Dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxilo fumarato comprimidos 50 mg/300 mg/300 mg
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Dolutegravir, Lamivudina y Tenofovir disoproxilo fumarato Comprimidos 50 mg/300 mg/300 mg
Composición:
Principios activos: dolutegravir, lamivudina, tenofovir disoproxilo fumarato;
Cada comprimido recubierto con película contiene dolutegravir sódico equivalente a dolutegravir 50 mg, lamivudina 300 mg, tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg;
Excipientes: manitol (E 421), celulosa microcristalina*, croscarmelosa sódica, povidona, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, hipromelosa, dióxido de silicio coloidal anhidro, talco, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry II 85F18422 White**;
* se utiliza celulosa microcristalina PH101 y PH112;
** composición del recubrimiento Opadry II 85F18422 White: alcohol polivinílico, macrogol, talco, dióxido de titanio (E 171).
Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.
Propiedades físico-químicas principales: comprimidos biconvexos de forma ovalada con bordes biselados, recubiertos con película de color blanco, con la impresión «L160» en un lado y liso en el otro.
Grupo farmacoterapéutico.
Medicamentos antivirales de acción directa para uso sistémico. Medicamentos antivirales para el tratamiento de la infección por VIH en combinación. Código ATC: J05AR.
Propiedades farmacodinámicas.
Farmacodinámica.
Dolutegravir
Mecanismo de acción
El dolutegravir inhibe la integrasa del VIH al unirse al centro activo de la enzima integrasa y bloquear la etapa de integración del ADN retroviral, fundamental para el ciclo de replicación del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
La lamivudina, el enantiómero negativo de la 2’-desoxi-3’-tiacitidina, es un análogo de nucleósido desoxinucleósido.
El tenofovir disoproxilo fumarato se convierte in vivo en tenofovir, un monofosfato de nucleósido (nucleótido) análogo al monofosfato de adenosina.
La lamivudina y el tenofovir se fosforilan mediante enzimas celulares para formar lamivudina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente.
La lamivudina trifosfato y el tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1 (RT), lo que conduce a la interrupción de la cadena de ADN. Ambas sustancias son activas frente al VIH-1 y VIH-2, así como frente al virus de la hepatitis B.
Actividad antiviral en cultivo celular
Dolutegravir. La IC50 del dolutegravir frente a distintas cepas de laboratorio del VIH-1, utilizando monocitos de sangre periférica (PBMC), fue de 0,5 nM, y utilizando células MT-4, entre 0,7 y 2 nM. La IC50 fue similar para aislados clínicos sin diferencias significativas entre subtipos (A, B, C, D, E, F y G). El valor medio de IC50 para tres aislados de VIH-2 fue de 0,18 nM (rango: 0,09–0,61 nM).
Lamivudina. La actividad antiviral de la lamivudina frente al VIH-1 se evaluó en varias líneas celulares, incluyendo monocitos y PBMC, mediante ensayos estándar de sensibilidad. Los valores de EC50 oscilaron entre 0,003 y 15 µM frente a virus VIH-1 de subtipos A–G y grupo O.
Tenofovir disoproxilo. La actividad antiviral del tenofovir frente a aislados clínicos y de laboratorio del VIH-1 se evaluó en líneas celulares linfoblásticas T, células primarias monocíticas/macrófagos y PBMC. Los valores de EC50 para el tenofovir oscilaron entre 0,04 y 8,5 µM. El tenofovir mostró actividad antiviral en cultivo celular frente a virus VIH-1 de subtipos A, B, C, D, E, F, G y O (los valores de EC50 oscilaron entre 0,5 y 2,2 µM).
Actividad antiviral combinada con otros agentes antivirales
No se observó efecto antagonista in vitro entre el dolutegravir y otros agentes antirretrovirales evaluados, como estavudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtida, maraviroc y raltegravir. Además, no se observó efecto antagonista entre el dolutegravir y adefovir: la ribavirina no tuvo influencia significativa sobre la actividad del dolutegravir.
No se observó efecto antagonista in vitro entre la lamivudina y otros agentes antirretrovirales (evaluados: abacavir, didanosina, nevirapina y zidovudina).
Efecto del suero humano
En presencia de un 100 % de suero humano, se observó un cambio promedio de 75 veces en la concentración inhibitoria (CI) del dolutegravir, resultando en una CI90 corregida por unión proteica de 0,064 µg/ml.
Resistencia in vitro (dolutegravir)
En la cepa NL432 se observaron las mutaciones E92Q (FC 3) y G193E (también FC 3). La mutación E92Q se detectó en pacientes con resistencia previa al raltegravir que posteriormente recibieron dolutegravir (considerada mutación secundaria para dolutegravir).
En el programa clínico, utilizando aislados clínicos de subtipos B, C y A/G, se observó la mutación R263K. En cultivos de subtipos C y A/G, la sustitución R263K en la integrasa se detectó en un cultivo y G118R en dos cultivos. La mutación R263K se informó en dos pacientes con subtipos B y C que recibieron terapia antirretroviral sin inhibidores de integrasa, pero sin impacto sobre la sensibilidad al dolutegravir in vitro. La mutación G118R redujo la sensibilidad al dolutegravir en mutantes dirigidos por sitio (FC 10), pero no se detectó en pacientes que recibieron dolutegravir en estudios de fase III.
Las mutaciones primarias de raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q y T66I) no afectan la sensibilidad in vitro al dolutegravir como mutaciones individuales. Cuando en experimentos con mutantes dirigidos por sitio se añaden a estas mutaciones primarias otras mutaciones asociadas con inhibidores secundarios (para raltegravir/elvitegravir), la sensibilidad al dolutegravir permanece sin cambios (FC < 2 frente al tipo salvaje), excepto en las mutaciones Q148, donde el FC es de 5–10 o más con ciertas combinaciones de mutaciones secundarias. El efecto de las mutaciones Q148 (H/R/K) también se evaluó en experimentos de paso continuo con mutantes dirigidos por sitio. En pases sucesivos con la cepa NL432, comenzando con mutantes que contenían N155H o E92Q, no se observó selección adicional de resistencia (el valor FC no cambió, permaneciendo cercano a 1). En contraste, en mutantes que portaban la mutación Q148H (FC 1), se detectaron diversas mutaciones secundarias con un posterior aumento del valor FC a >10. No se definió un valor clínicamente significativo de desviación fenotípica (FC frente al tipo salvaje); la resistencia genotípica fue un mejor predictor de resultados.
En un análisis de sensibilidad al dolutegravir en aislados resistentes al raltegravir de pacientes previamente tratados con raltegravir, el dolutegravir mostró un valor FC ≤ 10 en el 94 % de 705 cultivos clínicos.
Resistencia in vivo (dolutegravir)
En pacientes previamente no tratados que recibieron dolutegravir + 2 inhibidores de la transcriptasa inversa análogos nucleósidos (NRTI) en estudios clínicos, no se desarrolló resistencia a inhibidores de integrasa ni a NRTI (n = 1118, seguimiento de 48–96 semanas).
En pacientes con fracaso previo de tratamiento antirretroviral que no habían recibido inhibidores de integrasa, la sustitución de integrasa ocurrió en 4 de 354 pacientes (seguimiento adicional de 48 semanas) que recibieron dolutegravir junto con un régimen de fondo elegido por el investigador. De estos cuatro pacientes, dos presentaron la sustitución única R263K en la integrasa (FC máximo 1,93), uno presentó la sustitución polimórfica V151V/I (FC máximo 0,92), y uno tenía mutaciones previas en la integrasa y se considera que fue tratado con inhibidores de integrasa o infectado con un virus resistente a estos inhibidores. La mutación R263K también fue seleccionada in vitro (ver más arriba).
En presencia de resistencia previa a la clase de inhibidores de integrasa, se seleccionaron las siguientes mutaciones a las 24 semanas en 32 pacientes con fracaso virológico protocolo definido (FVPD) y genotipos emparejados (todos recibieron dolutegravir 50 mg dos veces al día + agentes de fondo optimizados): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) y E157E/Q (n = 1). La resistencia a inhibidores de integrasa previa al tratamiento suele aparecer en pacientes con antecedentes de mutación Q148 (basal o histórica). Cinco sujetos adicionales presentaron FVPD entre las semanas 24 y 48, y 2 de estos 5 presentaron mutaciones emergentes durante el tratamiento. Las mutaciones observadas o mezclas de mutaciones fueron L74I (n = 1) y N155H (n = 2). Las mutaciones emergentes durante el tratamiento en 30 sujetos con resistencia genotípica primaria a inhibidores de integrasa que recibieron dolutegravir (más terapia de fondo optimizada) fueron consistentes con estos resultados.
Resistencia in vitro e in vivo (lamivudina y tenofovir)
La mutación K65R se selecciona in vitro cuando el VIH-1 se cultiva en presencia de concentraciones crecientes de tenofovir. Esta mutación también puede aparecer in vivo en caso de fracaso virológico con regímenes que incluyen tenofovir. La mutación K65R reduce la sensibilidad al tenofovir in vitro aproximadamente 2 veces y se asocia con falta de respuesta al tratamiento que incluye tenofovir. En estudios clínicos en pacientes previamente tratados, se evaluó la actividad anti-VIH del tenofovir frente a cepas de VIH-1 resistentes a inhibidores análogos nucleósidos. Los resultados indican que en pacientes cuyo VIH acumuló 3 o más mutaciones asociadas con análogos de timidina (TAMs), incluyendo la mutación M41L o la mutación L210W en la transcriptasa inversa, se observó una respuesta reducida al tratamiento con tenofovir.
En muchos casos en que los regímenes con lamivudina son ineficaces (aunque menos frecuentemente cuando el régimen incluye un inhibidor de proteasa potenciado con ritonavir), la mutación M184V puede detectarse tempranamente durante el tratamiento. La mutación M184V causa un alto nivel de resistencia a la lamivudina (reducción de sensibilidad >300 veces). La replicación del virus con la mutación M184V es menor que la del virus no modificado. Los datos in vitro sugieren que continuar el tratamiento con lamivudina como parte de la terapia antirretroviral, a pesar del desarrollo de M184V, puede mantener una actividad antirretroviral residual (probablemente por alteración de la capacidad replicativa viral). La relevancia clínica de estos datos no está establecida. Por lo tanto, el mantenimiento del tratamiento con lamivudina en presencia de la mutación M184V solo debe considerarse si existe un alto riesgo de fracaso del régimen NRTI principal.
La resistencia cruzada causada por la mutación M184V está limitada a los inhibidores nucleósidos/nucleótidos de la clase de agentes antirretrovirales. M184V confiere resistencia cruzada completa al emtricitabina. [Según una revisión sistemática, se considera que emtricitabina y lamivudina son farmacológicamente equivalentes y, por lo tanto, clínicamente intercambiables para el tratamiento de la infección por VIH. Por ello, aquí también se hacen referencia a datos obtenidos con emtricitabina]. La zidovudina y la estavudina conservan su actividad antirretroviral frente al VIH-1 resistente a lamivudina. El abacavir mantiene su actividad antirretroviral frente al VIH-1 resistente a lamivudina que solo contiene la mutación M184V. La mutación M184V muestra una reducción de sensibilidad < 4 veces frente a la didanosina, cuya relevancia clínica es desconocida.
Efecto sobre los parámetros electrocardiográficos
No se observó efecto sobre el intervalo QTc tras la administración del medicamento en dosis tres veces superiores a la dosis clínica.
Resultados clínicos
Varios estudios clínicos han confirmado la eficacia de los componentes individuales de este medicamento combinado de dosis fija. El dolutegravir, la lamivudina y el tenofovir disoproxilo se han utilizado como sustancias individuales en diversas combinaciones. No se han realizado estudios clínicos con la combinación de dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxilo.
Cuando emtricitabina y tenofovir disoproxilo se combinaron con dolutegravir en dos estudios clínicos con pacientes previamente no tratados con infección por VIH-1, la proporción de pacientes (ITT) con ARN-VIH < 50 copias/ml fue del 93 % y 94 % a las 48 semanas.
Farmacocinética.
Dolutegravir
La farmacocinética del dolutegravir es similar en voluntarios sanos y pacientes infectados por el VIH. La variabilidad farmacocinética del dolutegravir es baja o moderada. No se determinó la biodisponibilidad absoluta del dolutegravir.
Absorción
El dolutegravir se absorbe rápidamente tras la administración oral, con un tiempo medio para alcanzar la concentración máxima (Tmax) de 2–3 horas tras la ingestión de la tableta.
La ingesta de alimentos aumenta el grado y ralentiza la velocidad de absorción del dolutegravir. La biodisponibilidad del dolutegravir depende de la composición de los alimentos: alimentos con bajo, medio y alto contenido graso aumentaron el área bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo (AUC(0-∞)) del dolutegravir en un 33 %, 41 % y 66 %, aumentaron la concentración máxima (Cmax) en un 46 %, 52 % y 67 %, y prolongaron el Tmax a 3, 4 y 5 horas, respectivamente, frente a las 2 horas en ayunas. Este aumento farmacocinético puede ser clínicamente significativo en pacientes con cierta resistencia a los inhibidores de integrasa. Por lo tanto, se recomienda administrar el medicamento con alimentos a pacientes infectados por el VIH con resistencia a inhibidores de integrasa (ver sección «Posología y forma de administración»).
No se determinó la biodisponibilidad absoluta del dolutegravir.
Distribución
El dolutegravir tiene una alta capacidad de unión (> 99 %) a las proteínas plasmáticas, según datos in vitro. El volumen aparente de distribución es de 17–20 L en pacientes infectados por el VIH, según análisis farmacocinéticos poblacionales. Las relaciones generales entre concentraciones de radiactividad asociada al fármaco en sangre y plasma oscilan entre 0,441 y 0,535, lo que indica unión mínima de la radiactividad a los componentes celulares sanguíneos. La fracción no unida de dolutegravir en plasma aumenta con niveles bajos de albúmina sérica (<35 g/L), como se observa en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado.
El dolutegravir se detecta en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En 13 pacientes previamente no tratados y actualmente en un régimen estable de dolutegravir en combinación con abacavir/lamivudina, la concentración de dolutegravir en LCR fue en promedio de 18 ng/ml (nivel similar a la concentración de fracción no unida en plasma y superior a la IC50).
El dolutegravir se detecta en las vías genitales de hombres y mujeres. El AUC en secreciones cervico-vaginales, tejido cervical y tejido vaginal representó entre el 6 % y 10 % del valor correspondiente en plasma, determinado en estado de equilibrio. El AUC en semen y tejido rectal fue del 7 % y 17 %, respectivamente, del valor en plasma en estado de equilibrio.
Biotransformación
El dolutegravir se metaboliza principalmente mediante glucuronidación por la enzima UGT1A1 y, en menor medida, por CYP3A. El dolutegravir circula principalmente en plasma; la excreción renal de la sustancia activa sin cambios es baja (<1 % de la dosis). El 53 % de la dosis total administrada oralmente se excreta sin cambios en heces. No se sabe si esto se debe completamente o parcialmente al fármaco no absorbido o a la excreción biliar del conjugado glucurónido, que puede descomponerse posteriormente en el lumen intestinal liberando el compuesto original. El 32 % de la dosis total administrada oralmente se excreta en orina como glucurónido del dolutegravir (18,9 % de la dosis total), metabolito de desalquilación N (3,6 % de la dosis total) y metabolito formado por oxidación en el carbono bencílico (3 % de la dosis total).
Eliminación
La semivida de eliminación del dolutegravir es de ~14 horas. El aclaramiento plasmático total aparente del fármaco (CL/F) es de aproximadamente 1 L/hora en pacientes infectados por el VIH, según análisis farmacocinéticos poblacionales.
Interacción con medicamentos (in vitro)
Transportadores: no hay inhibición significativa de P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 o MRP4; no es sustrato de OATP1B1, OATP1B3 u OCT1.
Enzimas metabolizantes: no hay inhibición significativa de (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, UDP-glucuronosil-transferasas (UGT) 1A1 o UGT2B7; no hay inducción de CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4.
Tenofovir disoproxilo fumarato
El tenofovir disoproxilo fumarato es un éster soluble en agua, un profármaco que se convierte rápidamente in vivo en tenofovir y formaldehído.
El tenofovir se convierte intracelularmente en tenofovir monofosfato y en el componente activo, tenofovir difosfato.
Absorción
Tras la administración oral en pacientes infectados por el VIH, el tenofovir disoproxilo fumarato se absorbe rápidamente y se convierte en tenofovir. La biodisponibilidad oral es del 25 %. Los valores de Cmax y AUC fueron del 35,9 % y 24,0 %, respectivamente, y el Tmax fue de 1,03 (± 0,60) horas.
Cuando se administra tenofovir disoproxilo fumarato con alimentos ricos en grasas, aumenta la biodisponibilidad oral, aumentando el AUC del tenofovir aproximadamente un 40 % y el Cmax aproximadamente un 14 %. Sin embargo, la administración con una comida ligera no tiene un efecto significativo sobre la farmacocinética del tenofovir.
Distribución
Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución en estado estacionario del tenofovir fue de aproximadamente 800 ml/kg. La unión in vitro del tenofovir a proteínas plasmáticas o suero fue < 0,7 % y 7,2 %, respectivamente.
Eliminación
El tenofovir se elimina principalmente por vía renal, tanto por filtración como por transporte tubular activo, eliminándose aproximadamente entre el 70 % y 80 % de la dosis sin cambios en orina tras administración intravenosa. El aclaramiento total fue de aproximadamente 230 ml/h/kg (aproximadamente 300 ml/min). El aclaramiento renal fue similar a la velocidad de filtración glomerular, aproximadamente 160 ml/h/kg (aproximadamente 210 ml/min). Esto indica que la secreción tubular es una parte importante en la eliminación del tenofovir. Tras la administración oral, la semivida terminal del tenofovir es de 12 a 18 horas. En células mononucleares de sangre periférica no proliferativas, la semivida del tenofovir difosfato es de aproximadamente 50 horas, mientras que en PBMC estimuladas con fitohemaglutinina es de aproximadamente 10 horas.
Un estudio demostró que el tenofovir se elimina mediante secreción tubular activa, atravesando las células tubulares proximales mediante los transportadores de iones orgánicos humanos (hOAT) 1 y 3, y se excreta en orina mediante la proteína resistente a múltiples fármacos 4 (MRP 4).
Los estudios in vitro mostraron que ni el tenofovir ni el tenofovir disoproxilo fumarato son sustratos del sistema enzimático CYP450. No hay inhibición significativa de CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2.
Lamivudina
La lamivudina se absorbe rápidamente tras la administración oral.
La biodisponibilidad de la lamivudina es del 80–85 %.
Los valores de Cmax y AUC fueron del 27,2 % y 22,5 %, respectivamente, y el Tmax fue de 2,11 (± 0,86) horas. La administración simultánea de lamivudina con alimentos prolonga el Tmax y reduce el Cmax en un 47 %. Sin embargo, la cantidad de lamivudina absorbida (según el AUC) no cambia.
Distribución
Los estudios muestran que tras la administración intravenosa, el volumen medio de distribución de la lamivudina es de 1,3 L/kg. La lamivudina muestra farmacocinética lineal en el rango terapéutico de dosis y una unión limitada a las principales proteínas plasmáticas (<36 % de albúmina sérica in vitro).
Metabolismo
La lamivudina tiene un pequeño ciclo de eliminación. Se elimina principalmente sin cambios por vía renal. La probabilidad de interacción metabólica con lamivudina es baja, ya que una pequeña cantidad se metaboliza en el hígado (5–10 %) y su unión a proteínas plasmáticas es baja.
Eliminación
La semivida de eliminación de la lamivudina es de 5 a 7 horas. La semivida intracelular de la lamivudina trifosfato es de aproximadamente 22 horas. El aclaramiento sistémico medio de la lamivudina es de aproximadamente 0,32 L/h/kg, con aclaramiento predominantemente renal (>70 %), incluyendo la secreción tubular mediante el sistema de transporte catiónico orgánico.
Grupos especiales de pacientes
Pediátricos
Los estudios farmacocinéticos (FK) del dolutegravir en 10 adolescentes infectados por el VIH-1 de 12 a 18 años con experiencia previa de tratamiento antirretroviral demostraron que la dosis de dolutegravir de 50 mg una vez al día produjo un efecto comparable al observado en adultos que recibieron 50 mg una vez al día. En estudios farmacocinéticos en niños de 6 a 12 años, las dosis de 25 mg una vez al día en pacientes con peso corporal ≥20 kg y 35 mg una vez al día en pacientes con peso corporal ≥30 kg produjeron un efecto comparable al de los adultos. Además, la modelización farmacocinética poblacional y el análisis de simulación indicaron que la dosificación basada en el peso corporal (20 mg, 25 mg, 35 mg y 50 mg) en niños de 6 años o más con peso corporal ≥15 kg proporciona un efecto comparable al de los adultos (50 mg), siendo el rango de peso más bajo de 15–20 kg correspondiente a una dosis de 20 mg al día.
La exposición al tenofovir alcanzada en adolescentes que recibieron dosis diarias orales de 245 mg de tenofovir disoproxilo fue similar a la alcanzada en adultos que recibieron dosis diarias únicas de 245 mg de tenofovir disoproxilo.
No se realizaron estudios farmacocinéticos del tenofovir disoproxilo en dosis de 245 mg en forma de tabletas con niños menores de 12 años o con disfunción renal.
Existen datos limitados disponibles sobre adolescentes que recibieron una dosis diaria de 300 mg de lamivudina. Los parámetros farmacocinéticos son comparables a los de adultos.
Pacientes de edad avanzada
El análisis farmacocinético poblacional del dolutegravir utilizando datos de adultos infectados por el VIH mostró que no hubo impacto clínicamente significativo de la edad del paciente sobre su farmacocinética.
Los datos farmacocinéticos sobre dolutegravir, tenofovir y lamivudina en personas de 65 años o más son limitados.
Alteración de la función renal
Los datos farmacocinéticos se obtuvieron por separado para dolutegravir, tenofovir y lamivudina.
El aclaramiento renal de la sustancia activa sin cambios es una vía secundaria de eliminación del dolutegravir. La farmacocinética del dolutegravir se estudió en adultos con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min) y se comparó con voluntarios sanos del grupo control. El efecto del dolutegravir disminuyó aproximadamente un 40 % en personas con alteración renal grave. El mecanismo de esta disminución es desconocido. No se requiere ajuste de dosis en pacientes con alteración renal. El dolutegravir no se ha estudiado en pacientes en diálisis.
Los estudios de lamivudina muestran que su concentración en plasma (AUC) aumenta en pacientes con alteración renal debido a la reducción del aclaramiento. Según datos sobre lamivudina, no se recomienda el medicamento en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min.
Comparado con pacientes con función renal normal, la exposición media al tenofovir aumentó de 2.185 ng•h/ml en personas con aclaramiento de creatinina >80 ml/min, no infectadas por VIH o virus de hepatitis B, a 3.064 ng•h/ml, 6.009 ng•h/ml y 15.985 ng•h/ml en pacientes con alteración renal leve, moderada y grave, respectivamente.
Se espera que las recomendaciones de aumentar el intervalo de dosificación en pacientes con alteración renal conduzcan a concentraciones plasmáticas máximas más altas y reducción del nivel Cmin comparado con pacientes con función renal normal. Las consecuencias clínicas de esto son desconocidas.
En pacientes con insuficiencia renal terminal (IRT) (aclaramiento de creatinina < 10 ml/min) que requieren hemodiálisis, la concentración de tenofovir entre sesiones aumenta considerablemente durante 48 horas, alcanzando una Cmax media de 1.032 ng/ml y un AUC0-48h medio de 42.857 ng•h/ml. Se recomienda modificar el intervalo de dosificación del tenofovir disoproxilo 245 mg en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min o en pacientes con IRT que requieren diálisis.
No se ha estudiado la farmacocinética del tenofovir en pacientes con aclaramiento de creatinina < 10 ml/min no sometidos a hemodiálisis, ni en pacientes con IRT que reciben diálisis peritoneal u otras formas de diálisis.
Alteración de la función hepática
Los datos farmacocinéticos se obtuvieron por separado para dolutegravir, tenofovir y lamivudina. El dolutegravir se metaboliza y elimina principalmente por vía hepática. Cuando se administró una dosis única de 50 mg de dolutegravir a 8 pacientes con insuficiencia hepática moderada (clase B según la clasificación de Child-Pugh) y a 8 voluntarios adultos sanos de control, la concentración total de dolutegravir en plasma fue similar. Sin embargo, se observó un aumento de 1,5 a 2 veces en la fracción no unida de dolutegravir en personas con alteración hepática moderada comparado con voluntarios sanos del grupo control. No se considera necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada. No se ha estudiado el impacto de alteraciones hepáticas graves sobre la farmacocinética del dolutegravir.
No se observaron cambios significativos en la farmacocinética de lamivudina y tenofovir disoproxilo en personas con diferentes grados de afectación hepática.
Polimorfismos en enzimas que metabolizan fármacos
No se han identificado polimorfismos comunes en enzimas que metabolizan fármacos que alteren la farmacocinética del dolutegravir de forma clínicamente significativa. En un metaanálisis utilizando farmacogenómica en pacientes con genotipos UGT1A1, se observó un aclaramiento de dolutegravir un 32 % menor y un AUC un 46 % mayor comparado con pacientes con genotipos asociados con metabolismo normal mediante UGT1A1.
Sexo
El análisis de datos farmacocinéticos agrupados obtenidos en estudios con adultos no reveló impacto clínicamente significativo del sexo sobre la farmacocinética del dolutegravir. No hay evidencia de que sea necesario ajustar la dosis de dolutegravir, tenofovir o lamivudina basándose en el efecto del sexo sobre los parámetros farmacocinéticos.
Raza
El análisis de datos farmacocinéticos agrupados obtenidos en estudios con adultos no reveló impacto clínicamente significativo de la raza sobre la exposición al dolutegravir. No hay evidencia de que sea necesario ajustar la dosis de dolutegravir, tenofovir o lamivudina basándose en el efecto de la raza sobre los parámetros farmacocinéticos.
Coinfección con hepatitis B o C
El análisis farmacocinético mostró que la coinfección con hepatitis C no tiene impacto clínicamente significativo sobre la farmacocinética del dolutegravir. Los datos en personas con coinfección por hepatitis B son limitados.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento de adultos y niños a partir de 12 años de edad con peso corporal superior a 40 kg infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Uso concomitante con dofetilida.
Uso concomitante con medicamentos con estrecho margen terapéutico que sean sustratos del transportador de cationes orgánicos 2 (OCT2), incluyendo fampridina (también conocida como dalfampridina) (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
No se han realizado estudios de interacción del medicamento con otros fármacos. Cualquier interacción identificada cuando se utilizó dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxilo por separado podría ser posible cuando se usan estas sustancias en combinación. Los estudios de interacción con las sustancias mencionadas anteriormente se realizaron únicamente en adultos.
Dolutegravir
Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética del dolutegravir
En caso de resistencia a los medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa, debe evitarse cualquier factor que reduzca la concentración de dolutegravir.
El dolutegravir se elimina principalmente mediante metabolismo mediado por la enzima UGT1A1. El dolutegravir también es sustrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp y BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama); por lo tanto, los medicamentos que inducen estas enzimas podrían reducir la concentración plasmática de dolutegravir y disminuir su efecto terapéutico. La administración concomitante de dolutegravir con otros medicamentos que inhiben estas enzimas podría aumentar la concentración plasmática de dolutegravir.
La absorción del dolutegravir se reduce con ciertos antiácidos (ver tabla 1).
Efecto del dolutegravir sobre la farmacocinética de otros medicamentos
In vivo, el dolutegravir no afecta al midazolam, un marcador del CYP3A4. Según datos in vivo e in vitro, no se espera que el dolutegravir influya sobre la farmacocinética de medicamentos que sean sustratos de cualquier enzima o transportador principales, como CYP3A4, CYP2C9 o P-gp.
In vitro, el dolutegravir inhibe la proteína renal transportadora de cationes orgánicos 2 (OCT2) y el transportador múltiple de medicamentos y de toxinas de extrusión 1 (MATE-1). In vivo, en pacientes se observó una reducción del aclaramiento de creatinina entre un 10–14 % (la fracción secretora depende del transportador OCT2 y MATE-1). In vivo, el dolutegravir podría aumentar la concentración plasmática de medicamentos cuya eliminación dependa de OCT2 o MATE-1 (como dofetilida, metformina).
In vitro, el dolutegravir inhibe los transportadores renales de captación de sustratos, los transportadores de aniones orgánicos OAT1 y OAT3. Debido al escaso efecto del sustrato tenofovir sobre la farmacocinética de OAT in vivo, es poco probable la inhibición de OAT1 in vivo. No se ha estudiado in vivo la inhibición de OAT3. El dolutegravir podría aumentar la concentración plasmática de medicamentos cuya eliminación dependa de OAT3.
Las interacciones establecidas y teóricamente posibles con medicamentos antirretrovirales específicos y otros fármacos se enumeran en la tabla 1; los datos farmacocinéticos reflejan los resultados de estudios en adultos.
Interacciones relacionadas con lamivudina
La probabilidad de interacciones metabólicas es baja debido al limitado metabolismo y unión a proteínas plasmáticas, así como al casi completo aclaramiento renal.
La administración de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg provoca un aumento del 40 % en la exposición a lamivudina debido al componente trimetoprim; el componente sulfametoxazol no interactúa. Sin embargo, si el paciente no tiene alteración de la función renal, no es necesario ajustar la dosis de lamivudina (ver sección «Posología y forma de administración»). La lamivudina no afecta la farmacocinética de trimetoprim ni de sulfametoxazol. Cuando la administración concomitante esté justificada, los pacientes deben ser monitorizados clínicamente. Debe evitarse la administración concomitante de lamivudina con dosis altas de co-trimoxazol para el tratamiento de la neumonía por Pneumocystis jirovecii (PCP) y toxoplasmosis.
Debe considerarse la posibilidad de interacción con otros medicamentos administrados simultáneamente, especialmente cuando la vía principal de eliminación sea la secreción renal activa a través del sistema de transporte de cationes orgánicos, como el trimetoprim. Otros medicamentos (como ranitidina, cimetidina) que se eliminan parcialmente mediante este mecanismo también se ha demostrado que no interactúan con lamivudina. Los análogos de nucleósidos (por ejemplo, didanosina), como la zidovudina, no se eliminan mediante este mecanismo y es poco probable que interactúen con lamivudina.
Se observó un ligero aumento de la Cmáx (28 %) de zidovudina al administrar lamivudina, aunque el AUC no cambia significativamente. La zidovudina no afecta la farmacocinética de lamivudina (ver sección «Farmacocinética»).
Debido a la similitud estructural, no debe administrarse lamivudina concomitantemente con otros análogos de citidina, como emtricitabina. Tampoco debe administrarse en combinación con ningún otro medicamento que contenga lamivudina.
La lamivudina in vitro inhibe la fosforilación intracelular de cladribina, lo que conlleva un riesgo potencial de pérdida de eficacia de cladribina si se combinan en condiciones clínicas. Algunos resultados clínicos también respaldan una posible interacción entre lamivudina y cladribina. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de lamivudina con cladribina (ver sección «Precauciones y advertencias»).
El metabolismo de lamivudina no implica CYP3A, lo que hace improbable la interacción con medicamentos metabolizados por este sistema (por ejemplo, inhibidores de proteasas).
La administración concomitante de solución de sorbitol (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) con una dosis única de 300 mg de lamivudina en solución oral produjo una reducción dependiente de la dosis del AUC∞ de lamivudina del 14 %, 32 % y 36 %, y del Cmáx de lamivudina del 28 %, 52 % y 55 % en adultos. Siempre que sea posible, debe evitarse la administración concomitante prolongada del medicamento con medicamentos que contengan sorbitol u otros polialcoholes de acción osmótica, o alcoholes monosacáridos (por ejemplo, xilitol, manitol, lactitol, maltitol). Es necesario un monitoreo más frecuente de la carga viral de VIH-1 cuando no pueda evitarse la administración concomitante prolongada.
Interacciones mediadas por tenofovir
Didanosina. No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato con didanosina.
Medicamentos eliminados por vía renal. Dado que el tenofovir se elimina principalmente por los riñones, la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato con medicamentos que inhiben la función renal o compiten por la secreción tubular activa a través de las proteínas transportadoras hOAT1, hOAT3 o MRP4 (por ejemplo, cidofovir) podría aumentar la concentración sérica de tenofovir y/o de los medicamentos administrados concomitantemente.
Debe evitarse la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato con medicamentos nefrotóxicos (por ejemplo, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, interleucina-2, vancomicina o cidofovir).
Dado que el tacrolimus puede afectar la función renal, se recomienda un control cuidadoso del paciente cuando se administre junto con tenofovir disoproxilo fumarato.
Las interacciones entre la combinación de dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxilo y los medicamentos administrados concomitantemente se enumeran en la tabla 1 (el aumento se indica con ↑, la disminución con ↓, sin cambios con ↔, área bajo la curva concentración-tiempo: AUC, concentración máxima observada: Cmáx, concentración al final del intervalo de dosificación: Cτ).
Tabla 1
| Medicamentos por acción terapéutica |
Interacción (los cambios se muestran como media geométrica) |
Recomendaciones para la administración concomitante |
| ANTIMICROBIANOS |
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| Antirretrovirales |
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| Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) |
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| Etavirenz sin potenciadores de proteasas/ |
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71 %; Cmax ↓ 52 %; Cτ ↓ 88 % Etavirenz ↔ (inducción de las enzimas UGT1A1 y CYP3A) |
Etavirenz reduce la concentración plasmática de dolutegravir. La dosis recomendada de dolutegravir en adultos es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con etavirenz sin potenciadores de proteasas. En pacientes pediátricos, la dosis diaria calculada según el peso corporal debe dividirse en dos tomas. Cuando se use etavirenz en infecciones resistentes a inhibidores de la integrasa, dolutegravir debe administrarse concomitantemente con atazanavir/ritonavir o darunavir/ritonavir, o lopinavir/ritonavir. |
| Lopinavir/ritonavir + etavirenz/dolutegravir Lopinavir/ritonavir + tenofovir disoproxil |
Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11 %; Cmax ↑ 7 %; Cτ ↑ 28 % LPV ↔ RTV ↔ No hay impacto clínicamente significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de lopinavir/ritonavir Tenofovir: AUC ↑ 32 %; Cmax ↔; Cmin ↑ 51 % |
No se requiere ajuste de dosis |
| Darunavir/ritonavir + etavirenz/dolutegravir |
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 25 %; Cmax ↓ 12 %; Cτ ↓ 36 % DRV ↔ RTV ↔ |
No se requiere ajuste de dosis |
| Efavirenz/dolutegravir |
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57 %; Cmax ↓ 39 %; Cτ ↓ 75% Efavirenz ↔ (controles históricos) (inducción de las enzimas UGT1A1 y CYP3A) |
La dosis recomendada de dolutegravir en adultos es de 50 mg dos veces al día cuando se administra con efavirenz. En pacientes pediátricos, la dosis diaria calculada según el peso corporal debe dividirse en dos tomas. En caso de infección resistente a inhibidores de la integrasa, deben considerarse combinaciones alternativas que no incluyan efavirenz. |
| Nevirapina/dolutegravir |
Dolutegravir ↓ (no estudiado, se espera reducción de exposición similar a la observada con efavirenz, por inducción) |
La dosis recomendada de dolutegravir en adultos es de 50 mg dos veces al día cuando se administra con nevirapina. En pacientes pediátricos, la dosis diaria calculada según el peso corporal debe dividirse en dos tomas. |
| Rilpivirina/ dolutegravir |
Dolutegravir ↔ AUC ↑ 12 %; Cmax ↑ 13 %; Cτ ↑ 22 % Rilpivirina ↔ |
No se requiere ajuste de dosis |
| Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (INNTI) |
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| Emtricitabina/ lamivudina |
No debe administrarse concomitantemente con este medicamento debido a la similitud con emtricitabina y lamivudina, y por tanto a la toxicidad adicional esperada y ausencia de aumento de eficacia. |
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| Didanosina/tenofovir disoproxil |
Didanosina AUC ↑ 40–60 % |
El riesgo de efectos adversos asociados con didanosina (por ejemplo, pancreatitis, acidosis láctica) probablemente aumenta, y el recuento de células CD4 puede disminuir significativamente con la administración concomitante. Además, la didanosina en dosis de 250 mg administrada junto con tenofovir disoproxil en varios regímenes antirretrovirales combinados se ha asociado con una alta tasa de fracaso virológico. No se recomienda la administración concomitante de este medicamento con didanosina (ver sección «Precauciones de uso»). |
| Adefovir dipivoxil/ tenofovir disoproxil |
AUC ↔ Cmax ↔ |
No debe administrarse concomitantemente tenofovir disoproxil con adefovir dipivoxil (ver sección «Precauciones de uso»). |
| Entecavir/tenofovir disoproxil |
AUC ↔ Cmax ↔ |
No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas con la administración concomitante de tenofovir disoproxil y entecavir. |
| Inhibidores de la proteasa (IP) |
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| Atazanavir/dolutegravir Atazanavir/tenofovir disoproxil |
Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91 %; Cmax ↑ 50 %; Cτ ↑ 180 % Atazanavir ↔ (controles históricos) (inhibición de las enzimas UGT1A1 y CYP3A) Atazanavir: AUC ↓ 25 %; Cmax ↓ 21 %; Cmin ↓ 40 % Tenofovir: AUC ↑ 24 %; Cmax ↑ 14 %; Cmin ↑ 22 % |
La dosis de dolutegravir no debe exceder 50 mg dos veces al día en combinación con atazanavir. Cuando se administren concomitantemente atazanavir y la combinación dolutegravir, lamivudina, tenofovir disoproxil, la dosis de atazanavir administrado con 100 mg de ritonavir debe ser de 300 mg una vez al día (para información sobre potenciación con ritonavir, ver más abajo) |
| Atazanavir + ritonavir/ dolutegravir Atazanavir + ritonavir/ tenofovir disoproxil |
Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62 %; Cmax ↑ 34 %; Cτ ↑ 121 % Atazanavir ↔ Ritonavir ↔ (inhibición de las enzimas UGT1A1 y CYP3A) Tenofovir: AUC ↑ 37 %; Cmax ↑ 34 %; Cmin ↑ 29 % Atazanavir: AUC ↓ 25 %; Cmax ↓ 28 %; Cmin ↓ 26 % |
No se requiere ajuste de dosis. El aumento de exposición al tenofovir puede potenciar los efectos adversos asociados con este fármaco, incluyendo trastornos renales. La función renal debe monitorizarse cuidadosamente. |
| Tipranavir + ritonavir/ dolutegravir |
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59 %; Cmax ↓ 47 %; Cτ ↓ 76 % (inducción de las enzimas UGT1A1 y CYP3A) |
La dosis recomendada de dolutegravir en adultos es de 50 mg dos veces al día cuando se administra con tipranavir/ritonavir. En pacientes pediátricos, la dosis diaria calculada según el peso corporal debe dividirse en dos tomas. |
| Fosamprenavir + ritonavir/dolutegravir |
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 35 %; Cmax ↓ 24 %; Cτ ↓ 49 % (inducción de las enzimas UGT1A1 y CYP3A) |
No se requiere ajuste de dosis en ausencia de resistencia a la clase de integrasa. En caso de infección resistente a inhibidores de la integrasa, deben considerarse combinaciones alternativas que no incluyan fosamprenavir/ritonavir. |
| Darunavir + ritonavir/ dolutegravir Darunavir + ritonavir/ tenofovir disoproxil |
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 22 %; Cmax ↓ 11 %; C24h ↓ 38 % (inducción de las enzimas UGT1A1 y CYP3A) Darunavir: No hay impacto clínicamente significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de darunavir/ritonavir Tenofovir: AUC ↑ 22 %; Cmin ↑ 37 % |
No se requiere ajuste de dosis. El aumento de exposición al tenofovir puede potenciar las reacciones adversas asociadas con este fármaco, incluyendo trastornos renales. La función renal debe monitorizarse cuidadosamente. |
| Lopinavir + ritonavir/ dolutegravir Lopinavir + ritonavir/ tenofovir disoproxil |
Dolutegravir ↔ AUC ↓ 4 %; Cmax ↔ 0 %; C24h ↓ 6 % Lopinavir/ritonavir: No hay impacto clínicamente significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de lopinavir/ritonavir Tenofovir: AUC ↑ 32 %; Cmax ↔; Cmin ↑ 51 % |
No se requiere ajuste de dosis. El aumento de exposición al tenofovir puede potenciar las reacciones adversas asociadas con este fármaco, incluyendo trastornos renales. La función renal debe monitorizarse cuidadosamente. |
| Antivirales contra la hepatitis C |
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| Daclatasvir/ dolutegravir Daclatasvir/ tenofovir disoproxil |
Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33 %; Cmax ↑ 29 %; Cτ ↑ 45 % Tenofovir ↔ AUC ↑ 10 %; Cmax ↓ 5 %; Cmin ↑ 17 % Daclatasvir ↔ ↔ Daclatasvir AUC 1,10 (1,01; 1,21); Cmax 1,06 (0,98; 1,15); Cmin 1,15 (1,02; 1,30) ↔ Tenofovir AUC 1,10 (1,05; 1,15); Cmax 0,95 (0,89; 1,02); Cmin 1,17 (1,10; 1,24) |
No se requiere ajuste de dosis. |
| Sofosbuvir/tenofovir disoproxil |
Tenofovir ↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45); ↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05); ↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10); ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16); Cmin (NA) GS-331007 (metabolito inactivo predominante de sofosbuvir) ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84); ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92); Cmin (NA) |
No se requiere ajuste de dosis de sofosbuvir ni del medicamento cuando se administren concomitantemente. |
| Ledipasvir/sofosbuvir + dolutegravir + tenofovir disoproxil (+ emtricitabina) |
Sofosbuvir: AUC ↔; Cmax ↔ GS-3310072 AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Ledipasvir: AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Dolutegravir AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Emtricitabina: AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Tenofovir: AUC ↑ 65 %; Cmax ↑ 61 %; Cmin ↑ 115 % |
Monitorización por posibles reacciones adversas relacionadas con tenofovir en pacientes que reciben ledipasvir/ sofosbuvir concomitantemente con el medicamento. La función renal debe monitorizarse cuidadosamente (ver sección «Precauciones de uso»). |
| Sofosbuvir/velpatasvir + tenofovir disoproxil |
Sofosbuvir: AUC ↔; Cmax ↔ GS-3310072: AUC ↔; Cmax ↔ ; Cmin ↑ 42 % Velpatasvir: AUC ↑ 142 %; Cmax ↑ 55 %; Cmin ↑ 301 % Tenofovir: AUC ↔; Cmax ↑ 55 %; Cmin ↑ 39 % |
Se ha demostrado que sofosbuvir/velpatasvir aumenta el efecto del tenofovir (inhibición de P-gp). El incremento del efecto del tenofovir (AUC y Cmax) fue aproximadamente del 40–80 % durante la administración de sofosbuvir/velpatasvir y tenofovir disoproxil en diferentes regímenes de tratamiento del VIH. No se ha establecido la seguridad del tenofovir disoproxil cuando se administra con sofosbuvir/velpatasvir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo, ritonavir o cobicistato). Los pacientes que reciben concomitantemente tenofovir disoproxil y sofosbuvir/velpatasvir deben monitorizarse por posibles reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxil (ver sección «Precauciones de uso»). |
| Sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir + tenofovir disoproxil (+ emtricitabina + darunavir/ritonavir) |
Sofosbuvir: AUC ↔; Cmax ↓ 30 %; Cmin N/A GS-3310072: AUC ↔; Cmax↔; Cmin N/A Velpatasvir: AUC ↔; Cmax ↔ ; Cmin ↔ Voxilaprevir: AUC ↑ 143 %; Cmax↑ 72 %; Cmin ↑ 300 % Darunavir: AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↓ 34 % Ritonavir: AUC ↑ 45 %; Cmax↑ 60 %; Cmin ↔ Emtricitabina: AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Tenofovir: AUC ↑ 39 %; Cmax ↑ 48 %; Cmin ↑ 47 % |
Se ha demostrado que sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir aumenta el efecto del tenofovir (inhibición de P-gp). El incremento del efecto del tenofovir (AUC y Cmax) fue aproximadamente del 40 % con el tratamiento concomitante de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir y darunavir + ritonavir + tenofovir disoproxil/emtricitabina. No se ha establecido la seguridad del tenofovir disoproxil cuando se administra con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir y un potenciador farmacocinético (por ejemplo, ritonavir o cobicistato). Los pacientes que reciben concomitantemente tenofovir disoproxil y sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir deben monitorizarse por posibles reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxil (ver sección «Precauciones de uso»). |
| Antibióticos |
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| Rifampicina/ dolutegravir |
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 %; Cmax ↓ 43 %; Cτ ↓ 72 % (inducción de las enzimas UGT1A1 y CYP3A) |
La dosis recomendada de dolutegravir en adultos es de 50 mg dos veces al día cuando se administra con rifampicina. En pacientes pediátricos, la dosis diaria calculada según el peso corporal debe dividirse en dos tomas. |
| Rifabutina/dolutegravir |
Dolutegravir ↔ AUC ↓ 5 %; Cmax ↑ 16 %; Cτ ↓ 30 % (inducción de las enzimas UGT1A1 y CYP3A) |
No se requiere ajuste de dosis. |
| Antifúngicos |
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| Fluconazol Itraconazol Ketoconazol Posaconazol Voriconazol |
Teóricamente no se espera interacción con dolutegravir, tenofovir disoproxil o lamivudina. |
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| Antiepilépticos |
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| Carbamazepina/ dolutegravir |
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49 %; Cmax ↓ 33 %; Cτ ↓ 73 % |
La dosis recomendada de dolutegravir en adultos es de 50 mg dos veces al día cuando se administra con carbamazepina. En pacientes pediátricos, la dosis diaria calculada según el peso corporal debe dividirse en dos tomas. |
| Oxcarbazepina/ dolutegravir Fenitoína/dolutegravir Fenobarbital/ dolutegravir |
Dolutegravir ↓ (no estudiado; se espera reducción por inducción de las enzimas UGT1A1 y CYP3A; se espera reducción de exposición similar a la observada con carbamazepina) |
La dosis recomendada de dolutegravir en adultos es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con estos inductores del metabolismo. En pacientes pediátricos, la dosis diaria calculada según el peso corporal debe dividirse en dos tomas. |
| Antiarrítmicos |
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| Dofetilida/ dolutegravir |
Dofetilida ↑ (no estudiado, se espera aumento por inhibición del transportador OCT2) |
La administración concomitante de dolutegravir y dofetilida está contraindicada por el riesgo potencial de poner en peligro la vida debido a la alta concentración de dofetilida. |
| Bloqueadores de canales de potasio |
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| Fampridina (también conocida como dalfampridina)/ dolutegravir |
Fampridina ↑ |
La administración concomitante de dolutegravir puede provocar convulsiones por aumento de la concentración plasmática de fampridina debido a la inhibición del transportador OCT2. No se ha estudiado la administración concomitante, por lo tanto está contraindicada. |
| Antiácidos y suplementos |
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| Antiácido que contiene magnesio o aluminio/ dolutegravir |
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74 %; Cmax ↓ 72 % (unión por complejación con iones polivalentes) |
No deben administrarse antiácidos que contengan magnesio o aluminio concomitantemente con dolutegravir (administrar al menos 6 horas antes o 2 horas después de dolutegravir). |
| Suplementos de calcio/ |
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39 %; Cmax ↓ 37 %; C24h ↓ 39 % (unión por complejación con iones polivalentes) |
No deben administrarse suplementos de calcio, hierro o multivitamínicos concomitantemente con dolutegravir (administrar al menos 6 horas antes o 2 horas después de dolutegravir). |
| Suplementos de hierro/ |
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 %; Cmax ↓ 57 %; C24h ↓ 56 % (unión por complejación con iones polivalentes) |
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| Multivitamínicos/ dolutegravir |
Dolutegravir ↓ AUC ↓ 33 %; Cmax ↓ 35 % C24h ↓ 32 % (unión por complejación con iones polivalentes) |
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| Antidiabéticos |
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| Metformina/ dolutegravir |
Concomitantemente con 50 mg de dolutegravir una vez al día: metformina ↑ AUC ↑ 79 %; Cmax ↑ 66 % Concomitantemente con 50 mg de dolutegravir dos veces al día: metformina ↑ AUC ↑ 145 %; Cmax ↑ 111 % |
Debe ajustarse la dosis de metformina al inicio y durante la interrupción del tratamiento concomitante con dolutegravir para mantener el control glucémico. En pacientes con insuficiencia renal moderada, debe ajustarse la dosis de metformina cuando se administre dolutegravir, ya que el riesgo de acidosis láctica aumenta en pacientes con alteraciones renales moderadas debido al aumento de la concentración de metformina. |
| Anticonceptivos |
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| Ethinilestradiol y norelgestromina/ dolutegravir |
Dolutegravir ↔ Ethinilestradiol ↔ AUC ↑ 3 %; Cmax ↓ 1 % Norelgestromina ↔ AUC ↓ 2 %; Cmax ↓ 11 % |
Dolutegravir no tuvo efecto farmacodinámico sobre la hormona luteinizante, la hormona estimulante del folículo ni la progesterona. No se requiere ajuste de dosis de anticonceptivos orales cuando se administre dolutegravir. |
| Corticosteroides |
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| Prednisona/dolutegravir |
Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11 %; Cmax ↑ 6 %; Cτ ↑ 17 % |
No se requiere ajuste de dosis. |
| Abuso de drogas |
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| Metadona/dolutegravir |
Dolutegravir ↔ Metadona ↔ AUC ↓ 2 %; Cmax ↔ 0 %; Cτ ↓ 1 % |
No se requiere ajuste de dosis. |
| Productos a base de plantas |
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| Hipérico/dolutegravir |
Dolutegravir ↓ (no estudiado; se espera reducción por inducción de las enzimas UGT1A1 y CYP3A; se espera reducción de exposición similar a la observada con carbamazepina) |
La dosis recomendada de dolutegravir en adultos es de 50 mg dos veces al día cuando se administra con productos de hipérico. En pacientes pediátricos, la dosis diaria calculada según el peso corporal debe dividirse en dos tomas. En pacientes con infección resistente a inhibidores de la integrasa, debe considerarse un sustituto de los productos de hipérico. |
Características de uso.
Se debe ofrecer a todos los pacientes la prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis B antes del inicio del tratamiento que contiene lamivudina y tenofovir disoproxil (véase más adelante «Pacientes con VIH y coinfección por el virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC)»).
Transmisión del VIH
La terapia antirretroviral eficaz puede reducir considerablemente el riesgo de transmisión del VIH por vía sexual. Sin embargo, el riesgo puede no eliminarse por completo. Por tanto, es importante adoptar medidas de seguridad para prevenir la transmisión, de acuerdo con las recomendaciones nacionales y otras recomendaciones autorizadas.
VIH-1 resistente a los inhibidores de la integrasa
Al considerar el uso de dolutegravir en presencia de resistencia del VIH-1 a los inhibidores de la integrasa, debe tenerse en cuenta que su actividad es considerablemente menor frente a cepas virales con la mutación Q148 más dos o más mutaciones secundarias en G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Es poco probable que dolutegravir sea eficaz cuando se utiliza para tratar el VIH-1 con este tipo de resistencia a los inhibidores de la integrasa.
Reacciones de hipersensibilidad
Las reacciones de hipersensibilidad asociadas con dolutegravir se caracterizan por erupciones cutáneas, cambios sistémicos y, en ocasiones, alteraciones funcionales de órganos, incluyendo reacciones graves en el hígado. El tratamiento con dolutegravir y otros medicamentos debe interrumpirse inmediatamente si se presentan reacciones de hipersensibilidad (erupciones cutáneas graves o erupciones acompañadas de aumento de las enzimas hepáticas, fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, ampollas, lesiones en la mucosa oral, conjuntivitis, edema facial, eosinofilia y angioedema). Debe controlarse el estado clínico, incluyendo los niveles de aminotransferasas hepáticas y bilirrubina. La demora en la interrupción del tratamiento con dolutegravir u otros medicamentos al presentarse reacciones de hipersensibilidad puede provocar una reacción alérgica potencialmente mortal.
Síndrome de reactivación inmune
En pacientes infectados por el VIH con inmunosupresión grave al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TAR) puede producirse una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, provocando estados clínicos graves o empeorando síntomas existentes. Estas reacciones suelen presentarse durante las primeras semanas o meses de TAR. Ejemplos incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas o focales y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Deben evaluarse y tratarse, según sea necesario, cualquier síntoma inflamatorio.
También se han notificado trastornos autoinmunes (como la enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune) que pueden ocurrir durante la recuperación inmune. Sin embargo, el momento de aparición de estos trastornos es más variable y pueden presentarse varios meses después del inicio del tratamiento.
Se ha observado un aumento de las enzimas hepáticas, compatible con el síndrome de reconstitución inmune, en algunos pacientes con hepatitis B o C al inicio del tratamiento con dolutegravir. Se recomienda el monitoreo de la función hepática en pacientes con hepatitis B o C. Especial cuidado debe tenerse al iniciar o mantener un tratamiento eficaz contra la hepatitis B (siguiendo las recomendaciones de tratamiento) al comienzo del tratamiento basado en dolutegravir en pacientes con hepatitis B.
Pancreatitis
El tratamiento con el medicamento debe interrumpirse inmediatamente si aparecen signos clínicos, síntomas o alteraciones de laboratorio que sugieran pancreatitis (véase la sección «Reacciones adversas»).
Función renal
La lamivudina y el tenofovir disoproxil se eliminan principalmente por los riñones mediante filtración glomerular y secreción tubular activa. No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con alteraciones renales moderadas o graves (depuración de creatinina < 50 ml/min). Los pacientes con alteraciones renales moderadas o graves requieren ajuste de la dosis de lamivudina y tenofovir disoproxil, lo cual no puede lograrse con el uso de la tableta combinada (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»). Se han notificado insuficiencia renal, alteraciones de la función renal, aumento de la creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo el síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxil en la práctica clínica (véase la sección «Reacciones adversas»).
Se recomienda calcular la depuración de creatinina/velocidad de filtración glomerular en todos los pacientes antes del inicio del tratamiento y, si es clínicamente apropiado, durante el tratamiento. Si la prueba de creatinina está regularmente disponible, antes del inicio del tratamiento que incluye tenofovir disoproxil debe usarse el cálculo del índice de filtración glomerular basal. Si la prueba de creatinina no está disponible rutinariamente, se pueden usar tiras reactivas para análisis rápido de orina en pacientes sin factores de riesgo para detectar glucosuria o nefrotoxicidad grave por tenofovir disoproxil. Es especialmente recomendable realizar la prueba de creatinina en pacientes con alto riesgo de desarrollar alteraciones renales (pacientes de edad avanzada, con enfermedades renales concomitantes, diabetes mellitus prolongada o hipertensión no controlada, y que reciben inhibidores de proteasas o medicamentos nefrotóxicos) para detectar y prevenir el progreso de la insuficiencia renal. Los beneficios y riesgos deben evaluarse cuidadosamente. Siempre que sea posible, en estos pacientes también debe controlarse el nivel sérico de fósforo. Si el nivel sérico de fósforo es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la depuración de creatinina disminuye a < 50 ml/min en cualquier paciente que reciba este medicamento, la función renal debe reevaluarse dentro de una semana, incluyendo la medición de glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosuria (véase la sección «Reacciones adversas», tubulopatía proximal). Dado que el intervalo de dosificación de los componentes individuales del medicamento combinado no puede modificarse, el tratamiento con este medicamento debe interrumpirse en pacientes con depuración de creatinina confirmada < 50 ml/min o con disminución del nivel sérico de fósforo a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).
La interrupción temporal del tratamiento también debe considerarse si hay una disminución progresiva de la función renal sin otra causa identificada. Si es necesario interrumpir el tratamiento con uno de los componentes o modificar la dosis de uno de los principios activos, se deben utilizar los medicamentos individuales de dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxil.
Debe evitarse la administración del medicamento si se utiliza simultáneamente o recientemente un medicamento nefrotóxico (por ejemplo, dosis altas o múltiples de antiinflamatorios no esteroideos, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleucina-2). Si es necesario combinar el medicamento con medicamentos nefrotóxicos, la función renal debe controlarse semanalmente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
El tenofovir disoproxil no se ha evaluado clínicamente en pacientes que reciben medicamentos eliminados por la misma vía renal, incluyendo los transportadores de aniones orgánicos humanos (hOAT) 1 y 3 o MRP 4 (por ejemplo, cidofovir, un medicamento nefrotóxico conocido). Estas proteínas de transporte renal pueden ser responsables de la secreción tubular y parcialmente de la eliminación renal del tenofovir y el cidofovir. Por lo tanto, la farmacocinética de estos medicamentos que se secretan por la misma vía renal, incluyendo las proteínas de transporte hOAT 1 y 3 o MRP 4, puede modificarse cuando se administran simultáneamente. Salvo en casos de extrema necesidad, no se recomienda la administración simultánea de medicamentos que se eliminan por la misma vía renal, pero si es necesaria, debe controlarse la función renal semanalmente (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
Pacientes de edad avanzada
En pacientes de edad avanzada, la función renal suele estar disminuida, por lo que debe tenerse precaución al administrar tenofovir disoproxil a estos pacientes.
Efectos óseos
En un estudio clínico controlado en adultos que comparó tenofovir disoproxil con estavudina (cada uno en combinación con lamivudina y efavirenz), la densidad mineral ósea (DMO) de la columna vertebral disminuyó y los biomarcadores óseos cambiaron desde los valores basales en ambos grupos de tratamiento, pero los cambios fueron significativamente mayores en el grupo de tenofovir disoproxil a las 144 semanas. La disminución de la DMO del fémur fue significativamente mayor en este grupo hasta las 96 semanas. Sin embargo, durante 144 semanas no hubo aumento del riesgo de fracturas ni datos de alteraciones óseas clínicamente significativas.
En otros estudios, la disminución más pronunciada de la DMO se observó en pacientes que recibieron tenofovir disoproxil como parte de un régimen que incluía potenciadores con inhibidores de proteasas.
En general, debido a las anomalías óseas observadas y a los datos limitados sobre el efecto a largo plazo del tenofovir disoproxil en la salud ósea y el riesgo de fracturas, se deben considerar regímenes alternativos de tratamiento para pacientes con osteoporosis o antecedentes de fracturas óseas.
En adolescentes infectados por el VIH-1 de 12 años o más, el promedio de crecimiento óseo fue menor en el grupo que recibió tenofovir disoproxil en comparación con el grupo placebo. No se observó impacto en el crecimiento esquelético. Los marcadores de remodelación ósea en adolescentes que recibieron tenofovir disoproxil sugieren un aumento en el recambio óseo, similar a los efectos observados en adultos. Debido al posible impacto del tenofovir en el metabolismo óseo, el medicamento debe usarse en adolescentes menores de 18 años solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial (véase también la sección «Reacciones adversas»).
Las anomalías óseas (rara vez causan fracturas) pueden estar asociadas con la tubulopatía renal proximal (véase la sección «Reacciones adversas»). Si se sospecha de trastornos óseos, se debe obtener la consulta especializada adecuada.
Osteonecrosis
Se ha notificado osteonecrosis, especialmente en pacientes con enfermedad por VIH avanzada o tras terapia TAR prolongada. La etiología puede ser multifactorial e incluir el uso de corticosteroides, abuso de alcohol, inmunosupresión grave y sobrepeso. Los pacientes deben ser advertidos de que consulten a su médico si presentan dolor articular, rigidez articular o dificultad para moverse.
Función hepática
No se ha establecido la seguridad ni la eficacia del medicamento en pacientes con alteraciones hepáticas graves subyacentes. Los pacientes con disfunción hepática previa, incluyendo hepatitis crónica activa, tienen mayor frecuencia de alteraciones hepáticas durante la TAR y deben controlarse según la práctica estándar. Si hay evidencia de empeoramiento de la enfermedad hepática en estos pacientes, debe considerarse la interrupción o suspensión del tratamiento.
Pacientes con VIH y coinfección por el virus de la hepatitis B (VHB) o C (VHC)
Los profesionales sanitarios deben considerar las recomendaciones actuales y pertinentes sobre el tratamiento para un control óptimo de la infección por VIH en pacientes coinfectados por VHC o VHB.
En pacientes con hepatitis B o C crónica que reciben TAR, existe un mayor riesgo de reacciones adversas graves y potencialmente fatales en el hígado. En caso de terapia antiviral concomitante para hepatitis B o C, también debe considerarse la información correspondiente sobre estos medicamentos.
La lamivudina y el tenofovir disoproxil también son activos contra el VHB. Por lo tanto, la interrupción del medicamento en pacientes coinfectados por VIH y VHB puede asociarse con una exacerbación grave de la hepatitis. Los pacientes coinfectados por VIH y VHB que interrumpen el medicamento requieren una observación clínica y de laboratorio cuidadosa durante al menos 6 meses después de la interrupción del tratamiento. Si es necesario, puede justificarse la reanudación del tratamiento para la hepatitis B. No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, ya que la exacerbación de la hepatitis tras la suspensión del tratamiento puede provocar descompensación hepática.
Exacerbación de la hepatitis
Brotes de enfermedad durante el tratamiento. Los brotes espontáneos en la hepatitis B crónica son relativamente comunes y se caracterizan por un aumento temporal de la alanina aminotransferasa (ALT) sérica. Tras el inicio del tratamiento antiviral, el nivel sérico de ALT puede aumentar en algunos pacientes (véase la sección «Reacciones adversas»). En pacientes con enfermedad hepática compensada, el aumento de ALT sérica generalmente no se asocia con aumento de bilirrubina sérica o descompensación hepática. Los pacientes con cirrosis pueden tener un mayor riesgo de descompensación hepática tras la exacerbación de la hepatitis, por lo que deben vigilarse cuidadosamente durante el tratamiento.
Brotes de enfermedad tras la interrupción del tratamiento. Se han notificado exacerbaciones de la hepatitis en pacientes que interrumpieron el tratamiento para la hepatitis B. Las exacerbaciones tras el tratamiento generalmente están asociadas con un aumento del ADN del VHB, y la mayoría probablemente se resuelven espontáneamente. Sin embargo, se han notificado exacerbaciones graves, incluyendo casos fatales. La función hepática debe controlarse regularmente, tanto clínica como de laboratorio, durante al menos 6 meses tras la interrupción del tratamiento para la hepatitis B. Si es necesario, puede considerarse la reanudación del tratamiento para la hepatitis B. No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, ya que la exacerbación de la hepatitis tras la suspensión del tratamiento puede provocar descompensación hepática.
Los brotes de enfermedad hepática son especialmente graves, y a veces fatales, en pacientes con enfermedad hepática descompensada.
Medicamentos antivirales contra el VHC
Se ha demostrado que la administración concomitante de tenofovir disoproxil con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir aumenta la concentración plasmática de tenofovir, especialmente cuando se administra junto con terapia contra el VIH que contiene tenofovir disoproxil y un potenciador farmacocinético. Por lo tanto, debe controlarse el estado de los pacientes que reciben ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir simultáneamente con tenofovir disoproxil por posibles reacciones adversas relacionadas con tenofovir disoproxil.
Uso concomitante con otros medicamentos
No debe usarse la combinación fija simultáneamente con otros medicamentos que contengan como principios activos dolutegravir, lamivudina o tenofovir disoproxil.
Debido a la similitud con lamivudina, no debe administrarse simultáneamente con otros análogos de citidina, como emtricitabina. El medicamento no debe administrarse simultáneamente con medicamentos que contengan adefovir dipivoxil o tenofovir alafenamida.
No se recomienda el uso concomitante de tenofovir disoproxil y didanosina, ya que el efecto de la didanosina aumenta significativamente tras la administración concomitante con tenofovir disoproxil (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se han notificado casos raros de pancreatitis y acidosis láctica, a veces fatales.
No se recomienda la combinación de lamivudina con cladribina (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).
No hay datos sobre la seguridad ni eficacia del uso combinado de dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxil con otros medicamentos antirretrovirales.
Infecciones oportunistas
En pacientes que reciben el medicamento o cualquier otro tratamiento antirretroviral, pueden continuar desarrollándose infecciones oportunistas y otras complicaciones de la infección por VIH. Por lo tanto, los pacientes deben permanecer bajo observación clínica cuidadosa por parte de profesionales sanitarios con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.
Masa corporal y parámetros metabólicos
Durante la terapia antirretroviral puede producirse un aumento de la masa corporal y de los niveles de lípidos y glucosa en sangre. Estos cambios pueden estar parcialmente relacionados con el grado de control de la enfermedad y el estilo de vida. En algunos casos, hay evidencia de que el tratamiento influye en el aumento de los lípidos, mientras que no hay pruebas convincentes de que el aumento de la masa corporal dependa de un tratamiento específico. Deben establecerse recomendaciones para el monitoreo de los niveles de lípidos y glucosa en sangre durante el tratamiento del VIH. Si es clínicamente necesario, deben corregirse los trastornos de los lípidos.
Disfunción mitocondrial
Los análogos nucleosídicos y nucleotídicos pueden causar lesión mitocondrial de grado variable. Se ha notificado disfunción mitocondrial en lactantes VIH negativos expuestos in utero o posnatalmente a análogos nucleosídicos; principalmente en terapias que incluyen zidovudina. Las principales reacciones adversas incluyen hematológicas (anemia, neutropenia) y metabólicas (hiperlactatemia, hiperlipasemia). Estas reacciones suelen ser transitorias. Se han notificado algunos trastornos neurológicos de inicio tardío (hipertensión, convulsiones, alteraciones del comportamiento). No se sabe si estos trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Cualquier niño expuesto in utero a análogos nucleosídicos y nucleotídicos, incluso si es VIH negativo, debe someterse a evaluación clínica y de laboratorio por posible disfunción mitocondrial si presenta signos o síntomas adecuados. Estos resultados no afectan las recomendaciones nacionales sobre terapia antirretroviral en embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.
Sustancias auxiliares
Este medicamento contiene sodio. Debe tenerse precaución al administrarlo a pacientes que siguen una dieta con control del contenido de sodio.
El medicamento contiene lactosa, por lo que no debe administrarse a pacientes con rara intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.
Este medicamento contiene manitol, que puede tener un efecto laxante suave.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Embarazo
Dolutegravir
Datos preliminares de un estudio observacional mostraron un aumento en la frecuencia de defectos del tubo neural (DTN) (0,67 %) en el feto cuando la madre tomaba dolutegravir en el momento de la concepción, en comparación con la frecuencia correspondiente con terapia antirretroviral que no contenía dolutegravir (0,1 %). Sin embargo, un análisis de datos más maduros del estudio, datos de otros países, modelado del riesgo a nivel poblacional y beneficios del uso de dolutegravir en mujeres en edad fértil mostró que el riesgo de DTN es menor de lo informado inicialmente, con una estimación ponderada del riesgo del 0,36 % (IC del 95 %: 0,01–0,62). Aunque el riesgo de DTN sigue siendo estadísticamente mayor que con otros antirretrovirales y el índice basal, el riesgo absoluto sigue siendo muy bajo. Se requiere vigilancia continua para confirmar o refutar definitivamente la información sobre el aumento de la frecuencia de DTN, y varios estudios continúan sobre este tema.
Los DTN ocurren durante las primeras 4 semanas del desarrollo fetal (después de lo cual los tubos neurales se cierran). Los datos indican que cualquier aumento de riesgo estará asociado con la exposición a dolutegravir en el período previo a la concepción, no en etapas posteriores del embarazo.
Este mismo estudio observacional muestra que el uso de dolutegravir y terapia antirretroviral que contiene efavirenz (comparador) en etapas posteriores del embarazo produce resultados de embarazo comparables.
Se ha demostrado que dolutegravir atraviesa la placenta en animales. En estudios de toxicidad reproductiva no se observaron resultados adversos en el desarrollo fetal en animales, incluyendo DTN.
Actualmente continúan investigaciones activas y vigilancia de mujeres embarazadas expuestas a dolutegravir en el momento de la concepción. Más de 1000 resultados de exposición a dolutegravir en el segundo y tercer trimestre no indican un aumento del riesgo de malformaciones congénitas.
Las mujeres en el primer trimestre de embarazo deben informarse sobre el posible aumento del riesgo de DTN fetal con el uso de dolutegravir. Los regímenes de terapia antirretroviral pueden modificarse según la evaluación individual de beneficios/riesgos y circunstancias locales.
Más de 1000 resultados de exposición a dolutegravir en mujeres durante el segundo y tercer trimestre no indican un riesgo aumentado de resultados adversos del parto.
Lamivudina y tenofovir disoproxil
Los estudios en animales no indican efectos perjudiciales directos o indirectos de tenofovir disoproxil o lamivudina sobre la función reproductiva. La seguridad del uso de tenofovir en mujeres embarazadas no está completamente establecida. Sin embargo, se ha seguido un número suficiente de resultados de exposición a estos medicamentos en mujeres durante el primer trimestre para detectar al menos un aumento del doble en el riesgo de defectos congénitos generales. Los estudios han demostrado que no hay aumento de defectos congénitos con el uso de tenofovir disoproxil o lamivudina.
Mujeres en edad fértil
A pesar de que el riesgo absoluto es bajo, sigue existiendo la posibilidad de un aumento aproximadamente tres veces mayor del riesgo de DTN fetal si la mujer toma dolutegravir durante el período previo a la concepción, en comparación con otros medicamentos contra el VIH, incluyendo efavirenz. Las mujeres deben recibir información sobre beneficios y riesgos para tomar una decisión informada sobre el uso de dolutegravir o el uso de otra terapia antirretroviral. La elección de una alternativa puede variar según la evaluación individual de beneficios/riesgos y circunstancias locales.
Siempre que sea posible, las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo antes de iniciar dolutegravir. Las mujeres en edad fértil que toman el medicamento deben advertirse sobre la necesidad de usar métodos anticonceptivos eficaces.
Período de lactancia
Dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxil se detectan en la leche materna. No debe usarse el medicamento durante la lactancia.
Fertilidad
No hay datos sobre el efecto de dolutegravir sobre la fertilidad en hombres y mujeres. Los estudios en animales muestran ausencia de efecto de dolutegravir sobre la fertilidad de machos o hembras. Los estudios en animales muestran ausencia de efecto perjudicial de dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxil sobre la fertilidad.
Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.
Los pacientes deben informarse de que el medicamento puede causar mareo. El estado clínico del paciente y las reacciones adversas del medicamento deben considerarse para evaluar la capacidad del paciente para conducir un automóvil o trabajar con otras máquinas.
Vía de administración y dosis.
El medicamento debe ser prescrito por un médico con experiencia en el tratamiento de la infección por VIH.
Dosis
Adultos
La dosis del medicamento es de 1 comprimido una vez al día.
Modificación de la dosis
Si se indica la interrupción del tratamiento con alguno de los componentes del medicamento o se requiere un ajuste de dosis, se deben utilizar los medicamentos individuales de dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxil. Debe tenerse en cuenta la información correspondiente sobre el uso de estos medicamentos.
Cuando se sabe o se sospecha que el paciente tiene una infección por VIH-1 resistente a los inhibidores de la integrasa, se requieren dosis adicionales de dolutegravir. Para obtener información adicional, debe consultarse la información del medicamento dolutegravir.
Niños de 12 años o más con un peso corporal de al menos 40 kg
La dosis para niños de 12 años o más con un peso corporal de al menos 40 kg con infección por VIH-1 no resistente a los inhibidores de la integrasa es de 1 comprimido del medicamento una vez al día. No hay suficiente información sobre el uso de dolutegravir en niños con infección por VIH-1 resistente a los inhibidores de la integrasa.
Niños
El medicamento no debe administrarse a niños con un peso corporal inferior a 40 kg, ya que no es posible realizar ajustes adecuados de la dosis de este medicamento. Se requieren medicamentos individuales que contengan cantidades menores de dolutegravir, tenofovir disoproxil o lamivudina.
Pacientes de edad avanzada
El medicamento debe usarse con precaución en pacientes de edad avanzada (véase la sección «Precauciones de uso»).
Alteración de la función renal
Alteración renal leve (aclaramiento de creatinina 50–80 ml/min)
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración renal leve.
Alteración renal moderada o grave (aclaramiento de creatinina < 50 ml/min)
No se recomienda el uso del medicamento en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»), ya que no es posible realizar ajustes adecuados de la dosis. Estos pacientes deben recibir los medicamentos individuales de dolutegravir, lamivudina y tenofovir disoproxil.
Alteración de la función hepática
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con alteración hepática leve o moderada (grado A o B según la clasificación de Child-Pugh). No existen datos sobre el uso de dolutegravir en pacientes con alteración hepática grave (grado C según Child-Pugh); por lo tanto, el medicamento debe usarse con precaución en estos pacientes.
Interrupción del tratamiento
Si se interrumpe el tratamiento con el medicamento en pacientes coinfectados por VIH y virus de la hepatitis B (VHB), se debe realizar un seguimiento cuidadoso de estos pacientes para detectar signos de reactivación de la hepatitis (véase la sección «Precauciones de uso»).
Dosis olvidada
Si el paciente olvida tomar una dosis del medicamento, debe tomarla tan pronto como sea posible, siempre que falten más de 12 horas para la siguiente dosis. Si faltan menos de 12 horas para la siguiente dosis, no debe tomarse la dosis olvidada y se debe continuar con la dosis siguiente a la hora habitual.
Vía de administración
Vía oral.
Se recomienda tragar el comprimido entero con agua.
El medicamento generalmente puede tomarse con o sin alimentos.
Si el VIH-1 es resistente a los inhibidores de la integrasa, se recomienda tomar el medicamento con alimentos para mejorar la absorción (especialmente en pacientes con mutaciones Q148).
Niños
El medicamento se administra a niños de 12 años o más con un peso corporal de al menos 40 kg. No debe administrarse a niños con un peso corporal inferior a 40 kg, ya que no es posible realizar ajustes adecuados de la dosis de este medicamento.
Sobredosis.
En caso de sobredosis, debe vigilarse al paciente en busca de signos de toxicidad (véase la sección «Reacciones adversas») y aplicar un tratamiento de soporte estándar.
No existe un tratamiento específico para la sobredosis con este medicamento. Si ocurre una sobredosis, se debe proporcionar tratamiento de soporte con el monitoreo adecuado según sea necesario. Dado que una pequeña cantidad de lamivudina ha sido eliminada mediante hemodiálisis (4 horas), diálisis peritoneal ambulatoria continua y diálisis peritoneal automatizada, no se sabe si la hemodiálisis continua sería clínicamente beneficiosa en caso de sobredosis de lamivudina. El tenofovir disoproxil puede eliminarse mediante hemodiálisis; el aclaramiento medio del tenofovir disoproxil durante la hemodiálisis es de 134 ml/min. No se ha estudiado la eliminación del tenofovir disoproxil mediante diálisis peritoneal. Dado que el dolutegravir se une fuertemente a las proteínas plasmáticas, es poco probable que se elimine durante la diálisis.
Reacciones adversas
Los datos de los ensayos clínicos se utilizaron para evaluar la frecuencia de eventos adversos relacionados con el tratamiento con dolutegravir. Las reacciones adversas más graves son las reacciones de hipersensibilidad, que incluyen erupciones cutáneas y un fuerte impacto hepático. Las reacciones adversas más comunes con dolutegravir son náuseas (13 %), diarrea (18 %) y cefalea (13 %).
En pacientes que recibieron tenofovir disoproxil, se han notificado casos raros de alteración de la función renal, insuficiencia renal y tubulopatía renal proximal (incluyendo el síndrome de Fanconi), que en ocasiones han conducido a alteraciones del tejido óseo (provocando fracturas no frecuentes). Se recomienda el monitoreo de la función renal en pacientes que reciben este medicamento (véase la sección «Instrucciones de uso»).
Las reacciones adversas consideradas posiblemente relacionadas con el uso de dolutegravir se enumeran por sistemas orgánicos, clases de órganos y frecuencia absoluta de aparición. La frecuencia de aparición se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥1/10), frecuente (≥1/100 – <1/10), poco frecuente (≥1/1000 – <1/100), rara (≥1/10 000 – <1/1000), muy rara (<1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).
Tabla 2
| Desde el punto de vista de la sangre y del sistema linfático |
||
| No frecuente |
neutropenia, anemia (rara vez grave), trombocitopenia |
|
| Muy raro |
aplasia pura de eritrocitos |
|
| Desde el punto de vista del metabolismo |
||
| Muy frecuente |
hipofosfatemia |
|
| Raro |
acidosis láctica |
|
| Frecuencia desconocida |
hipokalemia |
|
| Desde el punto de vista del sistema respiratorio, órganos torácicos y mediastino |
||
| Frecuente |
tos, síntomas nasales |
|
| Muy raro |
dificultad para respirar |
|
| Desde el punto de vista del sistema inmunitario |
||
| No frecuente |
hipersensibilidad (ver sección «Precauciones de uso») |
|
| Desde el punto de vista psíquico |
||
| Frecuente |
insomnio, sueños inusuales, depresión, ansiedad |
|
| No frecuente |
ideas suicidas o intentos de suicidio (especialmente en pacientes con depresión o trastorno psiquiátrico), crisis de pánico |
|
| Desde el punto de vista del sistema nervioso |
||
| Muy frecuente |
dolor de cabeza |
|
| Frecuente |
mareo |
|
| Muy raro |
neuropatía periférica (parestesia) |
|
| Desde el punto de vista del tracto gastrointestinal |
||
| Muy frecuente |
náuseas, diarrea |
|
| Frecuente |
vómitos, flatulencia, dolor en la parte superior del abdomen, dolor abdominal, molestias abdominales |
|
| Raro |
pancreatitis, niveles elevados de amilasa sérica |
|
| Alteraciones hepatobiliares |
||
| No frecuente |
hepatitis |
|
| Raro |
insuficiencia hepática aguda |
|
| Frecuencia desconocida |
esteatosis hepática |
|
| Desde el punto de vista de la piel y del tejido subcutáneo |
||
| Frecuente |
erupciones cutáneas, picor, caída del cabello |
|
| Desde el punto de vista del aparato musculoesquelético y del tejido conjuntivo |
||
| No frecuente |
artalgia, mialgia |
|
| Frecuente |
disminución de la densidad mineral ósea |
|
| Frecuencia desconocida |
rabdomiólisis, osteomalacia (se manifiesta con dolor óseo y rara vez provoca fracturas), debilidad muscular, osteonecrosis |
|
| Desde el punto de vista de los riñones y de la función urinaria |
||
| Raro |
insuficiencia renal aguda rara, insuficiencia renal, tubulopatía renal proximal (incluido síndrome de Fanconi), aumento de la creatinina sérica |
|
| Muy raro |
necrosis aguda de los túbulos |
|
| Frecuencia desconocida |
nefritis (incluida nefritis intersticial aguda), diabetes insípida nefrogénica |
|
| Trastornos generales |
||
| Frecuente |
cansancio, malestar, fiebre |
|
| Muy raro |
astenia |
|
| Frecuencia desconocida |
síndrome de reconstitución inmune |
|
| Estudios |
||
| Frecuente |
aumento de los niveles de ALT y aspartato aminotransferasa (AST), creatina quinasa |
|
Descripción de reacciones adversas individuales
Alteraciones de la creatinina sérica
La creatinina sérica puede aumentar durante la primera semana de tratamiento con dolutegravir y luego permanecer estable. Se observó un cambio medio respecto al valor basal de 10 µmol/litro tras 48 semanas de tratamiento. El aumento de la creatinina fue comparable entre diferentes regímenes terapéuticos. Estos cambios no se consideran clínicamente significativos, ya que no reflejan alteraciones en la tasa de filtración glomerular.
Síndrome de reactivación inmune
En pacientes con VIH y deficiencia inmunitaria avanzada al inicio de la TAR (terapia antirretroviral combinada), puede presentarse una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales. También se han notificado trastornos autoinmunes (por ejemplo, enfermedad de Graves y hepatitis autoinmune), aunque el momento de aparición es más variable y estos eventos pueden ocurrir varios meses después del inicio del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).
Alteraciones de la función renal
Dado que lamivudina y tenofovir disoproxil pueden causar daño renal, se recomienda realizar un control de la función renal (ver sección «Precauciones de uso»). La tubulopatía renal proximal generalmente remite o mejora tras la interrupción del tenofovir disoproxil. Sin embargo, en algunos pacientes la depuración de la creatinina no se normaliza completamente, a pesar de la suspensión del tenofovir disoproxil. Los pacientes con riesgo de alteración de la función renal (por ejemplo, pacientes con factores de riesgo renales basales, enfermedad avanzada por VIH o que reciben medicamentos nefrotóxicos concomitantes) tienen un mayor riesgo de recuperación incompleta de la función renal, a pesar de la interrupción del tenofovir disoproxil (ver sección «Precauciones de uso»).
Tubulopatía renal
Las reacciones adversas que pueden ocurrir como consecuencia de la tubulopatía renal proximal incluyen rabdomiólisis, osteomalacia (manifestada como dolor óseo y, rara vez, fracturas), hipocalemia, debilidad muscular, miopatía e hipofosfatemia. Es improbable que estas reacciones sean causadas por el tratamiento con tenofovir disoproxil en ausencia de tubulopatía renal proximal.
Interacción con didanosina
No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxil y didanosina, ya que provoca un aumento del 40–60 % en la exposición sistémica a didanosina, lo que puede incrementar el riesgo de reacciones adversas asociadas con didanosina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Rara vez se han notificado casos de pancreatitis y acidosis láctica, a veces con desenlace letal.
Parámetros metabólicos
El peso corporal y los niveles de lípidos y glucosa en sangre pueden aumentar durante la terapia antirretroviral (ver sección «Precauciones de uso»).
Osteonecrosis
Se han notificado casos de osteonecrosis, especialmente en pacientes con factores de riesgo reconocidos, enfermedad por VIH avanzada o exposición prolongada a TAR. La frecuencia es desconocida (ver sección «Precauciones de uso»).
Coinfección por hepatitis B o C
En estudios clínicos con dolutegravir, el perfil de reacciones adversas en pacientes coinfectados por hepatitis B y/o C fue similar al de pacientes sin hepatitis, siempre que los valores basales de función hepática no excedieran cinco veces el límite superior de lo normal. Sin embargo, las desviaciones de los valores de AST y ALT fueron mayores en pacientes con coinfección por hepatitis B o C. El aumento de las enzimas hepáticas, compatible con el síndrome de reactivación inmune, se produjo en algunas personas con coinfección por hepatitis B o C al inicio del tratamiento con dolutegravir, especialmente en aquellas en las que se había interrumpido el tratamiento para la hepatitis B.
Los datos limitados en pacientes coinfectados por VIH/VHB o VIH/VHC indican que el perfil de efectos adversos de emtricitabina y tenofovir disoproxil en pacientes coinfectados por VIH/VHB o VIH/VHC fue similar al de pacientes con VIH sin coinfección. Sin embargo, como era de esperar, los niveles de AST y ALT aumentaron con mayor frecuencia que en la población general de pacientes infectados por VIH.
Reagudización de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento
En pacientes infectados por VIH y coinfectados por VHB, es posible la confirmación clínica y de laboratorio de hepatitis tras la interrupción del tratamiento (ver sección «Precauciones de uso»).
Grupos de pacientes especiales
Población pediátrica
Los datos limitados sobre el uso de dolutegravir en niños y adolescentes (de 6 a 18 años de edad y con un peso corporal de al menos 15 kg) indican ausencia de reacciones adversas adicionales, aparte de las observadas en adultos.
Las reacciones adversas observadas en pacientes pediátricos que recibieron tratamiento con tenofovir disoproxil o lamivudina como medicamentos individuales fueron similares a las observadas en estudios clínicos en adultos.
Se han notificado casos de disminución de la DMO en niños con el uso de tenofovir disoproxil. En adolescentes infectados por VIH que recibieron tenofovir disoproxil, el valor Z de DMO fue menor que en pacientes que recibieron placebo. En niños infectados por VIH que cambiaron a tenofovir disoproxil, el valor Z de DMO fue menor que en pacientes que continuaron con terapia que contenía estavudina o zidovudina.
Pacientes de edad avanzada
Debe tenerse precaución al administrar este medicamento a pacientes de edad avanzada, ya que con mayor frecuencia presentan disminución de la función renal.
Período de validez.
3 años.
Condiciones de conservación.
Conservar a una temperatura no superior a 30 °C en el envase original.
Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase.
30 o 60 comprimidos en un recipiente de plástico con dos sobres de desecante.
90 comprimidos en un recipiente de plástico con tres sobres de desecante.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
LUPIN LIMITED.
Dirección del fabricante y lugar de actividad.
Unidad-1, Parcela nº 6A1, 6A2, Sector-17, Zona Económica Especial, Mihan, Nagpur, Maharashtra 441108, India.