 %) 53/79 (67 %) 71/98 (73 %)
Фоновый режим
Генотипический индекс чувствительности* < 2 Генотипический индекс чувствительности* = 2 Применение DRV (дарунавира) в фоновом режиме Без применения DRV Применение DRV с первичными мутациями интегразы Применение DRV без первичных мутаций интегразы	155/216 (72 %) 96/138 (70 %) 143/214 (67 %) 58/68 (85 %) 50/72 (69 %)	129/192 (67 %) 101/169 (60 %) 126/209 (60 %) 50/75 (67 %) 54/77 (70 %)
Пол
Мужской Женский	172/247 (70 %) 79/107 (74 %)	156/238 (66 %) 74/123 (60 %)
Раса
Европеоидная Другие	133/178 (75 %) 118/175 (67 %)	125/175 (71 %) 105/185 (57 %)
Возраст (годы)
< 50 ≥ 50	196/269 (73 %) 55/85 (65 %)	172/277 (62 %) 58/84 (69 %)
Подтип ВИЧ
Группа B Группа C Другие†	173/241 (72 %) 34/55 (62 %) 43/57 (75 %)	159/246 (65 %) 29/48 (60 %) 42/67 (63 %)
Среднее увеличение CD4+ Т-лимфоцитов (клеток/мм3)	162	153

‡ Уравновешено по факторам стратификации.

§ 4 пациента были исключены из анализа эффективности из-за отсутствия расхождений в данных в одном исследовательском центре.

* Генотипический индекс чувствительности (GSS) определялся как общее количество препаратов АРТ в фоновом режиме (ФР), к которым вирусные культуры пациента показали чувствительность в начале исследования, на основании теста генотипической резистентности.

† Другие группы включали комплекс (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), все остальные < 10.

В исследовании SAILING на 48-й неделе супрессия вирусемии (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) в группе долутегравира (71 %) была статистически выше (p=0,03), по сравнению с группой ралтегравира (64 %).

У статистически меньшего числа пациентов отмечалась неэффективность лечения, связанная с развитием резистентности к долутегравиру в ходе терапии (4/354, 1 %), по сравнению с ралтегравиром (17/361, 5 %) (p=0,003) (для получения подробной информации см. подраздел «Резистентность in vivo»).

Пациенты с предшествующей неэффективной терапией, включавшей применение ингибитора интегразы (и наличие резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы)

В многоцентровом открытом исследовании VIKING-3 с одной группой (ING112574) взрослые пациенты, инфицированные ВИЧ-1, ранее получавшие антиретровирусную терапию (АРТ) с неудовлетворительным вирусологическим ответом и имевшие резистентность к ралтегравиру и/или элвитегравиру в настоящем или анамнезе, получали долутегравир в дозе 50 мг два раза в сутки в сочетании с фоновым режимом в течение 7 дней, который на момент начала был неэффективным, однако фоновая АРТ была оптимизирована с 8-го дня. В исследование включили 183 пациента, из которых у 133 была резистентность к ИНИ на момент скрининга, а у 50 — имелись доказательства резистентности в анамнезе (но её не было на момент скрининга). Ралтегравир/элвитегравир входил в состав неэффективного на данный момент режима лечения у 98 из 183 пациентов (у остальных — в состав предыдущего неэффективного лечения). Исходные характеристики пациентов были следующими: средний возраст — 48 лет, 23 % пациентов были женщинами, 29 % — неевропеоидной расы, 20 % пациентов имели одновременную инфекцию вирусом гепатита В и/или С. Средний исходный уровень CD4+ Т-лимфоцитов составлял 140 клеток/мм3, средняя продолжительность предыдущей АРТ — 14 лет, 56 % пациентов относились к категории С по классификации CDC. На начало исследования у пациентов отмечалась мультирезистентность к следующим классам препаратов АРТ: у 79 % была резистентность к ≥ 2 ННПТ, у 75 % — к ≥ 1 НННИ, и у 71 % — ≥ 2 основных мутации, связанных с резистентностью к ингибиторам протеазы; у 62 % пациентов был не-R5 вирус.

Среднее снижение РНК ВИЧ от исходного уровня на 8-й день (первичная конечная точка) составило 1,4log10 копий/мл (95 % ДИ -1,3 – -1,5log10, p < 0,001). Ответ ассоциировался с исходным мутационным путем ИНИ, как показано в таблице 4.

Таблица 4

Вирусологический ответ (8-й день) после 7 дней функциональной монотерапии у пациентов,
у которых RAL/EVG входил в состав неэффективного на данный момент режима лечения,
исследование VIKING-3

Исходные параметры	DTG 50 мг два раза в сутки, N = 88*
	N	Средний показатель (СВ) РНК ВИЧ-1 в плазме крови log10 копий/мл	Среднее значение
Группа с наличием мутаций интегразы на начало исследования при продолжающемся применении RAL/EVG
Первичная мутация, кроме Q148 148H/K/Ra	48	-1,59 (0,47)	-1,64
Q148+1 вторичная мутацияb	26	-1,14 (0,61)	-1,08
Q148+≥ 2 вторичные мутацииb	14	-0,75 (0,84)	-0,45

* Из 98 пациентов, получавших РАЛ/ЭВГ в составе действующего режима терапии, потерпевшего неудачу, у 88 пациентов на момент начала лечения и на 8-й день отбора плазмы крови для оценки РНК ВИЧ были выявлены первичные мутации ИНИ, которые можно обнаружить.

a Включая первичные мутации устойчивости интегразы N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

b Вторичные мутации G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

У пациентов без первичных мутаций, определённых в начале исследования (N=60) (т.е. РАЛ/ЭВГ не входил в состав неэффективной на данный момент терапии), наблюдалось снижение вирусной нагрузки (1,63 log10 копий/мл на 8-й день).

После фазы функциональной монотерапии пациентам была предоставлена возможность повторной оптимизации фоновой терапии, если это было возможно. Общая частота ответа через 24 недели лечения составила 69 % (126/183), в целом сохраняясь к 48 неделям — 116/183 (63 %) пациентов с РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл (ITT-E, алгоритм Snapshot). После исключения пациентов, прекративших терапию из-за её неэффективности, и пациентов с основными отклонениями от протокола (неправильная дозировка долутегравира, применение запрещённых препаратов), так называемая «популяция вирусологического ответа» (ВО-популяция), частота ответа составила 75 % (120/161, 24-я неделя) и 69 % (111/160, 48-я неделя).

Ответ был слабее, если мутация Q148 присутствовала в начале, особенно — при наличии ≥ 2 вторичных мутаций (таблица 5). Общий фенотипический индекс чувствительности (OSS) оптимизированного фонового режима (ОФР) терапии не был связан с ответом ни на 24-й, ни на 48-й неделе.

Таблица 5

Ответ на лечение в зависимости от исходной резистентности, исследование VIKING-3. Популяция ВО (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл, алгоритм Snapshot)

Группа мутации интегразы	Неделя 24 (N=161)					Неделя 48 (N=160)
	OSS = 0	OSS = 1	OSS = 2	OSS > 2	Всего	Всего
Отсутствие первичной мутации интегразы1	2/2 (100 %)	15/20 (75 %)	19/21 (90 %)	9/12 (75 %)	45/55 (82 %)	38/55 (69 %)
Первичная мутация, отличная от Q148H/K/R2	2/2 (100 %)	20/20 (100 %)	21/27 (78 %)	8/10 (80 %)	51/59 (86 %)	50/58 (86 %)
Q148 + 1 вторичная мутация3	2/2 (100 %)	8/12 (67 %)	10/17 (59 %)	-	20/31 (65 %)	19/31 (61 %)
Q148 + ≥ 2 вторичные мутации3	1/2 (50 %)	2/11 (18 %)	1/3 (33 %)	-	4/16 (25 %)	4/16 (25 %)

1 Только доказательства резистентности к ингибиторам интегразы в анамнезе или фенотипически.

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

OSS: комбинированная генотипическая и фенотипическая резистентность (общая оценка Monogram Biosciences).

На основании полученных данных исследования VIKING-3 средний показатель изменения количества CD4+ Т-лимфоцитов от исходного уровня составил 61 клетку/мм3 на 24-й неделе и 110 клеток/мм3 на 48-й неделе.

В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании VIKING-4 (ING116529) 30 взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1, получавших АРТ с первичной генотипической резистентностью к ИНИ на момент скрининга, были рандомизированы для получения долутегравира в дозе 50 мг два раза в сутки или плацебо и режима неэффективного на тот момент лечения в течение 7 дней с последующей открытой фазой, в которой все пациенты получали долутегравир. В начале исследования средний возраст пациентов составлял 49 лет, 20 % — женщины, 58 % — представители неевропеоидной расы и 23 % пациентов имели коинфекцию гепатита В и/или С. Средний исходный уровень CD4+ составлял 160 клеток/мм3, средняя продолжительность предыдущей АРТ была 13 лет и 63 % относились к классу С по классификации CDC. В начале исследования субъекты демонстрировали множественную классовую резистентность к АРТ: 80 % имели ≥ 2 НИОТ, 73 % — ≥ 1 ННИОТ и 67 % — ≥ 2 ПИ основные мутации; 83 % имели не R5 вирус. 16 из 30 субъектов были носителями вируса Q148 в начале исследования. Основной критерий эффективности на 8-й день показал, что долутегравир в дозировке 50 мг два раза в сутки был эффективнее, чем плацебо, со сбалансированной средней разницей между группами лечения в отклонении от исходного уровня РНК ВИЧ-1 в плазме крови -1,2 log10 копий/мл (95 % ДИ: -1,5 ‒ -0,8 log10 копий/мл, p < 0,001). Реакции на 8-й день в этом плацебо-контролируемом исследовании полностью соответствовали реакциям в исследовании VIKING-3 (без плацебо-контроля), включая категории исходной резистентности к ингибиторам интегразы. На 48-й неделе 12/30 (40 %) субъектов имели РНК ВИЧ-1 в количестве < 50 копий/мл (ITT-E, алгоритм Snapshot).

При совместном анализе исследований VIKING-3 и VIKING-4 (n = 186, популяция VO) доля субъектов с РНК ВИЧ < 50 копий/мл на 48-й неделе составила 123/186 (66 %). Доля субъектов с РНК ВИЧ < 50 копий/мл была 96/126 (76 %) для субъектов без мутаций Q148, 22/41 (54 %) для субъектов с Q148+1 вторичными мутациями и 5/19 (26 %) для субъектов с Q148+ ≥ 2 вторичными мутациями.

Дети.

В многоцентровом открытом 48-недельном исследовании фазы I/II (P1093/ING112578) оценивали параметры фармакокинетики, безопасности, переносимости и эффективности долутегравира в комбинированных режимах лечения детей, инфицированных ВИЧ-1. Субъекты были распределены по возрасту, получая долутегравир (70 мг: 35 мг два раза в сутки, n = 1; 50 мг один раз в сутки, n = 5; 35 мг один раз в сутки, n = 6; 25 мг один раз в сутки, n = 8; 20 мг один раз в сутки, n = 3) плюс оптимизированный фоновый режим (ОФР).

Отсутствуют данные о применении детям комбинации долутегравир плюс ламивудин как схемы с двумя препаратами.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика (ФК) долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность ФК долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы I среди здоровых добровольцев КВb% для AUC и Cmax колебался от ~20 до 40 %, а Cτ — от 30 до 65 % во всех исследованиях. Вариабельность ФК долутегравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность внутри пациента (КВw%) является более низкой, чем вариабельность между пациентами.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним Tmax 2–3 часа после приема таблетки.

Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависела от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC(0-∞) долутегравира на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали Cmax на 46 %, 52 % и 67 %, удлиняли Tmax до 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приема натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, долутегравир рекомендуется применять во время приема пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Распределение

Долутегравир имеет высокую способность к связыванию (> 99 %) с белками плазмы крови, что было установлено на основе данных in vitro. Видимый объем распределения составляет 17–20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальное связывание радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная фракция долутегравира в плазме увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (< 35 г/л), что можно наблюдать у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). У 13 пациентов, ранее не получавших лечение и в настоящее время находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (что соответствует уровню концентрации несвязанной фракции препарата в плазме крови и выше, чем IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в цервико-вагинальных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6–10 % соответствующего показателя в плазме крови, определенного в равновесном состоянии. AUC в сперме и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 и 17 % аналогичного показателя в плазме крови, определенного в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени — ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует преимущественно в плазме; выведение почками неизмененной действующего вещества достаточно низкое (< 1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, введенной перорально, выводится в неизмененном виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем распадаться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы препарата, введенной перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления на бензильном углероде (3 % общей дозы).

Взаимодействие с лекарственными средствами

In vitro долутегравир не показал прямого или слабого ингибирования (IC50 > 50 мкМ) ферментов цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT)1A1 или UGT2B7, или переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основании этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitro долутегравир не был субстратом OATP1B1, OATP1B3 или OCT1 человека.

Выведение

Период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет приблизительно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Линейность/нелинейность

Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения таблетированной лекарственной формы в целом долутегравир демонстрирует нелинейную фармакокинетику с менее чем дозопропорциональным увеличением содержания препарата в плазме крови при дозировании от 2 до 100 мг; однако увеличение концентрации долутегравира является дозопропорциональным при применении доз от 25 мг до 50 мг (для таблеток). При применении дозы 50 мг два раза в сутки концентрация в течение 24 часов приблизительно удваивалась по сравнению с такой при дозировании 50 мг один раз в сутки.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВИЧ-1, получали долутегравир как монотерапию (ING111521). Было показано быстрое и дозозависимое противовирусное действие с средним снижением РНК ВИЧ-1 2,5 log10 на 11-й день для дозы 50 мг. Эта противовирусная реакция поддерживалась в течение 3–4 дней после последней дозы в группе, получавшей 50 мг препарата.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика долутегравира у 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, получавших антиретровирусную терапию, показала, что пероральная доза долутегравира 50 мг один раз в сутки приводит к экспозиции долутегравира, которую можно сравнить с такой у взрослых, получавших долутегравир перорально в дозе 50 мг один раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный анализ фармакокинетики долутегравира с использованием данных о взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на экспозицию долутегравира.

Фармакокинетические данные для долутегравира у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Нарушение функции почек

Почечный клиренс неизмененной активного вещества — это второстепенный путь выведения долутегравира. Исследования фармакокинетики долутегравира проводили у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (CLcr (клиренс креатинина) < 30 мл/мин) и здоровых добровольцев из контрольной группы. Экспозиция долутегравира уменьшалась приблизительно на 40 % у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с нарушением функции почек. Долутегравир не изучали у пациентов, находящихся на диализе.

Нарушение функции печени

Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Однократную дозу долутегравира 50 мг применяли 8 пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлда – Пью) и 8 здоровым добровольцам из контрольной группы. Общая концентрация долутегравира в плазме крови была схожей. Однако у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравира в 1,5–2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами из контрольной группы. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести. Влияние тяжелого нарушения функции печени на фармакокинетику долутегравира не изучали.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих лекарственное средство

Доказательства того, что обычный полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат, имеет существенное клиническое влияние на фармакокинетику долутегравира, отсутствуют. В метаанализе с использованием образцов фармакогеномики, собранных в клинических исследованиях у здоровых добровольцев, лица с генотипами UGT1A1 (n=7), обеспечивающими слабый метаболизм долутегравира, имели клиренс долутегравира на 32 % ниже, а AUC на 46 % выше по сравнению с лицами, имеющими генотипы, ассоциирующиеся с нормальным метаболизмом препарата посредством UGT1A1 (n=41).

Пол

Популяционный анализ фармакокинетики с использованием объединенных данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния пола на экспозицию долутегравира.

Раса

Популяционный анализ ФК с использованием объединенных данных фармакокинетики из исследований фазы IIb и фазы III у взрослых не выявил клинически значимого влияния расы на экспозицию долутегравира.

Сопутствующая инфекция вирусами гепатита В или С

Популяционный анализ фармакокинетики указывает на то, что сопутствующая инфекция вирусом гепатита С не имеет клинически значимого влияния на экспозицию долутегравира. Данные о пациентах с сопутствующей инфекцией вирусом гепатита В ограничены.

Данные доклинических исследований безопасности

Долутегравир не проявил мутагенных или кластогенных свойств при испытаниях in vitro на бактериях и культивируемых клетках млекопитающих и при микроядерном тесте у крыс in vivo. Долутегравир не проявил канцерогенных свойств при длительных исследованиях на мышах и крысах.

Долутегравир не влиял на репродуктивную функцию самцов или самок крыс в дозе до 1000 мг/кг/сут, самой высокой дозе испытания (в 24 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC). Пероральное применение долутегравира в дозе до 1000 мг/кг/сут у беременных самок крыс с 6-го по 17-й день гестации, доза в 27 раз выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике (определенная на основе показателя AUC), не вызывало токсического воздействия на организм матери, развитие плода и не оказывало тератогенного действия.

Пероральное применение долутегравира в дозах до 1000 мг/кг/сут с 6-го по 18-й день гестации у беременных самок кроликов не вызывало токсического воздействия на развитие плода и не оказывало тератогенного действия (доза, в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC). У кроликов токсическое воздействие на организм матери (снижение потребления пищи, малое количество/отсутствие физиологических испражнений/диуреза, снижение прироста массы тела) отмечалось при дозе 1000 мг/кг (в 0,40 раза выше, чем доза 50 мг два раза в сутки, применяемая человеку в клинической практике, определенная на основе показателя AUC).

Влияние длительного ежедневного лечения высокими дозами долутегравира оценивали в исследованиях на крысах (до 26 недель) и обезьянах (до 38 недель). При дозах, которые обеспечивают у крыс и обезьян системную экспозицию, приблизительно в 21 раз и 0,82 раза превышающую экспозицию у человека (на основе показателя AUC) при применении дозы 50 мг два раза в сутки, основными проявлениями были желудочно-кишечная непереносимость или раздражение. Поскольку желудочно-кишечную непереносимость связывают с местными эффектами действующего вещества, системы измерения мг/кг или мг/м2 являются соответствующими единицами показателей безопасности для такой токсичности. Желудочно-кишечная непереносимость у обезьян возникала при дозе, которая в 15 раз выше эквивалентной дозы человека, выраженной в мг/кг (за основу берут человека с массой тела 50 кг) и в 5 раз выше эквивалентной дозы человека, выраженной в мг/м2, для терапевтической дозы 50 мг два раза в сутки.

Клинические характеристики.

Показания.

В комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к долутегравиру или к любому из вспомогательных веществ.

Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, являющимися субстратами транспортера органических катионов 2 (OCT2), включая, но не ограничиваясь, фампридином (также известным как далфамприн) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира

При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо избегать факторов, снижающих концентрацию долутегравира.

Долутегравир преимущественно выводится путем метаболизма под действием фермента уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT1A1). Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP); таким образом, лекарственные средства, индуцирующие эти ферменты, могут снижать плазменную концентрацию долутегравира и ослаблять его терапевтический эффект (см. таблицу 6). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, ингибирующими эти ферменты, может повышать плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 6).

Всасывание долутегравира снижается некоторыми антацидными препаратами (см. таблицу 6).

Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам — субстрат CYP3A4. На основании данных in vivo и/или in vitro не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами любых основных ферментов или транспортеров, таких как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp (для получения более подробной информации см. раздел «Фармакокинетика»).

In vitro долутегравир ингибирует почечный белок-транспортер органических катионов 2 (OCT2) и мультилекарственный транспортер и транспортер экструзии токсинов 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от транспортеров OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 и/или MATE-1 (таких как фампридин (также известный как далфамприн), метформин) (см. таблицу 6).

In vitro долутегравир ингибировал почечные транспортеры захвата субстратов — органические анионные транспортеры OAT1 и OAT3. Однако с учетом недостаточного влияния субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТ in vivo, подавление OAT1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 in vivo не изучалось. Долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3.

Установленные и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице 6, где повышение обозначается символом ↑, снижение — ↓, отсутствие изменений — ↔, площадь под кривой «концентрация-время» — AUC, максимальная зарегистрированная концентрация — Cmax, концентрация в конце периода дозирования — Cτ.

Таблица 6

Лекарственные взаимодействия

Группы лекарственных средств	Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%)	Рекомендации по одновременному применению
Антireтрoвирусные препараты против ВИЧ-1
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NNRTIs)
Этрaвирин (без потенцированных ингибиторов протеазы)	Долутегравир ↓ AUC ↓ 71 % Cmax ↓ 52 % Cτ ↓ 88 % Этрaвирин ↔ (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Этрaвирин без потенцированных ингибиторов протеазы снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг дважды в сутки при одновременном применении этравирина без потенцированных ингибиторов протеазы. Долутегравир не следует применять с этравирином без одновременного приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира пациентам с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. ниже в таблице).
Лопинавир/ ритонавир + этравирин	Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 7 % Cτ ↑ 28 % LPV ↔ RTV ↔	Коррекция дозы не требуется.
Дарунавир/ ритонавир + этравирин	Долутегравир ↓ AUC ↓ 25 % Cmax ↓ 12 % Cτ ↓ 36 % DRV ↔ RTV ↔	Коррекция дозы не требуется.
Эфавиренц	Долутегравир ↓ AUC ↓ 57 % Cmax ↓ 39 % Cτ ↓ 75 % Эфавиренц ↔ (исторические контроли) (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Рекомендуемая доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг дважды в сутки при одновременном применении с эфавиренцем. При наличии резистентности к ингибиторам интегразы следует рассмотреть вопрос об альтернативных комбинациях, не включающих эфавиренц (см. раздел «Особенности применения»).
Невирапин	Долутегравир ↓ (не исследовали, ожидается аналогичное уменьшение экспозиции, наблюдаемое при применении эфавиренца, в связи с индукцией)	Рекомендуемая доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг дважды в сутки при одновременном применении с невирапином. При наличии резистентности к ингибиторам интегразы следует рассмотреть вопрос об альтернативных комбинациях, не включающих невирапин (см. раздел «Особенности применения»).
Рилпивирин	Долутегравир ↔ AUC ↑ 12 % Cmax ↑ 13 % Cτ ↑ 22 % Рилпивирин ↔	Коррекция дозы не требуется.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (NRTI)
Тенофовир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 1 % Cmax ↓ 3 % Cτ ↓ 8 % Тенофовир ↔	Коррекция дозы не требуется.
Ингибиторы протеазы
Атазанавир	Долутегравир ↑ AUC ↑ 91 % Cmax ↑ 50 % Cτ ↑ 180 % Атазанавир ↔ (исторические контроли) (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется. Из-за отсутствия данных долутегравир не следует применять в дозах выше 50 мг дважды в сутки в комбинации с атазанавиром (см. раздел «Фармакокинетика»).
Атазанавир/ ритонавир	Долутегравир ↑ AUC ↑ 62 % Cmax ↑ 34 % Cτ ↑ 121 % Атазанавир ↔ Ритонавир ↔ (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется. Из-за отсутствия данных долутегравир не следует применять в дозах выше 50 мг дважды в сутки в комбинации с атазанавиром (см. раздел «Фармакокинетика»).
Типранавир/ритонавир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 59 % Cmax ↓ 47 % Cτ ↓ 76 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Рекомендуемая доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг дважды в сутки при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром. При наличии резистентности к ингибиторам интегразы следует избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»).
Фосампренавир/ритонавир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 35 % Cmax ↓ 24 % Cτ ↓ 49 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется при отсутствии резистентности к ингибиторам интегразы. При наличии резистентности к ингибиторам интегразы следует рассмотреть вопрос об альтернативных комбинациях, не включающих фосампренавир/ритонавир.
Дарунавир/ ритонавир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 22 % Cmax ↓ 11 % C24ч ↓ 38 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется.
Лопинавир/ ритонавир	Долутегравир ↔ AUC ↓ 4 % Cmax ↔ 0 % C24ч ↓ 6 %	Коррекция дозы не требуется.
Другие противовирусные препараты
Даклатасвир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 33 % Cmax ↑ 29 % Cτ ↑ 45 % Даклатасвир ↔	Даклатасвир клинически значимо не изменяет концентрации долутегравира в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрации даклатасвира в плазме крови. Коррекция дозы не требуется.
Другие препараты
Противотуберкулезные препараты
Рифампицин	Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 43 % Cτ ↓ 72 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Рекомендуемая доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг дважды в сутки при одновременном применении с рифампицином при отсутствии резистентности к ингибиторам интегразы. При наличии резистентности к ингибиторам интегразы следует избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»).
Рифабутин	Долутегравир ↔ AUC ↓ 5 % Cmax ↑ 16 % Cτ ↓ 30 % (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется.
Азольные противогрибковые препараты
Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Позаконазол Вориконазол	Долутегравир ↔ (не исследовали)	Коррекция дозы не требуется. На основании данных по другим ингибиторам CYP3A4, существенного повышения не ожидается.
Противосудорожные препараты
Карбамазепин	Долутегравир ↓ AUC ↓ 49 % Cmax ↓ 33 % Cτ ↓ 73 %	Рекомендуемая доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг дважды в сутки при одновременном применении с карбамазепином. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует назначить альтернативные карбамазепину лекарственные средства.
Окскарбазепин Фенилтоин Фенобарбитал	Долутегравир ↓ (не исследовали, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином)	Рекомендуемая доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг дважды в сутки при одновременном применении с этими стимуляторами ферментов. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует назначить альтернативные указанным стимуляторам метаболизма лекарственные средства.
Блокаторы калиевых каналов
Фампридин (также известный как далфампридин)	Фампридин ↑	Одновременное применение долутегравира может вызвать судороги вследствие повышения концентрации фампридина в плазме крови из-за ингибирования транспортера OCT2. Одновременное применение не изучалось и противопоказано.
Антациды и БАДы
Антациды, содержащие магний или алюминий	Долутегравир ↓ AUC ↓ 74 % Cmax ↓ 72 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)	Антациды, содержащие магний или алюминий, необходимо принимать отдельно от долутегравира (не менее чем через 2 часа после или за 6 часов до его приема).
БАДы с кальцием	Долутегравир ↓ AUC ↓ 39 % Cmax ↓ 37 % C24ч ↓ 39 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)	БАДы с кальцием, железом или поливитамины необходимо принимать отдельно от долутегравира (не менее чем через 2 часа после или за 6 часов до его приема).
БАДы с железом	Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 57 % C24ч ↓ 56 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)
Поливитамины	Долутегравир ↓ AUC ↓ 33 % Cmax ↓ 35 % C24ч ↓ 32 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)
Противодиабетические препараты
Метформин	Метформин ↑ Одновременное применение с долутегравиром 50 мг один раз в сутки Показатели метформина: AUC ↑ 79 % Cmax ↑ 66 % Одновременное применение с долутегравиром 50 мг дважды в сутки Показатели метформина: AUC ↑ 145 % Cmax ↑ 111 %	Требуется коррекция дозы метформина при начале и прекращении одновременного лечения долутегравиром у пациентов, принимающих метформин, для поддержания гликемического контроля. У пациентов с умеренным нарушением функции почек следует учитывать необходимость коррекции дозы метформина при одновременном применении долутегравира из-за повышенного риска развития лактоацидоза вследствие повышения концентрации метформина (см. раздел «Особенности применения»).
Оральные контрацептивы
Этинилэстрадиол и норэлгестромин	Долутегравир ↔ Этинилэстрадиол ↔ AUC ↑ 3 % Cmax ↓ 1 % Норэлгестромин ↔ AUC ↓ 2 % Cmax ↓ 11 %	Долутегравир не оказывает фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон и прогестерон. Коррекция дозы оральных контрацептивов при их одновременном применении с долутегравиром не требуется.
Кортикостероиды
Преднизон	Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 6 % Cτ ↑ 17 %	Коррекция дозы не требуется.
Анальгетики
Метадон	Долутегравир ↔ Метадон ↔ AUC ↓ 2 % Cmax ↔ 0 % Cτ ↓ 1 %	Коррекция дозы ни одного из препаратов не требуется.
Растительные препараты
Зверобой	Долутегравир ↓ (не исследовали, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином)	Рекомендуемая доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг дважды в сутки при одновременном применении с зверобоем. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует назначить альтернативные зверобою лекарственные средства.

Дети.

Исследования взаимодействия проводили только у взрослых пациентов.

Особенности применения.

Эффективное подавление вируса антиретровирусными препаратами может значительно снизить риск его передачи половым путем. Однако риск полностью исключить нельзя. Необходимо принимать меры предосторожности для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными и другими уполномоченными рекомендациями.

Резистентность к ингибиторам интегразы, вызывающая особую озабоченность

При принятии решения о применении долутегравира при резистентности к ингибиторам интегразы следует учитывать, что активность долутегравира существенно снижается при инфицировании пациента штаммами вирусов, содержащими вторичные мутации Q148+ ≥ 2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (см. раздел «Фармакодинамика»). Неясно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такого типа резистентности к ингибиторам интегразы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Реакции гиперчувствительности

При применении долутегравира сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, характеризующихся сыпью, структурными изменениями и иногда дисфункцией органов, включая тяжелые поражения печени. Долутегравир и другие подозреваемые препараты необходимо немедленно отменить, если развиваются признаки или симптомы реакций гиперчувствительности (включая тяжелую сыпь или сыпь, сопровождающуюся повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражение полости рта, конъюнктивит, отек лица, эозинофилию и ангионевротический отек, но не ограничиваясь ими). Необходимо контролировать клиническое состояние, включая исследование уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене лечения долутегравиром или другими подозреваемыми в развитии реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения реакций гиперчувствительности может привести к развитию аллергической реакции, угрожающей жизни.

Синдром иммунного восстановления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызвать серьезные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценить, и при необходимости начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в условиях восстановления иммунитета. Однако время до возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременной инфекцией вирусом гепатита В или С на начальной стадии лечения долутегравиром вместе с синдромом иммунного восстановления наблюдали повышение биохимических показателей функции печени. Рекомендуется контроль биохимических показателей функции печени у пациентов с одновременной инфекцией вирусом гепатита В и/или С. Особая осторожность необходима при начале и поддержании эффективной терапии гепатита В (следует обратиться к инструкциям по медицинскому применению), если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов с одновременной инфекцией вирусом гепатита В (см. раздел «Побочные реакции»).

Оппортунистические инфекции

Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравир и любая другая антиретровирусная терапия не излечивают ВИЧ-инфекцию и что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Взаимодействия препаратов

Если у пациента существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать факторов, которые снижают воздействие долутегравира. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, которые уменьшают концентрацию долутегравира (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биологически активные добавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без усиленных ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противосудорожные препараты) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина при начале и завершении совместного лечения долутегравиром и метформином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, и поэтому важно контролировать функцию почек при совместном лечении с долутегравиром. Комбинация этих препаратов может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной почечной недостаточностью (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45–59 мл/мин), поэтому рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина.

Остеонекроз

Хотя этиология может быть многофакторной и включать применение кортикостероидов, бисфосфонатов, чрезмерное употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию и избыточную массу тела, случаи остеонекроза сообщались у пациентов с прогрессирующим заболеванием ВИЛ и/или после длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов следует предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднения движений.

Масса тела и метаболические показатели

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем над заболеванием и изменением образа жизни. Что касается повышения уровня липидов и массы тела, то в некоторых случаях наблюдается эффект лечения. Мониторинг уровня липидов и глюкозы в крови следует проводить с соблюдением рекомендаций по лечению ВИЧ. Нарушения липидного обмена следует лечить в соответствии с клиническими требованиями.

Ламивудин и долутегравир

В двух крупных рандомизированных слепых исследованиях GEMINI 1 и GEMINI 2 (см. раздел «Фармакологические свойства») изучали двухкомпонентную схему приема лекарственного средства долутегравир 50 мг один раз в сутки и ламивудин 300 мг один раз в сутки. Такая схема предназначена только для лечения инфекции ВИЧ-1 при отсутствии известной резистентности к классу ингибиторов интегразы или к ламивудину или подозрения на нее.

Вспомогательные вещества

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит маннит, который может оказывать слабительное действие.

Каждая таблетка также содержит 5,2 мг (0,2 ммоль) натрия, что составляет менее 1 ммоль натрия (23 мг) на одну таблетку, то есть препарат практически не содержит натрия.

Важно учитывать содержание вспомогательных веществ во всех лекарственных средствах, которые принимает пациент.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщин репродуктивного возраста следует проконсультировать относительно потенциального риска дефектов нервной трубки, связанных с долутегравиром (см. ниже), включая рассмотрение эффективных мер контрацепции.

Если женщина планирует беременность, следует обсудить с пациенткой пользу и риски продолжения лечения долутегравиром.

Беременность

Опыт применения у человека по данным исследования результатов родов в Ботсване указывает на некоторое увеличение частоты дефектов нервной трубки: 7 случаев после 3591 родов (0,19 %; 95 % ДИ 0,09 %, 0,40 %) у матерей, получавших на момент зачатия схемы лечения, содержащие долутегравир, по сравнению с 21 случаем после 19 361 родов (0,11 %; 95 % ДИ 0,07 %, 0,17 %) у женщин, получавших на момент зачатия схемы лечения без долутегравира.

В общей популяции частота дефектов нервной трубки составляет 0,5–1 случай на 1000 живорождений (0,05–0,1 %). Большинство дефектов нервной трубки возникают в течение первых 4 недель эмбрионального развития после зачатия (примерно через 6 недель после последнего менструального цикла). Если во время лечения долутегравиром беременность подтверждается в I триместре, пользу и риски продолжения лечения долутегравиром по сравнению с переходом на другую антиретровирусную схему следует обсудить с пациенткой, принимая во внимание гестационный возраст и критический период развития дефекта нервной трубки.

Данные, проанализированные из Регистра применения антиретровирусных средств в период беременности, не указывают на повышенный риск крупных врожденных пороков у более чем 600 женщин, получавших долутегравир в период беременности, но в настоящее время их недостаточно для изучения риска дефектов нервной трубки.

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных не было выявлено негативных последствий для развития, включая дефекты нервной трубки. Было показано, что долутегравир проникает через плаценту у животных.

Более 1000 результатов экспозиции во II и III триместрах беременности не указывают на повышенный риск фето-/неонатальной токсичности. Долутегравир можно применять во II и III триместрах беременности, когда ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Долутегравир проникает через плаценту у человека. У ВИЧ-инфицированных женщин медиана концентрации долутегравира в пуповинной крови плода была примерно в 1,3 раза выше по сравнению с концентрацией в периферической плазме крови матери.

Данных о влиянии долутегравира на новорожденного недостаточно.

Кормление грудью

Долутегравир в небольших количествах экскретируется в грудное молоко человека (было показано, что медиана соотношения уровня долутегравира в грудном молоке к уровню в плазме крови составляет 0,033). Информации о влиянии долутегравира на новорожденных/младенцев недостаточно.

Рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины ни при каких обстоятельствах не кормили грудью своих младенцев, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Фертильность

Данные о влиянии долутегравира на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показали влияния долутегравира на фертильность самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований, которые бы изучали способность долутегравира влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводили. Пациентов следует проинформировать, что долутегравир может вызывать головокружение. Следует учитывать клиническое состояние пациента и побочные эффекты долутегравира при принятии решения о способности пациента управлять транспортным средством или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Долутегравир (натрия) таблетки 50 мг должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозировка

Взрослые

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без документально подтвержденной или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы

Доза долутегравира для взрослых пациентов, инфицированных ВИЧ-1 без резистентности к ингибиторам интегразы, составляет 50 мг (одна таблетка) один раз в сутки.

Доза должна составлять 50 мг два раза в сутки, если долутегравир применяется одновременно с такими лекарственными средствами, как эфавиренз, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (документально подтвержденной или клинически подозреваемой)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (одна таблетка) два раза в сутки.

При наличии документально подтвержденной резистентности, включающей Q148 + ≥2 вторичные мутации G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, результаты моделирования показывают, что для пациентов с ограниченными возможностями лечения (менее двух активных лекарственных средств) из-за значительной мультирезистентности можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы (см. подраздел «Фармакокинетика»).

При принятии решения о применении долутегравира таким пациентам необходимо учитывать характер резистентности к ингибиторам интегразы (см. подраздел «Фармакодинамика»).

Дети в возрасте от 12 лет

Рекомендуемая доза долутегравира для детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг, инфицированных ВИЧ-1 без резистентности к ингибиторам интегразы, составляет 50 мг (одна таблетка) один раз в сутки.

При наличии резистентности к ингибиторам интегразы применение не рекомендуется из-за отсутствия соответствующих данных.

Пациенты пожилого возраста

Информация о применении долутегравира пациентам в возрасте от 65 лет является недостаточной. Нет доказательств того, что пациентам пожилого возраста требуется применение иной дозы, чем взрослым пациентам более молодого возраста (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Пациентам с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени (Clcr < 30 мл/мин, не находящимся на диализе) коррекция дозы не требуется. Применение долутегравира пациентам, находящимся на диализе, не изучалось, хотя различий в фармакокинетике для этой популяции не ожидается (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Нет необходимости в коррекции дозировки пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени (класс А или В по шкале Чайлда–Пью). Данные по пациентам с тяжелым нарушением функции печени (класс С по шкале Чайлда–Пью) отсутствуют, поэтому применение долутегравира таким пациентам следует с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пропущенные дозы

Если пациент пропустил прием дозы долутегравира, ему следует принять пропущенную дозу как можно скорее, если до приема следующей дозы остается не менее 4 часов. Если следующую дозу необходимо принимать в течение 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а должен принять следующую дозу в обычное время.

Способ применения

Применять перорально.

Долутегравир можно принимать независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Если имеется резистентность ВИЧ-1 к ингибиторам интегразы, долутегравир рекомендуется принимать во время еды, чтобы увеличить его всасывание (особенно пациентам с мутациями Q148) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Препарат применять детям в возрасте от 12 лет. Безопасность и эффективность применения долутегравира детям в возрасте до 12 лет или с массой тела менее 40 кг не изучались. Если имеется резистентность к ингибиторам интегразы, данных для рекомендации применения долутегравира детям недостаточно.

Передозировка.

Опыт передозировки долутегравира ограничен. Применение однократных высоких доз до 250 мг здоровым добровольцам не продемонстрировало специфических симптомов или признаков, кроме тех, которые указаны как побочные реакции. Специфического лечения при передозировке долутегравиром не существует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим наблюдением, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

Побочные реакции.

Обзор профиля безопасности.

Наиболее тяжелой нежелательной реакцией, наблюдавшейся у отдельных пациентов, была реакция гиперчувствительности, включавшая сыпь и тяжелое поражение печени (см. раздел «Особенности применения»). Нежелательными реакциями, которые чаще всего возникали во время лечения, были тошнота (13 %), диарея (18 %) и головная боль (13 %).

Перечень нежелательных реакций.

Нежелательные реакции, которые считались возможно связанными с применением долутегравира, указаны по системам органов, классам органов и абсолютной частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100), редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).

Со стороны иммунной системы

Нечасто: гиперчувствительность (см. раздел «Особенности применения»), синдром иммунного восстановления (см. раздел «Особенности применения», а также «Описание отдельных побочных реакций» ниже).

Со стороны психики

Часто: бессонница, аномальные сновидения, депрессия, тревожность.

Нечасто: суицидальные мысли или попытки самоубийства (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе), паническая атака.

Редко: завершённый суицид (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе).

Со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: головокружение.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: тошнота, диарея.

Часто: рвота, метеоризм, боль в верхней части живота, боль в животе, ощущение дискомфорта в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто: повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ).

Нечасто: гепатит.

Редко: острая печеночная недостаточность, повышение билирубина (в сочетании с повышением трансаминаз).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: сыпь, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто: артралгия, миалгия.

Общие нарушения

Часто: утомляемость.

Отклонения показателей лабораторных анализов или других исследований

Часто: повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК), увеличение массы тела.

Описание отдельных побочных реакций

Изменения показателей лабораторных биохимических анализов

Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и сохранялось в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечали среднее отклонение от исходного показателя, составлявшее 9,96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было схожим при различных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменений скорости клубочковой фильтрации.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

В исследованиях III фазы допускалось включение пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С, при условии, что исходные биохимические показатели функции печени не превышали верхнюю границу нормы более чем в 5 раз. В целом профиль безопасности у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С, был аналогичен профилю безопасности у пациентов без одновременного инфицирования вирусом гепатита В или С, однако патологически измененные показатели АСТ и АЛТ были выше у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В или С во всех группах лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, соответствовавшее синдрому иммунного восстановления, наблюдали у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В или С в начале лечения долутегравиром, особенно у тех, у кого было отменено лечение гепатита В (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунного восстановления

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщали об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако время до возникновения заболеваний, о которых сообщалось, было более вариабельным, и эти явления могут возникать спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Метаболические показатели

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы крови (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Ограниченные данные, имеющиеся для детей (в возрасте от 12 лет и с массой тела не менее 40 кг), свидетельствуют об отсутствии каких-либо дополнительных побочных реакций, кроме определённых у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза / риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 36 месяцев.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток в флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Майлан Лабораториз Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Участок № 11, 12 и 13, Индор СЭЗ, Фарма Зона, Фаза II, Сектор III, Район Дхар, Питампур, Мадхья-Прадеш, 454775, Индия.

Лекарственное средство было произведено по лицензии Патентного пула лекарственных средств.