Долутегравир, ламивудин и тенофовир дизопроксил фумарат таблетки 50 мг/300 мг/300 мг

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства Долутегравир, Ламивудин и Тенофовир дисопроксил фумарат Таблетки 50 мг/300 мг/300 мг

Состав:

действующие вещества: долутегравир, ламивудин, тенофовира дисопроксил фумарат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит долутегравира натрия, эквивалентный долутегравиру 50 мг, ламивудина 300 мг, тенофовира дисопроксила фумарата 300 мг;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), целлюлоза микрокристаллическая*, натрия крахмалгликолят, повидон, лактозы моногидрат, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, тальк, магния стеарат, покрытие Opadry II 85F18422 White**;

* используется целлюлоза микрокристаллическая PH101 и PH112;

**состав покрытия Opadry II 85F18422 White: спирт поливиниловый, макрогол, тальк, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые таблетки капсуловидной формы со скошенными краями, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с тиснением «L160» с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинациях. Код АТХ J05A R.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Долутегравир

Механизм действия

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является ключевым для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Ламивудин, негативный энантиомер 2’-дезокси-3’-тиацитидина, является аналогом дидезоксинуклеозида.

Тенофововир дисопроксил фумарат превращается in vivo в тенофововир, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) — аналог аденозинмонофосфата.

Ламивудин и тенофововир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием ламивудина трифосфата и тенофововира дифосфата соответственно.

Ламивудина трифосфат и тенофововира дифосфат конкурентно подавляют ВИЧ-1 обратную транскриптазу (RT), что приводит к обрыву цепи ДНК. Оба вещества активны против ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также против вируса гепатита В.

Противовирусная активность в культуре клеток

Долутегравир. IC50 долутегравира в различных лабораторных штаммах ВИЧ-1 с использованием мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) составлял 0,5 нМ, а при использовании клеток МТ-4 — в диапазоне от 0,7 до 2 нМ. IC50 был схожим для клинических изолятов без существенной разницы между подтипами (A, B, C, D, E, F и G). Среднее значение IC50 для трёх изолятов ВИЧ-2 составляло 0,18 нМ (диапазон 0,09–0,61 нМ).

Ламивудин. Противовирусную активность ламивудина в отношении ВИЧ-1 оценивали в ряде клеточных линий, включая моноциты и PBMC, с использованием стандартных анализов чувствительности. Значения EC50 находились в диапазоне от 0,003 до 15 мкМ против вирусов ВИЧ-1 подтипов A–G и группы O.

Тенофововир дисопроксил. Противовирусную активность тенофововира в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1 оценивали в Т-лимфобластоидных клеточных линиях, первичных моноцитарных/макрофагальных клетках и PBMC. Значения EC50 для тенофововира находились в пределах 0,04–8,5 мкМ. Тенофововир проявлял антивирусную активность в культуре клеток против вирусов ВИЧ-1 подтипов A, B, C, D, E, F, G и O (значения EC50 были в диапазоне 0,5–2,2 мкМ).

Противовирусная активность в комбинации с другими противовирусными средствами

In vitro не выявлено антагонистического эффекта с долутегравиром и другими тестированными антиретровирусными средствами, такими как ставудин, абакавир, эфавиренц, невирапин, лопинавир, ампренавир, энфувиртид, маравирок и ралтегравир. Кроме того, не выявлено антагонистического эффекта в отношении долутегравира и адефовира: рибавирин не оказывал явного влияния на активность долутегравира.

In vitro не выявлено антагонистического эффекта в отношении ламивудина и других антиретровирусных препаратов (тестированные средства: абакавир, диданозин, невирапин и зидовудин).

Влияние сыворотки крови человека

В 100 % сыворотке крови человека наблюдалось в среднем 75-кратное изменение ингибирующей концентрации (ИК) долутегравира, в результате чего IC90, скорректированная с учётом связывания с белками, составляла 0,064 мкг/мл.

Резистентность in vitro (долутегравир)

В штамме NL432 были зафиксированы мутации E92Q (FC 3) и G193E (также FC 3). Мутация E92Q наблюдалась у пациентов с предшествующей резистентностью к ралтегравиру, которые затем получали долутегравир (квалифицирована как вторичная мутация для долутегравира).

В клинической программе с использованием клинических изолятов подтипов B, C и A/G наблюдалась мутация R263K. В подтипах культур C и A/G замена интегразы R263K была зафиксирована в одной культуре, а G118R — в двух культурах. О мутации R263K сообщалось у двух пациентов с подтипами В и С, получавших антиретровирусную терапию и не получавших ингибиторы интегразы, но без влияния на чувствительность к долутегравиру in vitro. Мутация G118R снижала чувствительность к долутегравиру в сайт-направленных мутантах (FC 10), но не выявлялась у пациентов, получавших долутегравир в программе фазы III.

Первичные мутации ралтегравира/элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q и T66I) не влияют на чувствительность in vitro к долутегравиру как одиночные мутации. Когда в экспериментах с сайт-направленными мутантами к этим первичным мутациям добавляются мутации, связанные со вторичными ингибиторами (для ралтегравира/элвитегравира), чувствительность к долутегравиру остаётся неизменённой (FC < 2 по сравнению с «диким» типом вируса), за исключением мутаций Q148, где FC составляет 5–10 или выше при комбинации определённых вторичных мутаций. Эффект мутаций Q148 (H/R/K) также был проверен в экспериментах прохождения с сайт-направленными мутантами. При последовательном прохождении со штаммом NL432, начиная с сайт-направленных мутантов, содержащих N155H или E92Q, дальнейший отбор резистентности не происходил (показатель FC не изменялся, оставаясь близким к 1). Напротив, в отношении мутантов, несущих мутацию Q148H (FC 1), были выявлены различные вторичные мутации с последующим увеличением показателя FC до значений >10. Клинически значимое значение фенотипического отклонения (FC по сравнению с «диким» типом вируса) не было определено; генотипическая резистентность была лучшим прогностическим показателем результатов.

В анализе чувствительности к долутегравиру в устойчивых к ралтегравиру изолятах пациентов, ранее принимавших ралтегравир, долутегравир имел показатель FC ≤ 10 у 94 % из 705 клинических культур.

Резистентность in vivo (долутегравир)

У ранее не леченных пациентов, получавших в клинических исследованиях долутегравир + 2 нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ), резистентность не развивалась ни к ингибиторам интегразы, ни к НИОТ (n = 1118, наблюдение 48–96 недель).

У пациентов, у которых предыдущая антиретровирусная терапия была неудачной и которые не получали ингибитор интегразы, замена интегразы произошла у 4 из 354 пациентов (дальнейшее наблюдение в течение 48 недель), получавших долутегравир в комбинации с фоновым режимом, выбранным исследователем. Из этих четырёх пациентов двое имели уникальную замену R263K интегразы, максимум FC 1,93, один имел полиморфную замену V151V/I, максимум FC 0,92, а один имел существующие мутации интегразы и, как считается, был пролечен ингибиторами интегразы или инфицирован вирусом, резистентным к ингибиторам интегразы. Мутация R263K также была отобрана in vitro (см. выше).

При наличии резистентности к классу ингибиторов интегразы были выявлены следующие мутации через 24 недели у 32 пациентов с протокольно определённой вирусологической неэффективностью (ВПВН) и с парными генотипами (все получали долутегравир по 50 мг 2 раза в сутки + оптимизированные фоновые агенты): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) и E157E/Q (n = 1). Резистентность к ингибиторам интегразы, возникающая до лечения, обычно появляется у пациентов с анамнезом мутации Q148 (исходной или исторической). Пять других субъектов имели ВПВН между 24 и 48 неделями, и 2 из этих 5 имели мутации, возникающие на фоне лечения. Наблюдаемыми мутациями или смесями мутаций были L74I (n = 1), N155H (n = 2). Мутации, возникающие при лечении, у 30 субъектов с первичной генотиповой резистентностью к ингибиторам интегразы, получавших лечение долутегравиром (плюс оптимизированная фоновая терапия), при скрининге соответствовали этим результатам.

Резистентность in vitro и in vivo (ламивудин и тенофововир)

Мутация K65R отбирается in vitro, когда ВИЧ-1 культивируют в присутствии возрастающих концентраций тенофововира. Эта мутация также может появиться in vivo при вирусологической неэффективности схемы лечения, включающей тенофововир. Мутация K65R снижает чувствительность к тенофововиру in vitro примерно в 2 раза и связана с отсутствием ответа на терапию, включающую тенофововир. В клинических исследованиях пациентов, прошедших лечение, оценивали анти-ВИЧ активность тенофововира против штаммов ВИЧ-1 с резистентностью к нуклеозидным ингибиторам. Полученные результаты указывают на то, что у пациентов, у которых ВИЧ прошёл 3 или более мутаций, связанных с тимидин-аналогом (thymidine-analogue associated mutations — TAMs), включавших либо мутацию M41L, либо мутацию обратной транскриптазы L210W, наблюдалась сниженная реакция на лечение с помощью тенофововира.

Во многих случаях, когда схема лечения с ламивудином оказывается неэффективной (хотя и реже, когда схема лечения содержит ингибитор протеазы, усиленный ритонавиром), мутация M184V может появляться на ранней стадии лечения. Мутация M184V вызывает высокий уровень устойчивости к ламивудину (снижение чувствительности более чем в 300 раз). Репликация вируса с мутацией M184V ниже, чем у неизменённого вируса. Данные in vitro позволяют предположить, что продолжение лечения ламивудином в составе антиретровирусной терапии, несмотря на развитие M184V, может обеспечить остаточную антиретровирусную активность (вероятно, за счёт нарушения вирусной подвижности). Клиническая значимость этих данных не установлена. Поэтому поддерживающее лечение ламивудином при наличии мутации M184V можно рассмотреть только в случае высокого риска неэффективности основной схемы лечения НИОТ.

Перекрёстная резистентность, вызванная мутацией M184V, ограничена нуклеозидными/нуклеотидными ингибиторами класса антиретровирусных агентов. M184V обеспечивает полную перекрёстную резистентность к эмтрицитабину. [На основании систематического обзора предполагается, что эмтрицитабин и ламивудин являются фармакологически эквивалентными и, следовательно, клинически взаимозаменяемыми для терапии ВИЧ-инфекции. Поэтому здесь также ссылаются на данные, полученные в отношении эмтрицитабина]. Зидовудин и ставудин сохраняют свою антиретровирусную активность против устойчивого к ламивудину ВИЧ-1. Абакавир поддерживает свою антиретровирусную активность против резистентного к ламивудину ВИЧ-1, содержащего только мутацию M184V. Мутация M184V демонстрирует < 4-кратное снижение чувствительности к диданозину, клиническое значение этого неизвестно.

Влияние на электрокардиографические показатели

Не было выявлено влияния на интервал QTc при применении лекарственного средства в дозах, которые в 3 раза превышали клиническую дозу.

Клинические результаты

Несколько клинических исследований подтвердили эффективность отдельных компонентов этого комбинированного препарата с фиксированной дозой. Долутегравир, ламивудин и тенофововир дисопроксил использовались как отдельные вещества в различных комбинированных схемах. Клинические исследования с комбинацией долутегравира, ламивудина и тенофововира дисопроксила не проводились.

Когда эмтрицитабин и тенофововир дисопроксил комбинировались с долутегравиром в двух клинических исследованиях с участием ранее не леченных пациентов с ВИЧ-1-инфекцией, доля пациентов (ИТТ) с ВИЧ-РНК < 50 копий/мл составляла 93 % и 94 % на 48-й неделе.

Фармакокинетика.

Долутегравир

Фармакокинетика долутегравира аналогична у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Вариабельность фармакокинетики долутегравира низкая или средняя. Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним временем достижения максимальной концентрации (Tmax) 2–3 часа после приёма таблетки.

Приём пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависела от состава пищи: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC(0-∞)) долутегравира на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали максимальную концентрацию (Cmax) на 46 %, 52 % и 67 %, удлиняли Tmax до 3, 4 и 5 часов с 2 часов при приёме натощак соответственно. Это повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациентов имеется определённая резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, препарат рекомендуется применять во время приёма пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Распределение

Долутегравир обладает высокой способностью к связыванию (> 99 %) с белками плазмы крови, что было установлено на основе данных in vitro. Видимый объём распределения составляет 17–20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальное связывание радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная часть долутегравира в плазме крови увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (<35 г/л), что может наблюдаться у пациентов со средней степенью тяжести печеночной недостаточности.

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). У 13 пациентов, ранее не получавших лечение и в настоящее время находившихся на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (что соответствует уровню концентрации несвязанной части препарата в плазме и выше, чем IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в цервико-вагинальных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6–10 % соответствующего показателя в плазме, определённого в равновесном состоянии. AUC в сперме и ткани прямой кишки составляла 7 % и 17 % соответственно от аналогичного показателя в плазме, определённого в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравир метаболизируется преимущественно путём глюкуронирования ферментом UGT1A1 и в незначительной степени — ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует главным образом в плазме крови; выведение почками неизменённого действующего вещества достаточно низкое (<1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, введённой перорально, выводится в неизменённом виде с калом. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем расщепляться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы препарата, введённой перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путём окисления на бензильном углероде (3 % общей дозы).

Выведение

Период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет приблизительно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Взаимодействие с лекарственными средствами (in vitro)

Транспортеры: нет соответствующего ингибирования P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4; нет субстрата OATP 1B1, OATP 1B3 или OCT 1.

Метаболизирующие ферменты: нет соответствующего ингибирования (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1 или UGT2B7; нет индукции CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4.

Тенофововир дисопроксил фумарат

Тенофововир дисопроксил фумарат — это растворимый в воде эфир пролекарства, который быстро превращается in vivo в тенофововир и формальдегид.

Тенофововир превращается внутриклеточно в тенофововира монофосфат и в активный компонент — тенофововира дифосфат.

Всасывание

После перорального применения у ВИЧ-инфицированных пациентов тенофововир дисопроксил фумарат быстро всасывается и превращается в тенофововир. Пероральная биодоступность — 25 %. Значения Cmax и AUC составляли 35,9 % и 24,0 % соответственно, Tmax — 1,03 (± 0,60) часа.

При приёме тенофововира дисопроксила фумарата с жирной пищей повышалась пероральная биодоступность, при этом значения AUC тенофововира увеличивались приблизительно на 40 %, а Cmax — приблизительно на 14 %. Однако применение тенофововира дисопроксила фумарата с лёгкой пищей не оказывало существенного влияния на фармакокинетику тенофововира.

Распределение

После внутривенного введения стационарный объём распределения тенофововира составлял приблизительно 800 мл/кг. Связывание in vitro тенофововира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 % и 7,2 % соответственно.

Выведение

Тенофововир в основном выводится почками как путём фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70–80 % дозы выводится в неизменённом виде с мочой. Общий клиренс составлял приблизительно 230 мл/час/кг (приблизительно 300 мл/мин). Почечный клиренс наблюдался на уровне скорости клубочковой фильтрации приблизительно 160 мл/час/кг (приблизительно 210 мл/мин). Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофововира. После перорального применения конечный период полувыведения тенофововира составляет от 12 до 18 часов. В мононуклеарных клетках периферической крови человека, не воспроизводящихся, период полувыведения тенофововира дифосфата составляет приблизительно 50 часов, тогда как в стимулированных фитогемагглютинином PBMCs этот показатель составлял приблизительно 10 часов.

В ходе исследования установлено, что тенофововир выводится путём активной тубулярной секреции, проходя проксимальные канальцевые клетки с помощью транспортеров органических ионов человека (hOAT) 1 и 3, и выводится с мочой с помощью белка, устойчивого к множеству лекарственных средств 4 (multidrug resistant protein 4 — MRP 4).

Исследования in vitro показали, что ни тенофововир, ни тенофововир дисопроксил фумарат не являются субстратами ферментной системы CYP450. Нет значительного подавления CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2.

Ламивудин

Ламивудин быстро всасывается после перорального применения.

Биодоступность ламивудина составляет 80–85 %.

Значения Cmax и AUC составляли 27,2 % и 22,5 % соответственно, Tmax — 2,11 (± 0,86) часа. Одновременное применение ламивудина с пищей приводит к удлинению Tmax и снижению Cmax на 47 %. Однако количество ламивудина, всасывающегося (по показателю AUC), не изменяется.

Распределение

Исследования показали, что после внутривенного применения средний объём распределения ламивудина составляет 1,3 л/кг. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне доз и показывает ограниченное связывание с основными белками плазмы крови (<36 % сывороточного альбумина in vitro).

Метаболизм

Ламивудин проходит через малое метаболическое выведение. Ламивудин выводится преимущественно в неизменённом виде почками. Вероятность метаболической взаимодействия с ламивудином низкая, поскольку незначительное количество ламивудина метаболизируется в печени (5–10 %) и уровень связывания с белками плазмы крови низкий.

Выведение

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Период полувыведения внутриклеточного ламивудина трифосфата — приблизительно 22 часа. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/час/кг с преимущественно почечным клиренсом (более 70 %), включая канальцевую секрецию через органическую катионную транспортную систему.

Особые группы пациентов

Дети

Исследования фармакокинетики (ФК) долутегравира у 10 ВИЧ-1-инфицированных подростков в возрасте от 12 до 18 лет, имевших предыдущий опыт антиретровирусной терапии, продемонстрировали, что доза долутегравира 50 мг 1 раз в сутки приводила к воздействию долутегравира, сопоставимому с таким у взрослых, получавших дозу 50 мг 1 раз в сутки. В ходе исследования фармакокинетики у детей в возрасте от 6 до 12 лет установлено, что дозы 25 мг 1 раз в сутки у пациентов с массой тела не менее 20 кг и 35 мг 1 раз в сутки у пациентов с массой тела не менее 30 кг приводили к воздействию долутегравира, сопоставимому с таким у взрослых. Кроме того, популяционное моделирование ФК и имитационный анализ показали, что дозирование на основе массы тела (20 мг, 25 мг, 35 мг и 50 мг) у детей в возрасте от 6 лет с массой тела не менее 15 кг обеспечивает сопоставимое воздействие с таким у взрослых (50 мг), а наименьший диапазон массы тела 15–20 кг соответствует дозе 20 мг в сутки.

Экспозиция тенофововира, достигнутая у пациентов подросткового возраста, получавших пероральные суточные дозы 245 мг тенофововира дисопроксила, была схожа с экспозицией, достигнутой у взрослых, получавших однократные суточные дозы тенофововира дисопроксила 245 мг.

Фармакокинетические исследования тенофововира дисопроксила в дозе 245 мг в лекарственной форме таблеток с участием детей в возрасте до 12 лет или с нарушениями функции почек не проводились.

Имеются ограниченные данные по подросткам, получавшим суточную дозу 300 мг ламивудина. Фармакокинетические параметры сопоставимы с таковыми у взрослых.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ долутегравира с использованием данных, полученных у ВИЧ-инфицированных взрослых, показал, что клинически значимого влияния возраста пациента на фармакокинетику долутегравира не было.

Фармакокинетические данные по долутегравиру, тенофововиру и ламивудину у лиц в возрасте от 65 лет ограничены.

Нарушения функции почек

Фармакокинетические данные были получены для долутегравира, тенофововира и ламивудина отдельно.

Почечный клиренс неизменённого действующего вещества является второстепенным путём выведения долутегравира. Фармакокинетику долутегравира изучали у взрослых с выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) и сравнивали с таковой у здоровых добровольцев контрольных групп. Воздействие долутегравира снизилось приблизительно на 40 % у лиц с выраженными нарушениями функции почек. Механизм снижения неизвестен. Для пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Долутегравир не изучался у пациентов на диализе.

Исследования ламивудина показывают, что концентрация его в плазме крови (AUC) увеличивается у пациентов с нарушениями функции почек из-за снижения клиренса. На основании данных о ламивудине препарат не рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, средняя экспозиция тенофововира возросла с 2185 нг•час/мл у лиц с клиренсом креатинина более 80 мл/мин, не инфицированных ВИЧ или вирусом гепатита В, до 3064 нг•час/мл, 6009 нг•час/мл и 15 985 нг•час/мл у пациентов с лёгкими, средними и выраженными нарушениями функции почек соответственно.

Ожидается, что рекомендации по увеличению интервала дозирования у пациентов с нарушениями функции почек приведут к более высоким пиковым концентрациям в плазме и снижению уровня Cmin по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Клинические последствия этого неизвестны.

У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (ТСПН) (клиренс креатинина менее 10 мл/мин), требующих гемодиализа, концентрация тенофововира между диализами значительно увеличивается в течение 48 часов, достигая среднего показателя Cmax 1032 нг/мл и среднего показателя AUC0-48час 42 857 нг•час/мл. Рекомендуется изменять интервал дозирования тенофововира дисопроксила 245 мг у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин или у пациентов, уже имеющих ТСПН и требующих диализа.

Фармакокинетика тенофововира у пациентов с клиренсом креатинина < 10 мл/мин, не находящихся на гемодиализе, и у пациентов с ТСПН, получающих перитонеальный или другие формы диализа, не изучалась.

Нарушения функции печени

Фармакокинетические данные были получены для долутегравира, тенофововира и ламивудина отдельно. Долутегравир в основном метаболизируется и выводится печенью. Когда однократную дозу 50 мг долутегравира вводили 8 пациентам с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по классификации Child-Pugh) и 8 здоровым взрослым добровольцам для контроля, общая концентрация долутегравира в плазме крови была одинаковой. Однако наблюдалось увеличение в 1,5–2 раза несвязанного долутегравира у лиц с умеренными нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами контрольных групп. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с лёгкими и умеренными нарушениями функции печени. Влияние тяжёлых нарушений функции печени на фармакокинетику долутегравира не изучалось.

Существенных изменений в фармакокинетике ламивудина и тенофововира дисопроксила не наблюдалось у лиц с различной степенью поражения печени.

Полиморфизмы в ферментах, метаболизирующих лекарственные средства

Не выявлено распространённых полиморфизмов в ферментах, метаболизирующих лекарственные средства, которые изменяют фармакокинетику долутегравира в клинически значимой степени. В метаанализе с использованием фармакогеномики у пациентов с генотипами UGT1A1 наблюдался на 32 % более низкий клиренс долутегравира и на 46 % более высокий показатель AUC по сравнению с пациентами с генотипами, связанными с нормальным метаболизмом через UGT1A1.

Пол

Анализ объединённых фармакокинетических данных, полученных в исследованиях с участием взрослых, не выявил клинически значимого влияния пола на фармакокинетику долутегравира. Нет доказательств того, что корректировать дозу долутегравира, тенофововира или ламивудина нужно на основании влияния пола на фармакокинетические параметры.

Раса

Анализ объединённых фармакокинетических данных, полученных в исследованиях с участием взрослых, не выявил клинически значимого влияния расы на экспозицию долутегравира. Нет доказательств того, что корректировать дозу долутегравира, тенофововира или ламивудина нужно на основании влияния расы на фармакокинетические параметры.

Одновременное инфицирование гепатитом В или С

Фармакокинетический анализ показал, что коинфекция гепатитом С не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику долутегравира. Данные по лицам с коинфекцией гепатитом В ограничены.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение взрослых и детей в возрасте от 12 лет с массой тела более 40 кг, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Одновременное применение с дофетилидом.

Одновременное применение с лекарственными средствами с узким терапевтическим окном, являющимися субстратами переносчика органических катионов 2 (OCT2), включая фампридин (также известный как далфампрдин) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследований взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами не проводилось. Любые взаимодействия, выявленные при применении долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила по отдельности, могут иметь место при применении этих веществ в комбинации. Исследования взаимодействия с вышеуказанными веществами проводились только с участием взрослых.

Долутегравир

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира

При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы необходимо избегать факторов, снижающих концентрацию долутегравира.

Долутегравир выводится преимущественно путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белка резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, индуцирующие эти ферменты, могут снизить плазменную концентрацию долутегравира и уменьшить его терапевтический эффект. Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, ингибирующими эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира.

Всасывание долутегравира снижается некоторыми антацидными препаратами (см. таблицу 1).

Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам — детектор CYP3A4. На основании in vivo и in vitro данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами любого основного фермента или переносчика, таких как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.

In vitro долутегравир ингибирует почечный белок — переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносчик препаратов и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от переносчиков OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменную концентрацию лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как дофетилид, метформин).

In vitro долутегравир ингибирует почечные переносчики захвата субстратов — органические анионные переносчики OAT1 и OAT3. Ввиду недостаточного влияния субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТ in vivo, ингибирование ОАТ1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 in vivo не изучалось. Долутегравир может увеличивать плазменную концентрацию лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3.

Установленные и теоретически возможные взаимодействия с отдельными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице 1; фармакокинетические данные отражают результаты исследования у взрослых.

Взаимодействия, связанные с ламивудином

Вероятность метаболических взаимодействий низка из-за ограниченного метаболизма и связывания с белками плазмы и почти полного почечного клиренса.

Прием триметоприма/сульфаметоксазола в дозе 160 мг/800 мг приводит к увеличению воздействия ламивудина на 40 % за счет компонента триметоприма; компонент сульфаметоксазол не взаимодействовал. Однако, если у пациента нет нарушений функции почек, коррекция дозировки ламивудина не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»). Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. При необходимости одновременного применения пациентов следует клинически контролировать. Следует избегать одновременного применения ламивудина с высокими дозами ко-тримоксазола для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (PCP), и токсоплазмоза.

Следует учитывать возможность взаимодействия с другими лекарственными средствами, применяемыми одновременно, особенно когда основным путем элиминации является активная почечная секреция через катионную транспортную систему, например триметоприм. Другие лекарственные средства (в частности, ранитидин, циметидин), частично выделяющиеся этим механизмом, также не взаимодействуют с ламивудином. Аналоги нуклеозидов (например, диданозин), такие как зидовудин, не выделяются этим механизмом и вряд ли взаимодействуют с ламивудином.

Наблюдалось незначительное повышение Cmax (28 %) зидовудина при применении ламивудина, однако AUC существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Из-за сходства ламивудин не следует применять одновременно с другими цитидиновыми аналогами, такими как эмтрицитабин. Также комбинацию не следует принимать с любыми другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин.

Ламивудин in vitro ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что приводит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина при их сочетании в клинических условиях. Некоторые клинические данные также подтверждают возможное взаимодействие между ламивудином и кладрибином. Поэтому одновременное применение ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Метаболизм ламивудина не включает CYP3A, что делает взаимодействие с лекарственными средствами, метаболизирующимися этой системой (например, с ингибиторами протеазы), маловероятным.

Одновременное введение раствора сорбита (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с однократной дозой 300 мг ламивудина в виде раствора для приема внутрь привело к дозозависимому снижению AUC∞ ламивудина на 14 %, 32 % и 36 % и Cmax ламивудина на 28 %, 52 % и 55 % у взрослых. По возможности следует избегать длительного одновременного применения препарата с лекарственными средствами, содержащими сорбит или другие осмотически действующие полиспирты, или моносахаридные спирты (например, ксилит, маннит, лактитол, мальтит). При невозможности избежать длительного одновременного применения требуется более частый мониторинг вирусной нагрузки ВИЧ-1.

Взаимодействия, опосредованные тенофовиром

Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется.

Лекарственные средства, выделяющиеся почками. Поскольку тенофовир в основном выводится почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными средствами, подавляющими функцию почек или конкурирующими за активную тубулярную секрецию через транспортные белки hOAT1, hOAT3 или MRP4 (например, цидофовир), может увеличить концентрацию тенофовира и/или одновременно применяемых препаратов в сыворотке крови.

Следует избегать одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата с нефротоксичными лекарственными средствами (например, с аминогликозидами, амфотерицином B, фоскарнетом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром или интерлейкином‑2).

С учетом того, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательный контроль состояния пациента при его назначении вместе с тенофовиром дизопроксила фумаратом.

Взаимодействия между комбинацией долутегравир, ламивудин и тенофовир дизопроксил и одновременно применяемыми лекарственными средствами перечислены в таблице 1 (увеличение обозначено ↑, уменьшение — ↓, без изменений — ↔, площадь под кривой «концентрация–время» — AUC, максимальная наблюдаемая концентрация — Cmax, концентрация в конце интервала дозирования — Cτ).

Таблица 1

Лекарственные средства по терапевтическому действию	Взаимодействие (изменения показаны как среднее геометрическое)	Рекомендации по одновременному применению
ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ
Антиретровирусные
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ)
Этравирин без усиления ингибиторами протеазы/ долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 71 %; Cmax ↓ 52 %; Cτ ↓ 88 % Этравирин ↔ (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Этравирин снижал концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с этравирином без усиления ингибиторами протеазы. Педиатрическим пациентам суточную дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. При применении этравирина в случае инфекций, устойчивых к ингибиторам интегразы, долутегравир следует одновременно применять с атазанавиром/ритонавиром или дарунавиром/ритонавиром, или лопинавиром/ритонавиром.
Лопинавир/ритонавир + этравирин/долутегравир Лопинавир/ритонавир + тенофовир дисопроксил	Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 %; Cmax ↑ 7 %; Cτ ↑ 28 % LPV ↔ RTV ↔ Нет существенного влияния на ФК-параметры лопинавира/ритонавира Тенофовир: AUC ↑ 32 %; Cmax ↔; Cmin ↑ 51 %	Коррекция дозы не требуется
Дарунавир/ритонавир + этравирин/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 25 %; Cmax ↓ 12 %; Cτ ↓ 36 % DRV ↔ RTV ↔	Коррекция дозы не требуется
Эфавиренц/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 57 %; Cmax ↓ 39 %; Cτ ↓ 75% Эфавиренц ↔ (исторические контроли) (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Рекомендуемая доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при назначении эфавиренцу. Педиатрическим пациентам суточную дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. При инфекции, устойчивой к ингибиторам интегразы, следует рассмотреть альтернативные комбинации, не включающие эфавиренц.
Невирапин/долутегравир	Долутегравир ↓ (не изучалось, ожидается снижение экспозиции, аналогичное таковому при применении эфавиренца, в связи с индукцией)	Рекомендуемая доза для долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при назначении невирапину. Педиатрическим пациентам суточную дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. При инфекции, устойчивой к ингибиторам интегразы, следует рассмотреть альтернативные комбинации, не включающие невирапин.
Рилпивирин/ долутегравир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 12 %; Cmax ↑ 13 %; Cτ ↑ 22 % Рилпивирин ↔	Коррекция дозы не требуется
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ)
Эмтрицитабин/ ламивудин		Препарат не следует применять одновременно из-за сходства с эмтрицитабином и ламивудином, а значит, из-за ожидаемой дополнительной токсичности и отсутствия повышения эффективности.
Диданозин/тенофовир дисопроксил	Диданозин AUC ↑ 40–60 %	Риск побочных эффектов, связанных с диданозином (например, панкреатит, лактоацидоз), вероятно, увеличивается, а количество CD4-клеток может значительно уменьшаться при одновременном применении. Также диданозин в дозе 250 мг, принимаемый вместе с тенофовиром дисопроксилом в нескольких различных режимах антиретровирусной комбинации, был связан с высокой частотой вирусологической неэффективности. Не рекомендуется применять одновременно препарат и диданозин (см. раздел «Особенности применения»).
Адефовир дипивоксил/ тенофовир дисопроксил	AUC ↔ Cmax ↔	Тенофовир дисопроксил не следует применять одновременно с адефовиром дипивоксилом (см. раздел «Особенности применения»).
Энтекавир/тенофовир дисопроксил	AUC ↔ Cmax ↔	Не было клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при одновременном применении тенофовира дисопроксила с энтекавиром.
Ингибиторы протеазы (ИП)
Атазанавир/долутегравир Атазанавир/тенофовир дисопроксил	Долутегравир ↑ AUC ↑ 91 %; Cmax ↑ 50 %; Cτ ↑ 180 % Атазанавир ↔ (исторические контроли) (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) Атазанавир: AUC ↓ 25 %; Cmax ↓ 21 %; Cmin ↓ 40 % Тенофовир: AUC ↑ 24 %; Cmax ↑ 14 %; Cmin ↑ 22 %	Доза долутегравира не должна превышать 50 мг 2 раза в сутки в сочетании с атазанавиром. Если одновременно применяют атазанавир и комбинацию долутегравир, ламивудин, тенофовир дисопроксил, доза атазанавира, применяемого с 100 мг ритонавира, должна составлять 300 мг 1 раз в сутки (относительно усиления ритонавиром см. информацию ниже)
Атазанавир + ритонавир/ долутегравир Атазанавир + ритонавир/ тенофовир дисопроксил	Долутегравир ↑ AUC ↑ 62 %; Cmax ↑ 34 %; Cτ ↑ 121 % Атазанавир ↔ Ритонавир ↔ (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A) Тенофовир: AUC ↑ 37 %; Cmax ↑ 34 %; Cmin ↑ 29 % Атазанавир: AUC ↓ 25 %; Cmax ↓ 28 %; Cmin ↓ 26 %	Коррекция дозы не требуется. Доза долутегравира не должна превышать 50 мг 2 раза в сутки в сочетании с атазанавиром. Повышенная экспозиция тенофовира может потенцировать связанные с тенофовиром побочные явления, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать.
Типранавир + ритонавир/ долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 59 %; Cmax ↓ 47 %; Cτ ↓ 76 % (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Рекомендуемая доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при назначении типранавиру/ритонавиру. Педиатрическим пациентам суточную дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. При инфекции, устойчивой к ингибиторам интегразы, следует рассмотреть альтернативные комбинации, не включающие невирапин.
Фосампренавир + ритонавир/долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 35 %; Cmax ↓ 24 %; Cτ ↓ 49 % (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется при отсутствии резистентности к классу интегразы. При инфекции, устойчивой к ингибиторам интегразы, следует рассмотреть альтернативные комбинации, не включающие фосампренавир/ритонавир.
Дарунавир + ритонавир/ долутегравир Дарунавир + ритонавир/ тенофовир дисопроксил	Долутегравир ↓ AUC ↓ 22 %; Cmax ↓ 11 %; C24ч ↓ 38 % (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A) Дарунавир: Нет существенного влияния на ФК-параметры дарунавира/ритонавира Тенофовир: AUC ↑ 22 %; Cmin ↑ 37 %	Коррекция дозы не требуется. Повышенная экспозиция тенофовира может потенцировать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать.
Лопинавир + ритонавир/ долутегравир Лопинавир + ритонавир/ тенофовир дисопроксил	Долутегравир ↔ AUC ↓ 4 %; Cmax ↔ 0 %; C24ч ↓ 6 % Лопинавир/ритонавир: Нет существенного влияния на ФК-параметры лопинавира/ритонавира Тенофовир: AUC ↑ 32 %; Cmax ↔; Cmin ↑ 51 %	Коррекция дозы не требуется. Повышенная экспозиция тенофовира может потенцировать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать.
Противовирусные средства против гепатита C
Даклатасвир/ долутегравир Даклатасвир/ тенофовир дисопроксил	Долутегравир ↔ AUC ↑ 33 %; Cmax ↑ 29 %; Cτ ↑ 45 % Тенофовир ↔ AUC ↑ 10 %; Cmax ↓ 5 %; Cmin ↑ 17 % Даклатасвир ↔ ↔ Даклатасвир AUC 1,10 (1,01; 1,21); Cmax 1,06 (0,98; 1,15); Cmin 1,15 (1,02; 1,30) ↔ Тенофовир AUC 1,10 (1,05; 1,15); Cmax 0,95 (0,89; 1,02); Cmin 1,17 (1,10; 1,24)	Коррекция дозы не требуется.
Софосбувир/тенофовир дисопроксил	Тенофовир ↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45); ↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05); ↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07) Софосбувир ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10); ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16); Cmin (NA) GS-331007 (преобладающий неактивный метаболит софосбувира) ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84); ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92); Cmin (NA)	При одновременном применении софосбувира и препарата коррекция дозы софосбувира или препарата не требуется.
Ледипасвир/софосбувир + долутегравир + тенофовир дисопроксил (+ эмтрицитабин)	Софосбувир: AUC ↔; Cmax ↔ GS-3310072 AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Ледипасвир: AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Долутегравир AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Эмтрицитабин: AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Тенофовир: AUC ↑ 65 %; Cmax ↑ 61 %; Cmin ↑ 115 %	Мониторинг по поводу возникновения побочных реакций, связанных с тенофовиром, у пациентов, получающих ледипасвир/ софосбувир одновременно с препаратом. Функцию почек следует тщательно контролировать (см. раздел «Особенности применения»).
Софосбувир/велтасвир + тенофовир дисопроксил	Софосбувир: AUC ↔; Cmax ↔ GS-3310072: AUC ↔; Cmax ↔ ; Cmin ↑ 42 % Велтасвир: AUC ↑ 142 %; Cmax ↑ 55 %; Cmin ↑ 301 % Тенофовир: AUC ↔; Cmax ↑ 55 %; Cmin ↑ 39 %	Доказано, что софосбувир/велтасвир увеличивает влияние тенофовира (ингибирование P-gp). Рост влияния тенофовира (AUC и Cmax) составлял приблизительно 40–80 % при приеме софосбувира/велтасвира и тенофовира дисопроксила в составе различных режимов лечения ВИЧ. Безопасность тенофовира дисопроксила при применении с софосбувиром/велтасвиром и фармакокинетическим усилителем (например, с ритонавиром или кобицитстатом) не установлена. Состояние пациентов, одновременно получающих тенофовир дисопроксил и софосбувир/велтасвир, необходимо контролировать по поводу возникновения побочных реакций, связанных с тенофовиром дисопроксилом (см. раздел «Особенности применения»).
Софосбувир/ велтасвир/ воксилапревир + тенофовир дисопроксил (+ эмтрицитабин + дарунавир/ритонавир)	Софосбувир: AUC ↔; Cmax ↓ 30 %; Cmin N/A GS-3310072: AUC ↔; Cmax↔; Cmin N/A Велтасвир: AUC ↔; Cmax ↔ ; Cmin ↔ Воксилапревир: AUC ↑ 143 %; Cmax↑ 72 %; Cmin ↑ 300 % Дарунавир: AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↓ 34 % Ритонавир: AUC ↑ 45 %; Cmax↑ 60 %; Cmin ↔ Эмтрицитабин: AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Тенофовир: AUC ↑ 39 %; Cmax ↑ 48 %; Cmin ↑ 47 %	Доказано, что софосбувир/велтасвир/воксилапревир увеличивает влияние тенофовира (ингибирование P-gp). Увеличение влияния тенофовира (AUC и Cmax) составляло приблизительно 40 % при одновременном лечении софосбувиром/велтасвиром/воксилапревиром и дарунавиром + ритонавиром + тенофовиром дисопроксилом/эмтрицитабином. Безопасность тенофовира дисопроксила при применении с софосбувиром/велтасвиром/воксилапревиром и фармакокинетическим усилителем (например, с ритонавиром или кобицитстатом) не установлена. Состояние пациентов, одновременно получающих тенофовир дисопроксил и софосбувир/велтасвир/воксилапревир, необходимо контролировать по поводу возникновения побочных реакций, связанных с тенофовиром дисопроксилом (см. раздел «Особенности применения»).
Антибиотики
Рифампицин/ долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 %; Cmax ↓ 43 %; Cτ ↓ 72 % (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Рекомендуемая доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при приеме вместе с рифампицином. Педиатрическим пациентам суточную дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. При инфекции, устойчивой к ингибиторам интегразы, следует избегать одновременного применения долутегравира и рифампицина.
Рифабутин/долутегравир	Долутегравир ↔ AUC ↓ 5 %; Cmax ↑ 16 %; Cτ ↓ 30 % (индукция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется.
Противогрибковые средства
Флуконазол Итраконазол Кетоконазол Посаконазол Вориконазол		Теоретически не ожидается взаимодействия с долутегравиром, тенофовиром дисопроксилом или ламивудином.
Противоэпилептические препараты
Карбамазепин/ долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 49 %; Cmax ↓ 33 %; Cτ ↓ 73 %	Рекомендуемая доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при назначении карбамазепина. Педиатрическим пациентам суточную дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. Альтернативу карбамазепину следует применять пациентам с инфекцией, устойчивой к ингибиторам интегразы.
Окскарбазепин/ долутегравир Фенилтоин/долутегравир Фенобарбитал/ долутегравир	Долутегравир ↓ (не изучалось; ожидается снижение в связи с индукцией ферментов UGT1A1 и CYP3A; ожидается снижение экспозиции, аналогичное наблюдаемому при применении с карбамазепином)	Рекомендуемая доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с указанными стимуляторами метаболизма. Педиатрическим пациентам суточную дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить комбинации, альтернативные указанным стимуляторам метаболизма.
Протиаритмические средства
Дофетилид/ долутегравир	Дофетилид ↑ (не изучалось, ожидается увеличение в связи с ингибированием транспортера OCT2)	Одновременное применение долутегравира и дофетилида противопоказано из-за потенциальной угрожающей жизни опасности, вызванной высокой концентрацией дофетилида.
Блокаторы калиевых каналов
Фампридин (также известный как далфампридин)/ долутегравир	Фампридин ↑	Одновременное применение долутегравира может вызвать судороги из-за повышения концентрации фампридина в плазме вследствие подавления транспортера OCT2. Одновременное применение не изучалось, поэтому противопоказано.
Антацидные средства и добавки
Антацид, содержащий магний или алюминий/ долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 74 %; Cmax ↓ 72 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)	Антациды, содержащие магний или алюминий, не следует применять одновременно с долутегравиром (применять минимум за 6 часов до или через 2 часа после применения долутегравира).
Добавки кальция/ долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 39 %; Cmax ↓ 37 %; C24ч ↓ 39 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)	Препараты кальция, препараты железа или поливитамины не следует применять одновременно с долутегравиром (применять минимум за 6 часов до или через 2 часа после применения долутегравира).
Добавки железа/ долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 54 %; Cmax ↓ 57 %; C24ч ↓ 56 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)
Мультивитамины/ долутегравир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 33 %; Cmax ↓ 35 % C24ч ↓ 32 % (комплексное связывание с поливалентными ионами)
Протидиабетические средства
Метформин/ долутегравир	Одновременно с 50 мг долутегравира 1 раз в сутки: метформин ↑ AUC ↑ 79 %; Cmax ↑ 66 % Одновременно с 50 мг долутегравира 2 раза в сутки: метформин ↑ AUC ↑ 145 %; Cmax ↑ 111 %	Необходимо корректировать дозу метформина на начало и во время прекращения одновременного приема долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. Пациентам с умеренной почечной недостаточностью следует корректировать дозу метформина при назначении долутегравира, поскольку риск возникновения лактоацидоза увеличивается у пациентов с умеренными нарушениями функции почек из-за повышения концентрации метформина.
Контрацептивы
Этинилэстрадиол и норэлгестромин/ долутегравир	Долутегравир ↔ Этинилэстрадиол ↔ AUC ↑ 3 %; Cmax ↓ 1 % Норэлгестромин ↔ AUC ↓ 2 %; Cmax ↓ 11 %	Долутегравир не оказывал фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон, фолликулостимулирующий гормон и прогестерон. Коррекция дозы пероральных контрацептивов при назначении долутегравира не требуется.
Кортикостероиды
Преднизон/долутегравир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 11 %; Cmax ↑ 6 %; Cτ ↑ 17 %	Коррекция дозы не требуется.
Злоупотребление наркотиками
Метадон/долутегравир	Долутегравир ↔ Метадон ↔ AUC ↓ 2 %; Cmax ↔ 0 %; Cτ ↓ 1 %	Коррекция дозы не требуется.
Растительные препараты
Зверобой/долутегравир	Долутегравир ↓ (не изучалось; ожидается снижение в связи с индукцией ферментов UGT1A1 и CYP3A; ожидается снижение экспозиции, аналогичное наблюдаемому при применении с карбамазепином)	Рекомендуемая доза долутегравира для взрослых составляет 50 мг 2 раза в сутки при приеме вместе с препаратами зверобоя. Педиатрическим пациентам суточную дозу, рассчитанную по массе тела, следует разделить на 2 приема. Альтернативу препаратам зверобоя следует применять пациентам с инфекцией, устойчивой к ингибиторам интегразы.

Особенности применения.

Тестирование на антитела к вирусу гепатита В следует предлагать всем пациентам перед началом терапии, содержащей ламивудин и тенофовир дисопроксил (см. далее «Пациенты с ВИЧ и коинфекцией вирусом гепатита В (ВГВ) или С (ВГС)»).

Передача ВИЧ

Эффективная противовирусная терапия может существенно снизить риск передачи ВИЧ половым путем. Однако риск может быть не полностью устранен. Поэтому важно соблюдать меры предосторожности в соответствии с национальными и другими авторитетными рекомендациями для предотвращения передачи.

ВИЧ-1, устойчивый к ингибиторам интегразы

При решении вопроса о применении долутегравира при наличии устойчивости ВИЧ-1 к ингибиторам интегразы следует учитывать, что он значительно менее активен в отношении вирусных штаммов с мутацией Q148 и двумя или более вторичными мутациями G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Эффективность долутегравира маловероятна при лечении ВИЧ-1 с таким типом устойчивости к ингибиторам интегразы.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности, связанные с долутегравиром, характеризуются сыпью, структурными изменениями и иногда нарушениями функции отдельных органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Применение долутегравира и других препаратов следует немедленно прекратить при развитии реакций гиперчувствительности (тяжелая сыпь или сыпь, сопровождающаяся повышением уровня печеночных ферментов, лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болью в мышцах или суставах, пузырями, поражениями слизистой оболочки полости рта, конъюнктивитом, отеком лица, эозинофилией и ангионевротическим отеком). Необходимо контролировать клиническое состояние, включая уровень аминотрансферазы печени и билирубина. Задержка с прекращением лечения долутегравиром или другими препаратами при возникновении реакций гиперчувствительности может привести к опасной для жизни аллергической реакции.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженной иммунной недостаточностью на начальной стадии комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на асимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы, что может привести к серьезным клиническим состояниям или усилению симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев КАРТ. Примерами таких состояний являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и при необходимости лечить.

Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), возникающих в процессе восстановления иммунитета. Однако время возникновения заболеваний, о которых сообщалось, более вариабельно, и эти явления могут возникать спустя много месяцев после начала лечения.

Повышенный уровень ферментов печени, соответствующий синдрому восстановления иммунитета, наблюдался у некоторых пациентов, имевших гепатит В или С на начало терапии долутегравиром. Рекомендуется мониторинг функции печени у пациентов с гепатитом В или С. Особенно осторожно следует начинать или поддерживать эффективную терапию гепатита В (в соответствии с рекомендациями по лечению) на начальной стадии терапии на основе долутегравира у пациентов с гепатитом В.

Панкреатит

Лечение препаратом следует немедленно прекратить, если возникают клинические признаки, симптомы или лабораторные нарушения, указывающие на панкреатит (см. раздел «Побочные реакции»).

Функция почек

Ламивудин и тенофовир дисопроксил выводятся преимущественно почками путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции. Препарат не рекомендуется применять пациентам с умеренными или выраженными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 50 мл/мин). Пациенты с умеренными или выраженными нарушениями функции почек нуждаются в коррекции дозы ламивудина и тенофовира дисопроксила, чего невозможно достичь при применении комбинированной таблетки (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»). В клинической практике сообщалось о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышении уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) на фоне применения тенофовира дисопроксила (см. раздел «Побочные реакции»).

Рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина/скорость клубочковой фильтрации у всех пациентов до начала терапии и, если это клинически целесообразно, во время терапии препаратом. Если тест на креатинин регулярно доступен, перед началом терапии, содержащей тенофовир дисопроксил, следует использовать рассчитанный показатель скорости клубочковой фильтрации на начальном уровне. Если тест на креатинин недоступен в обычном режиме, то для выявления глюкозурии или выраженной нефротоксичности тенофовира дисопроксила пациентам без факторов риска можно использовать индикаторные полоски для экспресс-анализа мочи. Тестирование на креатинин особенно целесообразно проводить пациентам с высоким риском развития нарушений почек (пациентам пожилого возраста, тем, кто имеет сопутствующие заболевания почек, длительный сахарный диабет или неконтролируемую гипертензию и получает ингибиторы протеазы или нефротоксические препараты) для выявления дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и ее предотвращения. Пользу и риски необходимо тщательно взвесить. При возможности у этих пациентов также следует контролировать уровень фосфата в сыворотке крови. Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижается до < 50 мл/мин у любого пациента, получающего этот препарат, функцию почек необходимо повторно оценить в течение одной недели, включая измерение уровня глюкозы в крови, концентрации калия в крови и глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции», проксимальная тубулопатия). Поскольку интервал дозирования отдельных компонентов комбинированного препарата не может быть изменен, лечение этим препаратом необходимо прервать у пациентов с подтвержденным клиренсом креатинина < 50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Временное прекращение лечения следует также рассмотреть при прогрессирующем снижении функции почек, когда другая причина не выявлена. При необходимости прекращения терапии одним из компонентов или изменения дозы одного из действующих веществ лекарственного средства применяют отдельные препараты долутегравира, ламивудина и тенофовира дисопроксила.

Следует избегать назначения препарата при одновременном или недавнем применении нефротоксического лекарственного средства (например, высоких или многократных доз нестероидных противовоспалительных препаратов, аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира, интерлейкина-2). Если сопутствующее применение препарата и нефротоксических препаратов необходимо, функцию почек следует контролировать еженедельно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Тенофовир дисопроксил клинически не оценивался у пациентов, получавших лекарственные средства, выводящиеся одним и тем же почечным путем, включая транспортные белки транспортера органического аниона человека (hOAT) 1 и 3 или MRP 4 (например, цидофовир, известный нефротоксический лекарственный препарат). Эти почечные транспортные белки могут быть ответственны за канальцевую секрецию и частично за почечную элиминацию тенофовира и цидофовира. Следовательно, фармакокинетика этих лекарственных средств, секретируемых одним и тем же почечным путем, включая транспортные белки hOAT 1 и 3 или MRP 4, может быть изменена при их одновременном применении. За исключением крайней необходимости, одновременное применение лекарственных средств, выделяющихся одним и тем же почечным путем, не рекомендуется, но если такое применение необходимо, следует контролировать функцию почек еженедельно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста чаще наблюдается снижение функции почек, поэтому следует соблюдать осторожность при применении тенофовира дисопроксила таким пациентам.

Костные эффекты

В контролируемом клиническом исследовании у взрослых, в котором сравнивали тенофовир дисопроксил и ставудин (каждый в сочетании с ламивудином и эфавиренцом), минеральная плотность костной ткани (МПК) позвоночника снижалась, а костные биомаркеры изменялись от исходных показателей в обеих группах лечения, но изменения были значительно больше в группе тенофовира дисопроксила на 144-й неделе. Снижение МПК бедра было значительно выше в этой группе до 96-й недели. Однако в течение 144 недель риск переломов не увеличивался и не было данных о клинически значимых отклонениях в костях.

В других исследованиях наиболее выраженные снижения МПК наблюдались у пациентов, получавших тенофовир дисопроксил как часть схемы, содержащей ингибиторы протеазы.

В целом, с учетом аномалий костной ткани, связанных с ограниченными данными о долгосрочном влиянии тенофовира дисопроксила на здоровье костей и риск переломов, следует рассмотреть альтернативные схемы лечения для пациентов с остеопорозом или переломами костей в анамнезе.

У инфицированных ВИЧ-1 подростков в возрасте от 12 лет средний показатель прироста костей был ниже в группе применения тенофовира дисопроксила по сравнению с группой плацебо. На скелетный рост влияния не выявлено. Маркеры обмена костей у подростков, принимавших тенофовир дисопроксил, позволяют предположить увеличение костной оборотности, что соответствует эффектам у взрослых. Из-за возможного влияния тенофовира на костный метаболизм препарат следует применять подросткам в возрасте до 18 лет только тогда, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. также раздел «Побочные реакции»).

Аномалии костей (редко приводящие к переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»). При подозрении на костные нарушения следует получить соответствующую консультацию.

Остеонекроз

Сообщалось об остеонекрозе, особенно у пациентов с запущенной ВИЧ-инфекцией или после длительной КАРТ. Этиология может быть многофакторной и включать применение кортикостероидов, злоупотребление алкоголем, сильную иммунодепрессию и избыточную массу тела. Пациентов следует предупредить о необходимости обращаться к врачу, если у них возникли боли в суставах, скованность суставов или затруднения при движении.

Функция печени

Безопасность и эффективность применения препарата не установлены для пациентов с выраженными основными нарушениями печени. Пациенты с ранее существующей дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время КАРТ, и их следует контролировать в соответствии со стандартной практикой. Если есть данные об ухудшении заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Пациенты с ВИЧ и коинфекцией вирусом гепатита В (ВГВ) или С (ВГС)

Медицинские работники должны учитывать современные соответствующие рекомендации по лечению для оптимального контроля ВИЧ-инфекции у пациентов, коинфицированных ВГС или ВГС.

У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих КАРТ, повышен риск возникновения тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. При сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С также необходимо учитывать соответствующую информацию об этих лекарственных средствах.

Ламивудин и тенофовир дисопроксил также активны против ВГВ. Поэтому прекращение приема препарата у пациентов, коинфицированных ВИЧ и ВГВ, может быть связано с тяжелым обострением гепатита. Пациентам, коинфицированным ВИЧ и ВГВ, которые прекращают прием препарата, необходимы тщательное клиническое и лабораторное наблюдение в течение как минимум 6 месяцев после прекращения лечения. При необходимости восстановление терапии гепатита В может быть обоснованным. Пациентам с запущенной болезнью печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после отмены лечения может привести к декомпенсации печени.

Обострение гепатита

Обострения заболевания во время лечения. Спонтанные обострения при хроническом гепатите В относительно распространены и характеризуются временным повышением уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови. После начала противовирусной терапии уровень сывороточной АЛТ может увеличиваться у некоторых пациентов (см. раздел «Побочные реакции»). У пациентов с компенсированным заболеванием печени повышение АЛТ в сыворотке крови обычно не сопровождается повышением концентрации билирубина в сыворотке крови или декомпенсацией печени. Пациенты с циррозом могут иметь более высокий риск декомпенсации печени после обострения гепатита, и поэтому во время терапии следует внимательно следить за состоянием таких пациентов.

Обострения заболевания после прекращения лечения. Сообщалось об обострении гепатита у пациентов, прекративших терапию гепатита В. Обострения после лечения обычно связаны с повышением ДНК ВГВ, и большинство, вероятно, проходят самостоятельно. Однако сообщалось о тяжелых обострениях, включая летальные. Функцию печени следует регулярно контролировать как клинически, так и лабораторно в течение как минимум 6 месяцев после прекращения терапии гепатита В. При необходимости возможно восстановление терапии гепатита В. У пациентов с запущенной болезнью печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после прекращения лечения может привести к декомпенсации печени.

Обострения заболевания печени особенно серьезны, а иногда и летальны, у пациентов с декомпенсированной болезнью печени.

Противовирусные средства против ВГС

Показано, что одновременное применение тенофовира дисопроксила с ледипасвиром/софосбувиром, софосбувиром/велпатасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром увеличивает плазменную концентрацию тенофовира, особенно при применении вместе с терапией ВИЧ, содержащей тенофовир дисопроксил и фармакокинетический усилитель. Поэтому состояние пациентов, получающих ледипасвир/софосбувир, софосбувир/велпатасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир одновременно с тенофовиром дисопроксилом, следует контролировать на предмет возникновения побочных реакций, связанных с тенофовиром дисопроксилом.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Фиксированную комбинацию не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими активные компоненты долутегравир, ламивудин или тенофовир дисопроксил.

Из-за сходства с ламивудином комбинацию не следует вводить одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин. Препарат не следует назначать одновременно с лекарственными средствами, содержащими адефовир дипивоксил или тенофовир алафенамид.

Одновременное применение тенофовира дисопроксила и диданозина не рекомендуется, поскольку влияние диданозина значительно усиливается после одновременного применения с тенофовиром дисопроксилом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Сообщалось о редких случаях панкреатита и лактоацидоза, иногда летального.

Сочетание ламивудина с кладрибином не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нет данных о безопасности и эффективности применения комбинированного долутегравира, ламивудина и тенофовира дисопроксила в сочетании с другими антиретровирусными средствами.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих препарат или любую другую антиретровирусную терапию, могут продолжать развиваться условно-патогенные инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением медицинских работников, имеющих опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны со степенью контроля заболевания и образом жизни. Что касается повышения уровня липидов, в некоторых случаях есть доказательства влияния лечения, тогда как в отношении увеличения массы тела нет убедительных доказательств зависимости от того или иного лечения. Следует установить рекомендации по мониторингу уровня липидов и глюкозы в крови во время лечения ВИЧ. При клинической необходимости необходимо корректировать липидные расстройства.

Митохондриальная дисфункция

Нуклеозидные и нуклеотидные аналоги могут вызывать митохондриальное поражение различной степени. Сообщалось о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных младенцев, подвергшихся внутриутробному или постнатальному воздействию нуклеозидных аналогов; в основном это касается терапии, содержащей зидовудин. Основными побочными реакциями являются гематологические (анемия, нейтропения) и метаболические (гиперлактатемия, гиперлипидемия). Эти реакции часто являются преходящими. Сообщалось о некоторых неврологических нарушениях позднего начала (повышенное внутричерепное давление, судороги, нарушения поведения). Преходящие или постоянные ли неврологические нарушения, до сих пор неизвестно. Любое дитя, подвергшееся внутриутробному воздействию нуклеозидных и нуклеотидных аналогов, даже ВИЧ-негативное, должно пройти клиническое и лабораторное обследование на возможную митохондриальную дисфункцию при наличии соответствующих признаков или симптомов. Эти результаты не влияют на национальные рекомендации по антиретровирусной терапии беременных для предотвращения вертикальной передачи ВИЧ.

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит натрий. Следует быть осторожным при применении его пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Лекарственный препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкой врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Этот лекарственный препарат содержит маннит, который может оказывать мягкое послабляющее действие.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Долутегравир

Предварительные данные наблюдательного исследования продемонстрировали увеличение частоты возникновения дефектов нервной трубки (ДНТ) (0,67 %) у плода при приеме матерью долутегравира на момент зачатия по сравнению с соответствующей частотой при приеме антиретровирусной терапии, не содержащей долутегравир (0,1 %). Однако обзор более зрелых результатов исследования, данных, полученных в других странах, моделирования рисков на уровне популяции в целом и преимуществ применения долутегравира женщинам репродуктивного возраста показал, что риск развития ДНТ ниже, чем сообщалось первоначально, взвешенная оценка риска 0,36 % (95 % ДИ 0,01–0,62). Хотя риск развития ДНТ остается статистически выше, чем при применении других антиретровирусных препаратов и фоновый показатель, абсолютный риск остается очень низким. Постоянное наблюдение необходимо для окончательного подтверждения или опровержения информации о повышенной частоте возникновения ДНТ, и несколько исследований продолжаются по этому вопросу.

ДНТ возникают в течение первых 4 недель развития плода (после этого нервные трубки закрываются). Полученные данные свидетельствуют о том, что любой повышенный риск будет связан с воздействием долутегравира в период преконцепции, а не на более поздних сроках беременности.

Это же обсервационное исследование показывает, что применение долутегравира и антиретровирусной терапии, содержащей эфавиренц (компаратор), на более поздних сроках беременности дает сопоставимые результаты беременности.

Доказано, что долутегравир проникает через плаценту у животных. В исследованиях репродуктивной токсичности не было выявлено неблагоприятных результатов развития плода у животных, включая ДНТ.

До сих пор продолжаются активные исследования и наблюдение за беременными женщинами, подвергшимися воздействию долутегравира на момент зачатия. Более 1000 результатов воздействия долутегравира во втором и третьем триместрах беременности не свидетельствуют об увеличении риска возникновения пороков развития.

Женщины в первом триместре беременности должны быть проинформированы о возможном повышенном риске ДНТ у плода при применении долутегравира. Схемы антиретровирусной терапии могут изменяться в зависимости от индивидуальной оценки преимуществ/рисков и местных обстоятельств.

Более 1000 результатов воздействия долутегравира на женщин во втором и третьем триместрах беременности свидетельствуют об отсутствии повышенного риска неблагоприятных исходов родов.

Ламивудин и тенофовир дисопроксил

Исследования на животных не указывают на прямое или непрямое вредное влияние тенофовира дисопроксила или ламивудина на репродуктивную функцию. Безопасность применения тенофовира беременным женщинам окончательно не установлена. Однако для выявления по меньшей мере двукратного увеличения риска общих врожденных дефектов отслеживалась достаточная количество результатов воздействия этих препаратов на женщин в первом триместре. По результатам исследований было установлено, что при приеме тенофовира дисопроксила или ламивудина увеличения врожденных пороков не наблюдается.

Женщины репродуктивного возраста

Несмотря на то, что абсолютный риск низок, остается возможность приблизительно трехкратного увеличения риска ДНТ у плода при приеме женщиной в период преконцепции долутегравира по сравнению с другими ВИЧ-препаратами, включая эфавиренц. Женщинам следует предоставить информацию о преимуществах и рисках, чтобы сделать обоснованный выбор относительно применения долутегравира или использования другой антиретровирусной терапии. Выбор альтернативного варианта может отличаться в зависимости от индивидуальной оценки преимуществ/рисков и местных обстоятельств.

Если это возможно, женщинам репродуктивного возраста следует пройти тестирование на беременность до начала приема долутегравира. Женщин репродуктивного возраста, принимающих препарат, следует предупредить о необходимости использования эффективных средств контрацепции.

Период кормления грудью

Долутегравир, ламивудин и тенофовир дисопроксил обнаруживаются в грудном молоке женщин. Препарат не следует применять во время кормления грудью.

Фертильность

Нет данных о влиянии долутегравира на фертильность мужчин и женщин. Исследования на животных показывают отсутствие влияния долутегравира на фертильность самцов или самок. Исследования на животных показывают отсутствие вредного влияния долутегравира, ламивудина и тенофовира дисопроксила на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует проинформировать, что препарат может вызывать головокружение. Клиническое состояние пациента и побочные реакции препарата следует учитывать для оценки способности пациента управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Дозы

Взрослые

Доза препарата составляет 1 таблетку 1 раз в сутки.

Коррекция дозы

Если показано прекращение терапии одним из компонентов препарата или необходима коррекция дозы, следует применять отдельные препараты долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила. Необходимо учитывать соответствующую информацию по применению этих лекарственных средств.

Когда известно или подозревается, что у пациента инфекция ВИЧ-1 устойчива к ингибиторам интегразы, требуются дополнительные дозы долутегравира. Для получения дополнительной информации следует учитывать информацию о лекарственном средстве долутегравир.

Дети в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг

Доза для детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг с инфекцией ВИЧ-1, не устойчивой к ингибиторам интегразы, составляет 1 таблетку препарата 1 раз в сутки. Недостаточно данных по применению долутегравира детям с инфекцией ВИЧ-1, устойчивой к ингибиторам интегразы.

Дети

Препарат не следует применять детям с массой тела менее 40 кг, поскольку невозможно обеспечить соответствующую коррекцию дозы этого лекарственного средства. Требуются отдельные препараты, содержащие меньшие количества долутегравира, тенофовира дизопроксила или ламивудина.

Пациенты пожилого возраста

Препарат следует применять с осторожностью пациентам пожилого возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек

Легкое нарушение функции почек (клиренс креатинина 50–80 мл/мин)

Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкими нарушениями функции почек.

Умеренное или выраженное нарушение функции почек (клиренс креатинина > 50 мл/мин)

Препарат не рекомендуется применять пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»), поскольку соответствующая коррекция дозы невозможна. Таким пациентам следует применять отдельные препараты долутегравира, ламивудина и тенофовира дизопроксила.

Нарушение функции печени

Коррекция дозы не требуется у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени (стадия А или В по Чайлду-Пью). Отсутствуют данные по применению долутегравира у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (стадия С по Чайлду-Пью), поэтому препарат следует применять с осторожностью у этих пациентов.

Прекращение терапии

Если терапию препаратом прекращают у пациентов, коинфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В (ВГВ), за состоянием этих пациентов необходимо тщательно наблюдать на предмет появления признаков обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Пропущенная доза

Если пациент пропустил прием дозы препарата, ее следует принять как можно скорее, если до приема следующей дозы остается более 12 часов. Если до приема следующей дозы остается менее 12 часов, пропущенную дозу принимать не нужно, необходимо принять следующую дозу в обычное время.

Способ применения

Пероральное применение.

Таблетку препарата рекомендуется проглатывать целиком, запивая водой.

Препарат, как правило, можно принимать вместе с пищей или между приемами пищи.

Если инфекция ВИЧ-1 устойчива к ингибиторам интегразы, препарат рекомендуется принимать вместе с пищей для повышения абсорбции (особенно пациентам с мутациями Q148).

Дети.

Препарат применяют детям в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг. Препарат не следует применять детям с массой тела менее 40 кг, поскольку невозможно обеспечить соответствующую коррекцию дозы этого лекарственного средства.

Передозировка.

В случае передозировки необходимо контролировать состояние пациента на наличие признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции») и применять стандартную поддерживающую терапию.

Специфического лечения передозировки препаратом не существует. При возникновении передозировки пациенту следует оказать поддерживающую терапию с соответствующим мониторингом при необходимости. Поскольку незначительное количество ламивудина удаляется при (4-часовом) гемодиализе, непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе и автоматизированном перитонеальном диализе, неизвестно, будет ли непрерывный гемодиализ клинически полезным при передозировке ламивудина. Тенофовир дизопроксил можно удалить путем гемодиализа; средний клиренс тенофовира дизопроксила при гемодиализе составляет 134 мл/мин. Элиминация тенофовира дизопроксила методом перитонеального диализа не изучалась. Поскольку долутегравир сильно связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет выводиться во время диализа.

Побочные реакции.

Данные клинических исследований использовались для оценки частоты побочных событий, связанных с лечением долутегравиром. Наиболее тяжелые побочные реакции — это реакции гиперчувствительности, включающие сыпь и тяжелое поражение печени. Наиболее распространенные побочные реакции долутегравира — тошнота (13 %), диарея (18 %) и головная боль (13 %).

У пациентов, получавших тенофовира дизопроксил, сообщалось о редких случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и проксимальной почечной тубулопатии (включая синдром Фанкони), что иногда приводило к нарушению костной ткани (нечасто вызывая переломы). Рекомендуется мониторинг функции почек у пациентов, получающих препарат (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, которые считались возможно связанными с применением долутегравира, указаны по системам органов, классам органов и абсолютной частоте возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), редко (≥1/10 000 – <1/1000), очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть определена на основе имеющихся данных).

Таблица 2

Со стороны крови и лимфатической системы
Нечасто	нейтропения, анемия (редко выраженная), тромбоцитопения
Очень редко	чистая аплазия эритроцитов
Со стороны обмена веществ
Очень часто	гипофосфатемия
Редко	лактоацидоз
Частота неизвестна	гипокалиемия
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Часто	кашель, назальные симптомы
Очень редко	одышка
Со стороны иммунной системы
Нечасто	гиперчувствительность (см. раздел «Особенности применения») синдром иммунной реактивации (см. раздел «Особенности применения» и информацию ниже)
Со стороны психики
Часто	бессонница, необычные сновидения, депрессия, тревога
Нечасто	суицидальные мысли или попытки самоубийства (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием), паническая атака
Со стороны нервной системы
Очень часто	головная боль
Часто	головокружение
Очень редко	периферическая нейропатия (парестезия)
Со стороны желудочно-кишечного тракта
Очень часто	тошнота, диарея
Часто	рвота, метеоризм, боль в верхней части живота, боль в животе, дискомфорт в животе
Редко	панкреатит, повышенные уровни сывороточной амилазы
Печеночно-билиарные нарушения
Нечасто	гепатит
Редко	острая печеночная недостаточность
Частота неизвестна	стеатоз печени
Со стороны кожи и подкожной клетчатки
Часто	сыпь, зуд, выпадение волос
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани
Нечасто	артралгия, миалгия
Часто	снижение минеральной плотности костей
Частота неизвестна	рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется болью в костях и редко приводит к переломам), мышечная слабость, остеонекроз
Со стороны почек и мочевыделительной системы
Редко		редкая острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, проксимальная почечная тубулопатия (включая синдром Фанкони), повышение уровня сывороточного креатинина
Очень редко		острый некроз канальцев
Частота неизвестна		нефрит (включая острый интерстициальный нефрит), нефрогенный несахарный диабет
Общие нарушения
Часто		утомление, недомогание, лихорадка
Очень редко		астения
Частота неизвестна		синдром иммунного восстановления
Исследования
Часто		повышение уровня АЛТ и аспартатаминотрансферазы (АСТ), креатинкиназы

Описание отдельных побочных реакций

Изменения креатинина в сыворотке крови

Креатинин сыворотки может повышаться в первую неделю лечения долутегравиром, а затем оставаться стабильным. Среднее изменение по сравнению с исходным уровнем составило 10 мкмоль/литр после 48 недель лечения. Повышение креатинина было сопоставимым при различных схемах лечения. Эти изменения не считаются клинически значимыми, поскольку не отражают изменений скорости клубочковой фильтрации.

Синдром иммунной реактивации

У пациентов с ВИЧ и выраженной иммунной недостаточностью на начальной стадии ВААРТ может развиваться воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных нарушениях (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако время их возникновения более вариабельно, и эти события могут произойти спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения функции почек

Поскольку ламивудин и тенофововир дизопроксил могут вызывать поражение почек, рекомендуется контролировать функцию почек (см. раздел «Особенности применения»). Проксимальная почечная тубулопатия обычно проходит или ослабевает после отмены тенофовира дизопроксила. Однако у некоторых пациентов клиренс креатинина не полностью нормализуется, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила. Пациенты с риском нарушения функции почек (например, пациенты с базовыми факторами почечного риска, с прогрессирующим заболеванием ВИЧ или получающие сопутствующие нефротоксические препараты) имеют повышенный риск неполного восстановления функции почек, несмотря на прекращение приема тенофовира дизопроксила (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная тубулопатия

Побочные реакции, которые могут возникнуть вследствие проксимальной почечной тубулопатии: рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется болью в костях и редко приводит к переломам), гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия и гипофосфатемия. Причиной этих реакций, вероятно, не может быть терапия тенофовиром дизопроксилом при отсутствии проксимальной почечной тубулопатии.

Взаимодействие с диданозином

Одновременное применение тенофовира дизопроксила и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к увеличению системного воздействия диданозина на 40–60 %, что может повысить риск побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о панкреатите и лактоацидозе, иногда со смертельным исходом.

Метаболические параметры

Масса тела и уровни липидов и глюкозы в крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз

Сообщалось о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующим заболеванием ВИЧ или длительным воздействием ВААРТ. Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Коинфекция гепатитом В или С

В клинических исследованиях долутегравира профиль побочных реакций у пациентов, коинфицированных гепатитом В и/или С, был аналогичен таковому у пациентов без гепатита при условии, что базовые показатели функции печени не превышали верхнюю границу нормы в 5 раз. Однако отклонения от нормы показателей АСТ и АЛТ были более выраженными у пациентов с коинфекцией гепатитом В или С. Повышение уровня печеночных ферментов, соответствующее синдрому иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых лиц с коинфекцией гепатитом В или С в начале терапии долутегравиром, особенно у тех, у кого лечение гепатита В было прекращено.

Ограниченные данные по пациентам с коинфекцией ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС свидетельствуют о том, что профиль побочных эффектов эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила у пациентов с коинфекцией ВИЧ/ВГВ или ВИЧ/ВГС был подобен таковому у пациентов с ВИЧ без коинфекции. Однако, как и следовало ожидать, уровни АСТ и АЛТ повышались чаще, чем в общей популяции ВИЧ-инфицированных.

Обострение гепатита после прекращения лечения

У ВИЧ-инфицированных пациентов с коинфекцией ВГВ клиническое и лабораторное подтверждение гепатита возможно после прекращения лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Особые группы пациентов

Педиатрическая популяция

Ограниченные данные по применению долутегравира детям и подросткам (в возрасте от 6 до 18 лет и с массой тела не менее 15 кг) свидетельствуют об отсутствии дополнительных побочных реакций, кроме тех, что наблюдались у взрослых.

Побочные реакции, наблюдавшиеся у педиатрических пациентов, получавших лечение тенофовиром дизопроксилом или ламивудином как отдельными препаратами, соответствовали тем, что наблюдались в клинических исследованиях у взрослых.

Сообщалось о снижении МПК у детей при применении тенофовира дизопроксила. У ВИЧ-инфицированных подростков, получавших тенофовир дизопроксил, Z-показатель МПК был ниже, чем у пациентов, получавших плацебо. У ВИЧ-инфицированных детей, перешедших на тенофовир дизопроксил, Z-показатель МПК был ниже, чем у пациентов, оставшихся на терапии, содержащей ставудин или зидовудин.

Пациенты пожилого возраста

Следует проявлять осторожность при применении препарата пациентам пожилого возраста, поскольку у них чаще наблюдается снижение функции почек.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 или 60 таблеток в пластиковом контейнере с двумя пакетиками влагопоглотителя.

По 90 таблеток в пластиковом контейнере с тремя пакетиками влагопоглотителя.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЛЮПИН ЛИМИТЕД.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-1, Плот № 6A1, 6A2, Сектор-17, Спешл Экономик Зон, Михан, Нагпур, Махараштра 441108, Индия.