Dolutegravir

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DOLUTEGRAVIR (DOLUTEGRAVIR)

Composición:

Principio activo: dolutegravir;

1 tableta recubierta con película contiene 52,6 mg de dolutegravir sodio, equivalente a 50 mg de dolutegravir;

Sustancias auxiliares: manitol, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica (tipo A), povidona K-30, estearilfumarato sódico;

Recubrimiento de película: Opadry II marrón 85F565142 (alcohol polivinílico, parcialmente hidrolizado; dióxido de titanio (E 171), macrogol 4000, talco, óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172)).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas: tableta redonda, rosa, biconvexa, recubierta con película, con bordes biselados, con la impresión "M" en un lado de la tableta y "DT5" en el otro lado.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales para uso sistémico. Agentes antivirales de acción directa. Inhibidores de la integrasa. Código ATC J05A J03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El dolutegravir inhibe la integrasa del VIH al unirse al centro activo de la enzima integrasa, bloqueando así la etapa de integración del ADN retroviral, que es fundamental en el ciclo de replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Actividad antiviral en combinación con otros medicamentos antivirales.

No se observó ningún efecto antagonista in vitro cuando se combinó dolutegravir con otros antirretrovirales estudiados: estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroc y raltegravir. Además, no se observaron efectos antagonistas entre dolutegravir y adefovir, y la ribavirina no tuvo un impacto apreciable sobre la actividad del dolutegravir.

Efecto del suero sanguíneo humano.

En presencia de un 100 % de suero sanguíneo humano, se observó un cambio promedio de 75 veces en la CI (concentración inhibitoria), resultando en una CI90 ajustada por la unión a proteínas plasmáticas de 0,064 µg/ml.

Resistencia.

Resistencia in vitro.

Para evaluar el desarrollo de resistencia in vitro, se realizaron pases seriados. Al utilizar la cepa de laboratorio VIH-III, durante 112 días de pase, las mutaciones aparecieron lentamente, con sustituciones en las posiciones S153Y y F, lo que provocó un cambio máximo en la sensibilidad de 4 (rango 2–4). Estas mutaciones no se observaron en pacientes que recibieron dolutegravir durante estudios clínicos. En la cepa NL432 se observaron las mutaciones E92Q (FC 3) y G193E (también FC 3). La mutación E92Q se ha descrito en pacientes con resistencia previa al raltegravir que posteriormente recibieron dolutegravir (clasificada como mutación secundaria para dolutegravir).

En experimentos posteriores con cultivos del subtipo B, la mutación R263K se observó en los cinco cultivos (a partir de las 20 semanas o más tarde). En cultivos del subtipo C (n=2) y A/G (n=2), la sustitución R263K en la integrasa se observó en un cultivo, y G118R en dos cultivos. La mutación R263K se ha informado en dos pacientes que recibieron terapia antirretroviral sin inhibidores de integrasa, con subtipos B y C, pero sin impacto sobre la sensibilidad al dolutegravir in vitro. La mutación G118R redujo la sensibilidad al dolutegravir en mutantes dirigidos por sitio (FC 10), pero no se ha detectado en pacientes que recibieron dolutegravir en programas de fase III.

Las mutaciones primarias para raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q y T66I) no afectaron la sensibilidad in vitro al dolutegravir como mutaciones individuales. Cuando se añadieron mutaciones secundarias asociadas con inhibidores de integrasa (para raltegravir/elvitegravir) a estas mutaciones primarias en experimentos con mutantes dirigidos por sitio, la sensibilidad al dolutegravir permaneció sin cambios (FC < 2 frente al tipo salvaje), excepto en el caso de las mutaciones Q148, en las que combinadas con mutaciones secundarias conocidas se observaron valores de FC de 5–10 o superiores. El impacto de las mutaciones Q148 (H/R/K) también fue confirmado en experimentos con pases de mutantes dirigidos por sitio. En pases seriados con la cepa NL432, partiendo de mutantes dirigidos por sitio con mutaciones ocultas N155H o E92Q, no se observó selección adicional de resistencia (el valor de FC no cambió, permaneciendo cercano a 1). Por otro lado, partiendo de mutantes dirigidos por sitio con mutaciones ocultas Q148H (FC 1), se observaron diversas mutaciones secundarias con un aumento posterior del valor de FC a niveles > 10.

No se definió un valor fenotípico clínicamente significativo (FC frente al tipo salvaje); la resistencia genotípica fue un mejor indicador pronóstico del resultado.

Se analizaron 705 cepas resistentes al raltegravir respecto a su sensibilidad al dolutegravir. El dolutegravir mostró un valor de FC ≤ 10 en el 94 % de los 705 aislados clínicos.

Resistencia in vivo.

En pacientes previamente no tratados que recibieron dolutegravir en combinación con dos inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI) en estudios clínicos de fase Ib y fase III, no se observó desarrollo de resistencia a los inhibidores de integrasa ni a los NRTI (n=1118, seguimiento de 48–96 semanas). En pacientes previamente no tratados que recibieron dolutegravir + lamivudina en los estudios GEMINI durante 48 semanas (n=716), no se observó desarrollo de resistencia a la clase de integrasas ni a la clase de NRTI.

En pacientes con fracaso previo en terapia antirretroviral que no habían recibido inhibidores de integrasa (estudio SAILING), se observaron sustituciones en la integrasa en 4 de 354 pacientes (seguimiento de 48 semanas) que recibieron dolutegravir en combinación con un régimen de fondo elegido por el investigador. De estos cuatro pacientes, dos presentaron la sustitución única R263K en la integrasa con un valor máximo de FC de 1,93, uno presentó una sustitución polimórfica V151V/I con un valor máximo de FC de 0,92, y otro tenía mutaciones previas en la integrasa y se consideró que previamente había recibido inhibidores de integrasa o estaba infectado con un virus resistente a estos inhibidores. La mutación R263K también fue aislada in vitro (véase más arriba).

En presencia de resistencia a inhibidores de integrasa (estudio VIKING-3), en la semana 24, en 32 pacientes (todos recibieron dolutegravir 50 mg dos veces al día + fármacos de fondo optimizados) con fracaso virológico definido por el protocolo (PDVF), se identificaron las siguientes mutaciones con genotipos emparejados: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) y E157E/Q (n=1). La resistencia a inhibidores de integrasa que surgió durante el tratamiento generalmente apareció en pacientes con mutación Q148 en su historial (nivel basal o control histórico). En cinco pacientes adicionales con PDVF entre las semanas 24 y 28, se detectaron mutaciones emergentes en dos de ellos. Las mutaciones emergentes durante el tratamiento, o combinaciones de mutaciones, fueron L74I (n=1) y N155H (n=2).

En el estudio VIKING-4, se administró dolutegravir (más tratamiento de fondo optimizado) a sujetos con resistencia genotípica primaria a inhibidores de integrasa detectada en el cribado de 30 sujetos. Se observaron las mismas mutaciones emergentes durante el tratamiento que en el estudio VIKING-3.

Efecto sobre el electrocardiograma.

Al administrar una dosis aproximadamente tres veces superior a la dosis clínica de dolutegravir, no se observó ningún efecto sobre el intervalo QTc.

Eficacia clínica y seguridad.

Pacientes previamente no tratados.

La eficacia del dolutegravir en pacientes infectados por el VIH previamente no tratados se basa en el análisis de datos obtenidos durante 96 semanas de dos estudios internacionales aleatorizados, doble ciego y controlados con fármaco activo (SPRING-2 [ING113086] y SINGLE [ING114467]). También se confirma con datos de 96 semanas de un estudio aleatorizado, abierto y controlado activamente, FLAMINGO (ING114915), y datos adicionales de la fase abierta del estudio SINGLE hasta las 144 semanas.

La eficacia del dolutegravir en combinación con lamivudina en adultos se confirma con los datos del punto final primario de la semana 48 obtenidos de dos estudios aleatorizados, multicéntricos y doble ciego de no inferioridad de 148 semanas, GEMINI-1 (204861) y GEMINI-2 (205543).

En el estudio SPRING-2, se aleatorizaron 822 pacientes adultos, que recibieron al menos una dosis de dolutegravir 50 mg una vez al día o raltegravir (RAL) 400 mg dos veces al día. Ambos fármacos se administraron con ABC/3TC o TDF/FTC. Las características basales de los pacientes fueron: edad media de 36 años, 14 % mujeres, 15 % no caucásicos, 11 % coinfectados con virus de la hepatitis B y/o C, y 2 % clasificados en clase C según la clasificación del CDC (Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades de EE. UU.). Estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento.

En el estudio SINGLE, se aleatorizaron 833 pacientes que recibieron al menos una dosis de dolutegravir 50 mg una vez al día con la combinación fija abacavir-lamivudina (DTG + ABC/3TC) o con la combinación fija efavirenz-tenofovir-emtricitabina (EFV/TDF/FTC). Las características basales de los pacientes fueron: edad media de 35 años, 16 % mujeres, 32 % no caucásicos, 7 % coinfectados con virus de la hepatitis C y 4 % en clase C según la clasificación del CDC. Estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento.

Los puntos finales primarios y otros resultados de SPRING-2 y SINGLE a las 48 semanas (incluyendo resultados por variables basales principales independientes) se muestran en la Tabla 1.

Tabla 1

Respuesta al tratamiento en los estudios SPRING-2 y SINGLE a las 48 semanas (algoritmo Snapshot, < 50 copias/ml)

* Equilibrado para factores iniciales de estratificación.

† Incluye pacientes que cambiaron el régimen de fondo (RF) a una nueva clase de medicamentos o que modificaron el RF no permitido por el protocolo, o por falta de eficacia hasta la semana 48 (solo en el estudio SPRING-2), así como pacientes que interrumpieron el tratamiento antes de la semana 48 debido a falta o pérdida de eficacia, y pacientes que tuvieron ≥ 50 copias en la ventana de la semana 48.

‡ La diferencia media equilibrada entre los grupos de tratamiento fue estadísticamente significativa (p < 0,001).

Dolutegravir no fue inferior a raltegravir en la semana 48, y en el estudio SINGLE, dolutegravir + ABC/3TC superó a efavirenz/TDF/FTC (p = 0,003), véase la tabla 1. En el estudio SINGLE, el tiempo medio hasta la supresión viral fue más corto con dolutegravir (28 frente a 84 días, p < 0,0001; el análisis fue preespecificado y ajustado por multiplicidad).

En la semana 96, los resultados fueron coherentes con los observados en la semana 48. Dolutegravir no fue inferior a raltegravir en el estudio SPRING-2 (supresión viral en el 81 % frente al 76 % de los pacientes) y con un cambio medio en el recuento de linfocitos CD4 de 276 frente a 264 células/mm³, respectivamente. En el estudio SINGLE, dolutegravir + ABC/3TC siguió superando a EFV/TDF/FTC (supresión viral en el 80 % frente al 72 %, diferencia de tratamiento 8,0 % [2,3 frente a 13,8], p = 0,006), con un cambio medio ajustado en el recuento de linfocitos CD4 de 325 frente a 281 células/mm³, respectivamente.

En la semana 144, durante la fase abierta del estudio SINGLE, se mantuvo la supresión virológica: en el grupo de dolutegravir + ABC/3TC fue del 71 % y fue más alta que en el grupo EFV/TDF/FTC (63 %), con una diferencia de tratamiento del 8,3 (2,0; 14,6).

En el estudio abierto, aleatorizado y controlado activamente FLAMINGO (ING114915), 484 adultos infectados con VIH-1 que no habían recibido terapia antirretroviral previa recibieron una dosis diaria de dolutegravir 50 mg (n = 242) o darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg una vez al día (n = 242), en ambos casos combinado con ABC/3TC o TDF/FTC. Al inicio, la edad media de los pacientes fue de 34 años, el 15 % eran mujeres, el 28 % eran de raza no caucásica, el 10 % tenían infección por hepatitis B con o sin coinfección por hepatitis C, y el 3 % pertenecían a la clase C según la clasificación del CDC; estas características fueron similares entre los grupos de tratamiento. La supresión virológica (ARN VIH-1 < 50 copias/ml) en el grupo de dolutegravir (90 %) fue mayor que en el grupo DRV/r (83 %) en la semana 48 del estudio. La diferencia ajustada en proporciones y el IC del 95 % fue del 7,1 % (0,9; 13,2), p = 0,025. En la semana 96, la supresión virológica en el grupo de dolutegravir (80 %) fue mayor que en el grupo DRV/r (68 %), con una diferencia de tratamiento [DTG-(DRV+RTV)] del 12,4 %; IC del 95 %: [4,7; 20,2].

En los estudios aleatorizados doble ciego idénticos GEMINI-1 (204861) y GEMINI-2 (205543), 1433 adultos infectados con VIH-1 que no habían recibido tratamiento antirretroviral previo fueron aleatorizados en dos grupos: un grupo con un régimen de dos fármacos que incluía dolutegravir 50 mg más lamivudina 300 mg una vez al día, o un grupo con un régimen de tres fármacos que incluía dolutegravir 50 mg una vez al día junto con la combinación fija de tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC). Se incluyeron sujetos cuya carga viral plasmática en el cribado fue entre 1000 copias/ml y ≤ 500 000 copias/ml. En el momento del ingreso al estudio, en el análisis combinado la edad media fue de 33 años, el 15 % eran mujeres, el 31 % eran de raza no caucásica, el 6 % tenían coinfección por hepatitis C y el 9 % presentaban estadio 3 de enfermedad según la clasificación del CDC. Aproximadamente un tercio de los pacientes estaban infectados con subtipos no-B del VIH; estas características fueron similares entre los grupos que recibieron diferentes tratamientos. En la semana 48, la supresión de viremia (ARN VIH-1 < 50 copias/ml) en el grupo de pacientes que recibieron dolutegravir más lamivudina no fue inferior a la del grupo que recibió dolutegravir más tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC), como se muestra en la tabla 2. Los resultados del análisis combinado coincidieron con los de los estudios individuales, en los que se alcanzó el objetivo primario (diferencia en proporción de pacientes con ARN VIH-1 < 50 copias/ml en plasma en la semana 48 según el algoritmo de un solo punto). La diferencia ajustada fue del -2,6 % (IC 95 %: -6,7; 1,5) para GEMINI-1 y del -0,7 % (IC 95 %: -4,3; 2,9) para GEMINI-2, con un límite preestablecido de no inferioridad del 10 %.

Tabla 2

Respuesta (<50 copias/ml, análisis por un solo punto) en GEMINI-1 y GEMINI-2, datos combinados en la semana 48

a Ajustado por los factores iniciales de estratificación: ARN VIH-1 en plasma (≤ 100.000 copias/ml comparado con > 100.000 copias/ml) y recuento de células CD4+ (≤ 200 células/mm³ comparado con > 200 células/mm³).

b Confirmación de ARN VIH-1 en plasma ≥ 200 copias/ml tras haberse confirmado previamente una supresión < 200 copias/ml.

A las 96 semanas del estudio, los valores en el grupo tratado con la combinación de dolutegravir + lamivudina (86 % < 50 copias/ml de ARN VIH-1 en plasma [análisis combinado]) fueron comparables a los del grupo tratado con la combinación de dolutegravir + dosis fija de tenofovir/emtricitabina (90 % < 50 copias/ml de ARN VIH-1 en plasma [análisis combinado]). La diferencia ajustada fue de -3,4 % (IC 95 %: -6,7; 0,0). Los resultados del análisis combinado fueron coherentes con los resultados de los estudios individuales, para los cuales se alcanzó el objetivo secundario (diferencia en la proporción de pacientes con ARN VIH-1 en plasma < 50 copias/ml en la semana 96 según algoritmo puntual). La diferencia ajustada fue de -4,9 (IC 95 %: -9,8; 0,0) en el estudio GEMINI-1 y de -1,8 (IC 95 %: -6,4; 2,7) en el GEMINI-2, con un límite de no inferioridad previamente establecido del -10 %. El aumento medio del recuento de linfocitos T CD4+ en la semana 96 fue de 269 en el grupo tratado con dolutegravir + lamivudina y de 259 en el grupo tratado con dolutegravir + dosis fija de tenofovir/emtricitabina (FTC/TDF).

Resistencia emergente durante el tratamiento en pacientes previamente no tratados

A las 96 semanas en los estudios SPRING-2 y FLAMINGO, y a las 144 semanas de tratamiento en el estudio SINGLE, no se observó ningún caso de resistencia primaria emergente durante el tratamiento frente a las enzimas de las clases de integrasa o análogos de nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI) con dolutegravir. A modo de comparación, se observó la misma ausencia de resistencia en los pacientes tratados con darunavir/ritonavir en el estudio FLAMINGO. En el estudio SPRING-2, en cuatro pacientes tratados con raltegravir no se detectó ninguna de las principales mutaciones NRTI y se detectó una mutación asociada con resistencia a raltegravir; en el estudio SINGLE, en seis pacientes tratados con EFV/TDF/FTC no se observaron mutaciones asociadas con resistencia a inhibidores no análogos de la transcriptasa inversa (NNRTI), y en uno de ellos surgió una mutación NRTI principal. Durante 144 semanas, en los estudios GEMINI-1 y GEMINI-2 no se observó desarrollo de resistencia a la clase de integrasa ni a la clase de NRTI, ni en el grupo que recibió la combinación dolutegravir + lamivudina (DTG + 3TC), ni en el grupo que recibió dolutegravir + tenofovir/emtricitabina (DTG + TDF/FTC).

Pacientes con tratamiento previo fallido que no habían recibido inhibidores de integrasa

En el estudio internacional, multicéntrico y doble ciego SAILING (ING111762), 719 adultos infectados por el VIH que previamente habían recibido terapia antirretroviral (TAR) fueron aleatorizados para recibir dolutegravir 50 mg una vez al día o raltegravir 400 mg dos veces al día, junto con un régimen de fondo seleccionado por el investigador, que podía incluir hasta 2 fármacos (incluyendo al menos un fármaco completamente activo). Las características basales de los pacientes fueron las siguientes: edad media de 43 años, 32 % mujeres, 50 % no caucásicos, 16 % coinfectados con virus de la hepatitis B y/o C, y 46 % clasificados como clase C según la clasificación del CDC. Todos los pacientes presentaban resistencia a al menos dos clases de fármacos antirretrovirales, y el 49 % tenía resistencia a tres clases de fármacos antirretrovirales al inicio del estudio.

Los resultados del estudio SAILING a las 48 semanas (incluyendo los resultados según las variables primarias principales) se muestran en la Tabla 3.

Tabla 3

Respuesta de los pacientes al tratamiento en el estudio SAILING a las 48 semanas

(algoritmo Snapshot, < 50 copias/ml)

‡ Equilibrado por factores de estratificación basales.

§ 4 pacientes fueron excluidos del análisis de eficacia debido a la falta de datos en un centro investigador.

* El índice genotípico de sensibilidad (GSS) se definió como el número total de fármacos de la TAR en el FR a los que las cepas virales del paciente mostraron sensibilidad al inicio del estudio, según la prueba de resistencia genotípica.

† Otros grupos incluyeron complejo (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), todos los demás < 10.

En el estudio SAILING, en la semana 48, la supresión de la viremia (ARN del VIH-1 < 50 copias/ml) en el grupo de dolutegravir (71 %) fue estadísticamente mayor (p=0,03) en comparación con el grupo de raltegravir (64 %).

Un número estadísticamente menor de pacientes presentó fracaso terapéutico asociado con el desarrollo de resistencia a dolutegravir durante el tratamiento (4/354, 1 %) en comparación con raltegravir (17/361, 5 %) (p=0,003) (para obtener información detallada, véase la sección «Resistencia in vivo»).

Pacientes con tratamiento previo no exitoso que incluía un inhibidor de la integrasa (y con presencia de resistencia a fármacos de la clase de inhibidores de la integrasa)

En un estudio multicéntrico, abierto y de grupo único (ING112574) denominado VIKING-3, adultos infectados por el VIH-1 que previamente habían recibido terapia antirretroviral (TAR) y que presentaban respuesta virológica insuficiente, así como resistencia actual o previa a raltegravir y/o elvitegravir, recibieron dolutegravir a una dosis de 50 mg dos veces al día junto con un régimen de fondo ineficaz durante 7 días, tras lo cual la TAR de fondo fue optimizada a partir del día 8. El estudio incluyó a 183 pacientes, de los cuales 133 presentaban resistencia a los INI en el momento del cribado y 50 tenían evidencia de resistencia previa (pero no en el momento del cribado). Raltegravir/elvitegravir formaba parte del régimen actual ineficaz en 98 de los 183 pacientes (otros tenían antecedentes de tratamiento previo ineficaz). Las características basales de los pacientes fueron las siguientes: edad media de 48 años, 23 % mujeres, 29 % de raza no europeoide y 20 % con coinfección por el virus de la hepatitis B y/o C. El recuento medio basal de linfocitos CD4+ fue de 140 células/mm³, la duración media del tratamiento TAR previo fue de 14 años y el 56 % de los pacientes pertenecían a la clase C según la clasificación del CDC. Al inicio del estudio, los pacientes mostraban resistencia múltiple a las siguientes clases de fármacos TAR: el 79 % tenía resistencia a ≥ 2 NRTI, el 75 % a ≥ 1 NNRTI y el 71 % presentaba ≥ 2 mutaciones principales asociadas con resistencia a inhibidores de proteasas; el 62 % tenía virus no R5.

La reducción media del ARN del VIH respecto al valor basal al día 8 (punto final primario) fue de 1,4 log10 copias/ml (IC del 95 %: -1,3 a -1,5 log10; p < 0,001). La respuesta se asoció con la vía mutacional basal de INI, como se muestra en la Tabla 4.

Tabla 4

Respuesta virológica (día 8) tras 7 días de monoterapia funcional en pacientes

en los que RAL/EVG formaba parte del régimen actual ineficaz,

estudio VIKING-3

* De 98 pacientes con RAL/EVG como parte del régimen fallido actual, 88 tenían mutaciones primarias de INI detectables al inicio del tratamiento y en el día 8 se obtuvo plasma para evaluar el ARN del VIH.

a Incluyendo las mutaciones primarias de resistencia a la integrasa: N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

b Mutaciones secundarias: G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

En pacientes sin mutaciones primarias detectadas al inicio del estudio (N=60) (es decir, RAL/EVG no formaba parte del tratamiento ineficaz actual), se observó una reducción de la carga viral (1,63 log₁₀ copias/mL en el día 8).

Tras la fase de monoterapia funcional, los pacientes tuvieron la posibilidad de reoptimizar su régimen de fondo si era posible. La tasa general de respuesta a las 24 semanas de tratamiento fue del 69 % (126/183), y en general se mantuvo a las 48 semanas: 116/183 (63 %) de los pacientes con ARN del VIH-1 < 50 copias/mL (ITT-E, algoritmo Snapshot). Al excluir a los pacientes que interrumpieron el tratamiento por falta de eficacia y a aquellos con desviaciones importantes del protocolo (dosis incorrecta de dolutegravir, uso de medicamentos prohibidos), la denominada «población de respuesta virológica» (población VO), la tasa de respuesta fue del 75 % (120/161 a la semana 24) y del 69 % (111/160 a la semana 48).

La respuesta fue menor si la mutación Q148 estaba presente al inicio, y especialmente en presencia de ≥ 2 mutaciones secundarias (tabla 5). El índice fenotípico de sensibilidad global (OSS, por sus siglas en inglés) del régimen de fondo optimizado (OBR) no estuvo asociado con la respuesta ni a las 24 semanas ni a las 48 semanas.

Tabla 5

Respuesta al tratamiento según la resistencia basal, estudio VIKING-3. Población VO (ARN del VIH-1 < 50 copias/mL, algoritmo Snapshot)

1 Solo evidencia de resistencia a inhibidores de la integrasa en la historia clínica o fenotípicamente.

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

OSS: resistencia combinada genotípica y fenotípica (evaluación global de Monogram Biosciences).

Basándose en los datos obtenidos del estudio VIKING-3, el cambio medio en el recuento de linfocitos CD4+ respecto al valor basal fue de 61 células/mm³ en la semana 24 y de 110 células/mm³ en la semana 48.

En un estudio doble ciego controlado con placebo, VIKING-4 (ING116529), 30 pacientes adultos infectados con VIH-1 que recibían TARV con resistencia genotípica primaria a INI durante el cribado, fueron aleatorizados para recibir dolutegravir 50 mg dos veces al día o placebo junto con un régimen de tratamiento ineficaz en ese momento durante 7 días, seguido de una fase abierta en la que todos los pacientes recibieron dolutegravir. Al inicio del estudio, la edad media de los pacientes fue de 49 años, el 20 % eran mujeres, el 58 % eran no caucásicos y el 23 % tenían coinfección por hepatitis B y/o C. El recuento medio basal de CD4+ fue de 160 células/mm³, la duración media del TARV previo fue de 13 años y el 63 % pertenecían a la clase C según la clasificación del CDC. Al inicio del estudio, los sujetos mostraron resistencia múltiple a clases de TARV: el 80 % tenía ≥ 2 NRTI, el 73 % ≥ 1 NNRTI y el 67 % ≥ 2 mutaciones principales de IP; el 83 % tenía virus no R5. 16 de los 30 sujetos eran portadores del virus Q148 al inicio del estudio. El criterio principal de eficacia en el día 8 mostró que dolutegravir 50 mg dos veces al día fue más eficaz que el placebo, con una diferencia media ajustada entre los grupos de tratamiento en el cambio respecto al valor basal del ARN del VIH-1 en plasma sanguíneo de -1,2 log10 copias/ml (IC 95 %: -1,5 a -0,8 log10 copias/ml, p < 0,001). Las respuestas en el día 8 en este estudio controlado con placebo fueron completamente coherentes con las respuestas en el estudio VIKING-3 (sin control con placebo), incluyendo las categorías de resistencia basal a inhibidores de la integrasa. En la semana 48, 12/30 (40 %) de los sujetos tenían ARN del VIH-1 < 50 copias/ml (ITT-E, algoritmo Snapshot).

En el análisis combinado de los estudios VIKING-3 y VIKING-4 (n = 186, población VO), la proporción de sujetos con ARN del VIH < 50 copias/ml en la semana 48 fue de 123/186 (66 %). La proporción de sujetos con ARN del VIH < 50 copias/ml fue del 96/126 (76 %) en sujetos sin mutaciones Q148, del 22/41 (54 %) en sujetos con Q148 + 1 mutación secundaria y del 5/19 (26 %) en sujetos con Q148 + ≥ 2 mutaciones secundarias.

Niños.

En un estudio multicéntrico, abierto de 48 semanas de fase I/II (P1093/ING112578) se evaluaron los parámetros farmacocinéticos, seguridad, tolerabilidad y eficacia de dolutegravir en regímenes combinados de tratamiento en niños infectados con VIH-1. Los sujetos fueron agrupados por edad, recibiendo dolutegravir (70 mg: 35 mg dos veces al día, n = 1; 50 mg una vez al día, n = 5; 35 mg una vez al día, n = 6; 25 mg una vez al día, n = 8; 20 mg una vez al día, n = 3) más un régimen de fondo optimizado (RFO).

No existen datos sobre el uso en niños de la combinación dolutegravir más lamivudina como esquema de dos fármacos.

Farmacocinética.

La farmacocinética (FK) de dolutegravir es similar en personas sanas y en personas infectadas con VIH. La variabilidad de la FK de dolutegravir es baja o moderada. En estudios de fase I en voluntarios sanos, el CVb% para AUC y Cmax osciló entre ~20 y 40 %, y la Cτ entre 30 y 65 % en todos los estudios. La variabilidad de la FK de dolutegravir fue mayor en pacientes infectados con VIH en comparación con voluntarios sanos. La variabilidad intra-paciente (CVw%) es menor que la variabilidad inter-paciente.

Absorción

Dolutegravir se absorbe rápidamente tras la administración oral, con una mediana de Tmax de 2–3 horas tras la ingestión de la tableta.

La ingestión de alimentos aumentó el grado y ralentizó la velocidad de absorción de dolutegravir. La biodisponibilidad de dolutegravir depende de la composición de los alimentos: alimentos con bajo, medio y alto contenido graso aumentaron la AUC(0-∞) de dolutegravir en un 33 %, 41 % y 66 %, aumentaron la Cmax en un 46 %, 52 % y 67 %, y prolongaron el Tmax hasta 3, 4 y 5 horas, respectivamente, en comparación con las 2 horas en ayunas. Este aumento de los parámetros farmacocinéticos puede ser clínicamente relevante si el paciente presenta cierta resistencia a los fármacos de la clase de inhibidores de la integrasa. Por lo tanto, se recomienda administrar dolutegravir con alimentos a pacientes infectados con VIH que presenten resistencia a los fármacos de la clase de inhibidores de la integrasa (ver sección «Posología y forma de administración»).

No se determinó la biodisponibilidad absoluta de dolutegravir.

Distribución

Dolutegravir tiene una alta capacidad de unión (> 99 %) a las proteínas plasmáticas, según datos obtenidos in vitro. El volumen aparente de distribución es de 17–20 l en pacientes infectados con VIH, según el análisis poblacional de farmacocinética. Las relaciones generales entre las concentraciones de radiactividad asociada al fármaco en sangre y plasma oscilan entre 0,441 y 0,535, lo que indica un mínimo vínculo de la radiactividad con los componentes celulares sanguíneos. La fracción no unida de dolutegravir en plasma aumenta con niveles bajos de albúmina sérica (< 35 g/l), lo que puede observarse en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado.

Dolutegravir se detecta en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En 13 pacientes previamente no tratados y actualmente estables con dolutegravir en combinación con abacavir/lamivudina, la concentración de dolutegravir en LCR fue en promedio de 18 ng/ml (nivel comparable con la concentración de la fracción no unida del fármaco en plasma sanguíneo y superior a la IC50).

Dolutegravir se detecta en las vías genitales de hombres y mujeres. La AUC en secreciones cervico-vaginales, tejido cervical y tejido vaginal representó entre el 6 y el 10 % del valor correspondiente en plasma sanguíneo en estado de equilibrio. La AUC en semen y tejido rectal representó el 7 % y el 17 %, respectivamente, del valor correspondiente en plasma sanguíneo en estado de equilibrio.

Biotransformación

Dolutegravir se metaboliza principalmente mediante glucuronidación por la enzima UGT1A1 y, en menor medida, por CYP3A. Dolutegravir circula principalmente en plasma; la excreción renal de la sustancia activa inalterada es muy baja (< 1 % de la dosis). El 53 % de la dosis total administrada por vía oral se excreta inalterada en heces. No se sabe si esto se debe completamente o parcialmente al fármaco no absorbido o a la excreción biliar del conjugado de glucurónido, que posteriormente puede descomponerse para regenerar el compuesto original en la luz intestinal. El 32 % de la dosis total administrada por vía oral se excreta en orina como glucurónido de dolutegravir (18,9 % de la dosis total), metabolito de dealquilación N (3,6 % de la dosis total) y metabolito formado por oxidación en el carbono bencílico (3 % de la dosis total).

Interacción con otros medicamentos

In vitro, dolutegravir no mostró inhibición directa o débil (IC50 > 50 µM) de las enzimas del citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridín difosfato-glucuronosiltransferasas (UGT)1A1 o UGT2B7, ni de los transportadores Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 o MRP4. In vitro, dolutegravir no induce las enzimas CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Basándose en estos datos, no se espera que dolutegravir afecte la farmacocinética de medicamentos que son sustratos de las principales enzimas o transportadores (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

In vitro, dolutegravir no fue sustrato de OATP1B1, OATP1B3 ni OCT1 humano.

Eliminación

El periodo de semivida de eliminación de dolutegravir es de ~14 horas. La depuración aparente total del fármaco desde el plasma sanguíneo (CL/F) es de aproximadamente 1 l/hora en pacientes infectados con VIH, según el análisis poblacional de farmacocinética.

Linealidad/no linealidad

La linealidad de la farmacocinética de dolutegravir depende de la dosis y de la forma farmacéutica. Tras la administración oral de la forma farmacéutica en tabletas, dolutegravir muestra generalmente farmacocinética no lineal con un aumento menor que proporcional en el contenido del fármaco en plasma sanguíneo con dosis entre 2 y 100 mg; sin embargo, el aumento de la concentración de dolutegravir es proporcional a la dosis cuando se administran dosis entre 25 mg y 50 mg (para tabletas). Al administrar una dosis de 50 mg dos veces al día, la concentración durante 24 horas se duplica aproximadamente en comparación con la dosis de 50 mg una vez al día.

Relación entre farmacocinética y farmacodinámica

En un estudio aleatorizado para determinar la dosis óptima, pacientes infectados con VIH-1 recibieron dolutegravir como monoterapia (ING111521). Se observó una acción antiviral rápida y dependiente de la dosis, con una reducción media del ARN del VIH-1 de 2,5 log10 en el día 11 para la dosis de 50 mg. Esta respuesta antiviral se mantuvo durante 3–4 días tras la última dosis en el grupo que recibió 50 mg del fármaco.

Grupos especiales de pacientes

Niños

La farmacocinética de dolutegravir en 10 niños de 12 años o más, infectados con VIH-1 y que recibían terapia antirretroviral, mostró que la dosis oral de dolutegravir de 50 mg una vez al día produce una exposición a dolutegravir comparable a la observada en adultos que recibieron dolutegravir 50 mg una vez al día por vía oral.

Pacientes de edad avanzada

El análisis poblacional de la farmacocinética de dolutegravir utilizando datos de adultos infectados con VIH-1 mostró ausencia de impacto clínicamente relevante del envejecimiento sobre la exposición a dolutegravir.

Los datos farmacocinéticos de dolutegravir en pacientes mayores de 65 años son limitados.

Alteración de la función renal

La depuración renal de la sustancia activa inalterada es una vía secundaria de eliminación de dolutegravir. Se realizaron estudios de farmacocinética de dolutegravir en pacientes con insuficiencia renal grave (CLcr < 30 ml/min) y voluntarios sanos del grupo control. La exposición a dolutegravir disminuyó aproximadamente un 40 % en pacientes con insuficiencia renal grave. El mecanismo de este fenómeno es desconocido. No se considera necesaria la ajuste de dosis en pacientes con alteración de la función renal. No se ha estudiado dolutegravir en pacientes sometidos a diálisis.

Alteración de la función hepática

Dolutegravir se metaboliza principalmente y se elimina por vía hepática. Se administró una dosis única de dolutegravir de 50 mg a 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B según la escala de Child-Pugh) y a 8 voluntarios sanos del grupo control. La concentración total de dolutegravir en plasma sanguíneo fue similar. Sin embargo, en pacientes con insuficiencia hepática moderada se observó un aumento de la concentración de dolutegravir no unido entre 1,5 y 2 veces en comparación con voluntarios sanos del grupo control. No se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. No se ha estudiado el impacto de la insuficiencia hepática grave sobre la farmacocinética de dolutegravir.

Polimorfismo de enzimas que metabolizan el fármaco

No existen evidencias de que el polimorfismo habitual de las enzimas que metabolizan el fármaco tenga un impacto clínico significativo sobre la farmacocinética de dolutegravir. En un metaanálisis utilizando muestras de farmacogenómica recolectadas en estudios clínicos en voluntarios sanos, individuos con genotipos UGT1A1 (n=7) que determinan un metabolismo lento de dolutegravir mostraron una depuración de dolutegravir un 32 % menor y una AUC un 46 % mayor en comparación con individuos con genotipos asociados con un metabolismo normal del fármaco por UGT1A1 (n=41).

Sexo

El análisis poblacional de farmacocinética utilizando datos combinados de farmacocinética de estudios de fase IIb y III en adultos no reveló impacto clínicamente relevante del sexo sobre la exposición a dolutegravir.

Raza

El análisis poblacional de farmacocinética utilizando datos combinados de farmacocinética de estudios de fase IIb y III en adultos no reveló impacto clínicamente relevante de la raza sobre la exposición a dolutegravir.

Coinfección con virus de hepatitis B o C

El análisis poblacional de farmacocinética indica que la coinfección con virus de hepatitis C no tiene un impacto clínicamente relevante sobre la exposición a dolutegravir. Los datos en pacientes con coinfección por virus de hepatitis B son limitados.

Datos de estudios preclínicos de seguridad

Dolutegravir no mostró propiedades mutagénicas o clastogénicas en ensayos in vitro en bacterias y células cultivadas de mamíferos ni en el ensayo de micronúcleos en ratas in vivo. Dolutegravir no mostró propiedades carcinogénicas en estudios prolongados en ratones y ratas.

Dolutegravir no afectó la función reproductiva de machos ni hembras de rata a dosis de hasta 1000 mg/kg/día, la dosis más alta ensayada (24 veces superior a la dosis de 50 mg dos veces al día utilizada en humanos en la práctica clínica, determinada según el parámetro AUC). La administración oral de dolutegravir a dosis de hasta 1000 mg/kg/día en hembras de rata preñadas desde el día 6 hasta el 17 de gestación, dosis 27 veces superior a la dosis de 50 mg dos veces al día utilizada en humanos en la práctica clínica (determinada según el parámetro AUC), no provocó efectos tóxicos maternos, alteraciones en el desarrollo fetal ni efectos teratogénicos.

La administración oral de dolutegravir a dosis de hasta 1000 mg/kg/día desde el día 6 hasta el 18 de gestación en hembras de conejo preñadas no provocó efectos tóxicos en el desarrollo fetal ni efectos teratogénicos (dosis 0,40 veces superior a la dosis de 50 mg dos veces al día utilizada en humanos en la práctica clínica, determinada según el parámetro AUC). En conejos, se observaron efectos tóxicos maternos (disminución del consumo de alimento, escasa o nula defecación/diuresis, disminución del aumento de peso corporal) a la dosis de 1000 mg/kg (0,40 veces superior a la dosis de 50 mg dos veces al día utilizada en humanos en la práctica clínica, determinada según el parámetro AUC).

El impacto del tratamiento diario prolongado con dosis altas de dolutegravir se evaluó en estudios en ratas (hasta 26 semanas) y monos (hasta 38 semanas). A dosis que producen exposición sistémica en ratas y monos aproximadamente 21 y 0,82 veces superior, respectivamente, a la exposición en humanos (según el parámetro AUC) con la dosis de 50 mg dos veces al día, los principales efectos observados fueron intolerancia o irritación gastrointestinal. Dado que la intolerancia gastrointestinal se asocia con efectos locales del principio activo, las unidades de medida mg/kg o mg/m² son adecuadas para evaluar la toxicidad. La intolerancia gastrointestinal en monos ocurrió a una dosis 15 veces superior a la dosis equivalente en humanos expresada en mg/kg (considerando un humano de 50 kg) y 5 veces superior a la dosis equivalente en humanos expresada en mg/m², para la dosis terapéutica de 50 mg dos veces al día.

Características clínicas.

Indicaciones.

En combinación con otros medicamentos antirretrovirales para el tratamiento de adultos y niños a partir de 12 años de edad infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al dolutegravir o a cualquiera de los excipientes.

Uso concomitante con medicamentos con un estrecho margen terapéutico que son sustratos del transportador de catiónes orgánicos 2 (OCT2), incluyendo, sin limitarse a, fampridina (también conocida como dalfampridina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética del dolutegravir

Si existe resistencia a los medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa, debe evitarse cualquier factor que reduzca la concentración de dolutegravir.

El dolutegravir se elimina principalmente mediante metabolismo mediado por la enzima UDP-glucurónil transferasa (UGT1A1). El dolutegravir también es sustrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glucoproteína P (P-gp) y proteína de resistencia al cáncer de mama (BCRP); por lo tanto, los medicamentos que inducen estas enzimas pueden reducir la concentración plasmática del dolutegravir y disminuir su efecto terapéutico (ver tabla 6). La administración concomitante de dolutegravir con otros medicamentos que inhiben estas enzimas puede aumentar la concentración plasmática del dolutegravir (ver tabla 6).

La absorción del dolutegravir se reduce con ciertos medicamentos antiácidos (ver tabla 6).

Efecto del dolutegravir sobre la farmacocinética de otros medicamentos

In vivo, el dolutegravir no afecta al midazolam, un marcador del CYP3A4. Según datos in vivo y/o in vitro, no se espera que el dolutegravir afecte la farmacocinética de medicamentos que sean sustratos de cualquier enzima o transportador principales, tales como CYP3A4, CYP2C9 y P-gp (para obtener información más detallada, ver sección «Farmacocinética»).

In vitro, el dolutegravir inhibe el transportador renal de catiónes orgánicos 2 (OCT2) y el transportador múltiple de medicamentos y de eliminación de toxinas 1 (MATE-1). In vivo, en pacientes se ha observado una reducción del aclaramiento de creatinina entre un 10–14 % (la fracción secretora depende de los transportadores OCT2 y MATE-1). In vivo, el dolutegravir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos cuya eliminación depende de OCT2 y/o MATE-1 (tales como fampridina (también conocida como dalfampridina), metformina) (ver tabla 6).

In vitro, el dolutegravir inhibió los transportadores renales de captación de sustratos, los transportadores de aniones orgánicos OAT1 y OAT3. Sin embargo, debido al escaso efecto del sustrato tenofovir sobre la farmacocinética de OAT in vivo, es poco probable la inhibición de OAT1 in vivo. No se ha estudiado in vivo la inhibición de OAT3. El dolutegravir podría aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos cuya eliminación depende de OAT3.

Las interacciones establecidas y potenciales con ciertos medicamentos antirretrovirales y otros medicamentos se enumeran en la tabla 6, donde el aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓, la ausencia de cambios con ↔, el área bajo la curva de concentración-tiempo con AUC, la concentración máxima registrada con Cmax y la concentración al final del intervalo de dosificación con Cτ.

Tabla 6

Interacciones medicamentosas

Niños.

Los estudios de interacción se realizaron únicamente en pacientes adultos.

Características de uso.

La supresión eficaz del virus mediante medicamentos antirretrovirales puede reducir considerablemente el riesgo de transmisión sexual del virus. Sin embargo, no se puede excluir completamente el riesgo. Es necesario tomar medidas preventivas para evitar la transmisión del virus de acuerdo con las recomendaciones nacionales y otras recomendaciones autorizadas.

Resistencia a los inhibidores de la integrasa que causa especial preocupación

Al tomar la decisión de utilizar dolutegravir en caso de resistencia a los inhibidores de la integrasa, debe tenerse en cuenta que la actividad de dolutegravir se reduce significativamente en pacientes infectados con cepas virales que presentan mutaciones secundarias Q148 + ≥ 2 de G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (véase la sección «Farmacodinámica»). No está claro hasta qué punto dolutegravir proporciona eficacia adicional en presencia de este tipo de resistencia a los inhibidores de la integrasa (véase la sección «Farmacocinética»).

Reacciones de hipersensibilidad

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad con dolutegravir, caracterizadas por erupciones cutáneas, alteraciones sistémicas y, en ocasiones, disfunción orgánica, incluyendo reacciones graves hepáticas. Debe interrumpirse inmediatamente dolutegravir y otros medicamentos sospechosos si aparecen signos o síntomas de reacciones de hipersensibilidad (incluyendo erupciones graves o erupciones acompañadas de aumento de enzimas hepáticas, fiebre, malestar general, fatiga, dolores musculares o articulares, formación de ampollas, lesiones en la cavidad oral, conjuntivitis, edema facial, eosinofilia y angioedema, sin limitarse a estos). Debe controlarse el estado clínico, incluyendo análisis de transaminasas hepáticas y bilirrubina. La demora en la interrupción del tratamiento con dolutegravir u otros principios activos sospechosos de causar reacciones de hipersensibilidad tras la aparición de dichas reacciones puede provocar una reacción alérgica potencialmente mortal.

Síndrome de reconstitución inmune

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARV), puede ocurrir una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, provocando manifestaciones clínicas graves o empeoramiento de los síntomas. Estas reacciones generalmente se observan durante las primeras semanas o meses tras iniciar la TARV. Ejemplos adecuados incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y/o focales y neumonía causada por Pneumocystis jirovecii. Deben evaluarse todos los síntomas inflamatorios y, si es necesario, iniciarse tratamiento. También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) que ocurren en el contexto de la recuperación inmune. Sin embargo, el tiempo hasta la aparición de la enfermedad notificada es más variable, y estos fenómenos pueden presentarse varios meses después del inicio del tratamiento.

En algunos pacientes con coinfección por virus de la hepatitis B o C, se han observado aumentos en los parámetros bioquímicos de función hepática al inicio del tratamiento con dolutegravir junto con el síndrome de reconstitución inmune. Se recomienda el control de los parámetros bioquímicos de función hepática en pacientes con coinfección por virus de la hepatitis B y/o C. Se requiere especial precaución al iniciar y mantener un tratamiento eficaz contra la hepatitis B (consulte las instrucciones para uso médico), si se inicia un tratamiento basado en dolutegravir en pacientes con coinfección por el virus de la hepatitis B (véase la sección «Reacciones adversas»).

Infecciones oportunistas

Los pacientes deben ser advertidos de que dolutegravir y cualquier otro tratamiento antirretroviral no curan la infección por VIH, y de que pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones asociadas al VIH. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer bajo estrecha vigilancia clínica por médicos con experiencia en el tratamiento de enfermedades asociadas al VIH.

Interacciones con medicamentos

Si un paciente presenta resistencia a medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa, deben evitarse factores que reduzcan el efecto de dolutegravir. Estos factores incluyen la administración concomitante de medicamentos que disminuyen la concentración de dolutegravir (como antiácidos que contienen magnesio/aluminio, suplementos dietéticos con hierro y calcio, multivitamínicos, estimulantes, etravirina (sin inhibidores de proteasa potenciados), tipranavir/ritonavir, rifampicina, hipérico y ciertos medicamentos antiepilépticos) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Dolutegravir aumenta la concentración de metformina. Puede ser necesaria una ajuste de la dosis de metformina al iniciar y al finalizar el tratamiento combinado con dolutegravir para mantener el control glucémico (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La metformina se elimina por los riñones, por lo que es importante controlar la función renal durante el tratamiento combinado con dolutegravir. La combinación de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de acidosis láctica en pacientes con insuficiencia renal moderada (estadio 3a, aclaramiento de creatinina [CrCl] 45–59 ml/min), por lo que se recomienda especial atención. El médico debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de metformina.

Necrosis ósea

Aunque la etiología puede ser multifactorial e incluir el uso de corticosteroides, bifosfonatos, consumo excesivo de alcohol, inmunosupresión grave y sobrepeso, se han notificado casos de necrosis ósea en pacientes con enfermedad avanzada por VIH y/o tras tratamiento prolongado con terapia antirretroviral combinada. Los pacientes deben ser advertidos de que consulten a su médico si experimentan dolor óseo, dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.

Masa corporal y parámetros metabólicos

Durante la terapia antirretroviral puede producirse un aumento de la masa corporal y niveles elevados de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el control de la enfermedad y con cambios en el estilo de vida. En cuanto al aumento de los lípidos y de la masa corporal, en algunos casos puede haber un efecto del tratamiento. El monitoreo de los niveles de lípidos y glucosa en sangre debe realizarse siguiendo las recomendaciones para el tratamiento del VIH. Los trastornos del metabolismo lipídico deben tratarse según los requerimientos clínicos.

Lamivudina y dolutegravir

En dos grandes estudios aleatorizados y ciegos, GEMINI 1 y GEMINI 2 (véase la sección «Propiedades farmacológicas»), se evaluó un régimen de dos componentes con dolutegravir 50 mg una vez al día y lamivudina 300 mg una vez al día. Este régimen está indicado únicamente para el tratamiento de la infección por VIH-1 en ausencia de resistencia conocida o sospechada a la clase de inhibidores de la integrasa o a lamivudina.

Sustancias auxiliares

Cada comprimido recubierto con película contiene manitol, que puede tener un ligero efecto laxante.

Cada comprimido también contiene 5,2 mg (0,2 mmol) de sodio, lo que representa menos de 1 mmol de sodio (23 mg) por comprimido, es decir, el medicamento es prácticamente libre de sodio.

Es importante tener en cuenta el contenido de sustancias auxiliares en todos los medicamentos que el paciente esté tomando.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Debe aconsejarse a las mujeres en edad fértil sobre el riesgo potencial de defectos del tubo neural asociados con dolutegravir (véase más abajo), incluyendo la consideración de métodos anticonceptivos eficaces.

Si una mujer planea quedar embarazada, deben discutirse con ella los beneficios y riesgos de continuar el tratamiento con dolutegravir.

Embarazo

La experiencia humana, según datos del estudio sobre resultados del nacimiento en Botswana, indica un ligero aumento en la frecuencia de defectos del tubo neural; 7 casos tras 3591 partos (0,19 %; IC 95 % 0,09 %, 0,40 %) en madres que al momento de la concepción recibían regímenes que incluían dolutegravir, en comparación con 21 casos tras 19 361 partos (0,11 %; IC 95 % 0,07 %, 0,17 %) en mujeres que al momento de la concepción recibían regímenes sin dolutegravir.

En la población general, la frecuencia de defectos del tubo neural es de 0,5–1 caso por cada 1000 recién nacidos vivos (0,05–0,1 %). La mayoría de los defectos del tubo neural ocurren durante las primeras 4 semanas del desarrollo embrionario tras la concepción (aproximadamente a las 6 semanas tras el último ciclo menstrual). Si durante el tratamiento con dolutegravir se confirma un embarazo en el primer trimestre, deben discutirse con la paciente los beneficios y riesgos de continuar el tratamiento con dolutegravir frente a cambiar a otro régimen antirretroviral, teniendo en cuenta la edad gestacional y el período crítico de desarrollo del defecto del tubo neural.

Los datos analizados del Registro de uso de antirretrovirales durante el embarazo no indican un riesgo aumentado de malformaciones congénitas mayores en más de 600 mujeres que recibieron dolutegravir durante el embarazo, pero actualmente son insuficientes para evaluar el riesgo de defectos del tubo neural.

En estudios de toxicidad reproductiva en animales no se observaron efectos negativos sobre el desarrollo, incluyendo defectos del tubo neural. Se ha demostrado que dolutegravir atraviesa la placenta en animales.

Más de 1000 exposiciones durante el segundo y tercer trimestre del embarazo no indican un riesgo aumentado de toxicidad feto/neonatal. Dolutegravir puede utilizarse durante el segundo y tercer trimestre del embarazo cuando el beneficio esperado justifique el riesgo potencial para el feto.

Dolutegravir atraviesa la placenta en humanos. En mujeres infectadas por el VIH, la mediana de concentración de dolutegravir en sangre del cordón umbilical fue aproximadamente 1,3 veces más alta que la concentración en plasma periférico de la madre.

Actualmente hay datos insuficientes sobre el efecto de dolutegravir en el recién nacido.

Lactancia

Dolutegravir se excreta en pequeñas cantidades en la leche materna humana (se ha demostrado que la mediana de la relación entre la concentración de dolutegravir en la leche materna y la del plasma es de 0,033). No hay suficiente información sobre el efecto de dolutegravir en recién nacidos/lactantes.

Se recomienda que las mujeres infectadas por el VIH no amamanten bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de dolutegravir sobre la función reproductiva en hombres y mujeres. Los estudios en animales no muestran efecto de dolutegravir sobre la fertilidad de machos y hembras.

Capacidad para conducir y utilizar máquinas.

No se han realizado estudios sobre la capacidad de dolutegravir para afectar la velocidad de reacción al conducir o al trabajar con máquinas. Los pacientes deben informarse de que dolutegravir puede causar mareo. Debe tenerse en cuenta el estado clínico del paciente y los efectos adversos de dolutegravir al tomar decisiones sobre la capacidad del paciente para conducir o trabajar con máquinas.

Vía de administración y dosis.

Dolutegravir (sodio) comprimidos 50 mg debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.

Dosificación

Adultos

Pacientes infectados por VIH-1 sin resistencia documentada o clínicamente sospechosa a los medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa

La dosis de dolutegravir para pacientes adultos infectados por VIH-1 sin resistencia a los inhibidores de la integrasa es de 50 mg (un comprimido) una vez al día.

La dosis debe ser de 50 mg dos veces al día si se administra dolutegravir simultáneamente con fármacos como efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir o rifampicina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes infectados por VIH-1 con resistencia a los inhibidores de la integrasa (documentada o clínicamente sospechosa)

La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg (un comprimido) dos veces al día.

En caso de resistencia documentada que incluya Q148 + ≥2 mutaciones secundarias G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, los resultados de modelización indican que en pacientes con opciones limitadas de tratamiento (menos de dos medicamentos activos) debido a una multirresistencia significativa, puede considerarse el aumento de la dosis (ver subsección «Farmacocinética»).

Al tomar la decisión de utilizar dolutegravir en estos pacientes, debe considerarse el perfil de resistencia a los inhibidores de la integrasa (ver subsección «Farmacodinamia»).

Niños a partir de 12 años

La dosis recomendada de dolutegravir para niños a partir de 12 años con un peso corporal de al menos 40 kg, infectados por VIH-1 sin resistencia a los inhibidores de la integrasa, es de 50 mg (un comprimido) una vez al día.

No se recomienda su uso en caso de resistencia a los inhibidores de la integrasa debido a la falta de datos adecuados.

Pacientes de edad avanzada

La información sobre el uso de dolutegravir en pacientes a partir de 65 años es limitada. No existen evidencias de que los pacientes de edad avanzada necesiten una dosis diferente a la de los adultos más jóvenes (ver sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal

No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración renal leve, moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min, que no estén en diálisis). No se ha estudiado el uso de dolutegravir en pacientes en diálisis, aunque no se esperan diferencias significativas en la farmacocinética en esta población (ver sección «Farmacocinética»).

Alteración de la función hepática

No hay necesidad de ajustar la dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada (clase A o B según la clasificación de Child-Pugh). No existen datos en pacientes con alteración hepática grave (clase C según Child-Pugh), por lo que debe administrarse dolutegravir con precaución en estos pacientes (ver sección «Farmacocinética»).

Dosis olvidadas

Si un paciente olvida tomar una dosis de dolutegravir, debe tomar la dosis olvidada tan pronto como sea posible, siempre que falten al menos 4 horas para la siguiente dosis. Si la siguiente dosis debe tomarse dentro de las próximas 4 horas, el paciente no debe tomar la dosis olvidada, sino tomar la siguiente dosis a la hora habitual.

Vía de administración

Vía oral.

Dolutegravir puede tomarse con o sin alimentos (ver sección «Farmacocinética»). Si existe resistencia del VIH-1 a los inhibidores de la integrasa, se recomienda tomar dolutegravir con alimentos para aumentar su absorción (especialmente en pacientes con mutaciones Q148) (ver sección «Farmacocinética»).

Niños.

El medicamento está indicado para niños a partir de 12 años. No se ha estudiado la seguridad ni la eficacia de dolutegravir en niños menores de 12 años o con peso corporal inferior a 40 kg. En caso de resistencia a los inhibidores de la integrasa, no hay suficientes datos para recomendar el uso de dolutegravir en niños.

Sobredosis.

La experiencia con sobredosis de dolutegravir es limitada. La administración de dosis únicas altas hasta 250 mg en voluntarios sanos no mostró síntomas ni signos específicos más allá de los descritos como reacciones adversas. No existe un tratamiento específico para la sobredosis de dolutegravir. En caso de sobredosis, el paciente debe recibir tratamiento sintomático con vigilancia adecuada, si es necesario. Dado que dolutegravir se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sea eliminado significativamente mediante hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Perfil de seguridad general.

La reacción adversa más grave observada en algunos pacientes fue la reacción de hipersensibilidad, que incluía erupción cutánea y afectación hepática grave (ver sección «Precauciones de uso»). Las reacciones adversas que se presentaron con mayor frecuencia durante el tratamiento fueron náuseas (13 %), diarrea (18 %) y cefalea (13 %).

Lista de reacciones adversas.

Las reacciones adversas consideradas posiblemente relacionadas con el uso de dolutegravir se enumeran por sistemas orgánicos, clases de órganos y frecuencia absoluta de aparición. La frecuencia se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 hasta < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1.000 hasta < 1/100), rara (≥ 1/10.000 hasta < 1/1.000), muy rara (< 1/10.000).

Del sistema inmunológico

Poco frecuente: hipersensibilidad (ver sección «Precauciones de uso»), síndrome de reconstrucción inmunitaria (ver sección «Precauciones de uso» y «Descripción de reacciones adversas específicas» más adelante).

Del estado psíquico

Frecuente: insomnio, sueños anormales, depresión, ansiedad.

Poco frecuente: pensamientos o intentos suicidas (especialmente en pacientes con antecedentes de depresión o trastorno psiquiátrico), ataque de pánico.

Rara: suicidio consumado (especialmente en pacientes con antecedentes de depresión o trastorno psiquiátrico).

Del sistema nervioso

Muy frecuente: cefalea.

Frecuente: mareo.

Del sistema gastrointestinal

Muy frecuente: náuseas, diarrea.

Frecuente: vómitos, flatulencia, dolor en la parte superior del abdomen, dolor abdominal, sensación de malestar abdominal.

Del sistema hepatobiliar

Frecuente: aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST).

Poco frecuente: hepatitis.

Rara: insuficiencia hepática aguda, aumento de bilirrubina (en combinación con aumento de transaminasas).

De la piel y del tejido subcutáneo

Frecuente: erupción cutánea, prurito.

Del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo

Poco frecuente: artralgia, mialgia.

Alteraciones generales

Frecuente: fatiga.

Alteraciones en pruebas de laboratorio u otros estudios

Frecuente: aumento de la creatinfosfoquinasa (CPK), aumento de peso.

Descripción de reacciones adversas específicas

Alteraciones en los parámetros bioquímicos de laboratorio

El aumento del nivel sérico de creatinina se produjo durante la primera semana de tratamiento con dolutegravir y se mantuvo durante 48 semanas. Tras 48 semanas de tratamiento, el desvío medio respecto al valor basal fue de 9,96 µmol/l. El aumento de creatinina fue similar con independencia del régimen de fondo. Estos cambios no se consideran clínicamente relevantes, ya que no reflejan cambios en la tasa de filtración glomerular.

Infección concomitante por virus de la hepatitis B o C

En los estudios de Fase III se permitió la inclusión de pacientes con infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o C, siempre que los parámetros bioquímicos iniciales de función hepática no superaran más de cinco veces el límite superior de la normalidad. En general, el perfil de seguridad en pacientes con infección concomitante por el virus de la hepatitis B y/o C fue similar al de pacientes sin infección concomitante por el virus de la hepatitis B o C, aunque los valores anormales de AST y ALT fueron más elevados en los pacientes con infección concomitante por el virus de la hepatitis B o C en todos los grupos de tratamiento. Se observó un aumento de los parámetros bioquímicos de función hepática, correspondiente al síndrome de reconstrucción inmunitaria, en algunos pacientes con infección concomitante por el virus de la hepatitis B o C al inicio del tratamiento con dolutegravir, especialmente en aquellos en los que se había interrumpido el tratamiento contra la hepatitis B (ver sección «Precauciones de uso»).

Síndrome de reconstrucción inmunitaria

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TAR) puede aparecer una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves y la hepatitis autoinmune); sin embargo, el tiempo hasta la aparición de la enfermedad notificada es más variable, y estos fenómenos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).

Parámetros metabólicos

Durante la terapia antirretroviral puede producirse aumento de peso, así como elevación de los niveles de lípidos y glucosa en sangre (ver sección «Precauciones de uso»).

Población pediátrica

Los datos limitados disponibles en niños (de 12 años de edad o más y con un peso corporal de al menos 40 kg) indican que no existen reacciones adversas adicionales más allá de las identificadas en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Esto permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en la dirección: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 36 meses.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 30 ºC.

Conservar en un lugar fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase.

30 comprimidos por frasco, 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Mylan Laboratories Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Parcelas nº 11, 12 y 13, Zona Especial de Fabricación de Medicamentos, Zona Farmacéutica, Fase II, Sector III, Distrito Dhar, Pitampur, Madhya Pradesh, 454775, India.

El medicamento fue producido bajo licencia del Pool de Patentes de Medicamentos.