Dolutegravir

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DOŁUTEGRWIR (DOLUTEGRAVIR)

Skład:

substancja czynna: dolutegravir;

1 tabletka powlekana zawiera 52,6 mg dolutegraviru sodu, co odpowiada 50 mg dolutegraviru;

substancje pomocnicze: manitol, celuloza mikrokryształowa, skrobioglikolan sodu (typ A), povidon K-30, stearylofumaran sodu;

warstwa powłokowa: Opadry II brązowy 85F565142 (alkohol poliwinylowy, częściowo zhydrolizowany; dwutlenek tytanu (E 171), makrogol 4000, talk, tlenek żelaza czerwony (E 172), tlenek żelaza czarny (E 172)).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: różowe, okrągłe, dwuwypukłe tabletki powlekane o ściętych krawędziach, z oznaczeniem „M” po jednej stronie i „DT5” po drugiej stronie tabletu.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego. Leki przeciwwirusowe o działaniu bezpośrednim. Inhibitory integrazy. Kod ATX J05A J03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania.

Dolutegravir hamuje HIV-1 integrację, wiążąc się z aktywnym centrum enzymu integracji i blokując etap integracji retrowirusowego DNA, który jest kluczowy dla cyklu replikacji wirusa HIV.

• Działanie przeciwwirusowe w kombinacji z innymi lekami przeciwwirusowymi.*

Nie zaobserwowano żadnego efektu antagonizmu in vitro przy stosowaniu dolutegraviru z innymi badanymi lekami przeciwwirusowymi: zydowudyną, abakawirem, efawirenzem, nevirapinem, lopinawirem, amprenawirem, enfuwertydem, marawirokiem i raltegravirem. Ponadto nie zaobserwowano żadnych efektów antagonizmu dla dolutegraviru i adefoviru, a rybawiryna nie wywierała widocznego wpływu na działanie dolutegraviru.

• Wpływ surowicy ludzkiej.*

W 100% surowicy ludzkiej zaobserwowano średnio 75-krotne zmiany stężenia IC (stężenia hamującego), w wyniku czego IC90 skorygowane ze względu na wiązanie z białkami osocza wynosiło 0,064 μg/ml.

• Odporność.*

Odporność in vitro.

Do badań rozwoju oporności in vitro stosowano sekwencyjne przeszczepy. Przy użyciu laboratoryjnego szczepu HIV III, podczas przeszczepów trwających 112 dni, mutacje pojawiały się powoli, z substytucjami w pozycjach S153Y oraz F, co prowadziło do maksymalnej zmiany wrażliwości równej 4 (zakres 2–4). Te mutacje nie występowały u pacjentów leczonych dolutegravirem w badaniach klinicznych. U szczepu NL432 zaobserwowano mutacje E92Q (FC 3) oraz G193E (a także FC 3). Mutacja E92Q występowała u pacjentów z wcześniejszą opornością na raltegravir, którzy następnie otrzymywali dolutegravir (zakwalifikowano jako mutację wtórną dla dolutegraviru).

W dalszych eksperymentach z udziałem kultur podtypu B mutacja R263K występowała we wszystkich pięciu kulturach (po 20 tygodniach lub później). W kulturach podtypu C (n=2) oraz A/G (n=2) substytucja integracji R263K wystąpiła w jednej kulturze, a G118R – w dwóch kulturach. O mutacji R263K donoszono u dwóch pacjentów leczonych terapią przeciwwirusową, którzy nie otrzymywali inhibitorów integracji z podtypami B i C, bez wpływu na wrażliwość na dolutegravir in vitro. Mutacja G118R obniżała wrażliwość na dolutegravir w mutantach skierowanych na miejsce (FC 10), ale nie występowała u pacjentów leczonych dolutegravirem w programie fazy III.

Pierwotne mutacje dla raltegraviru/elvitegraviru (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q oraz T66I) nie wpływały na wrażliwość in vitro dolutegraviru jako pojedyncze mutacje. Gdy mutacje zakwalifikowane jako wtórne, związane z inhibitorem integracji (dla raltegraviru/elvitegraviru), dodawano do tych pierwotnych mutacji w eksperymencie z mutantami skierowanymi na miejsce, wrażliwość na dolutegravir pozostawała niezmieniona (FC < 2 w porównaniu z typem dzikim), z wyjątkiem mutacji Q148, gdzie w kombinacjach z znanymi mutacjami wtórnymi obserwowano wartość FC na poziomie 5–10 lub wyższym. Wpływ mutacji Q148 (H/R/K) potwierdzono również w eksperymentach z przeszczepami mutantów skierowanych na miejsce. W sekwencyjnym przeszczepie z szczepem NL432, rozpoczynając od mutantów skierowanych na miejsce z ukrytymi mutacjami N155H lub E92Q, nie obserwowano dalszej selekcji oporności (wartość FC nie zmieniała się, pozostając bliska 1). Z drugiej strony, rozpoczynając od mutantów skierowanych na miejsce z ukrytymi mutacjami Q148H (FC 1), zaobserwowano różnorodność mutacji wtórnych z późniejszym wzrostem wartości FC do poziomu >10.

Nie określono klinicznie istotnego znaczenia fenotypu (FC w porównaniu z typem dzikim); oporność genotypowa była lepszym wskaźnikiem prognostycznym wyniku.

705 kultur opornych na raltegravir analizowano pod kątem wrażliwości na dolutegravir. Dolutegravir wykazywał wartość FC ≤ 10 u 94% spośród 705 izolatów klinicznych.

Odporność in vivo.

U pacjentów wcześniej nieleczonych, którzy otrzymywali dolutegravir w połączeniu z dwoma inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI) w badaniach klinicznych fazy IIb i fazy III, nie zaobserwowano rozwoju oporności na leki z klasy inhibitorów integracji ani na leki z klasy NRTI (n=1118, obserwacja przez 48–96 tygodni). U pacjentów wcześniej nieleczonych, którzy przyjmowali dolutegravir + lamiwudynę w badaniach GEMINI przez 48 tygodni (n=716), nie obserwowano rozwoju oporności na klasę integracji ani na klasę NRTI.

U pacjentów z wcześniejszym niepowodzeniem terapii przeciwwirusowej, którzy nie otrzymywali inhibitorów integracji (badanie SAILING), zmiany inhibitora integracji zaobserwowano u 4 z 354 pacjentów (obserwacja przez 48 tygodni), którzy otrzymywali dolutegravir w kombinacji z reżimem tła wybranym przez badacza. Spośród tych czterech pacjentów, u dwóch wystąpiła unikalna substytucja integracji R263K z maksymalną wartością FC 1,93, u jednego pacjenta polimorficzna substytucja integracji V151V/I z maksymalną wartością FC 0,92 oraz u kolejnego pacjenta stwierdzono istniejące wcześniej mutacje integracji, a uznano, że wcześniej otrzymywał inhibitory integracji lub był zakażony wirusem opornym na inhibitory integracji. Mutacja R263K została również wyizolowana in vitro (patrz wyżej).

W przypadku istniejącej oporności na leki z klasy inhibitorów integracji (badanie VIKING-3) po 24 tygodniach u 32 pacjentów (wszyscy otrzymywali dolutegravir w dawce 50 mg dwa razy na dobę + zoptymalizowane leki tła) z niepowodzeniem wirusologicznym zdefiniowanym przez protokół (PDVF), wyizolowano następujące mutacje z parzystymi genotypami: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) oraz E157E/Q (n=1). Odporność na inhibitory integracji, która pojawiła się podczas leczenia, zazwyczaj występowała u pacjentów z mutacją Q148 w wywiadzie (na poziomie wyjściowym lub kontrola historyczna). U pięciu innych pacjentów z PDVF między 24. a 28. tygodniem, a także u dwóch spośród tych pięciu, stwierdzono mutacje, które pojawiły się podczas leczenia. Mutacjami, które pojawiły się podczas leczenia, lub kombinacjami mutacji były L74I (n=1), N155H (n=2).

W badaniu VIKING-4 stosowano dolutegravir (wraz z zoptymalizowanym leczeniem tła) u podmiotów z pierwotną genotypową opornością na inhibitory integracji wykrytą podczas skriningu 30 podmiotów. Zaobserwowano te same mutacje, które pojawiły się podczas leczenia, co w badaniu VIKING-3.

Wpływ na elektrokardiogram.

Przy zastosowaniu dawki przekraczającej kliniczną dawkę dolutegraviru około trzykrotnie, nie zaobserwowano wpływu na interwał QTc.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Pacjenci wcześniej nieleczoni.

Skuteczność dolutegraviru u pacjentów zakażonych HIV, którzy wcześniej nie byli leczeni, opiera się na analizie danych uzyskanych przez 96 tygodni z dwóch randomizowanych międzynarodowych podwójnie ślepych badań kontrolowanych substancją czynną (SPRING-2 [ING113086] oraz SINGLE [ING114467]). Potwierdzono ją również danymi 96-tygodniowego otwartego randomizowanego badania kontrolowanego aktywnie FLAMINGO (ING114915) oraz dodatkowymi danymi z otwartej fazy badania SINGLE trwającej do 144 tygodni.

Skuteczność dolutegraviru w połączeniu z lamiwudyną u dorosłych potwierdzają dane z pierwotnego punktu końcowego 48. tygodnia, uzyskane z dwóch 148-tygodniowych randomizowanych wieloośrodkowych podwójnie ślepych badań braku mniejszej skuteczności GEMINI-1 (204861) oraz GEMINI-2 (205543).

W badaniu SPRING-2 zrandomizowano 822 dorosłych pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę dolutegraviru 50 mg raz na dobę lub raltegraviru (RAL) 400 mg dwa razy na dobę. Oba leki stosowano z ABC/3TC lub TDF/FTC. Dane wyjściowe pacjentów były następujące: średni wiek wynosił 36 lat, 14% pacjentów stanowiły kobiety, 15% – osoby nieeuropejskiej rasy, 11% pacjentów było zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby B i/lub C, a 2% należało do klasy C według klasyfikacji CDC (Centrum Kontroli i Profilaktyki Chorób USA). Te cechy były podobne w grupach leczenia.

W badaniu SINGLE zrandomizowano 833 pacjentów, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę dolutegraviru 50 mg raz na dobę z kombinacją stałej dawki abakawir-lamiwudyna (DTG + ABC/3TC) lub otrzymywali stałą kombinację efawirenz-tenofovir-emtrycytabin (EFV/TDF/FTC). Dane wyjściowe pacjentów były następujące: średni wiek wynosił 35 lat, 16% pacjentów stanowiły kobiety, 32% – osoby nieeuropejskiej rasy, 7% pacjentów było zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby C, a 4% należało do klasy C według klasyfikacji CDC. Te cechy były podobne w grupach leczenia.

Pierwotne punkty końcowe oraz inne wyniki SPRING-2 i SINGLE, uzyskane po 48 tygodniach (w tym wyniki dotyczące głównych wyjściowych zmiennych niezależnych), przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

Odpowiedź pacjentów na leczenie w badaniach SPRING-2 i SINGLE po 48 tygodniach (algorytm Snapshot, < 50 kopii/ml)

* Zrównoważone dla początkowych czynników stratyfikacji.

† Obejmuje pacjentów, którzy zmienili leczenie tło (LT) na nową klasę leków lub zmienili LT niezgodnie z protokołem lub z powodu braku skuteczności do 48 tygodnia (tylko badanie SPRING-2), a także pacjentów, którzy przerwali leczenie do 48 tygodnia z powodu braku lub utraty skuteczności oraz pacjentów, którzy mieli ≥ 50 kopii w oknie 48-tygodniowym.

‡ Zrównoważona średnia różnica między grupami leczenia była istotna statystycznie (p < 0,001).

Dolutegravir nie ustępował raltegravirowi w 48 tygodniu, a w badaniu SINGLE dolutegravir + ABC/3TC wykazał większą skuteczność niż efawiirenz/TDF/FTC (p = 0,003), patrz tabela 1. W badaniu SINGLE średnia czasu do supresji wirusa była krótsza u pacjentów leczonych dolutegravirem (28 vs. 84 dni, p < 0,0001; analiza była zaplanowana z góry i uwzględniała poprawkę na wielokrotne porównania).

W 96 tygodniu wyniki pozostawały zgodne z uzyskanymi w 48 tygodniu. W badaniu SPRING-2 dolutegravir nie ustępował raltegravirowi (supresja wirusa u 81 % vs. 76 % pacjentów) oraz średnia zmiana liczby limfocytów CD4 wynosiła odpowiednio 276 vs. 264 komórek/mm³. W badaniu SINGLE dolutegravir + ABC/3TC nadal wykazywał większą skuteczność niż EFV/TDF/FTC (supresja wirusa u 80 % vs. 72 %, różnica w leczeniu 8,0 % (2,3 vs. 13,8), p = 0,006), przy skorygowanej średniej zmianie liczby limfocytów CD4 odpowiednio 325 vs. 281 komórek/mm³.

W 144 tygodniu w otwartej fazie badania SINGLE utrzymywało się wirusologiczne podożnienie: w grupie dolutegraviru + ABC/3TC wynosiło ono 71 % i było wyższe niż w grupie EFV/TDF/FTC (63 %), różnica w leczeniu wynosiła 8,3 (2,0; 14,6).

W otwartym, randomizowanym i aktywnie kontrolowanym badaniu FLAMINGO (ING114915) 484 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, nieleczonych wcześniej terapią przeciwwirusową, otrzymywało jedną dawkę albo dolutegraviru 50 mg raz dziennie (n=242), albo darunawiru/rytonawiru (DRV/r) 800 mg/100 mg raz dziennie (n=242), w obu przypadkach w połączeniu z ABC/3TC lub TDF/FTC. Na początku średnia wieku pacjentów wynosiła 34 lata, 15 % stanowiły kobiety, 28 % to osoby spoza grupy europejskiej rasy, 10 % miało zakażenie wirusem hepatytu B z jednoczesną lub oddzielną infekcją wirusem hepatytu C, a 3 % należało do klasy C według klasyfikacji CDC; te cechy były podobne w grupach leczenia. Supresja wirusologiczna (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w grupie dolutegraviru (90 %) była wyższa niż w grupie DRV/r (83 %) w 48 tygodniu badania. Skorygowana różnica w proporcjach oraz 95 % przedział ufności (PU) wynosiła 7,1 % (0,9; 13,2), p=0,025. W 96 tygodniu supresja wirusologiczna w grupie dolutegraviru (80 %) była wyższa niż w grupie DRV/r (68 %), różnica w leczeniu [DTG-(DRV+RTV)] wynosiła: 12,4 %; 95 % PU: [4,7; 20,2].

W identycznych, 148-tygodniowych, randomizowanych, podwójnie ślepych badaniach GEMINI-1 (204861) i GEMINI-2 (205543) 1433 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, którzy wcześniej nie otrzymywali terapii przeciwwirusowej, podzielono losowo na dwie grupy: grupę z dwuskładnikowym schematem leczenia obejmującym dolutegravir 50 mg plus lamiwudynę 300 mg raz dziennie, lub grupę z trójskładnikowym schematem leczenia obejmującym dolutegravir 50 mg raz dziennie w połączeniu z ustaloną dawką tenofofowiru/emtrycytabinu (TDF/FTC). Do badań zakwalifikowano osoby, u których w plazmie krwi stężenie RNA HIV-1 w czasie skriningu wynosiło od 1000 kopii/ml do ≤ 500 000 kopii/ml. W momencie włączenia do badań, w analizie połączonej, średni wiek pacjentów wynosił 33 lata, wśród nich 15 % stanowiły kobiety, 31 % to osoby spoza grupy europejskiej rasy, u 6 % występowała coinfekcja wirusem hepatytu C, a 9 % miało stadium 3 wg klasyfikacji CDC. Oколо jednej trzeciej pacjentów była zakażona podtypami HIV nie-B; te cechy były podobne w grupach otrzymujących różne leczenia. W 48 tygodniu supresja wiremii (RNA HIV-1 <50 kopii/ml) u pacjentów przyjmujących dolutegravir plus lamiwudynę była nie gorsza niż u pacjentów przyjmujących dolutegravir plus tenofofowir/emtrycytabinę (TDF/FTC), jak pokazano w tabeli 2. Wyniki analizy połączonej były zgodne z wynikami poszczególnych badań, w których osiągnięto pierwotny punkt końcowy: (różnica w proporcji <50 kopii/ml RNA HIV-1 w plazmie krwi w 48 tygodniu na podstawie analizy jednopunktowej). Skorygowana różnica wynosiła -2,6 % (95 % PU -6,7; 1,5) dla GEMINI-1 oraz -0,7 % (95 % PU: -4,3; 2,9) dla GEMINI-2, przy ustalonej z góry granicy nie-inferiorności wynoszącej 10 %.

Tabela 2

Odpowiedź (<50 kopii/ml, analiza jednopunktowa) w badaniach GEMINI 1+2, dane uogólnione w 48 tygodniu

a Skorygowano z uwagi na początkowy poziom czynników stratyfikacji: RNA HIV-1 w osoczu (≤ 100 000 kopii/ml w porównaniu z > 100 000 kopii/ml) oraz liczba komórek CD4+ (≤ 200 komórek/mm3 w porównaniu z > 200 komórek/mm3).

b Potwierdzona liczba RNA HIV-1 w osoczu ≥ 200 kopii/ml po wcześniejszym potwierdzonym stłumieniu do < 200 kopii/ml.

Po 96 tygodniach badania wartości w grupie otrzymującej kombinację dolutegravir + lamiwudyna (86 % < 50 kopii/ml RNA HIV-1 w osoczu [analiza łączna]) nie były gorsze niż w grupie otrzymującej kombinację dolutegravir + stałą dawkę tenofoviru/emtrycytabinu (90 % < 50 kopii/ml RNA HIV-1 w osoczu [analiza łączna]). Skorygowana różnica wyniosła -3,4 % (95 % CI: -6,7; 0,0). Wyniki analizy łącznej odpowiadały wynikom poszczególnych badań, dla których osiągnięto wtórną punkt końcowy (różnica w proporcji < 50 kopii/ml RNA HIV-1 w osoczu na 96. tydzień według jednopunktowego algorytmu). Skorygowana różnica wyniosła -4,9 (95 % CI: -9,8; 0,0) w badaniu GEMINI-1 oraz -1,8 (95 % CI: -6,4; 2,7) w badaniu GEMINI-2 przy ustalonej granicy nieprzewyższenia skuteczności na poziomie -10 %. Średnie zwiększenie liczby komórek T CD4+ na 96. tydzień wyniosło 269 w grupie otrzymującej kombinację dolutegravir + lamivudyna oraz 259 w grupie otrzymującej kombinację dolutegravir + stała dawka tenofoviru/emtrycytabinu (FTC/TDF).

Odporność wykształcona podczas leczenia u pacjentów wcześniej nieleczonych

Po 96 tygodniach w badaniach SPRING-2 i FLAMINGO oraz po 144 tygodniach terapii w badaniu SINGLE, podczas stosowania dolutegraviru nie zaobserwowano żadnego przypadku pierwotnej oporności wywołanej podczas leczenia na inhibitory integrAZY lub NRTI. Dla porównania, taką samą brak oporności odnotowano u pacjentów leczonych darunavirem/ritonavirem w badaniu FLAMINGO. W badaniu SPRING-2 u czterech pacjentów przyjmujących raltegravir nie zaobserwowano żadnych dużych mutacji NRTI i odnotowano jedną mutację odpowiadającą za oporność na raltegravir; w badaniu SINGLE u sześciu pacjentów leczonych EFV/TDF/FTC nie odnotowano mutacji związanych z opornością na nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI), a u jednego wystąpiła główna mutacja NRTI. W ciągu 144 tygodni w badaniach GEMINI-1 i GEMINI-2 nie zaobserwowano rozwoju oporności na inhibitory integrAZY ani na NRTI zarówno w grupie przyjmującej kombinację dolutegravir + lamivudyna (DTG + 3TC), jak i w grupie przyjmującej kombinację dolutegravir + tenofovir/emtrycytabin (DTG + TDF/FTC).

Pacjenci z wcześniejszym nieskutecznym leczeniem, którzy nie otrzymywali leków z grupy inhibitorów integrAZY

W międzynarodowym, wieloośrodkowym, podwójnie ślepym badaniu SAILING (ING111762) 719 dorosłych pacjentów zakażonych HIV, którzy wcześniej otrzymywali terapię przeciwwirusową (ART), zostało losowo przydzielonych do grupy otrzymującej dolutegravir w dawce 50 mg raz dziennie lub raltegravir w dawce 400 mg dwa razy dziennie w połączeniu z reżimem tła wybranym przez badacza, który mógł zawierać do 2 leków (w tym co najmniej jeden lek w pełni aktywny). Dane wyjściowe pacjentów były następujące: średni wiek wyniósł 43 lata, 32 % stanowiły kobiety, 50 % to osoby nieeuropejskiej rasy, 16 % miało jednoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby B i/lub C, a 46 % należało do klasy C według klasyfikacji CDC. Wszyscy pacjenci mieli oporność na co najmniej dwa klasy leków ART, a 49 % pacjentów na początku badania miało oporność na 3 klasy leków ART.

Wyniki badania SAILING po 48 tygodniach (w tym wyniki dotyczące głównych zmiennych początkowych) przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

Odpowiedź pacjentów na leczenie w badaniu SAILING po 48 tygodniach

(algorytm Snapshot, < 50 kopii/ml)

‡ Zrównoważone pod kątem czynników stratyfikacji.

§ 4 pacjenci zostali wykluczeni z analizy skuteczności z powodu braku danych z jednego ośrodka badawczego.

* Genotypowy wskaźnik wrażliwości (GSS) określano jako całkowitą liczbę leków ARW w OZ, na które kultury wirusa pacjenta wykazywały wrażliwość na początku badania, na podstawie testu genotypowej oporności.

† Inne grupy obejmowały kompleks (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), wszystkie pozostałe < 10.

W badaniu SAILING na 48. tygodniu supresja wiremii (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) w grupie dolutegraviru (71 %) była istotnie większa (p=0,03) w porównaniu z grupą raltegraviru (64 %).

U istotnie mniejszej liczby pacjentów stwierdzono niepowodzenie leczenia związane z rozwojem oporności na dolutegravir w trakcie terapii (4/354, 1 %) niż na raltegravir (17/361, 5 %) (p=0,003) (szczegółowe informacje zawiera podrozdział „Oporność in vivo”).

Pacjenci z niepowodzeniem wcześniejszej terapii obejmującej stosowanie inhibitora integrazy (i obecność oporności na leki z klasy inhibitorów integrazy)

W wieloośrodkowym, otwartym badaniu z jedną grupą VIKING-3 (ING112574) dorośli pacjenci zakażeni HIV-1, którzy wcześniej otrzymywali terapię przeciwwirusową (ARW) i mieli niepowodzenie wirusologiczne oraz oporność na raltegravir i/lub elwitegravir w chwili obecnej lub w wywiadzie, otrzymywali dolutegravir w dawce 50 mg dwa razy dziennie w połączeniu z tłem leczenia przez 7 dni, które było aktualnie nieskuteczne, ale od 8. dnia tło ARW było optymalizowane. Badanie objęło 183 pacjentów, z których 133 miało oporność na INI w trakcie skriningu, a 50 miało dowody oporności w wywiadzie (ale nie miało jej w trakcie skriningu). Raltegravir/elwitegravir był częścią aktualnie nieskutecznego trybu leczenia u 98 z 183 pacjentów (część poprzedniego nieskutecznego leczenia u innych). Dane wyjściowe pacjentów były następujące: średni wiek wynosił 48 lat, 23 % pacjentów stanowiły kobiety, 29 % to rasa nieeuropejska, a 20 % pacjentów miało współzakażenie wirusem zapalenia wątroby B i/lub C. Średnie wyjściowe stężenie limfocytów CD4+ wynosiło 140 komórek/mm3, średnia długość wcześniejszej ARW to 14 lat, a 56 % pacjentów należało do klasy C wg klasyfikacji CDC. Na początku badania pacjenci wykazywali wielooporność na klasy leków ARW: 79 % miało oporność na ≥ 2 NRTI, 75 % – na ≥ 1 NNRTI oraz 71 % – ≥ 2 główne mutacje związane z opornością na inhibitory proteazy; 62 % miało wirusa nie-R5.

Średnia zmiana RNA HIV od wartości wyjściowej w 8. dniu (pierwotny punkt końcowy) wyniosła -1,4log10 kopii/ml (95 % CI -1,3 – -1,5log10, p < 0,001). Odpowiedź była związana z wyjściowym szlakiem mutacji INI, jak pokazano w tabeli 4.

Tabela 4

Odpowiedź wirusologiczna (8. dzień) po 7 dniach funkcjonalnej monoterapii u pacjentów,

u których RAL/EVG był częścią aktualnie nieskutecznego trybu leczenia,

badanie VIKING-3

* Spośród 98 pacjentów z RAL/EVG jako częścią rzeczywistego trybu niepowodzenia, u 88 wykryto pierwotne mutacje INI możliwe do zidentyfikowania na początku leczenia oraz w osiemnastym dniu pobierania plazmy krwi HIV RNA do oceny.

a W tym pierwotne mutacje oporności integrAZY N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

b Mutacje wtórne G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

U pacjentów bez pierwotnych mutacji wykrytych na początku badania (N=60) (tj. RAL/EVG nie jest częścią aktualnie nieskutecznego leczenia) zaobserwowano spadek obciążenia wirusem (1,63 log10 kopii/ml w 8. dniu).

Po fazie funkcjonalnej monoterapii pacjenci mieli możliwość ponownej optymalizacji tła terapeutycznego, jeśli to było możliwe. Całkowita częstość odpowiedzi po 24 tygodniach leczenia wyniosła 69% (126/183) i ogólnie utrzymywała się na tym poziomie po 48 tygodniach – 116/183 (63%) pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml (ITT-E, algorytm Snapshot). Po wykluczeniu pacjentów, którzy przerwali terapię z powodu jej nieskuteczności, oraz pacjentów z istotnymi odstępstwami od protokołu (niewłaściwe dawkowanie dolutegraviru, stosowanie leków zabronionych), tzw. populacja odpowiedzi wirusologicznej (populacja VO), częstość odpowiedzi wyniosła 75% (120/161, 24. tydzień) oraz 69% (111/160, 48. tydzień).

Odpowiedź była słabsza, jeśli mutacja Q148 była obecna na początku, a szczególnie – w obecności ≥ 2 mutacji wtórnych (tabela 5). Ogólny fenotypowy wskaźnik wrażliwości (OSS) zoptymalizowanego trybu tła (OBT) leczenia nie był związany z odpowiedzią ani w 24. tygodniu, ani w 48. tygodniu.

Tabela 5

Odpowiedź na leczenie według wstępnej oporności, VIKING-3. Populacja VO (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, algorytm Snapshot)

1 Tylko w przypadku udokumentowanej oporności na inhibitory integrazy w wywiadzie lub fenotypowo.

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

OSS: połączona oporność genotypowa i fenotypowa (ocena ogólna Monogram Biosciences).

Na podstawie danych z badania VIKING-3 średnia zmiana liczby limfocytów CD4+ od wartości wyjściowej wynosiła 61 komórek/mm3 w 24. tygodniu i 110 komórek/mm3 w 48. tygodniu.

W podwójnie ślepej, placebo-kontrolowanej próbie klinicznej VIKING-4 (ING116529) 30 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1, którzy mieli pierwotną genotypową oporność na inhibitory integrazy w trakcie skriningu, zostało losowo przydzielonych do otrzymywania dolutegraviru w dawce 50 mg dwa razy na dobę lub placebo oraz nieefektywnej w tym momencie terapii przeciw HIV przez 7 dni, po czym nastąpiła faza otwarta, w której wszyscy pacjenci otrzymywali dolutegravir. Na początku badania średni wiek pacjentów wynosił 49 lat, 20 % stanowiły kobiety, 58 % to przedstawiciele nieeuropejskiej rasy oraz 23 % pacjentów miało coinfekcję wirusową zapalenia wątroby B i/lub C. Średnia wartość wyjściowa CD4+ wynosiła 160 komórek/mm3, średnia długość poprzedniej terapii ART wynosiła 13 lat, a 63 % pacjentów należało do klasy C według klasyfikacji CDC. Na początku badania pacjenci wykazywali wieloklasową oporność na ART: 80 % miało ≥ 2 NRTI, 73 % – ≥ 1 NNRTI oraz 67 % – ≥ 2 główne mutacje PI; 83 % miało wirusa nie-R5. 16 z 30 pacjentów na początku badania było nosicielami wirusa Q148. Głównym kryterium skuteczności w 8. dniu było większe zmniejszenie średniego poziomu RNA HIV-1 we krwi o -1,2 log10 kopi/mm3 (95 % CI: -1,5 – -0,8 log10 kopi/mm3, p < 0,001) w grupie leczonej dolutegravirem w porównaniu z grupą placebo. Reakcje w 8. dniu w tym badaniu placebo-kontrolowanym odpowiadały reakcjom w badaniu VIKING-3 (bez kontroli placebo), w tym w odniesieniu do kategorii pierwotnej oporności na inhibitory integrazy. W 48. tygodniu u 12/30 (40 %) pacjentów stężenie RNA HIV-1 było < 50 kopi/mm3 (ITT-E, Snapshot).

W analizie połączonej badań VIKING-3 i VIKING-4 (n = 186, populacja VO) odsetek pacjentów z RNA HIV < 50 kopi/mm3 w 48. tygodniu wyniósł 123/186 (66 %). Odsetek pacjentów z RNA HIV < 50 kopi/mm3 wyniósł 96/126 (76 %) u pacjentów bez mutacji Q148, 22/41 (54 %) u pacjentów z Q148+1 dodatkową mutacją oraz 5/19 (26 %) u pacjentów z Q148+ ≥ 2 dodatkowymi mutacjami.

Dzieci.

W wieloośrodkowym, otwartym badaniu fazy I/II trwającym 48 tygodni (P1093/ING112578) oceniano parametry farmakokinetyki, bezpieczeństwa, tolerancji i skuteczności dolutegraviru w połączeniowych trybach leczenia u dzieci zakażonych HIV-1. Pacjenci byli podzieleni według wieku i otrzymywali dolutegravir (70 mg: 35 mg dwa razy na dobę, n = 1; 50 mg raz na dobę, n = 5; 35 mg raz na dobę, n = 6; 25 mg raz na dobę, n = 8; 20 mg raz na dobę, n = 3) w połączeniu z zoptymalizowanym schematem terapii (OBT).

Brak danych dotyczących stosowania dzieciom kombinacji dolutegravir plus lamiwudyna jako schematu dwulekowego.

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyka (FK) dolutegraviru jest podobna u osób zdrowych i zakażonych HIV. Zmienność FK dolutegraviru jest niska lub średnia. W badaniach fazy I wśród zdrowych ochotników CVb% dla AUC i Cmax wynosił od ~20 do 40 %, a dla Cτ od 30 do 65 % we wszystkich badaniach. Zmienność FK dolutegraviru była wyższa u pacjentów zakażonych HIV w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Zmienność wewnątrzpacjenta (CVw%) jest niższa niż zmienność między pacjentami.

Wchłanianie

Dolutegravir jest szybko wchłaniany po doustnej administracji, z średnią wartością Tmax wynoszącą 2–3 godziny po przyjęciu tabletki.

Spożycie posiłku zwiększało stopień i spowalniało szybkość wchłaniania dolutegraviru. Biologiczna dostępność dolutegraviru zależy od składu posiłku: produkty o niskiej, średniej i wysokiej zawartości tłuszczu zwiększały AUC(0-∞) dolutegraviru o odpowiednio 33 %, 41 % i 66 %, zwiększały Cmax o 46 %, 52 % i 67 % oraz wydłużały Tmax do 3, 4 i 5 godzin w porównaniu z 2 godzinami przy podaniu na czczo. Takie zwiększenie parametrów farmakokinetycznych może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy. Dlatego dolutegravir należy stosować z posiłkiem pacjentom zakażonym HIV z opornością na inhibitory integrazy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Bezwzględna biodostępność dolutegraviru nie była określana.

Rozkład

Dolutegravir charakteryzuje się wysokim powinowactwem do wiązania z białkami osocza (> 99 %), ustalonym na podstawie danych in vitro. Widoczny objętość rozkładu wynosi 17–20 l u pacjentów zakażonych HIV, na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki. Ogólne stosunki stężenia radioaktywności związanej z lekiem we krwi i osoczu wahają się od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalne wiązanie radioaktywności z komórkowymi składnikami krwi. Frakcja niezwiązana dolutegraviru w osoczu wzrasta przy niskim stężeniu albuminy surowicy (< 35 g/l), co można zaobserwować u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby.

Dolutegravir występuje w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR). U 13 pacjentów, którzy wcześniej nie byli leczeni i aktualnie byli na stabilnym schemacie dolutegraviru w połączeniu z abakawirem/lamiwudyną, stężenie dolutegraviru w PMR średnio wynosiło 18 ng/ml (na poziomie stężenia frakcji niezwiązanej w osoczu krwi lub wyższym niż IC50).

Dolutegravir występuje w drogach rodnych mężczyzn i kobiet. AUC w wydzielinach szyjkowo-pochwowych, tkance szyjki macicy i tkance pochwy wynosiła 6–10 % odpowiedniego parametru w osoczu krwi, ustalonego w stanie równowagi. AUC w nasieniu i tkance odbytnicy wynosiła odpowiednio 7 i 17 % parametru w osoczu krwi, ustalonego w stanie równowagi.

Biotransformacja

Dolutegravir jest głównie metabolizowany poprzez glukuronidację przez enzym UGT1A1 i w niewielkim stopniu przez CYP3A. Dolutegravir krąży głównie w osoczu; wydalanie nienajedzonej substancji czynnej przez nerki jest niskie (< 1 % dawki). 53 % całkowitej dawki leku podanego doustnie wydala się nienajednionym z kałem. Nie wiadomo, czy jest to całkowicie czy częściowo związane z nieabsorbowanym lekiem lub wydzielaniem z żółcią koniugatu glukuronidowego, który może być następnie rozkładany z regeneracją pierwotnej substancji w światle jelita. 32 % całkowitej dawki leku podanego doustnie wydala się z moczem jako glukuronid dolutegraviru (18,9 % całkowitej dawki), metabolit N-dealkilacji (3,6 % całkowitej dawki) oraz metabolit powstały w wyniku utlenienia na węglu benzylowym (3 % całkowitej dawki).

Interakcje lekowe

In vitro dolutegravir nie wykazywał bezpośredniego ani słabego hamowania (IC50 > 50 µM) enzymów cytochromu P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridylo-difosfato-glukuronozylotransferaz (UGT)1A1 ani UGT2B7, ani przenośników Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ani MRP4. In vitro dolutegravir nie indukuje enzymów CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Na podstawie tych danych nie oczekuje się wpływu dolutegraviru na farmakokinetykę leków będących substratami głównych enzymów lub przenośników (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

In vitro dolutegravir nie był substratem OATP1B1, OATP1B3 ani OCT1 u człowieka.

Wydalanie

Okres półtrwania dolutegraviru wynosi ~14 godzin. Widoczny całkowity klirens leku z osocza (CL/F) wynosi około 1 l/godzinę u pacjentów zakażonych HIV, ustalony na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki.

Liniowość/nieliniowość

Liniowość farmakokinetyki dolutegraviru zależy od dawki i postaci leku. Po doustnym podaniu tabletek dolutegravir ogólnie wykazuje nieliniową farmakokinetykę z mniej niż proporcjonalnym wzrostem stężenia w osoczu przy dawkowaniu od 2 do 100 mg; jednak wzrost stężenia dolutegraviru jest proporcjonalny przy dawkach od 25 mg do 50 mg (dla tabletek). Po podaniu dawki 50 mg dwa razy na dobę stężenie w ciągu 24 godzin było podwojone w porównaniu z dawką 50 mg raz na dobę.

Związek między farmakokinetyką a farmakodynamiką

W randomizowanym badaniu mającym na celu ustalenie optymalnej dawki pacjenci zakażeni HIV-1 otrzymywali dolutegravir jako monoterapię (ING111521). Wykazano szybki i zależny od dawki działanie przeciwwirusowe, ze średnią redukcją RNA HIV-1 o 2,5 log10 w 11. dniu dla dawki 50 mg. Odpowiedź przeciwwirusowa była utrzymywana przez 3–4 dni po ostatniej dawce u grupy otrzymującej 50 mg leku.

Osobliwe grupy pacjentów

Dzieci

Farmakokinetyka dolutegraviru u 10 dzieci w wieku powyżej 12 lat, zakażonych HIV-1 i leczonych terapią antyretrowirusową, wykazała, że doustna dawka dolutegraviru 50 mg raz na dobę prowadzi do ekspozycji dolutegraviru porównywalnej z ekspozycją u dorosłych przyjmujących dolutegravir doustnie w dawce 50 mg raz na dobę.

Pacjenci starsi

Analiza populacyjna farmakokinetyki dolutegraviru z wykorzystaniem danych z dorosłych zakażonych HIV-1 wykazała brak klinicznie istotnego wpływu wieku na ekspozycję na dolutegravir.

Dane farmakokinetyczne dotyczące dolutegraviru u pacjentów w wieku > 65 lat są ograniczone.

Zaburzenia funkcji nerek

Klirens nienajedzonej substancji czynnej przez nerki jest drugorzędną drogą wydalania dolutegraviru. Badania farmakokinetyki dolutegraviru przeprowadzono u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CLcr (klirens kreatyniny) < 30 ml/min) i zdrowych ochotników z grupy kontrolnej. Ekspozycja na dolutegravir była zmniejszona o około 40 % u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Mechanizm tego zjawiska jest nieznany. Korekta dawki nie jest uważana za konieczną u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Dolutegravir nie był badany u pacjentów poddawanych dializie.

Zaburzenia funkcji wątroby

Dolutegravir jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę. Jednorazową dawkę dolutegraviru 50 mg podano 8 pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) i 8 zdrowym ochotnikom z grupy kontrolnej. Ogólne stężenie dolutegraviru w osoczu było podobne. Jednak u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby zaobserwowano 1,5–2-krotne zwiększenie stężenia niezwiązanego dolutegraviru w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami z grupy kontrolnej. Korekta dawki nie jest uważana za konieczną u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego lub umiarkowanego stopnia. Wpływ ciężkiego zaburzenia funkcji wątroby na farmakokinetykę dolutegraviru nie był badany.

Polimorfizm enzymów metabolizujących lek

Brak dowodów, że typowy polimorfizm enzymów metabolizujących lek ma istotny wpływ kliniczny na farmakokinetykę dolutegraviru. W metaanalizie z wykorzystaniem próbek farmakogenomiki zebranych w badaniach klinicznych u zdrowych ochotników, osoby z genotypami UGT1A1 (n=7), które zapewniają słaby metabolizm dolutegraviru, miały klirens dolutegraviru niższy o 32 % i AUC wyższe o 46 % w porównaniu z osobami posiadającymi genotypy związane z normalnym metabolizmem leku przez UGT1A1 (n=41).

Płeć

Analiza populacyjna farmakokinetyki z wykorzystaniem połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III u dorosłych nie wykazała klinicznie istotnego wpływu płci na ekspozycję na dolutegravir.

Rasa

Analiza populacyjna FK z wykorzystaniem połączonych danych farmakokinetycznych z badań fazy IIb i fazy III u dorosłych nie wykazała klinicznie istotnego wpływu rasy na ekspozycję na dolutegravir.

Coinfekcja wirusem zapalenia wątroby B lub C

Analiza populacyjna farmakokinetyki wskazuje, że coinfekcja wirusem zapalenia wątroby C nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na dolutegravir. Dane dotyczące pacjentów z coinfekcją wirusem zapalenia wątroby B są ograniczone.

Dane badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa

Dolutegravir nie wykazywał właściwości mutagennych ani klastogennych w badaniach in vitro na bakteriach i hodowlach komórek ssaków oraz w teście mikrojąder u szczurów in vivo. Dolutegravir nie wykazywał właściwości kancerogennych w długotrwałych badaniach na myszach i szczurach.

Dolutegravir nie wpływał na funkcję rozrodczą samców ani samic szczurów w dawce do 1000 mg/kg/dzień, najwyższej dawce badanej (24 razy wyższej niż dawka 50 mg dwa razy na dobę stosowana u ludzi w praktyce klinicznej, ustalona na podstawie AUC). Podanie doustne dolutegraviru w dawce do 1000 mg/kg/dzień u ciężarnych samic szczurów od 6. do 17. dnia ciąży, dawka 27 razy wyższa niż dawka 50 mg dwa razy na dobę stosowana u ludzi w praktyce klinicznej (ustalona na podstawie AUC), nie powodowało toksycznego wpływu na organizm matki, rozwój płodu ani działania teratogennego.

Podanie doustne dolutegraviru w dawkach do 1000 mg/kg/dzień od 6. do 18. dnia ciąży u ciężarnych samic królików nie powodowało toksycznego wpływu na rozwój płodu ani działania teratogennego (dawka 0,40 razy wyższa niż dawka 50 mg dwa razy na dobę stosowana u ludzi w praktyce klinicznej, ustalona na podstawie AUC). U królików toksyczny wpływ na organizm matki (zmniejszenie spożycia pokarmu, mała ilość/brak wypróżnień/moczowania, zmniejszenie przyrostu masy ciała) odnotowano przy dawce 1000 mg/kg (0,40 razy wyższa niż dawka 50 mg dwa razy na dobę stosowana u ludzi w praktyce klinicznej, ustalona na podstawie AUC).

Wpływ długotrwałego codziennego leczenia wysokimi dawkami dolutegraviru oceniano w badaniach na szczurach (do 26 tygodni) i małpach (do 38 tygodni). Przy dawkach zapewniających u szczurów i małp ekspozycję systemową odpowiednio około 21 i 0,82 razy wyższą niż u ludzi (na podstawie AUC) przy dawce 50 mg dwa razy na dobę, głównymi objawami były nietolerancja lub podrażnienie przewodu pokarmowego. Ponieważ nietolerancję przewodu pokarmowego wiąże się z lokalnym działaniem substancji czynnej, systemy pomiarowe mg/kg lub mg/m2 są odpowiednimi jednostkami parametrów bezpieczeństwa dla tej toksyczności. Nietolerancja przewodu pokarmowego u małp wystąpiła przy dawce 15 razy wyższej niż dawka równoważna dla człowieka wyrażona w mg/kg (przy założeniu masy ciała człowieka 50 kg) i 5 razy wyższej niż dawka równoważna dla człowieka wyrażona w mg/m2, dla dawki terapeutycznej 50 mg dwa razy na dobę.

Dane kliniczne.

Wskazania.

W połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi w leczeniu dorosłych oraz dzieci od 12. roku życia zakażonych wirusem niedoboru odporności człowieka (HIV).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na dolutegravir lub którykolwiek z substancji pomocniczych.

Jednoczesne stosowanie z lekami o wąskim oknie terapeutycznym, które są substratami przenośnika kationów organicznych 2 (OCT2), w tym, ale nie ograniczając się do, famprydyny (znanej również jako dalfamprydyna) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę dolutegraviru

W przypadku oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy należy unikać czynników obniżających stężenie dolutegraviru.

Dolutegravir jest wydalany głównie poprzez metabolizm pod wpływem enzymu urydynodifosfo-glukuronozylotransferazy (UGT1A1). Dolutegravir jest również substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, białka glikoproteiny P (P-gp) oraz białka oporności na nowotwory piersi (BCRP); w związku z tym leki stymulujące te enzymy mogą obniżać stężenie dolutegraviru we krwi i osłabiać jego działanie terapeutyczne (patrz tabela 6). Jednoczesne stosowanie dolutegraviru z innymi lekami, które hamują te enzymy, może zwiększać stężenie dolutegraviru we krwi (patrz tabela 6).

Wchłanianie dolutegraviru jest zmniejszane przez niektóre leki przeciwwskazowe (patrz tabela 6).

Wpływ dolutegraviru na farmakokinetykę innych leków

In vivo dolutegravir nie wpływa na midazolam – detektor CYP3A4. Na podstawie danych in vivo oraz/lub in vitro nie oczekuje się wpływu dolutegraviru na farmakokinetykę leków będących substratami głównych enzymów lub przenośników, takich jak CYP3A4, CYP2C9 oraz P-gp (szczegółowe informacje zawarte są w sekcji „Farmakokinetyka”).

In vitro dolutegravir hamuje nerkowy białkowy przenośnik kationów organicznych 2 (OCT2) oraz wielolekowy przenośnik i przenośnik toksyn ekstruzyjnych 1 (MATE-1). In vivo u pacjentów obserwowano obniżenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja sekrecyjna zależy od przenośników OCT2 i MATE-1). In vivo dolutegravir może zwiększać stężenia we krwi leków, których wydalanie zależy od OCT2 i/lub MATE-1 (takich jak famprydyna (znana również jako dalfamprydyna), metformina) (patrz tabela 6).

In vitro dolutegravir hamował nerkowe przenośniki pobierania substratów, przenośniki organicznych anionów OAT1 i OAT3. Jednakże ze względu na niewystarczający wpływ substratu tenofoviru na farmakokinetykę OAT in vivo, hamowanie OAT1 in vivo jest mało prawdopodobne. Hamowanie OAT3 nie zostało zbadane in vivo. Dolutegravir może zwiększać stężenia we krwi leków, których wydalanie zależy od OAT3.

Ustalone i potencjalne interakcje z określonymi lekami przeciwwirusowymi oraz innymi lekami wymieniono w tabeli 6, w której wzrost oznaczono symbolem ↑, spadek – ↓, brak zmian – ↔, pole pod krzywą „stężenie-czas” – AUC, maksymalne zarejestrowane stężenie – Cmax, stężenie na końcu okresu dawkowania – Cτ.

Tabela 6

Interakcje lekowe

Dzieci.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Właściwości użycia.

Efektywna supresja wirusa za pomocą leków przeciwwirusowych może znacząco zmniejszyć ryzyko jego przeniesienia drogą płciową. Jednakże ryzyko nie może być całkowicie wyeliminowane. Należy stosować środki zapobiegawcze w celu zapobiegania przeniesieniu wirusa zgodnie z zaleceniami krajowymi i innymi upoważnionymi wytycznymi.

Odporność na inhibitory integrazy, która budzi szczególne zaniepokojenie

Przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu dolutegraviru w przypadku oporności na inhibitory integrazy, należy wziąć pod uwagę, że aktywność dolutegraviru znacząco maleje przy zakażeniu pacjenta szczepami wirusów, które zawierają wtórne mutacje Q148+ ≥ 2 od G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (patrz sekcja „Farmakodynamika”). Nie jest jasne, w jakim stopniu dolutegravir zapewnia dodatkową skuteczność w przypadku występowania tego typu oporności na inhibitory integrazy (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Reakcje nadwrażliwości

Podczas stosowania dolutegraviru zgłaszano reakcje nadwrażliwości, charakteryzujące się wysypką, zmianami strukturalnymi, a czasem – zaburzeniami funkcji narządów, w tym ciężkie reakcje ze strony wątroby. Dolutegravir oraz inne podejrzewane leki należy natychmiast odstawić, jeśli wystąpią objawy lub oznaki reakcji nadwrażliwości (w tym ciężką wysypkę lub wysypkę towarzyszącą podniesieniu poziomu enzymów wątrobowych, gorączkę, ogólne niedyspozycję, zmęczenie, ból mięśni lub stawów, powstawanie pęcherzy, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, eozynofilię i obrzęk naczynioruchowy, ale nie ograniczając się do nich). Należy monitorować stan kliniczny, w tym poziom aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny. Opóźnienie w odstawieniu leczenia dolutegravirem lub innych podejrzewanych substancji czynnych o możliwości wywoływania reakcji nadwrażliwości po wystąpieniu takich reakcji może prowadzić do rozwoju reakcji alergicznej zagrażającej życiu.

Zespół odbudowy immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia skojarzonej terapii przeciwwirusowej (ART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne, co może spowodować poważne objawy kliniczne lub pogorszenie stanu. Takie reakcje obserwowano zazwyczaj w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu ART. Przykładami są retinopatia cytomegalowirusowa, ogólnoustrojowe i/lub ogniskowe infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy zapalne należy ocenić, a w razie potrzeby rozpocząć leczenie. Zgłaszano również zaburzenia autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), które pojawiały się w warunkach odbudowy odporności. Jednak czas wystąpienia choroby był bardziej zmienny i te zjawiska mogą pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

U niektórych pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby B lub C obserwowano podwyższenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby na początku leczenia dolutegravirem w połączeniu z zespołem odbudowy immunologicznej. Zaleca się monitorowanie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby B i/lub C. Szczególna ostrożność jest wymagana na początku i w trakcie prowadzenia skutecznego leczenia zapalenia wątroby B (należy zapoznać się z instrukcjami do stosowania medycznego), jeśli terapia oparta na dolutegravirze rozpoczyna się u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby B (patrz sekcja „Efekty uboczne”).

Infekcje oportunistyczne

Pacjentów należy poinformować, że dolutegravir oraz inne leki przeciwwirusowe nie wyleczą zakażenia HIV i że mogą u nich wystąpić infekcje oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod staranną obserwacją kliniczną lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV.

Interakcje leków

Jeśli u pacjenta występuje oporność na leki z klasy inhibitorów integrazy, należy unikać czynników zmniejszających działanie dolutegraviru. Do takich czynników należy jednoczesne stosowanie leków zmniejszających stężenie dolutegraviru (takich jak leki przeciwwskazowe zawierające magnez/aluminium, suplementy diety z żelazem i wapniem, wielowitaminy i stymulatory, etywaryna (bez inhibitorów proteazy wzmocnionych), typranawir/rytonawir, ryfampicyna, dziurawiec zielony oraz niektóre leki przeciwpadaczkowe) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dolutegravir zwiększa stężenie metformyny. W celu utrzymania kontroli glikemicznej może być konieczna korekta dawki metformyny na początku i na zakończeniu leczenia skojarzonego dolutegravirem i metformyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Metformyna jest wydalana przez nerki, dlatego ważne jest monitorowanie funkcji nerek podczas leczenia skojarzonego z dolutegravirem. Połączenie tych leków może zwiększyć ryzyko kwasicy mlekowej u pacjentów z umiarkowanym niedostatecznością nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny [CrCl] 45–59 ml/min), dlatego zaleca się szczególną ostrożność. Lekarz powinien rozważyć możliwość zmniejszenia dawki metformyny.

Osteonekroza

Chociaż etiologia może być wieloczynnikowa i obejmować stosowanie kortykosteroidów, bisfosfonianów, nadmierne spożywanie alkoholu, ciężką immunosupresję i nadmierną masę ciała, przypadki osteonekrozy zgłaszano u pacjentów z postępującą chorobą HIV i/lub po długotrwałym leczeniu skojarzonym przeciwwirusowym. Pacjentów należy poinformować o konieczności konsultacji z lekarzem, jeśli wystąpią u nich bóle i ból w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Masa ciała i wskaźniki metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej możliwe jest zwiększenie masy ciała oraz podwyższenie poziomu lipidów i glukozy we krwi. Te zmiany mogą częściowo wynikać z kontroli nad chorobą i zmiany stylu życia. W przypadku podwyższenia poziomu lipidów i masy ciała, w niektórych przypadkach obserwuje się efekt leczenia. Monitorowanie poziomu lipidów i glukozy we krwi należy przeprowadzać zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia HIV. Zaburzenia lipidowe należy leczyć zgodnie z wymaganiami klinicznymi.

Lamiwudyna i dolutegravir

W dwóch dużych randomizowanych badaniach ślepych GEMINI 1 i GEMINI 2 (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”) badano dwuskładnikowy schemat przyjmowania leku dolutegravir 50 mg raz dziennie i lamiwudyna 300 mg raz dziennie. Ten schemat wskazany jest wyłącznie do leczenia zakażenia HIV-1 w przypadku braku znanej oporności na klasę inhibitorów integrazy lub lamiwudynę lub podejrzenia takiej oporności.

Substancje pomocnicze

Każda tabletka powlekana powłoką filmową zawiera manitol, który może wywoływać łagodny efekt przeczyszczający.

Każda tabletka zawiera również 5,2 mg (0,2 mmol) sodu, co stanowi mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) na jedną tabletę, co oznacza, że lek praktycznie nie zawiera sodu.

Ważne jest, aby wziąć pod uwagę zawartość substancji pomocniczych we wszystkich lekach stosowanych przez pacjenta.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić potencjalne ryzyko wad rurki nerwowej związanych z dolutegravirem (patrz niżej), w tym rozważyć skuteczne środki antykoncepcyjne.

Jeśli kobieta planuje ciążę, należy omówić z pacjentką korzyści i ryzyka związane z kontynuacją leczenia dolutegravirem.

Ciąża

Doświadczenie stosowania u ludzi na podstawie danych badania wyników porodów w Botswanie wskazuje na pewne zwiększenie częstości wad rurki nerwowej; 7 przypadków na 3591 porodów (0,19 %; 95 % CI 0,09 %, 0,40 %) u matek, które w momencie poczęcia przyjmowały schematy leczenia zawierające dolutegravir, w porównaniu do 21 przypadków na 19 361 porodów (0,11 %; 95 % CI 0,07 %, 0,17 %) u kobiet, które w momencie poczęcia przyjmowały schematy leczenia bez dolutegraviru.

W populacji ogólnej częstość wad rurki nerwowej wynosi 0,5–1 przypadek na 1000 żywych urodzeń (0,05–0,1 %). Większość wad rurki nerwowej pojawia się w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju embrionalnego po poczęciu (około 6 tygodni po ostatnim cyklu menstruacyjnym). Jeśli w trakcie leczenia dolutegravirem potwierdza się ciążę w I trymestrze, należy omówić z pacjentką korzyści i ryzyka związane z kontynuacją leczenia dolutegravirem w porównaniu z przejściem na inną terapię przeciwwirusową, biorąc pod uwagę wiek ciążowy i krytyczny okres rozwoju wady rurki nerwowej.

Dane przeanalizowane z Rejestru stosowania leków przeciwwirusowych w okresie ciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko poważnych wad wrodzonych u ponad 600 kobiet, które przyjmowały dolutegravir w okresie ciąży, ale obecnie są one niewystarczające do oceny ryzyka wad rurki nerwowej.

W badaniach toksyczności rozrodczej przeprowadzonych na zwierzętach nie stwierdzono negatywnych skutków rozwojowych, w tym wad rurki nerwowej. Wykazano, że dolutegravir przenika przez łożysko u zwierząt.

Ponad 1000 wyników ekspozycji w II i III trymestrze ciąży nie wskazuje na zwiększone ryzyko toksyczności płodowo-noworodkowej. Dolutegravir można stosować w II i III trymestrze ciąży, gdy oczekiwana korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu.

Dolutegravir przenika przez łożysko u człowieka. U zakażonych HIV kobiet mediana stężenia dolutegraviru we krwi pępowinowej płodu była około 1,3 razy wyższa niż stężenie we krwi matki.

Dane dotyczące wpływu dolutegraviru na noworodka są niewystarczające.

Karmienie piersią

Dolutegravir w niewielkiej ilości wydzielany jest z mlekiem matki (wykazano, że mediana stosunku stężenia dolutegraviru w mleku matki do stężenia we krwi osocza wynosi 0,033). Informacje dotyczące wpływu dolutegraviru na noworodków/dzieci są niewystarczające.

Zaleca się, aby zakażone HIV kobiety nigdy nie karmiły piersią swoich noworodków, aby uniknąć przeniesienia HIV.

Fertylność

Brak danych dotyczących wpływu dolutegraviru na funkcję rozrodczą mężczyzn i kobiet. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu dolutegraviru na płodność samców i samic.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływu dolutegraviru na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami. Pacjentów należy poinformować, że dolutegravir może powodować zawroty głowy. Należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz efekty uboczne dolutegraviru przy podejmowaniu decyzji o zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów lub pracy z urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki

Tabletki dolutegravir (sodowe) 50 mg powinien przepisywać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Dorośli

Pacjenci zakażeni HIV-1 bez potwierdzonej dokumentacyjnie lub klinicznie podejrzewanej oporności na leki z grupy inhibitorów integrAZY

Dawka dolutegraviru u dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 bez oporności na inhibitory integrAZY wynosi 50 mg (jedna tabletka) raz dziennie.

Dawkę należy zwiększyć do 50 mg dwa razy dziennie, jeśli dolutegravir stosuje się jednocześnie z takimi lekami jak efawirenz, nevirapina, tipranawir/rytonawir lub ryfampycyna (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji”).

Pacjenci zakażeni HIV-1 z opornością na inhibitory integrAZY (potwierdzoną dokumentacyjnie lub klinicznie podejrzaną)

Zalecana dawka dolutegraviru wynosi 50 mg (jedna tabletka) dwa razy dziennie.

W przypadku potwierdzonej dokumentacyjnie oporności obejmującej Q148 + ≥2 dodatkowe mutacje G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, wyniki modelowania wskazują, że u pacjentów z ograniczonymi możliwościami leczenia (mniej niż dwa leki o działaniu przeciwwirusowym) z powodu znacznej wielooporności można rozważyć zwiększenie dawki (patrz podsekcja „Farmakokinetyka”).

Decyzja o stosowaniu dolutegraviru u tych pacjentów powinna uwzględniać charakter oporności na inhibitory integrAZY (patrz podsekcja „Farmakodynamika”).

Dzieci od 12. roku życia

Zalecaną dawką dolutegraviru u dzieci od 12. roku życia o masie ciała co najmniej 40 kg, zakażonych HIV-1 bez oporności na inhibitory integrAZY, jest 50 mg (jedna tabletka) raz dziennie.

W przypadku oporności na inhibitory integrAZY stosowanie nie jest zalecane ze względu na brak odpowiednich danych.

Pacjenci w wieku podeszłym

Dane dotyczące stosowania dolutegraviru u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma dowodów, że pacjentom w wieku podeszłym należy stosować inną dawkę niż młodszym pacjentom dorosłym (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji nerek

U pacjentów z upośledzeniem funkcji nerek lekkiego, średniego lub ciężkiego stopnia (Clcr < 30 ml/min, nie poddawanych dializie) nie jest wymagana korekta dawki. Stosowanie dolutegraviru u pacjentów poddawanych dializie nie zostało zbadane, jednak nie oczekuje się różnic w farmakokinetyce u tej populacji (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Upośledzenie funkcji wątroby

Nie ma potrzeby korekty dawkowania u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym upośledzeniem funkcji wątroby (klasa A lub B wg skali Childa-Pugh). Brak danych dotyczących pacjentów z ciężkim upośledzeniem funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh), dlatego dolutegravir należy stosować u tych pacjentów z ostrożnością (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pominięte dawki

Jeśli pacjent pominie dawkę dolutegraviru, powinien jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, pod warunkiem że do przyjęcia następnej dawki pozostało co najmniej 4 godziny. Jeśli następnej dawki nie należy przyjmować wcześniej niż w ciągu 4 godzin, pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki, lecz przyjąć następną dawkę w ustalonym czasie.

Sposób stosowania

Stosować doustnie.

Dolutegravir można przyjmować niezależnie od spożycia pokarmu (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Jeśli występuje oporność HIV-1 na inhibitory integrAZY, dolutegravir zaleca się stosować podczas posiłku, aby zwiększyć jego wchłanianie (szczególnie u pacjentów z mutacjami Q148) (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Lek wskazany jest dla dzieci od 12. roku życia. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dolutegraviru u dzieci poniżej 12. roku życia lub o masie ciała mniejszej niż 40 kg nie zostały zbadane. W przypadku oporności na inhibitory integrAZY brakuje danych umożliwiających zalecenie stosowania dolutegraviru u dzieci.

Przedawkowanie.

Doświadczenie dotyczące przedawkowania dolutegraviru jest ograniczone. Jednorazowe stosowanie wysokich dawek do 250 mg u zdrowych ochotników nie wykazało żadnych specyficznych objawów lub oznak oprócz tych wymienionych jako działania niepożądane. Nie ma specyficznego leczenia przedawkowania dolutegraviru. W przypadku przedawkowania pacjent powinien otrzymać leczenie objawowe z odpowiednim nadzorem, jeśli jest to konieczne. Ze względu na silne wiązanie dolutegraviru z białkami osocza krwi mało prawdopodobne jest jego istotne usunięcie podczas hemodializy.

Działania niepożądane.

Omówienie profilu bezpieczeństwa.

Najcięższym działaniem niepożądanych obserwowanym u poszczególnych pacjentów była reakcja nadwrażliwości obejmująca wysypkę oraz ciężkie uszkodzenie wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Działaniami niepożądane, które występowały najczęściej podczas leczenia, były nudności (13%), biegunka (18%) oraz ból głowy (13%).

Lista działań niepożądanych.

Działania niepożądane uznane za możliwe powiązane z zastosowaniem dolutegraviru wymieniono według układów narządów, klas narządów oraz bezwzględnego występowania. Częstość występowania określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10 000).

Ze strony układu odpornościowego

Rzadko: nadwrażliwość (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”), zespół odbudowy immunologicznej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, a także „Opis wybranych działań niepożądanych” poniżej).

Ze strony psychiki

Często: bezsenność, niezwykłe sny, depresja, lęk.

Rzadko: myśli samobójcze lub próby samobójcze (szczególnie u pacjentów z historią depresji lub zaburzeń psychicznych), atak paniki.

Niezwykle rzadko: dokonany samobójstwo (szczególnie u pacjentów z historią depresji lub zaburzeń psychicznych).

Ze strony układu nerwowego

Bardzo często: ból głowy.

Często: zawroty głowy.

Ze strony układu pokarmowego

Bardzo często: nudności, biegunka.

Często: wymioty, wzdęcia, ból w górnej części brzucha, ból brzucha, uczucie dyskomfortu w brzuchu.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego

Często: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy (ALT) i/lub asparaginianotransaminazy (AST).

Rzadko: zapalenie wątroby.

Niezwykle rzadko: ostre niewydolność wątroby, podwyższenie poziomu bilirubiny (w połączeniu z podwyższeniem transaminaz).

Ze strony skóry i tkanki podskórnej

Często: wysypka, świąd.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej

Rzadko: artralgia, mialgia.

Ogólne zaburzenia

Często: zmęczenie.

Odchylenia wyników badań laboratoryjnych lub innych badań

Często: podwyższenie poziomu kinazy kreatynowej (CK), przyrost masy ciała.

Opis wybranych działań niepożądanych

Zmiany wyników badań biochemicznych

Podwyższenie poziomu kreatyniny surowicy występowało w ciągu pierwszego tygodnia leczenia dolutegravirem i utrzymywało się przez 48 tygodni. Po 48 tygodniach leczenia zaobserwowano średnią zmianę od wartości wyjściowej wynoszącą 9,96 µmol/l. Zmiany te nie są uważane za klinicznie istotne, ponieważ nie odzwierciedlają zmian szybkości filtracji kłębuszkowej.

Infekcja współistniejąca wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

W badaniach fazy III dopuszczano pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C pod warunkiem, że wyjściowe biochemiczne wskaźniki funkcji wątroby nie przekraczały górnej granicy normy więcej niż 5-krotnie. Ogólnie profil bezpieczeństwa u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C był podobny do profilu bezpieczeństwa u pacjentów bez współistniejącej infekcji wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, jednak patologicznie zmienione wartości AST i ALT były wyższe u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C we wszystkich grupach leczenia. Wzrost biochemicznych wskaźników funkcji wątroby odpowiadający zespołowi odbudowy immunologicznej obserwowano u niektórych pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C na początku leczenia dolutegravirem, szczególnie u tych, u których przerwano leczenie zapalenia wątroby typu B (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zespół odbudowy immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku leczenia kombinowaną terapią antyretrowirusową (KAART) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub resztkowe infekcje oportunistyczne. Zgłaszano również o autoimmunologiczne choroby (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas od początku leczenia do pojawienia się choroby był bardziej zmienny, a te zjawiska mogą wystąpić po wielu miesiącach od rozpoczęcia terapii (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Wskaźniki metaboliczne

Podczas terapii antyretrowirusowej może wystąpić przyrost masy ciała oraz podwyższenie poziomu lipidów i glukozy we krwi (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci

Ograniczone dane dostępne dla dzieci (w wieku od 12 lat i z masą ciała co najmniej 40 kg) wskazują na brak dodatkowych działań niepożądanych poza tymi, które wystąpiły u dorosłych.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 36 miesięcy.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

30 tabletek w butelce, 1 butelka w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Mylan Laboratories Limited.

Lokalizacja producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Plots No. 11, 12 and 13, Indore SEZ, Pharma Zone, Phase II, Sector III, District Dhar, Pithampur, Madhya Pradesh, 454775, Indie.

Lek został wyprodukowany na podstawie licencji Patent Poolu Leków.