Dolutegravir

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale DOLUTEGRAVIR (DOLUTEGRAVIR)

Composizione:

principio attivo: dolutegravir;

1 compressa rivestita con film contiene 52,6 mg di sodio dolutegravir, equivalente a 50 mg di dolutegravir;

sostanze eccipienti: mannitolo, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosio (tipo A), povidone K-30, sodio stearyl fumarato;

film rivestimento: Opadry II marrone 85F565142 (alcool polivinilico, parzialmente idrolizzato; biossido di titanio (E 171), macrogol 4000, talco, ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172)).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compressa rotonda, biconvessa, rosa, rivestita con film, con bordi smussati, con impresso la lettera M su un lato della compressa e DT5 sull'altro lato.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali per uso sistemico. Agenti antivirali a azione diretta. Inibitori dell'integrasi. Codice ATC J05A J03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il dolutegravir inibisce l'integrasi dell'HIV legandosi al sito attivo dell'enzima integrasi e bloccando la fase di integrazione del DNA retrovirale, essenziale per il ciclo di replicazione del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Attività antivirale in combinazione con altri farmaci antivirali.

Non è stato osservato alcun effetto antagonista in vitro quando il dolutegravir è stato utilizzato in combinazione con altri farmaci antiretrovirali studiati: stavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc e raltegravir. Inoltre, non sono stati osservati effetti antagonisti tra dolutegravir e adefovir, mentre ribavirina non ha esercitato alcun effetto visibile sull'attività del dolutegravir.

Influenza del siero umano.

Nel 100% di siero umano, si è osservato un cambiamento medio della IC (concentrazione inibitoria) di circa 75 volte, con conseguente IC90 corretta per il legame proteico pari a 0,064 µg/ml.

Resistenza.

Resistenza in vitro.

Per studiare lo sviluppo della resistenza in vitro sono stati utilizzati passaggi seriali. Utilizzando il ceppo di laboratorio HIV III, durante 112 giorni di passaggio le mutazioni sono apparse lentamente, con sostituzioni nelle posizioni S153Y e F, determinando un massimo cambiamento di sensibilità pari a 4 (intervallo 2–4). Queste mutazioni non sono state osservate nei pazienti trattati con dolutegravir durante studi clinici. Nel ceppo NL432 sono state osservate le mutazioni E92Q (FC 3) e G193E (così come FC 3). La mutazione E92Q è stata osservata in pazienti con resistenza preesistente al raltegravir che successivamente hanno ricevuto dolutegravir (classificata come mutazione secondaria per dolutegravir).

In ulteriori esperimenti che coinvolgevano colture del sottotipo B, la mutazione R263K è stata osservata in tutte e cinque le colture (dopo 20 settimane o più). Nei sottotipi C (n=2) e A/G (n=2), la sostituzione R263K nell'integrasi è stata osservata in una coltura e G118R in due colture. La mutazione R263K è stata riportata in due pazienti trattati con terapia antiretrovirale che non avevano ricevuto inibitori dell'integrasi, con sottotipi B e C, ma senza effetto sulla sensibilità al dolutegravir in vitro. La mutazione G118R riduceva la sensibilità al dolutegravir in mutanti diretti al sito (FC 10), ma non è stata osservata in pazienti trattati con dolutegravir negli studi di fase III.

Le mutazioni primarie per raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q e T66I) non hanno influenzato la sensibilità in vitro al dolutegravir come singole mutazioni. Quando mutazioni classificate come secondarie, associate agli inibitori dell'integrasi (per raltegravir/elvitegravir), sono state aggiunte a queste mutazioni primarie negli esperimenti con mutanti diretti al sito, la sensibilità al dolutegravir è rimasta invariata (FC < 2 rispetto al ceppo "wild type"), ad eccezione delle mutazioni Q148, per le quali in combinazione con note mutazioni secondarie si è osservato un valore FC pari a 5–10 o superiore. L'impatto delle mutazioni Q148 (H/R/K) è stato confermato anche negli esperimenti con passaggi di mutanti diretti al sito. In un passaggio seriale con il ceppo NL432, partendo da mutanti diretti al sito con mutazioni latenti N155H o E92Q, non è stata osservata ulteriore selezione di resistenza (il valore FC non è cambiato, rimanendo vicino a 1). D'altro canto, partendo da mutanti diretti al sito con mutazioni latenti Q148H (FC 1), sono state osservate diverse mutazioni secondarie con successivo aumento del valore FC a livelli > 10.

Il significato clinico del fenotipo (FC rispetto al ceppo "wild type") non è stato definito; la resistenza genotipica si è rivelata un migliore indicatore prognostico dell'esito.

705 colture resistenti al raltegravir sono state analizzate per la sensibilità al dolutegravir. Il dolutegravir ha mostrato un valore FC ≤ 10 nel 94% dei 705 isolati clinici.

Resistenza in vivo.

In pazienti precedentemente non trattati che hanno ricevuto dolutegravir in combinazione con due inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI) negli studi clinici di fase IIb e fase III, non è stata osservata sviluppo di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi o della classe NRTI (n=1118, follow-up da 48 a 96 settimane). In pazienti precedentemente non trattati che hanno ricevuto dolutegravir + lamivudina negli studi GEMINI per 48 settimane (n=716), non è stata osservata resistenza alla classe degli inibitori dell'integrasi né alla classe NRTI.

In pazienti con precedente fallimento della terapia antiretrovirale, che non avevano ricevuto inibitori dell'integrasi (studio SAILING), sostituzioni dell'inibitore dell'integrasi sono state osservate in 4 su 354 pazienti (follow-up di 48 settimane) che ricevevano dolutegravir in combinazione con un regime di base scelto dall'investigatore. Di questi quattro pazienti, due presentavano una sostituzione unica R263K nell'integrasi con un valore FC massimo di 1,93, uno presentava una sostituzione polimorfica V151V/I nell'integrasi con un valore FC massimo di 0,92 e un altro aveva mutazioni preesistenti nell'integrasi ed era considerato precedentemente trattato con inibitori dell'integrasi o infettato da un virus resistente agli inibitori dell'integrasi. La mutazione R263K è stata anche isolata in vitro (vedi sopra).

In presenza di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi (studio VIKING-3), a 24 settimane in 32 pazienti (tutti ricevevano dolutegravir 50 mg due volte al giorno + farmaci di base ottimizzati) con fallimento virologico definito dal protocollo (PDVF), sono state isolate le seguenti mutazioni con genotipi accoppiati: L74L/M (n=1), E92Q (n=2), T97A (n=9), E138K/A/T (n=8), G140S (n=2), Y143H (n=1), S147G (n=1), Q148H/K/R (n=4), N155H (n=1) ed E157E/Q (n=1). La resistenza agli inibitori dell'integrasi sviluppatasi durante il trattamento si è generalmente manifestata in pazienti con mutazione Q148 anamnestica (basale o controllo storico). In altri cinque pazienti con PDVF tra la 24ª e la 28ª settimana, e in due di questi cinque, sono state osservate mutazioni emerse durante il trattamento. Le mutazioni emerse durante il trattamento, o combinazioni di mutazioni, erano L74I (n=1), N155H (n=2).

Nello studio VIKING-4 è stato utilizzato dolutegravir (più terapia di base ottimizzata) in soggetti con resistenza genotipica primaria agli inibitori dell'integrasi rilevata allo screening di 30 soggetti. Sono state osservate le stesse mutazioni emerse durante il trattamento riscontrate nello studio VIKING-3.

Effetto sull'elettrocardiogramma.

Con un dosaggio circa triplo rispetto alla dose clinica di dolutegravir, non è stato osservato alcun effetto sull'intervallo QTc.

Efficacia e sicurezza clinica.

Pazienti precedentemente non trattati.

L'efficacia del dolutegravir in pazienti con infezione da HIV precedentemente non trattati si basa sull'analisi dei dati a 96 settimane di due studi internazionali randomizzati, in doppio cieco, controllati verso il principio attivo (SPRING-2 [ING113086] e SINGLE [ING114467]). È inoltre confermata dai dati a 96 settimane di uno studio aperto, randomizzato, controllato attivamente FLAMINGO (ING114915) e da dati aggiuntivi della fase aperta dello studio SINGLE fino a 144 settimane.

L'efficacia del dolutegravir in combinazione con lamivudina negli adulti è confermata dai dati del punto finale primario alla 48ª settimana ottenuti da due studi multicentrici randomizzati, in doppio cieco, di non inferiorità della durata di 148 settimane, GEMINI-1 (204861) e GEMINI-2 (205543).

Nello studio SPRING-2 sono stati randomizzati 822 adulti che hanno ricevuto almeno una dose di dolutegravir 50 mg una volta al giorno o raltegravir (RAL) 400 mg due volte al giorno. Entrambi i farmaci sono stati somministrati con ABC/3TC o TDF/FTC. Le caratteristiche basali dei pazienti erano: età media di 36 anni, il 14% erano donne, il 15% appartenevano a razze non caucasiche, l'11% era coinfetto da virus dell'epatite B e/o C e il 2% apparteneva alla classe C secondo la classificazione del CDC (Centro per il controllo e la prevenzione delle malattie degli Stati Uniti). Queste caratteristiche erano simili nei gruppi di trattamento.

Nello studio SINGLE sono stati randomizzati 833 pazienti che hanno ricevuto almeno una dose di dolutegravir 50 mg una volta al giorno in combinazione con la combinazione fissa abacavir-lamivudina (DTG + ABC/3TC) o la combinazione fissa efavirenz-tenofovir-emtricitabina (EFV/TDF/FTC). Le caratteristiche basali dei pazienti erano: età media di 35 anni, il 16% erano donne, il 32% appartenevano a razze non caucasiche, il 7% era coinfetto da virus dell'epatite C e il 4% apparteneva alla classe C secondo la classificazione CDC. Queste caratteristiche erano simili nei gruppi di trattamento.

I punti finali primari e altri risultati degli studi SPRING-2 e SINGLE a 48 settimane (inclusi i risultati per le principali variabili indipendenti basali) sono riportati nella tabella 1.

Tabella 1

Risposta dei pazienti al trattamento negli studi SPRING-2 e SINGLE a 48 settimane (algoritmo Snapshot, < 50 copie/ml)

Gruppi di pazienti per caratteristiche	SPRING-2		SINGLE
	50 mg di Dolutegravir una volta al giorno + 2 NRTI, N = 411	RAL 400 mg due volte al giorno + 2 NRTI, N = 411	50 mg di Dolutegravir + ABC/3TC una volta al giorno, N = 414	EFV/TDF/FTC una volta al giorno, N = 419
RNA HIV-1 < 50 copie/ml	88 %	85 %	88 %	81 %
Differenza tra i confronti dei gruppi *	2,5 % (95 % CI: -2,2 %; 7,1 %)		7,4 % (95 % CI: 2,5 %; 12,3 %)
Assenza di risposta virologica †	5 %	8 %	5 %	6 %
RNA HIV-1 < 50 copie/ml con variabili principali
Carico virale iniziale (copie/ml)
≤ 100000 > 100000	267/297 (90 %) 94/114 (82 %)	264/295 (89 %) 87/116 (75 %)	253/280 (90 %) 111/134 (83 %)	238/288 (83 %) 100/131 (76 %)
Valore iniziale di CD4+ (cellule/mm3)
< 200 da 200 a < 350 ≥ 350	43/55 (78 %) 128/144 (89 %) 190/212 (90 %)	34/50 (68 %) 118/139 (85 %) 199/222 (90 %)	45/57 (79 %) 143/163 (88 %) 176/194 (91 %)	48/62 (77 %) 126/159 (79 %) 164/198 (83 %)
Terapia di fondo NRTI
ABC/3TC TDF/FTC	145/169 (86 %) 216/242 (89 %)	142/164 (87 %) 209/247 (85 %)	N.D. (non disponibili) N.D.	N.D. N.D.
Sesso
Maschile Femminile	308/348 (89 %) 53/63 (84 %)	305/355 (86 %) 46/56 (82 %)	307/347 (88 %) 57/67 (85 %)	291/356 (82 %) 47/63 (75 %)
Razza
Caucasica Altre	306/346 (88 %) 55/65 (85 %)	301/352 (86 %) 50/59 (85 %)	255/284 (90 %) 109/130 (84 %)	238/285 (84 %) 99/133 (74 %)
Età (anni)
< 50 ≥ 50	324/370 (88 %) 37/41 (90 %)	312/365 (85 %) 39/46 (85 %)	319/361 (88 %) 45/53 (85 %)	302/375 (81 %) 36/44 (82 %)
Variazione media del valore di CD4+ rispetto al basale	230	230	246‡	187‡

* Bilanciato per i fattori iniziali di stratificazione.

† Include pazienti che hanno modificato il regime di base (RB) con un nuovo classe di farmaci o hanno modificato il RB in modo non consentito dal protocollo o per mancanza di efficacia entro la settimana 48 (solo nello studio SPRING-2), nonché pazienti che hanno interrotto il trattamento entro la settimana 48 per mancanza o perdita di efficacia, e pazienti che hanno avuto ≥ 50 copie nell’intervallo della settimana 48.

‡ La differenza media bilanciata tra i gruppi di trattamento è risultata statisticamente significativa (p < 0,001).

A settimana 48, il dolutegravir non fu inferiore al raltegravir e nello studio SINGLE il dolutegravir + ABC/3TC superò l’efavirenz/TDF/FTC (p=0,003), vedere tabella 1. Nello studio SINGLE, il tempo medio fino alla soppressione virale fu più breve con il dolutegravir (28 contro 84 giorni, p < 0,0001; l’analisi era predefinita e corretta per molteplicità).

A settimana 96, i risultati erano coerenti con quelli osservati a settimana 48. Nel trial SPRING-2, il dolutegravir non fu inferiore al raltegravir (soppressione virale nell’81% contro il 76% dei pazienti) con un cambiamento medio nel conteggio delle cellule CD4 rispettivamente di 276 e 264 cellule/mm³. Nello studio SINGLE, il dolutegravir + ABC/3TC continuò a superare EFV/TDF/FTC (soppressione virale nell’80% contro il 72%, differenza di trattamento 8,0% (2,3; 13,8), p = 0,006), con un cambiamento medio corretto nel conteggio delle cellule CD4 rispettivamente di 325 e 281 cellule/mm³.

A settimana 144, nella fase aperta dello studio SINGLE, il controllo virologico è stato mantenuto: nel gruppo dolutegravir + ABC/3TC la percentuale era del 71%, superiore a quella del gruppo EFV/TDF/FTC (63%), con una differenza di trattamento pari a 8,3 (2,0; 14,6).

Nello studio aperto, randomizzato e attivamente controllato FLAMINGO (ING114915), 484 adulti infetti da HIV-1 che non avevano mai ricevuto terapia antiretrovirale sono stati assegnati casualmente a ricevere una dose giornaliera di dolutegravir 50 mg (n=242) oppure darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg una volta al giorno (n=242), entrambi combinati con ABC/3TC o TDF/FTC. All’inizio dello studio, l’età media dei pazienti era di 34 anni, il 15% erano donne, il 28% appartenevano a razze non caucasiche, il 10% aveva infezione concomitante da epatite B e/o C, e il 3% era classificato come classe C secondo i criteri CDC; queste caratteristiche erano simili tra i gruppi di trattamento. La soppressione virologica (RNA HIV-1 < 50 copie/ml) nel gruppo dolutegravir (90%) risultò superiore a quella nel gruppo DRV/r (83%) alla settimana 48 dello studio. La differenza corretta nella proporzione e l’intervallo di confidenza (IC) al 95% è stato 7,1% (0,9; 13,2), p=0,025. Alla settimana 96, il controllo virologico nel gruppo dolutegravir (80%) risultava superiore a quello nel gruppo DRV/r (68%), con una differenza di trattamento [DTG-(DRV+RTV)] pari al 12,4%; IC 95%: [4,7; 20,2].

Negli identici studi randomizzati in doppio cieco della durata di 148 settimane GEMINI-1 (204861) e GEMINI-2 (205543), 1433 adulti infetti da HIV-1 precedentemente non trattati con terapia antiretrovirale sono stati randomizzati in due gruppi: un regime a due farmaci comprendente dolutegravir 50 mg più lamivudina 300 mg una volta al giorno, oppure un regime a tre farmaci comprendente dolutegravir 50 mg una volta al giorno più la dose fissa di tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC). Gli studi hanno incluso soggetti con livelli plasmatici di RNA HIV-1 compresi tra 1.000 copie/ml e ≤ 500.000 copie/ml al momento dello screening. All’inclusione, nell’analisi combinata, l’età media dei pazienti era di 33 anni, di cui il 15% donne, il 31% appartenenti a razze non caucasiche, il 6% con coinfezione da epatite C e il 9% con stadio 3 della malattia secondo la classificazione CDC. Circa un terzo dei pazienti era infetto da sottotipi non-B di HIV; queste caratteristiche erano simili tra i gruppi sottoposti a diversi trattamenti. Alla settimana 48, la soppressione della viremia (RNA HIV-1 <50 copie/ml) nel gruppo che assumeva dolutegravir più lamivudina non fu inferiore a quella del gruppo che assumeva dolutegravir più tenofovir/emtricitabina (TDF/FTC), come mostrato in tabella 2. I risultati dell’analisi combinata erano coerenti con quelli degli studi singoli, nei quali fu raggiunta l’endpoint primario (differenza nella proporzione con RNA HIV-1 <50 copie/ml nel plasma alla settimana 48, basata su un algoritmo "time-to-loss"). La differenza corretta è stata -2,6% (IC 95%: -6,7; 1,5) per GEMINI-1 e -0,7% (IC 95%: -4,3; 2,9) per GEMINI-2, con un limite predefinito di non inferiorità del 10%.

Tabella 2

Risposta (<50 copie/ml, analisi one-time) negli studi GEMINI 1+2, dati aggregati alla settimana 48

	Dolutegravir + lamivudina (DTG + 3TC) (N=716) n/N (%)	Dolutegravir + tenofovir/emtricitabina (DTG + TDF/FTC) (N=717) n/N (%)
Tutti i pazienti	655/716 (91)	669/717 (93)
	differenza corretta -1,7 % (IC 95% -4,4, 1,1) a
Per RNA HIV-1 al basale
≤ 100 000 copie/ml	526/576 (91)	531/564 (94)
> 100 000 copie/ml	129/140 (92)	138/150 (92)
Per conteggio di cellule CD4+
≤ 200 cell/mm3	50/63 (79)	51/55 (93)
> 200 cell/mm3	605/653 (93)	618/662 (93)
Per sottotipo HIV-1
Sottotipo B	424/467 (91)	452/488 (93)
Non-B sottotipo	231/249 (93)	217/229 (95)
Recidiva entro la settimana 48b	6 (< 1)	4 (< 1)
Valore medio del cambiamento nel numero di cellule CD4 alla settimana 48 rispetto al basale, cell/mm3	224	217

a Aggiustato per i fattori di stratificazione iniziali: RNA di HIV-1 nel plasma (≤ 100.000 copie/ml rispetto a > 100.000 copie/ml) e conteggio delle cellule CD4+ (≤ 200 cellule/mm3 rispetto a > 200 cellule/mm3).

b Confermato aumento dell'RNA di HIV-1 nel plasma a ≥ 200 copie/ml dopo precedente conferma di soppressione a < 200 copie/ml.

Dopo 96 settimane di studio, i valori nel gruppo trattato con la combinazione di dolutegravir + lamivudina (86 % < 50 copie/ml di RNA di HIV-1 nel plasma [analisi combinata]) erano non inferiori ai valori del gruppo trattato con la combinazione di dolutegravir + dose fissa di tenofovir/emtricitabina (90 % < 50 copie/ml di RNA di HIV-1 nel plasma [analisi combinata]). La differenza aggiustata è stata di -3,4 % (IC 95 %: -6,7; 0,0). I risultati dell'analisi combinata corrispondevano ai risultati dei singoli studi, per i quali è stata raggiunta l'endpoint secondario (differenza nella proporzione di pazienti con RNA di HIV-1 nel plasma < 50 copie/ml alla settimana 96, basata sull'algoritmo Snapshot). La differenza aggiustata è stata di -4,9 (IC 95 %: -9,8; 0,0) nello studio GEMINI-1 e di -1,8 (IC 95 %: -6,4; 2,7) nello studio GEMINI-2, con un limite predefinito di non inferiorità pari a -10 %. L'aumento medio del conteggio delle cellule T CD4+ alla settimana 96 è stato di 269 nel gruppo trattato con la combinazione dolutegravir + lamivudina e di 259 nel gruppo trattato con la combinazione dolutegravir + dose fissa di tenofovir/emtricitabina (FTC/TDF).

Resistenza emersa durante il trattamento in pazienti precedentemente non trattati

Dopo 96 settimane negli studi SPRING-2 e FLAMINGO e dopo 144 settimane di terapia nello studio SINGLE, con l'uso di dolutegravir non sono stati osservati casi di resistenza primaria emersa durante il trattamento agli enzimi delle classi di integrasi o NRTI. A titolo di confronto, la stessa assenza di resistenza è stata osservata nei pazienti trattati con darunavir/ritonavir nello studio FLAMINGO. Nello studio SPRING-2, in quattro pazienti trattati con raltegravir non sono state osservate mutazioni maggiori NRTI e una mutazione associata alla resistenza a raltegravir è stata rilevata; nello studio SINGLE, in sei pazienti trattati con EFV/TDF/FTC non sono state osservate mutazioni associate alla resistenza agli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI), e in un paziente è emersa una mutazione NRTI principale. Durante 144 settimane negli studi GEMINI-1 e GEMINI-2, non è stata osservata alcuna emergenza di resistenza alla classe di integrasi o alla classe di NRTI né nel gruppo trattato con la combinazione dolutegravir + lamivudina (DTG + 3TC), né nel gruppo trattato con la combinazione dolutegravir + tenofovir/emtricitabina (DTG + TDF/FTC).

Pazienti con precedente terapia inefficace che non avevano ricevuto inibitori di integrasi

In uno studio internazionale, multicentrico, in doppio cieco SAILING (ING111762), 719 adulti infetti da HIV, precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART), sono stati randomizzati per ricevere dolutegravir 50 mg una volta al giorno oppure raltegravir 400 mg due volte al giorno, in associazione a un regime di base scelto dagli investigatori, che poteva includere fino a 2 farmaci (incluso almeno un farmaco pienamente attivo). I dati iniziali dei pazienti erano i seguenti: età media di 43 anni, il 32 % delle pazienti erano donne, il 50 % apparteneva a razze non europee, il 16 % era coinfetto da virus dell'epatite B e/o C e il 46 % apparteneva alla classe C secondo la classificazione CDC. Tutti i pazienti presentavano resistenza ad almeno due classi di farmaci ART e il 49 % aveva resistenza a 3 classi di farmaci ART all'inizio dello studio.

I risultati dello studio SAILING a 48 settimane (inclusi i risultati relativi alle variabili iniziali principali) sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

Risposta dei pazienti al trattamento nello studio SAILING a 48 settimane

(algoritmo Snapshot, < 50 copie/ml)

Gruppi di pazienti per caratteristiche	50 mg di Dolutegravir una volta al giorno + RAC N=354§	RAL 400 mg due volte al giorno + RAC N=361§
RNA HIV-1 < 50 copie/ml	71 %	64 %
Differenza tra i gruppi di trattamento‡	7,4 % (IC 95 %: 0,7 %; 14,2 %)
Assenza di risposta virologica	20 %	28 %
RNA HIV-1 < 50 copie/ml con variabili basali
Carica virale iniziale (copie/ml)
≤ 50 000 copie/ml > 50 000 copie/ml	186/249 (75 %) 65/105 (62 %)	180/254 (71 %) 50/107 (47 %)
CD4+ iniziale (cellule/mm3)
< 50 da 50 a < 200 da 200 a < 350 ≥ 350	33/62 (53 %) 77/111 (69 %) 64/82 (78 %) 77/99 (78 %)	30/59 (51 %) 76/125 (61 %) 53/79 (67 %) 71/98 (73 %)
Regime di base
Indice genotipico di sensibilità* < 2 Indice genotipico di sensibilità* = 2 Uso di DRV (darunavir) nel regime di base Senza uso di DRV Uso di DRV con mutazioni primarie dell'integrasi Uso di DRV senza mutazioni primarie dell'integrasi	155/216 (72 %) 96/138 (70 %) 143/214 (67 %) 58/68 (85 %) 50/72 (69 %)	129/192 (67 %) 101/169 (60 %) 126/209 (60 %) 50/75 (67 %) 54/77 (70 %)
Sesso
Maschile Femminile	172/247 (70 %) 79/107 (74 %)	156/238 (66 %) 74/123 (60 %)
Razza
Caucasica Altre	133/178 (75 %) 118/175 (67 %)	125/175 (71 %) 105/185 (57 %)
Età (anni)
< 50 ≥ 50	196/269 (73 %) 55/85 (65 %)	172/277 (62 %) 58/84 (69 %)
Sottotipo HIV
Gruppo B Gruppo C Altri†	173/241 (72 %) 34/55 (62 %) 43/57 (75 %)	159/246 (65 %) 29/48 (60 %) 42/67 (63 %)
Aumento medio dei linfociti T CD4+ (cellule/mm3)	162	153

‡ Bilanciato per i fattori di stratificazione iniziali.

§ 4 pazienti sono stati esclusi dall’analisi di efficacia a causa della mancanza di dati in un singolo centro di ricerca.

* Il punteggio genotipico di sensibilità (GSS) è stato definito come il numero totale di farmaci antiretrovirali (ART) nel regime di fondo (FR) a cui le colture virali del paziente risultavano sensibili all’inizio dello studio, in base al test di resistenza genotipica.

† Altri gruppi includevano il complesso (43), F1 (32), A1 (18), BF (14), tutti gli altri < 10.

Nello studio SAILING, al 48° settimana la soppressione della viremia (RNA HIV-1 < 50 copie/ml) nel gruppo dolutegravir (71%) è risultata statisticamente maggiore (p=0,03) rispetto al gruppo raltegravir (64%).

Un numero statisticamente inferiore di pazienti ha mostrato fallimento terapeutico associato allo sviluppo di resistenza a dolutegravir durante il trattamento (4/354, 1%) rispetto a raltegravir (17/361, 5%) (p=0,003) (per informazioni dettagliate, vedere il paragrafo «Resistenza in vivo»).

Pazienti con precedente fallimento terapeutico che includeva l’uso di un inibitore dell’integrasi (e presenza di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi)

Nello studio multicentrico, aperto VIKING-3 (ING112574), pazienti adulti infettati da HIV-1, precedentemente trattati con terapia antiretrovirale (ART) con risposta virologica insufficiente e con resistenza a raltegravir e/o elvitegravir attuale o anamnestica, hanno ricevuto dolutegravir 50 mg due volte al giorno con un regime di fondo inefficace per 7 giorni, successivamente al quale la terapia di fondo è stata ottimizzata a partire dall’8° giorno. Lo studio ha coinvolto 183 pazienti, di cui 133 presentavano resistenza agli INI al momento dello screening e 50 avevano evidenza di resistenza anamnestica (ma non al momento dello screening). Raltegravir/elvitegravir faceva parte del regime attualmente inefficace in 98 su 183 pazienti (altro come parte del precedente regime inefficace). Le caratteristiche iniziali dei pazienti erano le seguenti: età media di 48 anni, il 23% delle pazienti di sesso femminile, il 29% di razza non caucasica, il 20% coinfetto da virus dell’epatite B e/o C. Il valore medio iniziale di linfociti T CD4+ era di 140 cellule/mm³, la durata media della precedente ART era di 14 anni e il 56% dei pazienti apparteneva alla classe C secondo la classificazione CDC. All’inizio dello studio, i pazienti mostravano resistenza multipla alle seguenti classi di farmaci ART: il 79% aveva resistenza a ≥ 2 NRTI, il 75% a ≥ 1 NNRTI e il 71% presentava ≥ 2 mutazioni principali associate alla resistenza agli inibitori della proteasi; il 62% aveva virus non-R5.

La riduzione media del RNA HIV rispetto al valore iniziale all’8° giorno (punto finale primario) è stata di -1,4 log10 copie/ml (IC 95% -1,3 – -1,5 log10, p < 0,001). La risposta è risultata correlata al percorso iniziale di mutazioni INI, come mostrato nella Tabella 4.

Tabella 4

Risposta virologica (8° giorno) dopo 7 giorni di monoterapia funzionale in pazienti

in cui RAL/EVG faceva parte del regime attualmente inefficace,

studio VIKING-3

Parametri iniziali	DTG 50 mg due volte al giorno, N = 88*
	N	Valore medio (DS) dell'RNA-VIH-1 nel plasma sanguigno log10 copie/ml	Valore medio
Gruppo con mutazione dell'integrasi all'inizio dello studio con continuo utilizzo di RAL/EVG
Mutazione primaria diversa da Q148H/K/Ra	48	-1,59 (0,47)	-1,64
Q148+1 mutazione secondariab	26	-1,14 (0,61)	-1,08
Q148+≥ 2 mutazioni secondarieb	14	-0,75 (0,84)	-0,45

* Di 98 pazienti con RAL/EVG come parte di una terapia attualmente fallita, 88 presentavano mutazioni primarie INI rilevabili all'inizio del trattamento e all'8° giorno di plasma per la valutazione dell'RNA del VIH.

a Compresi mutazioni primarie di resistenza all'integrasi N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

b Mutazioni secondarie G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

Nei pazienti senza mutazioni primarie rilevate all'inizio dello studio (N=60) (cioè RAL/EVG non faceva parte della terapia attualmente inefficace), si è osservata una riduzione del carico virale (1,63 log10 copie/ml all'8° giorno).

Dopo la fase di monoterapia funzionale, ai pazienti è stata offerta l'opportunità di riottimizzare la terapia di base, se possibile. La risposta complessiva a 24 settimane di trattamento è stata del 69% (126/183), in generale mantenuta a 48 settimane – 116/183 (63%) pazienti con RNA del VIH-1 < 50 copie/ml (ITT-E, algoritmo Snapshot). Escludendo i pazienti che hanno interrotto il trattamento per inefficacia e quelli con deviazioni principali dal protocollo (errata somministrazione di dolutegravir, uso di farmaci vietati), la cosiddetta "popolazione di risposta virologica" (popolazione VO), la frequenza di risposta è stata del 75% (120/161, settimana 24) e del 69% (111/160, settimana 48).

La risposta è risultata più debole se la mutazione Q148 era presente all'inizio, specialmente in presenza di ≥ 2 mutazioni secondarie (tabella 5). L'indice fenotipico di sensibilità complessivo (OSS) della terapia di base ottimizzata (OBT) non è stato associato alla risposta né alla settimana 24 né alla settimana 48.

Tabella 5

Risposta al trattamento in base alla resistenza iniziale, studio VIKING-3. Popolazione VO (RNA del VIH-1 < 50 copie/ml, algoritmo Snapshot)

Gruppo di mutazione dell'integrasi	Settimana 24 (N=161)					Settimana 48 (N=160)
	OSS = 0	OSS = 1	OSS = 2	OSS > 2	Totale	Totale
Mutazione primaria dell'integrasi assente1	2/2 (100 %)	15/20 (75 %)	19/21 (90 %)	9/12 (75 %)	45/55 (82 %)	38/55 (69 %)
Mutazione primaria diversa da Q148H/K/R2	2/2 (100 %)	20/20 (100 %)	21/27 (78 %)	8/10 (80 %)	51/59 (86 %)	50/58 (86 %)
Q148 + 1 mutazione secondaria3	2/2 (100 %)	8/12 (67 %)	10/17 (59 %)	-	20/31 (65 %)	19/31 (61 %)
Q148 + ≥ 2 mutazioni secondarie3	1/2 (50 %)	2/11 (18 %)	1/3 (33 %)	-	4/16 (25 %)	4/16 (25 %)

1 Solo dimostrazione di resistenza agli inibitori dell’integrasi nell’anamnesi o fenotipicamente.

2 N155H, Y143C/H/R, T66A, E92Q.

3 G140A/C/S, E138A/K/T, L74I.

OSS: resistenza genotipica e fenotipica combinata (valutazione generale di Monogram Biosciences).

Sulla base dei dati ottenuti dallo studio VIKING-3, il valore medio di variazione del numero di linfociti T CD4+ rispetto al basale è stato di 61 cellule/mm3 alla 24ª settimana e di 110 cellule/mm3 alla 48ª settimana.

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo, VIKING-4 (ING116529), 30 adulti infetti da HIV-1, in terapia antiretrovirale con resistenza genotipica primaria agli INI al momento dello screening, sono stati randomizzati per ricevere dolutegravir 50 mg due volte al giorno o placebo e un regime di trattamento non efficace al momento per 7 giorni, seguiti da una fase aperta in cui tutti i pazienti hanno ricevuto dolutegravir. All’inizio dello studio, l’età media dei pazienti era di 49 anni, il 20 % erano donne, il 58 % erano di razza non caucasica e il 23 % avevano una coinfezione da epatite B e/o C. Il valore medio iniziale di CD4+ era di 160 cellule/mm3, la durata media della precedente terapia antiretrovirale era di 13 anni e il 63 % erano classificati classe C secondo la classificazione CDC. All’inizio dello studio, i soggetti mostravano resistenza multipla di classe alla terapia antiretrovirale: l’80 % aveva ≥ 2 NRTI, il 73 % ≥ 1 NNRTI e il 67 % ≥ 2 mutazioni principali dei PI; l’83 % aveva un virus non R5. 16 dei 30 soggetti erano portatori del virus Q148 all’inizio dello studio. Il criterio principale di efficacia all’8° giorno ha mostrato che il dolutegravir alla dose di 50 mg due volte al giorno era più efficace rispetto al placebo, con una differenza media bilanciata tra i gruppi di trattamento nella variazione rispetto al basale della RNA dell’HIV-1 nel plasma sanguigno di -1,2 log10 copie/ml (IC 95 %: -1,5 ‒ -0,8 log10 copie/ml, p < 0,001). Le risposte all’8° giorno in questo studio controllato con placebo corrispondevano pienamente alle risposte nello studio VIKING-3 (senza controllo con placebo), inclusi i gruppi di resistenza iniziale agli inibitori dell’integrasi. Alla 48ª settimana, 12/30 (40 %) dei soggetti avevano una RNA dell’HIV-1 < 50 copie/ml (ITT-E, algoritmo Snapshot).

Nell’analisi combinata degli studi VIKING-3 e VIKING-4 (n = 186, popolazione VO), la proporzione di soggetti con RNA dell’HIV < 50 copie/ml alla 48ª settimana è stata di 123/186 (66 %). La proporzione di soggetti con RNA dell’HIV < 50 copie/ml è stata del 96/126 (76 %) nei soggetti senza mutazioni Q148, del 22/41 (54 %) nei soggetti con Q148+1 mutazioni secondarie e del 5/19 (26 %) nei soggetti con Q148+ ≥ 2 mutazioni secondarie.

Bambini.

In uno studio multicentrico aperto di 48 settimane di fase I/II (P1093/ING112578) sono stati valutati i parametri di farmacocinetica, sicurezza, tollerabilità ed efficacia del dolutegravir in regimi combinati di trattamento per bambini infetti da HIV-1. I soggetti sono stati stratificati per età e hanno ricevuto dolutegravir (70 mg: 35 mg due volte al giorno, n = 1; 50 mg una volta al giorno, n = 5; 35 mg una volta al giorno, n = 6; 25 mg una volta al giorno, n = 8; 20 mg una volta al giorno, n = 3) più un regime ottimizzato di base (OBR).

Non sono disponibili dati sull’uso nei bambini della combinazione dolutegravir più lamivudina come schema a due farmaci.

Farmacocinetica.

La farmacocinetica (PK) del dolutegravir è simile in soggetti sani e in quelli infetti da HIV. La variabilità della PK del dolutegravir è bassa o media. Negli studi di fase I su volontari sani, il CVb% per AUC e Cmax variava da ~20 a 40 %, mentre il Cτ variava dal 30 al 65 % in tutti gli studi. La variabilità della PK del dolutegravir era più elevata nei pazienti infetti da HIV rispetto ai volontari sani. La variabilità intra-paziente (CVw%) è più bassa rispetto alla variabilità inter-paziente.

Assorbimento

Il dolutegravir viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale con un Tmax medio di 2–3 ore dopo l’assunzione della compressa.

L’assunzione di cibo aumenta il grado e rallenta la velocità di assorbimento del dolutegravir. La biodisponibilità del dolutegravir dipende dalla composizione degli alimenti: alimenti a basso, medio e alto contenuto di grassi aumentano l’AUC(0-∞) del dolutegravir rispettivamente del 33 %, 41 % e 66 %, aumentano la Cmax del 46 %, 52 % e 67 % e prolungano il Tmax a 3, 4 e 5 ore rispetto alle 2 ore in condizioni di digiuno. Questo aumento dei parametri farmacocinetici può essere clinicamente significativo se il paziente presenta una certa resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi. Pertanto, si raccomanda di assumere il dolutegravir con i pasti ai pazienti infetti da HIV con resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

La biodisponibilità assoluta del dolutegravir non è stata determinata.

Distribuzione

Il dolutegravir ha un’elevata capacità di legame (> 99 %) con le proteine plasmatiche, come stabilito dai dati in vitro. Il volume apparente di distribuzione è di 17–20 l nei pazienti infetti da HIV, sulla base dell’analisi farmacocinetica di popolazione. I rapporti totali tra concentrazioni di radioattività legata al farmaco nel sangue e nel plasma variano da 0,441 a 0,535, indicando un legame minimo della radioattività con i componenti cellulari del sangue. La frazione non legata del dolutegravir nel plasma aumenta con livelli bassi di albumina sierica (< 35 g/l), come osservabile nei pazienti con insufficienza epatica di grado medio.

Il dolutegravir è rilevabile nel liquido cerebrospinale (CSF). In 13 pazienti precedentemente non trattati e attualmente in terapia stabile con dolutegravir in combinazione con abacavir/lamivudina, la concentrazione di dolutegravir nel CSF era in media di 18 ng/ml (pari alla concentrazione della frazione non legata nel plasma e superiore all’IC50).

Il dolutegravir è rilevabile nei tratti genitali di uomini e donne. L’AUC nelle secrezioni cervico-vaginali, nel tessuto cervicale e nel tessuto vaginale era del 6–10 % rispetto al valore plasmatico corrispondente, determinato a stato stazionario. L’AUC nel liquido seminale e nel tessuto rettale era rispettivamente del 7 % e del 17 % rispetto al valore plasmatico corrispondente, determinato a stato stazionario.

Biotrasformazione

Il dolutegravir è principalmente metabolizzato attraverso il processo di glucuronidazione dall’enzima UGT1A1 e in misura minore dall’enzima CYP3A. Il dolutegravir circola principalmente nel plasma; l’escrezione renale della sostanza attiva invariata è molto bassa (< 1 % della dose). Il 53 % della dose totale del farmaco somministrata per via orale viene eliminato in forma invariata con le feci. Non è noto se ciò sia completamente o parzialmente dovuto al farmaco non assorbito o all’escrezione biliare del coniugato glucuronide, che potrebbe successivamente degradarsi formando il composto originale nel lume intestinale. Il 32 % della dose totale del farmaco somministrata per via orale viene escreto nelle urine come glucuronide del dolutegravir (18,9 % della dose totale), metabolita N-dealchilato (3,6 % della dose totale) e metabolita formato attraverso ossidazione sul carbonio benzilico (3 % della dose totale).

Interazioni con altri farmaci

In vitro, il dolutegravir non ha mostrato inibizione diretta o debole (IC50 > 50 µM) degli enzimi del citocromo P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, delle uridina difosfato-glucuronosiltransferasi (UGT)1A1 o UGT2B7, né dei trasportatori Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 o MRP4. In vitro, il dolutegravir non induce gli enzimi CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4. Sulla base di questi dati, non si prevede un impatto del dolutegravir sulla farmacocinetica di farmaci che sono substrati degli enzimi o trasportatori principali (vedi sezione «Interazioni con altri farmaci e altre forme di interazione»).

In vitro, il dolutegravir non è stato substrato di OATP1B1, OATP1B3 o OCT1 umani.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento del dolutegravir è di ~14 ore. La clearance apparente totale del farmaco dal plasma (CL/F) è di circa 1 l/ora nei pazienti infetti da HIV, determinata mediante analisi farmacocinetica di popolazione.

Linearità/non linearità

La linearità della farmacocinetica del dolutegravir dipende dalla dose e dalla forma farmaceutica. Dopo somministrazione orale della forma farmaceutica in compresse, in generale il dolutegravir mostra una farmacocinetica non lineare con un aumento meno che proporzionale alla dose del contenuto del farmaco nel plasma per dosi da 2 a 100 mg; tuttavia, l’aumento della concentrazione di dolutegravir è proporzionale alla dose per dosi da 25 mg a 50 mg (per compresse). Con una dose di 50 mg due volte al giorno, la concentrazione nel corso delle 24 ore era approssimativamente doppia rispetto a quella con una dose di 50 mg una volta al giorno.

Relazione tra farmacocinetica e farmacodinamica

In uno studio randomizzato per determinare la dose ottimale, pazienti infetti da HIV-1 hanno ricevuto dolutegravir come monoterapia (ING111521). È stata dimostrata un’azione antivirale rapida e dose-dipendente, con una riduzione media della RNA dell’HIV-1 di 2,5 log10 all’11° giorno per la dose di 50 mg. Questa risposta antivirale è stata mantenuta per 3–4 giorni dopo l’ultima dose nel gruppo che ha ricevuto 50 mg del farmaco.

Gruppi particolari di pazienti

Bambini

La farmacocinetica del dolutegravir in 10 bambini di età ≥ 12 anni, infetti da HIV-1 e in terapia antiretrovirale, ha mostrato che una dose orale di dolutegravir di 50 mg una volta al giorno determina un’esposizione al farmaco paragonabile a quella negli adulti che ricevono dolutegravir per via orale a 50 mg una volta al giorno.

Pazienti anziani

L’analisi farmacocinetica di popolazione del dolutegravir, utilizzando dati di adulti infetti da HIV-1, ha mostrato l’assenza di un impatto clinicamente significativo dell’età sull’esposizione al dolutegravir.

I dati farmacocinetici per il dolutegravir in pazienti di età > 65 anni sono limitati.

Alterazioni della funzionalità renale

Il clearance renale della sostanza attiva invariata è un percorso secondario di eliminazione del dolutegravir. Sono stati condotti studi di farmacocinetica del dolutegravir in pazienti con insufficienza renale grave (CLcr < 30 ml/min) e in volontari sani di controllo. L’esposizione al dolutegravir diminuiva di circa il 40 % nei pazienti con insufficienza renale grave. Il meccanismo di questo fenomeno è sconosciuto. Non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale. Il dolutegravir non è stato studiato in pazienti in dialisi.

Alterazioni della funzionalità epatica

Il dolutegravir è principalmente metabolizzato ed eliminato attraverso il fegato. Una dose singola di dolutegravir 50 mg è stata somministrata a 8 pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la scala di Child-Pugh) e a 8 volontari sani di controllo. La concentrazione totale di dolutegravir nel plasma era simile. Tuttavia, nei pazienti con insufficienza epatica moderata si è osservato un aumento della concentrazione di dolutegravir non legato da 1,5 a 2 volte rispetto ai volontari sani di controllo. Non si ritiene necessaria alcuna correzione della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. L’impatto di un’insufficienza epatica grave sulla farmacocinetica del dolutegravir non è stato studiato.

Polimorfismo degli enzimi metabolizzanti il farmaco

Non ci sono evidenze che il polimorfismo comune degli enzimi metabolizzanti il farmaco abbia un impatto clinico significativo sulla farmacocinetica del dolutegravir. In un meta-analisi utilizzando campioni di farmacogenomica raccolti in studi clinici su volontari sani, individui con genotipi UGT1A1 (n=7) che determinano un metabolismo debole del dolutegravir avevano un clearance del dolutegravir del 32 % inferiore e un’AUC del 46 % superiore rispetto a individui con genotipi associati a un metabolismo normale del farmaco tramite UGT1A1 (n=41).

Sesso

L’analisi farmacocinetica di popolazione utilizzando dati combinati di farmacocinetica da studi di fase IIb e III in adulti non ha rilevato un impatto clinicamente significativo del sesso sull’esposizione al dolutegravir.

Razza

L’analisi farmacocinetica di popolazione utilizzando dati combinati di farmacocinetica da studi di fase IIb e III in adulti non ha rilevato un impatto clinicamente significativo della razza sull’esposizione al dolutegravir.

Infezione concomitante da virus dell’epatite B o C

L’analisi farmacocinetica di popolazione indica che l’infezione concomitante da virus dell’epatite C non ha un impatto clinicamente significativo sull’esposizione al dolutegravir. I dati sui pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B sono limitati.

Dati preclinici di sicurezza

Il dolutegravir non ha mostrato proprietà mutagene o clastogene nei test in vitro su batteri e cellule di mammiferi coltivate e nel test del micronucleo nei ratti in vivo. Il dolutegravir non ha mostrato proprietà cancerogene in studi a lungo termine su topi e ratti.

Il dolutegravir non ha influenzato la funzione riproduttiva di maschi o femmine di ratto alla dose di 1000 mg/kg/giorno, la dose più alta testata (24 volte superiore alla dose di 50 mg due volte al giorno utilizzata nell’uomo nella pratica clinica, determinata in base all’AUC). La somministrazione orale di dolutegravir a dosi fino a 1000 mg/kg/giorno in femmine di ratto gravide dal 6° al 17° giorno di gestazione, dose 27 volte superiore alla dose di 50 mg due volte al giorno utilizzata nell’uomo nella pratica clinica (determinata in base all’AUC), non ha causato effetti tossici sull’organismo materno, sullo sviluppo fetale né effetti teratogeni.

La somministrazione orale di dolutegravir a dosi fino a 1000 mg/kg/giorno dal 6° al 18° giorno di gestazione in femmine di coniglio gravide non ha causato effetti tossici sullo sviluppo fetale né effetti teratogeni (dose 0,40 volte superiore alla dose di 50 mg due volte al giorno utilizzata nell’uomo nella pratica clinica, determinata in base all’AUC). Nei conigli, effetti tossici sull’organismo materno (riduzione dell’assunzione di cibo, ridotta o assente defecazione/diuresi, riduzione dell’aumento di peso corporeo) sono stati osservati alla dose di 1000 mg/kg (0,40 volte superiore alla dose di 50 mg due volte al giorno utilizzata nell’uomo nella pratica clinica, determinata in base all’AUC).

L’impatto di un trattamento quotidiano prolungato con dosi elevate di dolutegravir è stato valutato in studi su ratti (fino a 26 settimane) e scimmie (fino a 38 settimane). A dosi che determinano nei ratti e nelle scimmie un’esposizione sistemica rispettivamente circa 21 e 0,82 volte superiore a quella nell’uomo (in base all’AUC) con una dose di 50 mg due volte al giorno, i principali effetti osservati sono stati intolleranza o irritazione gastrointestinale. Poiché l’intolleranza gastrointestinale è associata a effetti locali della sostanza attiva, le unità di misura mg/kg o mg/m2 sono appropriate per valutare la sicurezza riguardo a tale tossicità. L’intolleranza gastrointestinale nelle scimmie si è verificata a una dose 15 volte superiore alla dose equivalente nell’uomo espressa in mg/kg (assumendo un peso corporeo umano di 50 kg) e 5 volte superiore alla dose equivalente nell’uomo espressa in mg/m2, per la dose terapeutica di 50 mg due volte al giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

In combinazione con altri medicinali antiretrovirali per il trattamento di adulti e bambini a partire dai 12 anni di età infetti da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al dolutegravir o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Associazione con medicinali con finestra terapeutica stretta che sono substrati del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2), inclusi, ma non limitati a, fampridina (nota anche come dalfampridina) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica del dolutegravir

In presenza di resistenza ai medicinali della classe degli inibitori dell'integrasi, è necessario evitare fattori che riducono la concentrazione di dolutegravir.

Il dolutegravir viene principalmente eliminato attraverso il metabolismo mediato dall'enzima uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT1A1). Il dolutegravir è inoltre un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glicoproteina-P (P-gp) e proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP); pertanto, medicinali che inducono questi enzimi possono ridurre la concentrazione plasmatica di dolutegravir e diminuirne l'effetto terapeutico (vedere tabella 6). L'associazione contemporanea di dolutegravir con altri medicinali che inibiscono questi enzimi può aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir (vedere tabella 6).

L'assorbimento del dolutegravir è ridotto da alcuni antiacidi (vedere tabella 6).

Effetto del dolutegravir sulla farmacocinetica di altri medicinali

In vivo, il dolutegravir non influenza il midazolam – un marcatore del CYP3A4. Sulla base di dati in vivo e/o in vitro, non è previsto che il dolutegravir influenzi la farmacocinetica di medicinali che sono substrati di enzimi o trasportatori principali come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp (per ulteriori informazioni, vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

In vitro, il dolutegravir inibisce il trasportatore renale di cationi organici 2 (OCT2) e il trasportatore multidosi e di tossine di estrusione 1 (MATE-1). In vivo, nei pazienti è stato osservato un calo del clearance della creatinina del 10-14% (la frazione secretoria dipende dai trasportatori OCT2 e MATE-1). In vivo, il dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali il cui smaltimento dipende da OCT2 e/o MATE-1 (come la fampridina (nota anche come dalfampridina), la metformina) (vedere tabella 6).

In vitro, il dolutegravir inibisce i trasportatori renali di captazione dei substrati, i trasportatori di anioni organici OAT1 e OAT3. Tuttavia, considerando l'insufficiente impatto del substrato tenofovir sulla farmacocinetica di OAT in vivo, l'inibizione di OAT1 in vivo è improbabile. L'inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo. Il dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche di medicinali il cui smaltimento dipende da OAT3.

Le interazioni note e potenziali con specifici medicinali antiretrovirali e altri farmaci sono elencate nella tabella 6, in cui l'aumento è indicato dal simbolo ↑, la riduzione da ↓, l'assenza di variazione da ↔, l'area sotto la curva concentrazione-tempo da AUC, la concentrazione massima registrata da Cmax e la concentrazione alla fine del periodo di dosaggio da Cτ.

Tabella 6

Interazioni farmacologiche

Gruppi farmacologici	Interazione, valore geometrico medio di variazione (%)	Raccomandazioni per l'uso concomitante
Agenti antiretrovirali anti-HIV-1
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI)
Etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati)	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71 % Cmax ↓ 52 % Cτ ↓ 88 % Etravirina ↔ (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	L'etravirina senza inibitori della proteasi potenziati riduce la concentrazione plasmatica di dolutegravir. La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato concomitante con etravirina senza inibitori della proteasi potenziati. Dolutegravir non deve essere utilizzato con etravirina senza concomitante assunzione di atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir in pazienti con resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi (vedi sotto in tabella).
Lopinavir/ ritonavir + etravirina	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 7 % Cτ ↑ 28 % LPV ↔ RTV ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Darunavir/ ritonavir + etravirina	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 25 % Cmax ↓ 12 % Cτ ↓ 36 % DRV ↔ RTV ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Efavirenz	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57 % Cmax ↓ 39 % Cτ ↓ 75 % Efavirenz ↔ (controlli storici) (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato concomitante con efavirenz. In caso di resistenza agli inibitori dell'integrasi, si deve considerare l'uso di combinazioni alternative che non includano efavirenz (vedi sezione «Caratteristiche d'impiego»).
Nevaripina	Dolutegravir ↓ (non studiato, si prevede una riduzione simile dell'esposizione osservata con efavirenz, a causa dell'induzione)	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato concomitante con nevirapina. In caso di resistenza agli inibitori dell'integrasi, si deve considerare l'uso di combinazioni alternative che non includano nevirapina (vedi sezione «Caratteristiche d'impiego»).
Rilpivirina	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 12 % Cmax ↑ 13 % Cτ ↑ 22 % Rilpivirina ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI)
Tenofovir	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 1 % Cmax ↓ 3 % Cτ ↓ 8 % Tenofovir ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Inibitori della proteasi
Atazanavir	Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91 % Cmax ↑ 50 % Cτ ↑ 180 % Atazanavir ↔ (controlli storici) (inibizione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	Non è necessaria alcuna correzione della dose. A causa della mancanza di dati, dolutegravir non deve essere utilizzato a dosi superiori a 50 mg due volte al giorno in combinazione con atazanavir (vedi sezione «Farmacocinetica»).
Atazanavir/ ritonavir	Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62 % Cmax ↑ 34 % Cτ ↑ 121 % Atazanavir ↔ Ritonavir ↔ (inibizione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	Non è necessaria alcuna correzione della dose. A causa della mancanza di dati, dolutegravir non deve essere utilizzato a dosi superiori a 50 mg due volte al giorno in combinazione con atazanavir (vedi sezione «Farmacocinetica»).
Tipranavir/ritonavir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59 % Cmax ↓ 47 % Cτ ↓ 76 % (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato concomitante con tipranavir/ritonavir. In caso di resistenza agli inibitori dell'integrasi, questa combinazione deve essere evitata (vedi sezione «Caratteristiche d'impiego»).
Fosamprenavir/ritonavir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 35 % Cmax ↓ 24 % Cτ ↓ 49 % (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	Non è necessaria alcuna correzione della dose in assenza di resistenza agli inibitori dell'integrasi. In caso di resistenza agli inibitori dell'integrasi, si deve considerare l'uso di combinazioni alternative che non includano fosamprenavir/ritonavir.
Darunavir/ ritonavir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 22 % Cmax ↓ 11 % C24h ↓ 38 % (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Lopinavir/ ritonavir	Dolutegravir ↔ AUC ↓ 4 % Cmax ↔ 0 % C24h ↓ 6 %	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Altri agenti antivirali
Daclatasvir	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33 % Cmax ↑ 29 % Cτ ↑ 45 % Daclatasvir ↔	Il daclatasvir non modifica clinicamente le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir. Dolutegravir non modifica le concentrazioni plasmatiche di daclatasvir. Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Altri farmaci
Agenti antitubercolari
Rifampicina	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 43 % Cτ ↓ 72 % (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato concomitante con rifampicina in assenza di resistenza agli inibitori dell'integrasi. In caso di resistenza agli inibitori dell'integrasi, questa combinazione deve essere evitata (vedi sezione «Caratteristiche d'impiego»).
Rifabutina	Dolutegravir ↔ AUC ↓ 5 % Cmax ↑ 16 % Cτ ↓ 30 % (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Antifungini azolici
Chetoconazolo Fluconazolo Itraconazolo Posaconazolo Voriconazolo	Dolutegravir ↔ (non studiato)	Non è necessaria alcuna correzione della dose. Sulla base dei dati sugli altri inibitori del CYP3A4, non si prevede un aumento significativo.
Anticonvulsivanti
Carbamazepina	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49 % Cmax ↓ 33 % Cτ ↓ 73 %	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato concomitante con carbamazepina. Ai pazienti con resistenza agli inibitori dell'integrasi devono essere prescritti farmaci alternativi alla carbamazepina.
Oxcarbazepina Fenitoina Fenobarbital	Dolutegravir ↓ (non studiato, si prevede una riduzione dovuta alla stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, si prevede una riduzione dell'esposizione simile a quella osservata con carbamazepina)	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato concomitante con questi induttori enzimatici. Ai pazienti con resistenza agli inibitori dell'integrasi devono essere prescritti farmaci alternativi a questi induttori del metabolismo.
Bloccanti dei canali del potassio
Fampridina (nota anche come dalfampridina)	Fampridina ↑	L'uso concomitante di dolutegravir può causare convulsioni a causa dell'aumento della concentrazione plasmatica di fampridina tramite inibizione del trasportatore OCT2. L'uso concomitante non è stato studiato ed è controindicato.
Antiacidi e integratori alimentari
Antiacidi contenenti magnesio o alluminio	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74 % Cmax ↓ 72 % (legame complesso con ioni polivalenti)	Gli antiacidi contenenti magnesio o alluminio devono essere assunti separatamente da dolutegravir (almeno 2 ore dopo o 6 ore prima dell'assunzione).
Integratori con calcio	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39 % Cmax ↓ 37 % C24h ↓ 39 % (legame complesso con ioni polivalenti)	Gli integratori con calcio, ferro o multivitaminici devono essere assunti separatamente da dolutegravir (almeno 2 ore dopo o 6 ore prima dell'assunzione).
Integratori con ferro	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 % Cmax ↓ 57 % C24h ↓ 56 % (legame complesso con ioni polivalenti)
Multivitaminici	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 33 % Cmax ↓ 35 % C24h ↓ 32 % (legame complesso con ioni polivalenti)
Agenti antidiabetici
Metformina	Metformina ↑ Uso concomitante con dolutegravir 50 mg una volta al giorno Parametri della metformina: AUC ↑ 79 % Cmax ↑ 66 % Uso concomitante con dolutegravir 50 mg due volte al giorno Parametri della metformina: AUC ↑ 145 % Cmax ↑ 111 %	È necessaria una correzione della dose di metformina all'inizio e al termine del trattamento concomitante con dolutegravir nei pazienti che assumono metformina, per mantenere il controllo glicemico. Nei pazienti con compromissione renale moderata, si deve considerare la necessità di correggere la dose di metformina durante il trattamento concomitante con dolutegravir a causa del rischio aumentato di acidosi lattica dovuto all'aumento della concentrazione di metformina (vedi sezione «Caratteristiche d'impiego»).
Contraccettivi orali
Ethinilestradiolo e noretinodrel	Dolutegravir ↔ Ethinilestradiolo ↔ AUC ↑ 3 % Cmax ↓ 1 % Noretinodrel ↔ AUC ↓ 2 % Cmax ↓ 11 %	Dolutegravir non ha effetti farmacodinamici sull'ormone luteinizzante, ormone follicolostimolante e progesterone. Non è necessaria alcuna correzione della dose dei contraccettivi orali quando assunti concomitantemente con dolutegravir.
Corticosteroidi
Prednisone	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11 % Cmax ↑ 6 % Cτ ↑ 17 %	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Analgesici
Metadone	Dolutegravir ↔ Metadone ↔ AUC ↓ 2 % Cmax ↔ 0 % Cτ ↓ 1 %	Non è necessaria alcuna correzione della dose di nessuno dei farmaci.
Prodotti vegetali
Hypericum perforatum	Dolutegravir ↓ (non studiato, si prevede una riduzione dovuta alla stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, si prevede una riduzione dell'esposizione simile a quella osservata con carbamazepina)	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato concomitante con Hypericum perforatum. Ai pazienti con resistenza agli inibitori dell'integrasi devono essere prescritti farmaci alternativi a Hypericum perforatum.

Bambini.

Gli studi sulle interazioni sono stati condotti solo in pazienti adulti.

Caratteristiche d'uso.

L'inibizione efficace del virus mediante terapia antiretrovirale può ridurre in modo significativo il rischio di trasmissione sessuale, tuttavia tale rischio non può essere escluso completamente. È necessario adottare misure preventive per prevenire la trasmissione del virus in conformità con le raccomandazioni nazionali e di altre autorità competenti.

Resistenza agli inibitori dell'integrasi di particolare preoccupazione

Nella decisione di utilizzare dolutegravir in caso di resistenza agli inibitori dell'integrasi, si deve considerare che l'attività di dolutegravir risulta notevolmente ridotta nei pazienti infettati da ceppi virali che presentano le mutazioni secondarie Q148+ ≥ 2 tra G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (vedi sezione «Farmacodinamica»). Non è chiaro in quale misura dolutegravir offra un'efficacia aggiuntiva in presenza di questo tipo di resistenza agli inibitori dell'integrasi (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Reazioni di ipersensibilità

Sono state riportate reazioni di ipersensibilità durante il trattamento con dolutegravir, caratterizzate da rash cutaneo, alterazioni sistemiche e talvolta disfunzione d'organo, inclusi gravi effetti epatici. Dolutegravir e altri farmaci sospetti devono essere interrotti immediatamente in caso di comparsa di segni o sintomi di reazioni di ipersensibilità (incluso rash grave o rash accompagnato da aumento degli enzimi epatici, febbre, malessere generale, affaticamento, dolore muscolare o articolare, formazione di bolle, lesioni della mucosa orale, congiuntivite, edema del viso, eosinofilia e angioedema, senza limitarsi a questi). È necessario monitorare lo stato clinico, compresi i livelli delle aminotransferasi epatiche e della bilirubina. Ritardi nell'interruzione di dolutegravir o di altri principi attivi sospetti dopo l'insorgenza di reazioni di ipersensibilità possono portare a reazioni allergiche potenzialmente letali.

Sindrome da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza al momento dell'inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARV), può verificarsi una reazione infiammatoria a patogeni opportunisti asintomatici o residui, causando manifestazioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono generalmente osservate nelle prime settimane o mesi dall'inizio della TARV. Esempi tipici includono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere avviato un trattamento. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come morbo di Basedow e epatite autoimmune) che si sviluppano in seguito al recupero immunitario. Tuttavia, il tempo di insorgenza di tali malattie è più variabile e questi eventi possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

In alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B o C, all'inizio del trattamento con dolutegravir e in concomitanza con la sindrome da ricostituzione immunitaria, sono stati osservati aumenti dei parametri biochimici di funzionalità epatica. Si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici epatici nei pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B e/o C. È necessaria particolare cautela all'inizio e durante il mantenimento di una terapia efficace per l'epatite B (si rimanda alle istruzioni per l'uso), qualora la terapia a base di dolutegravir venga avviata in pazienti con infezione concomitante da virus dell'epatite B (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Infezioni opportuniste

I pazienti devono essere informati che dolutegravir e qualsiasi altra terapia antiretrovirale non curano l'infezione da HIV e che possono comunque sviluppare infezioni opportuniste e altre complicanze legate all'HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretta sorveglianza clinica da parte di medici esperti nel trattamento delle malattie associate all'HIV.

Interazioni tra farmaci

In caso di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, è necessario evitare fattori che riducono l'efficacia di dolutegravir. Tali fattori includono l'assunzione concomitante di medicinali che riducono la concentrazione di dolutegravir (come antiacidi contenenti magnesio/alluminio, integratori di ferro e calcio, multivitaminici, stimolanti, etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), tipranavir/ritonavir, rifampicina, erba di San Giovanni e alcuni farmaci antiepilettici) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dolutegravir aumenta la concentrazione di metformina. Potrebbe essere necessario aggiustare la dose di metformina all'inizio e al termine di un trattamento concomitante con dolutegravir e metformina per mantenere il controllo glicemico (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). La metformina viene eliminata dai reni, pertanto è importante monitorare la funzionalità renale durante il trattamento concomitante con dolutegravir. La combinazione di questi farmaci può aumentare il rischio di acidosi lattica nei pazienti con insufficienza renale moderata (stadio 3a, clearance della creatinina [CrCl] 45–59 ml/min), quindi si raccomanda particolare attenzione. Il medico deve valutare la possibilità di ridurre la dose di metformina.

Necrosi ossea

Sebbene l'eziologia possa essere multifattoriale e includa l'uso di corticosteroidi, bifosfonati, abuso di alcol, grave immunosoppressione e sovrappeso, sono stati riportati casi di necrosi ossea in pazienti con infezione da HIV in fase avanzata e/o dopo un trattamento antiretrovirale combinato prolungato. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare un medico in caso di dolore articolare, rigidità o difficoltà di movimento.

Peso corporeo e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale, può verificarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. Tali cambiamenti possono essere in parte correlati al controllo della malattia e al cambiamento dello stile di vita. Per quanto riguarda l'aumento dei livelli di lipidi e del peso corporeo, in alcuni casi è stato dimostrato un effetto del trattamento. Il monitoraggio dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue deve essere effettuato in conformità con le raccomandazioni per il trattamento dell'HIV. I disturbi del metabolismo lipidico devono essere trattati in base alle esigenze cliniche.

Lamivudina e dolutegravir

In due grandi studi randomizzati in cieco, GEMINI 1 e GEMINI 2 (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), è stata valutata una terapia a due componenti con dolutegravir 50 mg una volta al giorno e lamivudina 300 mg una volta al giorno. Questo regime è indicato esclusivamente per il trattamento dell'infezione da HIV-1 in assenza di resistenza nota o sospetta alla classe degli inibitori dell'integrasi o alla lamivudina.

Sostanze ausiliarie

Ogni compressa rivestita con film contiene mannitolo, che può avere un lieve effetto lassativo.

Ogni compressa contiene inoltre 5,2 mg (0,2 mmol) di sodio, pari a meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, quindi il medicinale è praticamente privo di sodio.

È importante considerare il contenuto di sostanze ausiliarie in tutti i medicinali assunti dal paziente.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile

Le donne in età fertile devono essere informate del potenziale rischio di difetti del tubo neurale associati a dolutegravir (vedi sotto), compresa la necessità di considerare metodi contraccettivi efficaci.

Se una donna pianifica una gravidanza, i benefici e i rischi del proseguimento del trattamento con dolutegravir devono essere discussi con la paziente.

Gravidanza

L'esperienza nell'uomo, derivante da uno studio sui risultati alla nascita in Botswana, indica un lieve aumento della frequenza dei difetti del tubo neurale: 7 casi su 3591 parti (0,19%; IC 95% 0,09%, 0,40%) in madri che al momento del concepimento ricevevano regimi contenenti dolutegravir, rispetto a 21 casi su 19.361 parti (0,11%; IC 95% 0,07%, 0,17%) in donne che al momento del concepimento ricevevano regimi senza dolutegravir.

Nella popolazione generale, la frequenza dei difetti del tubo neurale è di 0,5–1 caso ogni 1000 nati vivi (0,05–0,1%). La maggior parte dei difetti del tubo neurale si verifica entro le prime 4 settimane dello sviluppo embrionale dopo il concepimento (circa 6 settimane dopo l'ultima mestruazione). Se durante il trattamento con dolutegravir viene confermata una gravidanza nel primo trimestre, i benefici e i rischi del proseguimento del trattamento con dolutegravir rispetto al passaggio a un altro regime antiretrovirale devono essere discussi con la paziente, tenendo conto dell'età gestazionale e del periodo critico dello sviluppo del difetto del tubo neurale.

I dati analizzati dal Registro degli antiretrovirali in gravidanza non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite gravi in oltre 600 donne che hanno assunto dolutegravir durante la gravidanza, ma attualmente sono insufficienti per valutare il rischio di difetti del tubo neurale.

Negli studi di tossicità riproduttiva sugli animali non sono stati osservati effetti negativi sullo sviluppo, inclusi difetti del tubo neurale. È stato dimostrato che dolutegravir attraversa la placenta negli animali.

Più di 1000 esposizioni nel II e III trimestre di gravidanza non indicano un aumento del rischio di tossicità fetale/neonatale. Dolutegravir può essere utilizzato nel II e III trimestre di gravidanza quando il beneficio atteso giustifica il potenziale rischio per il feto.

Dolutegravir attraversa la placenta nell'uomo. Nelle donne con infezione da HIV, la concentrazione mediana di dolutegravir nel sangue del cordone ombelicale fetale era circa 1,3 volte superiore rispetto alla concentrazione nel plasma periferico materno.

I dati sull'effetto di dolutegravir sul neonato sono insufficienti.

Allattamento

Dolutegravir è escreto in piccole quantità nel latte materno umano (la mediana del rapporto concentrazione nel latte/concentrazione nel plasma è 0,033). Non vi sono informazioni sufficienti sull'effetto di dolutegravir sui neonati/lattanti.

Si raccomanda che le donne con infezione da HIV non allattino al seno i propri bambini, in nessuna circostanza, per evitare la trasmissione dell'HIV.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di dolutegravir sulla funzione riproduttiva negli uomini e nelle donne. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti di dolutegravir sulla fertilità di maschi e femmine.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull'effetto di dolutegravir sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che dolutegravir può causare capogiri. Nella valutazione della capacità del paziente di guidare veicoli o di lavorare con macchinari, si devono considerare lo stato clinico del paziente e gli effetti indesiderati di dolutegravir.

Modalità e dosi di somministrazione

Dolutegravir (sodico) compresse 50 mg deve essere prescritto da un medico esperto nella gestione dell'infezione da HIV.

Dosaggio

Adulti

Pazienti infetti da HIV-1 senza resistenza documentata o clinicamente sospetta ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi

La dose di dolutegravir per i pazienti adulti infetti da HIV-1 senza resistenza agli inibitori dell'integrasi è di 50 mg (una compressa) una volta al giorno.

La dose deve essere di 50 mg due volte al giorno se dolutegravir viene somministrato contemporaneamente a farmaci come efavirenz, nevirapina, tipranavir/ritonavir o rifampicina (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Pazienti infetti da HIV-1 con resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi (documentata o clinicamente sospetta)

La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg (una compressa) due volte al giorno.

In presenza di resistenza documentata che comprende Q148 + ≥2 mutazioni secondarie G140A/C/S, E138A/K/T, L74I, i dati di modellizzazione indicano che nei pazienti con opzioni terapeutiche limitate (meno di due farmaci attivi) a causa di una marcata multiresistenza, si può prendere in considerazione un aumento della dose (vedi paragrafo «Farmacocinetica»).

Nella decisione di utilizzare dolutegravir in questi pazienti, è necessario considerare il profilo di resistenza agli inibitori dell'integrasi (vedi paragrafo «Farmacodinamica»).

Bambini a partire dai 12 anni

La dose raccomandata di dolutegravir nei bambini di età pari o superiore a 12 anni con peso corporeo di almeno 40 kg, infetti da HIV-1 senza resistenza agli inibitori dell'integrasi, è di 50 mg (una compressa) una volta al giorno.

In caso di resistenza agli inibitori dell'integrasi, l'uso non è raccomandato a causa della mancanza di dati adeguati.

Anziani

Le informazioni sull'uso di dolutegravir nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono insufficienti. Non vi sono evidenze che i pazienti anziani debbano ricevere una dose diversa rispetto ai pazienti adulti più giovani (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione renale

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave (clearance della creatinina < 30 ml/min, non in dialisi) non è necessaria alcuna correzione della dose. L'uso di dolutegravir nei pazienti in dialisi non è stato studiato, anche se non ci si attendono differenze farmacocinetiche in questa popolazione (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Compromissione epatica

Non è necessaria alcuna modifica del dosaggio nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A o B secondo la classificazione di Child-Pugh). Non sono disponibili dati nei pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo Child-Pugh); pertanto, dolutegravir deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Dosi dimenticate

Se un paziente dimentica di assumere una dose di dolutegravir, deve assumerla non appena possibile, purché manchino almeno 4 ore prima della successiva dose programmata. Se la successiva dose deve essere assunta entro 4 ore, il paziente non deve assumere la dose dimenticata, ma deve assumere la dose successiva all'orario abituale.

Modalità di somministrazione

Per somministrazione orale.

Dolutegravir può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo (vedi sezione «Farmacocinetica»). Se è presente resistenza dell'HIV-1 agli inibitori dell'integrasi, è preferibile assumere dolutegravir durante i pasti per aumentarne l'assorbimento (in particolare nei pazienti con mutazioni Q148) (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Bambini

Il medicinale è indicato per i bambini a partire dai 12 anni. La sicurezza ed efficacia di dolutegravir nei bambini di età inferiore ai 12 anni o con peso corporeo inferiore a 40 kg non sono state studiate. In caso di resistenza agli inibitori dell'integrasi, i dati disponibili non sono sufficienti per raccomandare l'uso di dolutegravir nei bambini.

Sovradosaggio

L'esperienza relativa al sovradosaggio di dolutegravir è limitata. L'assunzione di singole dosi elevate fino a 250 mg in volontari sani non ha evidenziato sintomi o segni specifici oltre a quelli riportati come reazioni avverse. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di dolutegravir. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento sintomatico con il monitoraggio appropriato, se necessario. Poiché dolutegravir si lega in misura significativa alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga eliminato in modo significativo mediante emodialisi.

Effetti indesiderati.

Profilo di sicurezza riassuntivo.

L’effetto indesiderato più grave osservato in singoli pazienti è stata una reazione di ipersensibilità, comprendente eruzioni cutanee e gravi effetti epatici (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»). Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati durante il trattamento sono stati nausea (13%), diarrea (18%) e cefalea (13%).

Elenco delle reazioni avverse.

Le reazioni avverse considerate possibilmente correlate all’uso di dolutegravir sono elencate per sistemi e organi, classi di organi e frequenza assoluta di occorrenza. La frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10), frequente (≥ 1/100 fino a < 1/10), non frequente (≥ 1/1000 fino a < 1/100), raro (≥ 1/10 000 fino a < 1/1000), molto raro (< 1/10 000).

Dal sistema immunitario

Non frequente: ipersensibilità (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»), sindrome da ricostituzione immunitaria (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego» e «Descrizione di singole reazioni avverse» riportato di seguito).

Dalla psiche

Frequente: insonnia, sogni anomali, depressione, ansia.

Non frequente: ideazione suicidaria o tentativi di suicidio (in particolare in pazienti con anamnesi di depressione o disturbo psichico), attacco di panico.

Raro: suicidio completato (in particolare in pazienti con anamnesi di depressione o disturbo psichico).

Dal sistema nervoso

Molto frequente: cefalea.

Frequente: capogiri.

Dall’apparato gastrointestinale

Molto frequente: nausea, diarrea.

Frequente: vomito, meteorismo, dolore addominale superiore, dolore addominale, sensazione di disagio addominale.

Dall’apparato epatobiliare

Frequente: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST).

Non frequente: epatite.

Raro: insufficienza epatica acuta, aumento della bilirubina (in combinazione con aumento delle transaminasi).

Dalla cute e dal tessuto sottocutaneo

Frequente: eruzione cutanea, prurito.

Dall’apparato muscoloscheletrico e dal tessuto connettivo

Non frequente: artralgia, mialgia.

Disturbi generali

Frequente: affaticamento.

Alterazioni degli esami di laboratorio o di altri esami

Frequente: aumento della creatinfosfochinasi (CPK), aumento del peso corporeo.

Descrizione di singole reazioni avverse

Alterazioni degli esami biochimici di laboratorio

Un aumento del livello sierico di creatinina si verifica entro la prima settimana di trattamento con dolutegravir e persiste fino a 48 settimane. Dopo 48 settimane di trattamento, la deviazione media rispetto al valore basale è stata di 9,96 µmol/l. L’aumento della creatinina è stato simile con diversi regimi terapeutici di base. Tali variazioni non sono considerate clinicamente significative poiché non riflettono variazioni della velocità di filtrazione glomerulare.

Infezione concomitante da virus dell’epatite B o C

Negli studi di Fase III era consentito arruolare pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C, purché i valori biochimici iniziali di funzionalità epatica non superassero di più di 5 volte il limite superiore della norma. In generale, il profilo di sicurezza nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C è stato analogo a quello dei pazienti senza infezione concomitante da virus dell’epatite B o C, tuttavia i valori alterati di AST e ALT sono risultati più elevati nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B o C in tutti i gruppi di trattamento. Un aumento dei parametri biochimici di funzionalità epatica, corrispondente alla sindrome da ricostituzione immunitaria, è stato osservato in alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B o C all’inizio del trattamento con dolutegravir, in particolare in quelli in cui era stato interrotto il trattamento per l’epatite B (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Sindrome da ricostituzione immunitaria

In pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza all’inizio della terapia antiretrovirale combinata (TAR), può insorgere una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (ad esempio malattia di Graves e epatite autoimmune), tuttavia il tempo di insorgenza riportato è più variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l’inizio del trattamento (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale è possibile un aumento del peso corporeo e un aumento dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Pediatria

I dati limitati disponibili nei bambini (di età pari o superiore a 12 anni e con peso corporeo di almeno 40 kg) indicano l’assenza di effetti indesiderati aggiuntivi rispetto a quelli osservati negli adulti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale sanitario e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 36 mesi.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 ºC.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

30 compresse in un flacone, 1 flacone in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio. Prescrivibile solo dietro presentazione di ricetta medica.

Produttore.

Mylan Laboratories Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Plot No. 11, 12 e 13, Indore SEZ, Pharma Zone, Fase II, Settore III, Distretto Dhar, Pitampur, Madhya Pradesh, 454775, India.

Il medicinale è stato prodotto in base alla licenza del Patent Pool sui farmaci.