Dolutegravir, lamiwudyna i tenofoviru disoproxil fumaran tabletki 50 mg/300 mg/300 mg

INSTRUKCJA LEKU DO STOSOWANIA METODYCZNEGO Dolutegravir, lamiwudyna i tenofoviru disoproxil fumaran tabletki 50 mg/300 mg/300 mg

Skład:

substancje czynne: dolutegravir, lamiwudyna, tenofoviru disoproxil fumaran;

1 tabletka powlekana zawiera dolutegraviru sodowego odpowiadającego dolutegravirowi 50 mg, lamiwudynie 300 mg, tenofoviru disoproxil fumaranu 300 mg;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), celuloza mikrokryształyczna*, skrobioglikolan sodu, powidon, laktoza monohydrat, sodowa kroskarbokseluloza, hipromeloza, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, talk, stearyna magnezu, powłoka Opadry II 85F18422 White**;

* stosuje się celuloza mikrokryształyczną PH101 i PH112;

**skład powłoki Opadry II 85F18422 White: alkohol poliwinylowy, makrogol, talk, dwutlenek tytanu (E 171).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizykochemiczne: dwuwypukłe tabletki w kształcie kapsułkowym z zaokrąglonymi krawędziami, powleczone białą powłoką filmową, z oznaczeniem tłoczonym „L160” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwwirusowe do stosowania systemowego o działaniu bezpośrednim. Środki przeciwwirusowe do leczenia zakażenia HIV w kombinacjach. Kod ATC J05A R.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Dolutegravir

Mechanizm działania

Dolutegravir hamuje HIV-1 integrację, wiążąc się z aktywnym centrum enzymu integracji i blokując etap integracji retrowirusowego DNA, który jest kluczowy dla cyklu replikacji wirusa HIV.

Lamiwudyna, negatywny enancjomer 2'-dezoksy-3'-tiacytydyny, jest analogiem nukleozydu.

Tenofoviru disoproxil fumaran przekształca się in vivo w tenofowir, nukleozyd monofosforan (nukleotyd) – analog adenozynomonofosforanu.

Lamiwudyna i tenofowir fosforylują się przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio lamiwudynę trifosforan i tenofowir difosforan.

Lamiwudyna trifosforan i tenofowir difosforan konkurencyjnie hamują odwrotną transkryptazę HIV-1 (RT), co prowadzi do przerwania łańcucha DNA. Obie substancje są aktywne wobec HIV-1 i HIV-2, a także wobec wirusa zapalenia wątroby typu B.

Aktywność przeciwwirusowa w hodowli komórkowej

Dolutegravir. IC50 dolutegraviru w różnych laboratoryjnych szczepach HIV-1 z wykorzystaniem mononuklearnych komórek krwi obwodowej (PBMC) wynosił 0,5 nM, a przy użyciu komórek MT-4 – w zakresie od 0,7 do 2 nM. IC50 był podobny dla izolatów klinicznych bez istotnych różnic między podtypami (A, B, C, D, E, F i G). Średnia wartość IC50 dla trzech izolatów HIV-2 wynosiła 0,18 nM (zakres 0,09–0,61 nM).

Lamiwudyna. Aktywność przeciwwirusową lamiwudyny wobec HIV-1 oceniano w szeregu linii komórkowych, w tym monocytach i PBMC, przy użyciu standardowych analiz wrażliwości. Wartości EC50 zawierały się w zakresie od 0,003 do 15 µM wobec wirusów HIV-1 podtypów A–G i grupy O.

Tenofoviru disoproxil. Aktywność przeciwwirusową tenofowiru wobec laboratoryjnych i klinicznych izolatów HIV-1 oceniano w limfoblastoidalnych liniach komórkowych T, pierwotnych monocytach/makrofagach i PBMC. Wartości EC50 dla tenofowiru zawierały się w granicach 0,04–8,5 µM. Tenofovir wykazywał aktywność przeciwwirusową w hodowli komórkowej wobec wirusów HIV-1 podtypów A, B, C, D, E, F, G i O (wartości EC50 zawierały się w zakresie 0,5–2,2 µM).

Aktywność przeciwwirusowa w połączeniu z działaniem innych środków przeciwwirusowych

Nie zaobserwowano efektu antagonizmu in vitro pomiędzy dolutegravirem a innymi testowanymi lekami przeciwwirusowymi, takimi jak staudydyna, abakawir, efawirenz, nevirapyna, lopinawir, amprenawir, enfuwertyd, marawirok i raltegravir. Ponadto nie zaobserwowano efektu antagonizmu pomiędzy dolutegravirem a adefowirem: rybawiryna nie miała wyraźnego wpływu na aktywność dolutegraviru.

Nie zaobserwowano efektu antagonizmu in vitro pomiędzy lamiwudyną a innymi lekami przeciwwirusowymi (testowane środki: abakawir, didanozyna, nevirapyna i zydowudyna).

Wpływ surowicy krwi ludzkiej

W 100% surowicy krwi ludzkiej stwierdzono średnio 75-krotną zmianę stężenia hamującego (IC) dolutegraviru, w wyniku czego IC90 skorygowane o wiązanie z białkami wynosiło 0,064 µg/ml.

Odporność in vitro (dolutegravir)

W szczepie NL432 zaobserwowano mutacje E92Q (FC 3) i G193E (również FC 3). Mutacja E92Q występowała u pacjentów z wcześniej istniejącą opornością na raltegravir, którzy następnie otrzymywali dolutegravir (zakwalifikowano jako mutację wtórną dla dolutegraviru).

W programie klinicznym z wykorzystaniem klinicznych izolatów podtypów B, C i A/G zaobserwowano mutację R263K. W podtypach hodowli C i A/G zastąpienie integrazy R263K zaobserwowano w jednej hodowli, a G118R – w dwóch hodowlach. O mutacji R263K donoszono u dwóch pacjentów z podtypami B i C, którzy otrzymywali terapię przeciwwirusową i nie otrzymywali inhibitorów integracji, ale bez wpływu na wrażliwość na dolutegravir in vitro. Mutacja G118R obniżała wrażliwość na dolutegravir w mutacjach kierowanych do miejsca (FC 10), ale nie występowała u pacjentów otrzymujących dolutegravir w programie fazy III.

Pierwotne mutacje raltegraviru/elwitagraviru (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) nie wpływają na wrażliwość in vitro na dolutegravir jako pojedyncze mutacje. Gdy w eksperymentach z mutacjami kierowanymi do miejsca dodano mutacje związane z inhibitorami wtórnymi (dla raltegraviru/elwitagraviru) do tych pierwotnych mutacji, wrażliwość na dolutegravir pozostawała niezmieniona (FC < 2 w porównaniu z typem dzikim), z wyjątkiem mutacji Q148, gdzie FC wynosiło 5–10 lub więcej przy kombinacji pewnych mutacji wtórnych. Efekt mutacji Q148 (H/R/K) został również sprawdzony w eksperymentach z mutacjami kierowanymi do miejsca. Przy sekwencyjnym przekazywaniu z szczepem NL432, rozpoczynając od mutacji kierowanych do miejsca zawierających N155H lub E92Q, dalszy wybór oporności nie wystąpił (wskaznik FC nie zmienił się, pozostając bliski 1). W przeciwieństwie do tego, w przypadku mutantów noszących mutację Q148H (FC 1), zaobserwowano różne mutacje wtórne z dalszym zwiększeniem wskaźnika FC do wartości >10. Klinicznie istotna wartość fenotypowego odłączenia (FC w stosunku do typu dzikiego) nie została określona; oporność genotypowa była lepszym wskaźnikiem prognostycznym wyników.

W analizie wrażliwości na dolutegravir w izolatach opornych na raltegravir u pacjentów, którzy wcześniej przyjmowali raltegravir, dolutegravir miał wskaźnik FC ≤ 10 w 94% z 705 klinicznych hodowli.

Odporność in vivo (dolutegravir)

U wcześniej nieleczonych pacjentów, którzy w badaniach klinicznych otrzymywali dolutegravir + 2 inhibitory odwrotnej transkryptazy nukleozydowej (NRTI), oporność nie rozwijała się ani do inhibitorów integracji, ani do NRTI (n = 1118, obserwacja przez 48–96 tygodni).

U pacjentów, u których poprzednie leczenie przeciwwirusowe nie powiodło się i którzy nie otrzymywali inhibitora integracji, zmiana inhibitorów integracji miała miejsce u 4 z 354 pacjentów (dalsza obserwacja przez 48 tygodni), którzy otrzymywali dolutegravir w połączeniu z reżimem tła wybranym przez badacza. Z tych czterech pacjentów dwóch miało unikalną substytucję R263K integracji, maksymalne FC 1,93, jeden miał polimorficzną substytucję V151V/I, maksymalne FC 0,92, a jeden miał istniejące mutacje integracji i, jak się uważa, był leczony inhibitorami integracji lub zainfekowany wirusem opornym na inhibitory integracji. Mutacja R263K została również wybrana in vitro (patrz wyżej).

W obecności oporności na klasę inhibitorów integracji wybrane zostały poniższe mutacje po 24 tygodniach u 32 pacjentów z ustaloną przez protokół wirusologiczną nieskutecznością (WNN) i z parą genotypów (wszyscy otrzymywali dolutegravir 50 mg 2 razy dziennie + zoptymalizowane środki tła): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) i E157E/Q (n = 1). Oporność na inhibitory integracji, która pojawia się przed leczeniem, zwykle występuje u pacjentów z historią mutacji Q148 (początkową lub historyczną). Pięciu innych pacjentów miało WNN między 24 a 48 tygodniem, a 2 z tych 5 miało mutacje pojawiające się w trakcie leczenia. Obserwowanymi mutacjami lub mieszaninami mutacji były L74I (n = 1), N155H (n = 2). Mutacje pojawiające się w trakcie leczenia u 30 pacjentów z pierwotną genotypową opornością na inhibitory integracji, którzy otrzymywali leczenie dolutegravirem (plus zoptymalizowana terapia tła), odpowiadały tym wynikom.

Odporność in vitro i in vivo (lamiwudyna i tenofowir)

Mutację K65R wybiera się in vitro, gdy HIV-1 hoduje się w obecności rosnących stężeń tenofowiru. Ta mutacja może również pojawić się in vivo przy wirusologicznej nieskuteczności schematu leczenia zawierającego tenofowir. Mutacja K65R zmniejsza wrażliwość na tenofowir in vitro o około 2 razy i jest związana z brakiem odpowiedzi na terapię zawierającą tenofowir. W badaniach klinicznych u pacjentów, którzy wcześniej leczono, oceniano aktywność przeciwwirusową tenofowiru wobec szczepów HIV-1 opornych na inhibitory nukleozydowe. Uzyskane wyniki wskazują, że u pacjentów, u których HIV posiadał 3 lub więcej mutacji związanych z analogiem tymidynowym (TAMs), w tym mutację M41L lub mutację odwrotnej transkryptazy L210W, obserwowano zmniejszoną reakcję na leczenie tenofowirem.

W wielu przypadkach, gdy schemat leczenia zawierający lamiwudynę jest nieskuteczny (choć rzadziej, gdy schemat leczenia zawiera inhibitor proteazy wzmocniony rytonawirem), mutacja M184V może pojawić się we wczesnym etapie leczenia. Mutacja M184V powoduje wysoki poziom oporności na lamiwudynę (zmniejszenie wrażliwości o ponad 300 razy). Replikacja wirusa z mutacją M184V jest mniejsza niż wirusa niezmienionego. Dane in vitro pozwalają przypuszczać, że kontynuacja leczenia lamiwudyną w ramach terapii przeciwwirusowej, mimo rozwoju M184V, może zapewnić pozostałą aktywność przeciwwirusową (prawdopodobnie poprzez zaburzenie ruchliwości wirusa). Kliniczne znaczenie tych danych nie jest ustalone. W związku z tym utrzymanie leczenia lamiwudyną przy obecności mutacji M184V można rozważyć tylko w przypadku wysokiego ryzyka nieskuteczności głównego schematu leczenia NRTI.

Oporność krzyżowa spowodowana mutacją M184V jest ograniczona do inhibitorów nukleozydowych/nukleotydowych z klasy środków przeciwwirusowych. M184V zapewnia pełną oporność krzyżową na emtrycytabinę. [Na podstawie systematycznego przeglądu przypuszcza się, że emtrycytabina i lamiwudyna są farmakologicznie równoważne i klinicznie wzajemnie zastępowalne w leczeniu infekcji HIV. Dlatego tutaj odnosi się również do danych uzyskanych dla emtrycytabiny]. Zydowudyna i staudydyna zachowują swoją aktywność przeciwwirusową wobec opornego na lamiwudynę HIV-1. Abakawir utrzymuje swoją aktywność przeciwwirusową wobec opornego na lamiwudynę HIV-1 zawierającego wyłącznie mutację M184V. Mutacja M184V wykazuje < 4-krotne zmniejszenie wrażliwości na didanozynę, kliniczne znaczenie tego nie jest znane.

Wpływ na parametry elektrokardiograficzne

Nie stwierdzono wpływu na interwał QTc przy stosowaniu leku w dawkach przekraczających dawkę kliniczną 3-krotnie.

Wyniki kliniczne

Kilka badań klinicznych potwierdziło skuteczność poszczególnych składników tego skojarzonego leku o stałej dawce. Dolutegravir, lamiwudyna i tenofowiru disoproxil stosowano jako oddzielne substancje w różnych skojarzonych schematach. Badania kliniczne z kombinacją dolutegraviru, lamiwudyny i tenofowiru disoproxilu nie były prowadzone.

Gdy emtrycytabinę i tenofowiru disoproxil połączono z dolutegravirem w dwóch badaniach klinicznych z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów z infekcją HIV-1, odsetek pacjentów (ITT) z HIV-RNA < 50 kopii/ml wynosił 93% i 94% po 48 tygodniach.

Farmakokinetyka.

Dolutegravir

Farmakokinetyka dolutegraviru jest podobna u zdrowych ochotników i pacjentów zakażonych HIV. Zmienność farmakokinetyki dolutegraviru jest niska lub średnia. Absolutna biodostępność dolutegraviru nie została określona.

Wchłanianie

Dolutegravir jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu ze średniem czasem osiągnięcia maksymalnej stężenia (Tmax) 2–3 godziny po przyjęciu tabletki.

Spożycie posiłku zwiększa stopień i spowalnia szybkość wchłaniania dolutegraviru. Biodostępność dolutegraviru zależy od składu żywności: produkty o niskiej, średniej i wysokiej zawartości tłuszczu zwiększały pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC(0-∞)) dolutegraviru o 33%, 41% i 66%, zwiększały maksymalne stężenie (Cmax) o 46%, 52% i 67%, wydłużały Tmax do 3, 4 i 5 godzin z 2 godzin w warunkach przyjmowania na czczo odpowiednio. To zwiększenie parametrów farmakokinetycznych może mieć znaczenie kliniczne u pacjentów z pewną opornością na leki z klasy inhibitorów integracji. W związku z tym lek zaleca się stosować podczas spożywania posiłku pacjentom zakażonym HIV z opornością na leki z klasy inhibitorów integracji (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Absolutna biodostępność dolutegraviru nie została określona.

Rozkład

Dolutegravir charakteryzuje się wysokim powinowactwem do wiązania (> 99%) z białkami osocza krwi, co ustalono na podstawie danych in vitro. Widoczny objętość rozkładu wynosi 17–20 l u pacjentów zakażonych HIV, na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki. Ogólne proporcje stężenia radioaktywności związanej z lekiem w krwi i osoczu wahają się w zakresie od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalne wiązanie radioaktywności z komórkowymi składnikami krwi. Niezwiązana frakcja dolutegraviru w osoczu krwi zwiększa się przy niskim stężeniu albuminy osocza (<35 g/l), co można zaobserwować u pacjentów z umiarkowanym niedostatecznością wątroby.

Dolutegravir wykrywany jest w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR). U 13 pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i w tym czasie byli na stabilnym reżimie dolutegraviru w kombinacji z abakawirem/lamiwudyną, stężenie dolutegraviru w PMR wynosiło średnio 18 ng/ml (na poziomie stężenia frakcji niezwiązanej leku w osoczu i powyżej IC50).

Dolutegravir wykrywany jest w drogach rodnych mężczyzn i kobiet. AUC w wydzielinach szyjkowo-pochwowych, tkance szyjki macicy i tkance pochwy wynosiło 6–10% odpowiedniego wskaźnika w osoczu, określonego w stanie równowagi. AUC w nasieniu i tkance odbytu wynosiło odpowiednio 7% i 17% analogicznego wskaźnika w osoczu, określonego w stanie równowagi.

Biotransformacja

Dolutegravir metabolizuje się głównie poprzez glukuronidację enzymem UGT1A1 i w niewielkim stopniu – enzymem CYP3A. Dolutegravir krąży głównie w osoczu krwi; wydalanie nienaruszonej substancji czynnej przez nerki jest dość niskie (<1% dawki). 53% całkowitej dawki leku podanej doustnie wydala się nienaruszone z kałem. Nie wiadomo, czy jest to całkowicie lub częściowo związane z nieabsorbowanym lekiem lub wydzielaniem z żółcią koniugatu glukuronidu, który może następnie ulec rozkładowi z utworzeniem pierwotnej substancji w światle jelita. 32% całkowitej dawki leku podanej doustnie wydala się z moczem w postaci glukuronidu dolutegraviru (18,9% całkowitej dawki), metabolitu N-dealkilacji (3,6% całkowitej dawki) i metabolitu utworzonego poprzez utlenienie na węglu benzylowym (3% całkowitej dawki).

Wydalanie

Okres półtrwania dolutegraviru wynosi ~14 godzin. Widoczny całkowity klirens leku z osocza krwi (CL/F) wynosi około 1 l/godz. u pacjentów zakażonych HIV, ustalony na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki.

Interakcje z lekami (in vitro)

Transportery: brak istotnego hamowania P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 lub MRP4; brak substratu OATP 1B1, OATP 1B3 lub OCT 1.

Enzymy metabolizujące: brak istotnego hamowania (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridylo-difosfato-glukuronozylotransferaz (UGT) 1A1 lub UGT2B7; brak indukcji CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4.

Tenofoviru disoproxil fumaran

Tenofoviru disoproxil fumaran to rozpuszczalny w wodzie ester prolek, który szybko przekształca się in vivo w tenofowir i formaldehyd.

Tenofovir przekształca się wewnątrzkomórkowo na tenofowir monofosforan i na aktywny składnik – tenofowir difosforan.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu u pacjentów zakażonych HIV tenofowiru disoproxil fumaran szybko wchłania się i przekształca się w tenofowir. Biodostępność doustna – 25%. Wartości Cmax i AUC wynosiły odpowiednio 35,9% i 24,0%, Tmax – 1,03 (± 0,60) godziny.

W przypadku przyjmowania tenofowiru disoproxil fumaranu z pożywieniem bogatym w tłuszcze zwiększała się biodostępność doustna, przy czym wartości AUC tenofowiru zwiększały się o około 40%, a Cmax – o około 14%. Jednak stosowanie tenofowiru disoproxil fumaranu z lekkim posiłkiem nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę tenofowiru.

Rozkład

Po wewnątrzżylowym podaniu stała objętość rozkładu tenofowiru wynosiła około 800 ml/kg. Wiązanie in vitro tenofowiru z białkami osocza lub surowicy krwi wynosiło mniej niż 0,7% i 7,2% odpowiednio.

Wydalanie

Tenofovir wydala się głównie przez nerki zarówno poprzez filtrację, jak i aktywny transport tubularny, przy czym po wewnątrzżylowym podaniu około 70–80% dawki wydala się nienaruszone z moczem. Całkowity klirens wynosił około 230 ml/godz./kg (około 300 ml/min). Klirens nerkowy obserwowano na poziomie szybkości filtracji kłębuszkowej około 160 ml/godz./kg (około 210 ml/min). Wskazuje to, że sekrecja tubularna jest ważnym elementem wydalania tenofowiru. Po doustnym podaniu końcowy okres półtrwania tenofowiru wynosi od 12 do 18 godzin. W monocytach krwi obwodowej człowieka, które nie rozmnażają się, okres półtrwania tenofowiru difosforanu wynosi około 50 godzin, podczas gdy w stymulowanych fitohemaglutyniną PBMCs wynosił około 10 godzin.

W trakcie badania stwierdzono, że tenofowir wydala się poprzez aktywną sekrecję tubularną, przechodząc przez komórki kanalików proxymalnych za pomocą transporterów organicznych jonów człowieka (hOAT) 1 i 3, i wydala się z moczem za pomocą białka opornego na wiele leków 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Badania in vitro wykazały, że ani tenofowir, ani tenofowiru disoproxil fumaran nie są substratami enzymatycznego systemu CYP450. Brak istotnego hamowania CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 lub CYP1A1/2.

Lamiwudyna

Lamiwudyna jest szybko wchłaniana po doustnym podaniu.

Biodostępność lamiwudyny wynosi 80–85%.

Wartości Cmax i AUC wynosiły odpowiednio 27,2% i 22,5%, Tmax – 2,11 (± 0,86) godziny. Jednoczesne stosowanie lamiwudyny z posiłkiem prowadzi do wydłużenia Tmax i zmniejszenia Cmax o 47%. Jednak ilość wchłanianej lamiwudyny (według wskaźnika AUC) nie zmienia się.

Rozkład

Badania wykazały, że po wewnątrzżylowym podaniu średni objętość rozkładu lamiwudyny wynosi 1,3 l/kg. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i wykazuje ograniczone wiązanie z głównymi białkami osocza krwi (<36% albuminy surowicy in vitro).

Metabolizm

Lamiwudyna przechodzi przez mały obieg wydalania. Lamiwudyna wydala się głównie w nienaruszonej formie przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznej z lamiwudyną jest niskie, ponieważ niewielka ilość lamiwudyny metabolizuje się w wątrobie (5–10%) i poziom wiązania z białkami osocza krwi jest niski.

Wydalanie

Okres półtrwania lamiwudyny wynosi od 5 do 7 godzin. Okres półtrwania wewnątrzkomórkowego lamiwudyny trifosforanu wynosi około 22 godziny. Średni klirens systemowy lamiwudyny wynosi około 0,32 l/godz./kg z przeważnie nerkowym klirencem (ponad 70%), w tym sekrecją kanalikową poprzez organiczny system transportu kationów.

Grupy specjalne pacjentów

Dzieci

Badania farmakokinetyki (FK) dolutegraviru u 10 pacjentów zakażonych HIV-1 w wieku od 12 do 18 lat, którzy mieli wcześniejsze doświadczenie z terapią przeciwwirusową, wykazały, że dawka dolutegraviru 50 mg raz dziennie prowadziła do wpływu dolutegraviru porównywalnego z takim u dorosłych otrzymujących dawkę 50 mg raz dziennie. W trakcie badania farmakokinetyki u dzieci w wieku od 6 do 12 lat stwierdzono, że dawki 25 mg raz dziennie u pacjentów o masie ciała nie mniejszej niż 20 kg oraz 35 mg raz dziennie u pacjentów o masie ciała nie mniejszej niż 30 kg prowadziły do wpływu dolutegraviru porównywalnego z takim u dorosłych. Ponadto modelowanie populacyjne FK i analiza symulacyjna wykazały, że dawkowanie oparte na masie ciała (20 mg, 25 mg, 35 mg i 50 mg) u dzieci w wieku od 6 lat z masą ciała nie mniejszą niż 15 kg zapewnia porównywalny wpływ z takim u dorosłych (50 mg), a najmniejszy zakres masy ciała 15–20 kg odpowiada dawce 20 mg dziennie.

Ekspozycja na tenofowir, osiągnięta u pacjentów w wieku nastoletnim otrzymujących doustne dawki dzienne 245 mg tenofowiru disoproxilu, była podobna do ekspozycji osiągniętej u dorosłych otrzymujących jednorazowe dawki dzienne tenofowiru disoproxilu 245 mg.

Badania farmakokinetyki tenofowiru disoproxilu w dawce 245 mg w postaci tabletek z udziałem dzieci poniżej 12 roku życia lub z zaburzeniami funkcji nerek nie były prowadzone.

Dostępne są ograniczone dane dotyczące nastolatków otrzymujących dawkę dzienną 300 mg lamiwudyny. Parametry farmakokinetyczne są porównywalne z takimi u dorosłych.

Pacjenci w wieku podeszłym

Analiza populacyjna farmakokinetyki dolutegraviru z wykorzystaniem danych uzyskanych u dorosłych zakażonych HIV wykazała, że nie było klinicznie istotnego wpływu wieku pacjenta na farmakokinetykę dolutegraviru.

Dane farmakokinetyczne dotyczące dolutegraviru, tenofowiru i lamiwudyny u osób w wieku 65 lat są ograniczone.

Zaburzenia funkcji nerek

Dane farmakokinetyczne zostały uzyskane oddzielnie dla dolutegraviru, tenofowiru i lamiwudyny.

Klirens nerkowy nienaruszonej substancji czynnej jest drugorzędną drogą wydalania dolutegraviru. Farmakokinetykę dolutegraviru badano u dorosłych z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min) i porównywano z taką u zdrowych ochotników grup kontrolnych. Wpływ dolutegraviru zmniejszył się o około 40% u osób z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek. Mechanizm zmniejszenia jest nieznany. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. Dolutegravir nie był badany u pacjentów na dializie.

Badania lamiwudyny wykazały, że stężenie w osoczu krwi (AUC) zwiększa się u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek z powodu zmniejszenia klirensu. Na podstawie danych dotyczących lamiwudyny lek nie jest zalecany pacjentom z klirens kreatyniny < 50 ml/min.

W porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek, średnia ekspozycja na tenofowir wzrosła z 2185 ng•godz./ml u osób z klirens kreatyniny powyżej 80 ml/min, niezainfekowanych HIV lub wirusem zapalenia wątroby, do 3064 ng•godz./ml, 6009 ng•godz./ml i 15985 ng•godz./ml u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek odpowiednio.

Oczekuje się, że zalecenia dotyczące zwiększenia przedziału dawkowania u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek prowadzą do wyższych stężeń szczytowych w osoczu i zmniejszenia poziomu Cmin w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Kliniczne konsekwencje tego są nieznane.

U pacjentów z terminalnym stadium niewydolności nerek (TNNN) (klirens kreatyniny mniejszy niż 10 ml/min), wymagających hemodializy, stężenie tenofowiru między dializami znacznie wzrasta w ciągu 48 godzin, osiągając średnie Cmax 1032 ng/ml i średnie AUC0-48h 42857 ng•godz./ml. Zaleca się zmianę przedziału dawkowania tenofowiru disoproxilu 245 mg u pacjentów z klirens kreatyniny < 50 ml/min lub u pacjentów z TNNN wymagających dializy.

Farmakokinetyka tenofowiru u pacjentów z klirens kreatyniny < 10 ml/min, którzy nie są na hemodializie, oraz u pacjentów z TNNN otrzymujących dializę otrzewnową lub inne formy dializy, nie była badana.

Zaburzenia funkcji wątroby

Dane farmakokinetyczne zostały uzyskane oddzielnie dla dolutegraviru, tenofowiru i lamiwudyny. Dolutegravir metabolizuje się głównie i wydala się przez wątrobę. Gdy jednorazową dawkę 50 mg dolutegraviru podawano 8 pacjentom z umiarkowaną niewydolnością wątroby (klasa B wg klasyfikacji Childa-Pugh) i 8 zdrowym dorosłym ochotnikom kontrolnym, całkowite stężenie dolutegraviru w osoczu krwi było takie samo. Jednak zaobserwowano 1,5–2-krotne zwiększenie niezwiązanego dolutegraviru u osób z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami kontrolnymi. Korekta dawki nie jest uważana za konieczną u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. Wpływ ciężkich zaburzeń funkcji wątroby na farmakokinetykę dolutegraviru nie był badany.

Nie zaobserwowano istotnych zmian w farmakokinetyce lamiwudyny i tenofowiru disoproxilu u osób z różnym stopniem uszkodzenia wątroby.

Polimorfizmy w enzymach metabolizujących leki

Nie zaobserwowano powszechnych polimorfizmów w enzymach metabolizujących leki, które zmieniają farmakokinetykę dolutegraviru w klinicznie istotnym stopniu. W metaanalizie z wykorzystaniem farmakogenomiki u pacjentów z genotypami UGT1A1 zaobserwowano o 32% niższy klirens dolutegraviru i o 46% wyższy wskaźnik AUC w porównaniu z pacjentami z genotypami związanymi z normalnym metabolizmem przez UGT1A1.

Płeć

Analiza zsumowanych danych farmakokinetycznych uzyskanych w badaniach z udziałem dorosłych nie wykazała klinicznie istotnego wpływu płci na farmakokinetykę dolutegraviru. Nie ma dowodów, że należy korygować dawkę dolutegraviru, tenofowiru lub lamiwudyny na podstawie wpływu płci na parametry farmakokinetyczne.

Rasa

Analiza zsumowanych danych farmakokinetycznych uzyskanych w badaniach z udziałem dorosłych nie wykazała klinicznie istotnego wpływu rasy na ekspozycję na dolutegravir. Nie ma dowodów, że należy korygować dawkę dolutegraviru, tenofowiru lub lamiwudyny na podstawie wpływu rasy na parametry farmakokinetyczne.

Współinfekcja wirusem zapalenia wątroby B lub C

Analiza farmakokinetyczna wykazała, że współinfekcja wirusem zapalenia wątroby C nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę dolutegraviru. Dane dotyczące osób z współinfekcją wirusem zapalenia wątroby B są ograniczone.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie dorosłych i dzieci w wieku od 12 lat z masą ciała powyżej 40 kg, zakażonych wirusem immunodeficytu człowieka (HIV).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub dowolny składnik pomocniczy leku.

Jednoczesne stosowanie z dofetylidem.

Jednoczesne stosowanie z lekami o wąskim oknie terapeutycznym, które są substratami przenośnika kationów organicznych 2 (OCT2), w tym famprydyną (znaną również jako dalfamprydyna) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Badania interakcji leku z innymi lekami nie były prowadzone. Wszystkie interakcje, które zostały zidentyfikowane podczas stosowania dolutegraviru, lamiwudyny i tenofowiru disoproxilu oddzielnie, mogą występować również w przypadku stosowania tych substancji w kombinacji. Badania interakcji z powyższymi substancjami przeprowadzono wyłącznie na dorosłych.

Dolutegravir

Wpływ innych leków na farmakokinetykę dolutegraviru

W przypadku oporności na leki z grupy inhibitorów integrazy należy unikać czynników, które zmniejszają stężenie dolutegraviru.

Dolutegravir jest wydalany głównie poprzez metabolizm pod wpływem enzymu UGT1A1. Dolutegravir jest również substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp oraz BCRP (białka odporności na raka piersi); w związku z tym leki, które indukują te enzymy, mogą obniżyć stężenie dolutegraviru we krwi i zmniejszyć jego efekt terapeutyczny. Jednoczesne stosowanie dolutegraviru z innymi lekami, które hamują te enzymy, może zwiększyć stężenie dolutegraviru we krwi.

Wchłanianie dolutegraviru jest zmniejszane przez pewne leki przeciwwskazowe (patrz tabela 1).

Wpływ dolutegraviru na farmakokinetykę innych leków

In vivo dolutegravir nie wpływa na midazolam – detektor CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i in vitro nie oczekuje się wpływu dolutegraviru na farmakokinetykę leków, które są substratami głównych enzymów lub przenośników, takich jak CYP3A4, CYP2C9 czy P-gp.

In vitro dolutegravir hamuje nerkowy białkowy przenośnik kationów organicznych 2 (OCT2) oraz wielopodstawowy przenośnik leków i przenośnik toksyn ekstruzyjnych 1 (MATE-1). In vivo u pacjentów zaobserwowano zmniejszenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja sekrecyjna zależy od przenośników OCT2 i MATE-1). In vivo dolutegravir może zwiększać stężenie we krwi leków, których wydalanie zależy od OCT2 lub MATE-1 (np. dofetylid, metformina).

In vitro dolutegravir hamuje nerkowe przenośniki wychwytu substratów, przenośniki organicznych anionów OAT1 i OAT3. Ze względu na niewystarczający wpływ substratu tenofowiru na farmakokinetykę OAT in vivo, hamowanie OAT1 in vivo jest mało prawdopodobne. Hamowanie OAT3 nie zostało zbadane in vivo. Dolutegravir może zwiększać stężenie we krwi leków, których wydalanie zależy od OAT3.

Zidentyfikowane oraz teoretycznie możliwe interakcje z poszczególnymi lekami przeciwwirusowymi i innymi lekami wymieniono w tabeli 1; dane farmakokinetyczne odzwierciedlają wyniki badań przeprowadzonych u dorosłych.

Interakcje związane z lamiwudyną

Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych jest niskie ze względu na ograniczony metabolizm, niskie wiązanie z białkami osocza i niemal całkowity klirens nerkowy.

Podanie trimetoprimu/sulfametoksazolu w dawce 160 mg/800 mg prowadzi do zwiększenia wpływu lamiwudyny o 40% poprzez składnik trimetoprim; składnik sulfametoksazol nie oddziaływał. Jednakże, jeśli pacjent nie ma zaburzeń funkcji nerek, nie jest konieczna korekta dawkowania lamiwudyny (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”). Lamivudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprimu ani sulfametoksazolu. Gdy jednoczesne podawanie jest uzasadnione, pacjentów należy monitorować klinicznie. Należy unikać jednoczesnego stosowania lamiwudyny z wysokimi dawkami ko-trimoksazolu w leczeniu zapalenia płuc Pneumocystis jirovecii (PCP) i toksoplazmozy.

Należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji z innymi lekami stosowanymi jednocześnie, szczególnie gdy głównym mechanizmem eliminacji jest aktywna sekrecja nerkowa poprzez układ transportu kationów organicznych, np. trimetoprim. Inne leki (w tym ranitydyna, cyklotydyna) są częściowo usuwane tym mechanizmem i wykazano, że nie oddziałują z lamiwudyną. Analogi nukleozydów (np. didanozyna), takie jak zydowudyna, nie są usuwane tym mechanizmem i mało prawdopodobne jest ich oddziaływanie z lamiwudyną.

Obserwowano niewielkie zwiększenie Cmax (28%) zydowudyny przy stosowaniu lamiwudyny, jednak AUC nie zmienia się istotnie. Zydowudyna nie wpływa na farmakokinetykę lamiwudyny (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Ze względu na podobieństwo lamiwudynę nie należy stosować jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina. Nie należy również stosować kombinacji z żadnymi innymi lekami zawierającymi lamiwudynę.

Lamivudyna in vitro hamuje fosforylację wewnątrzkomórkową kladyrybiny, co może prowadzić do potencjalnego ryzyka utraty skuteczności kladyrybiny w przypadku ich połączenia w warunkach klinicznych. Niektóre wyniki kliniczne również potwierdzają możliwą interakcję między lamiwudyną a kladyrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladyrybiną nie jest zalecane (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Metabolizm lamiwudyny nie obejmuje CYP3A, co czyni mało prawdopodobnym interakcje z lekami, które są metabolizowane przez ten układ (np. inhibitory proteazy).

Jednoczesne podanie roztworu sorbitolu (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) z pojedynczą dawką 300 mg lamiwudyny w formie roztworu doustnego prowadziło do zależnego od dawki zmniejszenia odpowiednio o 14%, 32% i 36% AUC∞ lamiwudyny oraz o 28%, 52% i 55% Cmax lamiwudyny u dorosłych. Jeśli to możliwe, należy unikać długotrwałego jednoczesnego stosowania leku z lekami zawierającymi sorbitol lub inne polialkohole o działaniu osmotycznym, albo monosacharydowe alkohole (np. ksylitol, manitol, lakcytol, maltytol). W przypadku, gdy nie można uniknąć długotrwałego jednoczesnego stosowania, konieczny jest częstszy monitoring obciążenia wirusem HIV-1.

Interakcje pośredniczone przez tenofowir

Didanozyna. Jednoczesne stosowanie tenofowiru disoproxilu fumaranu i didanozyny nie jest zalecane.

Leki wydalane przez nerki. Ponieważ tenofowir jest głównie wydalany przez nerki, jednoczesne stosowanie tenofowiru disoproxilu fumaranu z lekami, które hamują funkcję nerek lub konkuruje o aktywną sekrecję kanalikową poprzez białka transportowe hOAT1, hOAT3 lub MRP4 (np. cydofowir), może zwiększyć stężenie tenofowiru i/lub leków stosowanych jednocześnie w osoczu.

Należy unikać jednoczesnego stosowania tenofowiru disoproxilu fumaranu z lekami nefrotoksycznymi (np. aminoglikozydami, amfoterycyną B, foskarnetem, gancyklowirem, pentamidyną, interleukiną-2, wancomycyną, cydofowirem).

Ze względu na to, że takrolimus może wpływać na funkcję nerek, zaleca się dokładne monitorowanie stanu pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu z tenofowirem disoproxilu fumaranem.

Interakcje między kombinacją dolutegravir, lamivudyna i tenofowir disoproxil a lekami stosowanymi jednocześnie wymieniono w tabeli 1 (zwiększenie oznaczono jako ↑, zmniejszenie jako ↓, brak zmian jako ↔, pole pod krzywą „stężenie–czas” – AUC, maksymalne stężenie obserwowane – Cmax, stężenie na końcu przedziału dawkowania – Cτ).

Tabela 1

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania.

Testowanie na obecność przeciwciał wobec wirusa zapalenia wątroby typu B powinno być zaproponowane wszystkim pacjentom przed rozpoczęciem terapii zawierającej lamiwudynę i tenofoviru disoproxil (patrz dalej „Pacjenci z HIV i współinfekcją wirusem zapalenia wątroby typu B (HBW) lub typu C (HCW)”).

Przekazywanie HIV

Skuteczna terapia przeciwwirusowa może znacząco zmniejszyć ryzyko przeniesienia HIV drogą seksualną. Ryzyko jednak może nie zostać całkowicie wyeliminowane. Dlatego ważne jest stosowanie środków bezpieczeństwa zgodnie z krajowymi i innymi autorytatywnymi zaleceniami w celu zapobiegania przeniesieniu wirusa.

HIV-1 oporny na inhibitory integrazy

W przypadku decydowania o stosowaniu dolutegraviru u pacjentów z opornością HIV-1 na inhibitory integrazy należy wziąć pod uwagę, że jego aktywność jest znacznie mniejsza wobec szczepów wirusa z mutacją Q148 oraz dwiema lub więcej dodatkowymi mutacjami wtórnymi (G140A/C/S, E138A/K/T, L74I). Skuteczność dolutegraviru jest mało prawdopodobna w leczeniu HIV-1 z takim typem oporności na inhibitory integrazy.

Reakcje nadwrażliwościowe

Reakcje nadwrażliwościowe związane z dolutegravirem charakteryzują się wysypką, zmianami strukturalnymi i czasem zaburzeniami funkcji narządów, w tym ciężkimi reakcjami ze strony wątroby. Stosowanie dolutegraviru i innych leków należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwościowych (znaczna wysypka lub wysypka towarzysząca podwyższeniu poziomu enzymów wątrobowych, gorączce, ogólnemu niedowładowi, zmęczeniu, bólowi mięśni lub stawów, pęcherzom, zmianom błony śluzowej jamy ustnej, zapaleniu spojówek, obrzękowi twarzy, eozynofilii i obrzękowi naczyniowemu). Należy monitorować stan kliniczny, w tym poziom aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny. Opóźnienie w przerwaniu leczenia dolutegravirem lub innymi lekami w przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwościowych może prowadzić do reakcji alergicznej zagrożonej życiem.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z zaawansowaną niedobornością immunologiczną na początku terapii kombinowanej antyretrowirusowej (TAKT) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne, co może prowadzić do poważnych stanów klinicznych lub nasilenia objawów. Reakcje te zazwyczaj pojawiają się w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy TAKT. Przykładami takich stanów są retinopatia cytomegalowirusowa, ogólnoustrojowe lub ogniskowe infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy zapalne należy ocenić i w razie potrzeby leczyć.

Zgłaszano również o autoimmunologiczne zaburzenia (takie jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), które pojawiały się w trakcie odbudowy odporności. Jednak czas wystąpienia choroby był bardziej zmienny, a te zjawiska mogą pojawić się po wielu miesiącach od rozpoczęcia leczenia.

Podwyższony poziom enzymów wątrobowych odpowiadający zespołowi odbudowy odporności stwierdzono u niektórych pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C na początku terapii dolutegravirem. Zaleca się monitorowanie funkcji wątroby u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B lub C. Szczególną ostrożność należy zachować przy rozpoczynaniu lub kontynuowaniu skutecznego leczenia zapalenia wątroby typu B (zgodnie z zaleceniami terapeutycznymi) u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B na początku terapii opartej na dolutegravirze.

Zapalenie trzustki

Leczenie lekiem należy natychmiast przerwać, jeśli wystąpią objawy kliniczne, objawy lub zaburzenia laboratoryjne wskazujące na zapalenie trzustki (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Funkcja nerek

Lamiwudyna i tenofoviru disoproxil są wydalane głównie przez nerki poprzez filtrację kłębuszkową i aktywną sekrecję kanalikową. Leku nie zaleca się stosować pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 50 ml/min). Pacjenci z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek wymagają dostosowania dawki lamuwudyny i tenofoviru disoproxilu, czego nie można osiągnąć przy stosowaniu tabletki kombinowanej (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Sposób stosowania i dawki”). W praktyce klinicznej zgłaszano niewydolność nerek, zaburzenia funkcji nerek, podwyższenie poziomu kreatyniny, hipofosfatemii i kanalikowe niedobory (w tym zespół Fanconiego) na tle stosowania tenofoviru disoproxilu (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny/szybkości filtracji kłębuszkowej u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem terapii oraz, jeśli jest to klinicznie wskazane, podczas terapii lekiem. Jeśli test kreatyniny jest regularnie dostępny, przed rozpoczęciem terapii zawierającej tenofoviru disoproxil należy wykorzystać obliczony wskaźnik szybkości filtracji kłębuszkowej na poziomie wyjściowym. Jeśli test kreatyniny nie jest dostępny w trybie rutynowym, pacjentom bez czynników ryzyka można zastosować paski do szybkiej analizy moczu w celu wykrycia glikozurii lub wyraźnej nefrotoksyczności tenofoviru disoproxilu. Testowanie kreatyniny jest szczególnie wskazane u pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju zaburzeń nerek (osoby starsze, pacjenci z chorobami współistniejącymi nerek, cukrzycą cukrzycową, niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym lub przyjmujący inhibitory proteazy lub leki nefrotoksyczne) w celu wykrycia dalszego postępu niewydolności nerek i zapobiegania jej rozwojowi. Korzyści i ryzyko należy dokładnie ocenić. Jeśli to możliwe, u tych pacjentów należy również monitorować poziom fosforanów w surowicy. Jeśli poziom fosforanów w surowicy < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub klirens kreatyniny spadnie poniżej 50 ml/min u dowolnego pacjenta przyjmującego ten lek, funkcję nerek należy ponownie ocenić w ciągu jednego tygodnia, w tym pomiar poziomu glukozy we krwi, stężenia potasu we krwi i glukozy w moczu (patrz sekcja „Działania niepożądane”, kanalikowe niedobory). Ponieważ interwał dawkowania poszczególnych składników leku kombinowanego nie może być zmieniony, leczenie tym lekiem należy przerwać u pacjentów z potwierdzonym klirens kreatyniny < 50 ml/min lub spadkiem poziomu fosforanów w surowicy do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

Tymczasowe przerwanie leczenia należy również rozważyć w przypadku postępującego obniżenia funkcji nerek, gdy nie wykryto innej przyczyny. W razie konieczności przerwania terapii jednym ze składników lub zmiany dawki jednej z substancji czynnych stosuje się oddzielne leki zawierające dolutegravir, lamuwudynę i tenofoviru disoproxil.

Należy unikać przepisywania leku w przypadku jednoczesnego lub niedawnego stosowania leku nefrotoksycznego (np. wysokich lub wielokrotnych dawek niesteroidowych leków przeciwzapalnych, aminoglikozydów, amfoterycyny B, foscarnetu, cyklowiru, pentamidyny, wancomycyny, cydofowiru, interleukiny-2). Jeśli jednoczesne stosowanie leku i leków nefrotoksycznych jest konieczne, funkcję nerek należy monitorować co tydzień (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Tenofoviru disoproxil nie oceniano klinicznie u pacjentów przyjmujących leki wydalane tym samym szlakiem nerkowym, w tym przez białka transportowe organicznego anionowego transportera człowieka (hOAT) 1 i 3 lub MRP 4 (np. cydofowir, znany nefrotoksyczny lek). Te białka transportowe nerek mogą odpowiadać za sekrecję kanalikową i częściową eliminację nerkową tenofoviru i cydofowiru. W związku z tym farmakokinetyka tych leków wydzielanych tym samym szlakiem nerkowym, w tym białka transportowe hOAT 1 i 3 lub MRP 4, może być modyfikowana przy ich jednoczesnym stosowaniu. Z wyjątkiem sytuacji absolutnej konieczności jednoczesne stosowanie leków wydzielanych tym samym szlakiem nerkowym nie jest zalecane, ale jeśli takie stosowanie jest konieczne, funkcję nerek należy monitorować co tydzień (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjenci w wieku podeszłym

U pacjentów w wieku podeszłym częściej występuje obniżona funkcja nerek, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu tenofoviru disoproxilu u tych pacjentów.

Efekty na kości

W kontrolowanym badaniu klinicznym u dorosłych, w którym porównywano tenofoviru disoproxil i stawudydynę (każdy w połączeniu z lamuwudyną i efawirenzem), mineralna gęstość kości (MGO) kręgosłupa zmniejszała się, a biomarkery kości zmieniały się od wartości wyjściowych w obu grupach leczenia, ale zmiany były znacznie większe w grupie tenofoviru disoproxilu po 144 tygodniach. Spadek MGO kości udowej był znacznie większy w tej grupie do 96 tygodnia. Jednak w ciągu 144 tygodni ryzyko złamania nie wzrosło i nie stwierdzono danych na temat klinicznie istotnych odchyleń w kościach.

W innych badaniach najbardziej wyraźny spadek MGO obserwowano u pacjentów przyjmujących tenofoviru disoproxil jako część schematu zawierającego wzmocnienie inhibitorami proteazy.

Ogólnie rzecz biorąc, ze względu na nieprawidłowości tkanki kostnej, biorąc pod uwagę ograniczone dane dotyczące długoterminowego wpływu tenofoviru disoproxilu na zdrowie kości i ryzyko złamania, należy rozważyć alternatywne schematy leczenia u pacjentów z osteoporozą lub z historią złamania kości.

U zakażonych HIV-1 nastolatków w wieku od 12 lat średni wskaźnik przyrostu kości był niższy w grupie stosującej tenofoviru disoproxil w porównaniu z grupą placebo. Nie stwierdzono wpływu na wzrost szkieletowy. Markery przemiany kości u nastolatków przyjmujących tenofoviru disoproxil pozwalają przypuszczać zwiększenie przemiany kości, co odpowiada efektom u dorosłych. Ze względu na możliwy wpływ tenofoviru na metabolizm kości lek należy stosować nastolatkom do 18 roku życia tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko (patrz również sekcja „Działania niepożądane”).

Nieprawidłowości kości (rzadko powodujące złamania) mogą być związane z kanalikowym niedoborem nerkowym (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku podejrzenia zaburzeń kości należy uzyskać odpowiednią konsultację.

Nekroza kości

Zgłaszano nekrozę kości, szczególnie u pacjentów z zaawansowaną chorobą HIV lub po długotrwałej TAKT. Etiologia może być wieloczynnikowa i obejmować stosowanie kortykosteroidów, nadużywanie alkoholu, silne zahamowanie odporności i nadmierną masę ciała. Pacjentów należy poinformować o konieczności skonsultowania się z lekarzem, jeśli wystąpią bóle stawów, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Funkcja wątroby

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku nie zostały ustalone u pacjentów z istotnymi chorobami wątroby. Pacjenci z wcześniejszą dysfunkcją wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, mają zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji wątroby podczas TAKT i powinni być monitorowani zgodnie ze standardową praktyką. Jeśli wystąpią dane świadczące o pogorszeniu choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub przerwanie leczenia.

Pacjenci z HIV i współinfekcją wirusem zapalenia wątroby typu B (HBW) lub typu C (HCW)

Personel medyczny powinien wziąć pod uwagę aktualne odpowiednie zalecenia dotyczące leczenia w celu optymalnej kontroli infekcji HIV u pacjentów zakażonych wirusem HBW lub HCW.

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy otrzymują TAKT, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnej terapii przeciwwirusowej zapalenia wątroby typu B lub C należy również wziąć pod uwagę odpowiednie informacje dotyczące tych leków.

Lamiwudyna i tenofoviru disoproxil są również aktywne przeciwko HBW. W związku z tym przerwanie przyjmowania leku u pacjentów zakażonych HIV i HBW może być związane z ciężkim nasileniem zapalenia wątroby. Pacjentom zakażonym HIV i HBW, którzy przestają przyjmować lek, wymagane jest dokładne monitorowanie kliniczne i laboratoryjne przez co najmniej 6 miesięcy po przerwaniu leczenia. W razie potrzeby może być uzasadnione wznowienie terapii zapalenia wątroby typu B. Pacjentom z zaawansowaną chorobą wątroby lub z marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ nasilenie zapalenia wątroby po odstawieniu leczenia może prowadzić do dekompensacji wątroby.

Nasilenie zapalenia wątroby

Przypady choroby podczas leczenia. Samorzutne nasilenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B są stosunkowo powszechne i charakteryzują się tymczasowym wzrostem poziomu alaninotransferazy (ALT) w surowicy. Po rozpoczęciu terapii przeciwwirusowej poziom surowicy ALT może wzrosnąć u niektórych pacjentów (patrz sekcja „Działania niepożądane”). U pacjentów z kompensowaną chorobą wątroby wzrost poziomu ALT w surowicy zazwyczaj nie towarzyszy wzrostowi stężenia bilirubiny w surowicy lub dekompensacji wątroby. Pacjenci z marskością wątroby mogą mieć większe ryzyko dekompensacji wątroby po nasileniu zapalenia wątroby i dlatego należy ich dokładnie monitorować podczas terapii.

Przypady choroby po przerwaniu leczenia. Zgłaszano nasilenie zapalenia wątroby u pacjentów, którzy przerwali leczenie zapalenia wątroby typu B. Nasilenia po leczeniu są zazwyczaj związane ze wzrostem HBV DNA, a większość z nich prawdopodobnie ustępuje samoistnie. Jednak zgłaszano ciężkie nasilenia, w tym śmiertelne. Funkcję wątroby należy regularnie monitorować klinicznie i laboratoryjnie przez co najmniej 6 miesięcy po przerwaniu leczenia zapalenia wątroby typu B. W razie potrzeby możliwe jest wznowienie terapii zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub z marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ nasilenie zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia może prowadzić do dekompensacji wątroby.

Przypady choroby wątroby są szczególnie poważne, a czasem śmiertelne, u pacjentów z dekompensowaną chorobą wątroby.

Leki przeciwwirusowe przeciwko HCW

Wykazano, że jednoczesne stosowanie tenofoviru disoproxilu z ledipaswirem/sofosbuwirem, sofosbuwirem/velpataswirem lub sofosbuwirem/velpataswirem/voxilaprevirem zwiększa stężenie tenofoviru w osoczu, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu z terapią HIV zawierającą tenofoviru disoproxil i wzmocnienie farmakokinetyczne. Dlatego stan pacjentów przyjmujących ledipaswir/sofosbuwir, sofosbuwir/velpataswir lub sofosbuwir/velpataswir/voxilaprevir jednocześnie z tenofoviru disoproxil należy monitorować pod kątem wystąpienia działań niepożądanych związanych z tenofoviru disoproxil.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

Nie należy stosować kombinacji o stałym składzie jednocześnie z innymi lekami zawierającymi substancje czynne dolutegravir, lamuwudyna lub tenofoviru disoproxil.

Ze względu na podobieństwo do lamuwudyny nie należy stosować tej kombinacji jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina. Leku nie należy przepisywać jednocześnie z lekami zawierającymi adefoviru dipiwoksył lub tenofoviru alafenamid.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofoviru disoproxilu i didanowiny, ponieważ wpływ didanowiny znacznie wzrasta po jednoczesnym stosowaniu z tenofoviru disoproxil (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Zgłaszano rzadkie przypadki zapalenia trzustki i kwasicy mlekowej, czasem śmiertelne.

Nie zaleca się połączenia lamuwudyny z kladrybiną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania kombinowanego dolutegraviru, lamuwudyny i tenofoviru disoproxilu w połączeniu z innymi lekami przeciwwirusowymi.

Infekcje oportunistyczne

U pacjentów przyjmujących lek lub inną terapię przeciwwirusową mogą nadal występować infekcje oportunistyczne i inne powikłania infekcji HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod dokładnym klinicznym nadzorem personelu medycznego z doświadczeniem w leczeniu infekcji HIV.

Waga ciała i parametry metaboliczne

Podczas terapii przeciwwirusowej może dojść do wzrostu masy ciała oraz poziomu lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą częściowo wynikać ze stopnia kontroli choroby i trybu życia. W odniesieniu do podwyższenia poziomu lipidów w niektórych przypadkach istnieją dowody wpływu leczenia, podczas gdy w odniesieniu do wzrostu masy ciała nie ma wiarygodnych dowodów zależności od danego leczenia. Należy ustalić zalecenia dotyczące monitorowania poziomu lipidów i glukozy we krwi podczas leczenia HIV. W razie klinicznej potrzeby należy korygować zaburzenia lipidowe.

Dysfunkcja mitochondrialna

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą powodować uszkodzenie mitochondriów w różnym stopniu. Zgłaszano dysfunkcję mitochondrialną u niemowląt HIV-ujemnych, które były narażone na działanie analogów nukleozydów wewnątrzmacicznie lub po urodzeniu; dotyczy to głównie terapii zawierającej zydowudynę. Główne działania niepożądane to hematologiczne (anemia, neutropenia) i metaboliczne (hiperlaktemia, hiperlipasemia). Te reakcje są często przejściowe. Zgłaszano niektóre późne zaburzenia neurologiczne (nadciśnienie, drgawki, zaburzenia zachowania). Nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne są przejściowe czy trwałe. Każde dziecko, które było narażone na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów wewnątrzmacicznie, nawet jeśli jest HIV-ujemne, powinno przejść badanie kliniczne i laboratoryjne pod kątem możliwej dysfunkcji mitochondrialnej w przypadku wystąpienia odpowiednich objawów lub objawów. Te wyniki nie wpływają na krajowe zalecenia dotyczące terapii przeciwwirusowej u ciężarnych w celu zapobiegania poziomu pionowemu HIV.

Składniki pomocnicze

Ten lek zawiera sod. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu go pacjentom przestrzegającym diety z kontrolowaną zawartością sodu.

Lek zawiera laktozę, dlatego nie należy go stosować pacjentom z rzadką wrodzoną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub nieprawidłowym wchłanianiem glukozy-galaktozy.

Ten lek zawiera manitol, który może wywoływać łagodny efekt przeczyszczający.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dolutegravir

Wstępne dane z badania obserwacyjnego wykazały zwiększoną częstość występowania wad rurki nerwowej (WRN) (0,67%) u płodu w przypadku przyjmowania przez matkę dolutegraviru w momencie poczęcia w porównaniu z odpowiednią częstością przy stosowaniu terapii przeciwwirusowej nie zawierającej dolutegraviru (0,1%). Jednak przegląd bardziej dojrzałych wyników badania, danych uzyskanych w innych krajach, modelowania ryzyka na poziomie populacji ogólnie oraz zalet stosowania dolutegraviru kobietom w wieku rozrodczym wykazał, że ryzyko rozwoju WRN jest mniejsze niż pierwotnie zgłaszano, oszacowane ryzyko ważone wynosi 0,36% (95% CI 0,01–0,62). Chociaż ryzyko rozwoju WRN pozostaje statystycznie wyższe niż przy stosowaniu innych leków przeciwwirusowych i wskaźnik tła, ryzyko bezwzględne pozostaje bardzo niskie. Wymagana jest ciągła obserwacja w celu ostatecznego potwierdzenia lub obalenia informacji o zwiększonej częstości występowania WRN, a kilka badań wciąż trwa w tym zakresie.

WRN występują w ciągu pierwszych 4 tygodni rozwoju płodu (po tym czasie rurki nerwowe się zamykają). Uzyskane dane wskazują, że wszelkie zwiększone ryzyko będzie związane z wpływem dolutegraviru w okresie przedpłodowym, a nie na późniejszych etapach ciąży.

To samo badanie obserwacyjne wykazuje, że stosowanie dolutegraviru i terapii przeciwwirusowej zawierającej efawirenz (porównanie) na późniejszych etapach ciąży daje porównywalne wyniki ciąży.

Wykazano, że dolutegravir przenika przez łożysko u zwierząt. W badaniach toksyczności rozrodczej nie stwierdzono niekorzystnych wyników rozwoju płodu u zwierząt, w tym WRN.

Badania i obserwacje ciąży u kobiet narażonych na działanie dolutegraviru w momencie poczęcia nadal trwają. Ponad 1000 wyników wpływu dolutegraviru w drugim i trzecim trymestrze ciąży nie wskazuje na zwiększone ryzyko wad rozwojowych.

Kobiety w pierwszym trymestrze ciąży powinny być poinformowane o możliwym zwiększeniu ryzyka WRN u płodu przy stosowaniu dolutegraviru. Schematy terapii przeciwwirusowej mogą być modyfikowane w zależności od indywidualnej oceny korzyści/ryzyka i lokalnych okoliczności.

Ponad 1000 wyników wpływu dolutegraviru na kobiety w drugim i trzecim trymestrze ciąży wskazuje na brak zwiększonego ryzyka niekorzystnych skutków porodu.

Lamiwudyna i tenofoviru disoproxil

Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ tenofoviru disoproxilu lub lamuwudyny na funkcję rozrodczą. Bezpieczeństwo stosowania tenofoviru u ciężarnych kobiet nie zostało ostatecznie ustalone. Jednakże, w celu wykrycia co najmniej dwukrotnego wzrostu ryzyka ogólnych wad wrodzonych, monitorowano wystarczającą liczbę wyników wpływu tych leków na kobiety w pierwszym trymestrze. Wyniki badań wykazały, że przyjmowanie tenofoviru disoproxilu lub lamuwudyny nie wiąże się ze zwiększeniem wad wrodzonych.

Kobiety w wieku rozrodczym

Pomimo że ryzyko bezwzględne jest niskie, istnieje możliwość około trzykrotnego zwiększenia ryzyka WRN u płodu w przypadku przyjmowania przez kobietę dolutegraviru w okresie przedpłodowym w porównaniu z innymi lekami HIV, w tym efawirenzem. Kobietom należy dostarczyć informacji o zaletach i ryzykach, aby mogły podjąć świadomy wybór dotyczący stosowania dolutegraviru lub stosowania innej terapii przeciwwirusowej. Wybór alternatywy może się różnić w zależności od indywidualnej oceny korzyści/ryzyka i lokalnych okoliczności.

Jeśli to możliwe, kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać przebadane pod kątem ciąży przed rozpoczęciem przyjmowania dolutegraviru. Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące lek powinny być poinformowane o konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcyjnych.

Okres karmienia piersią

Dolutegravir, lamuwudyna i tenofoviru disoproxil występują w mleku kobiet karmiących. Leku nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu dolutegraviru na płodność mężczyzn i kobiet. Badania na zwierzętach wykazują brak wpływu dolutegraviru na płodność samców i samic. Badania na zwierzętach wykazują brak szkodliwego wpływu dolutegraviru, lamuwudyny i tenofoviru disoproxilu na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Pacjentów należy poinformować, że lek może powodować zawroty głowy. Stan kliniczny pacjenta i działania niepożądane leku należy wziąć pod uwagę przy ocenie zdolności pacjenta do prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek powinien przepisywać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawki

Dorośli

Dawka leku wynosi 1 tabletę 1 raz dziennie.

Korekta dawki

Jeśli konieczne jest przerwanie terapii jednym ze składników leku lub konieczna jest zmiana dawki, należy stosować oddzielne leki zawierające dolutegrawir, lamiwudynę oraz tenofoviru disoproxil. Należy wziąć pod uwagę odpowiednie informacje dotyczące stosowania tych leków.

Gdy wiadomo lub podejrzewa się, że u pacjenta występuje zakażenie HIV-1 oporne na inhibitory integrAZY, konieczne są dodatkowe dawki dolutegrawiru. Aby uzyskać dodatkowe informacje, należy zapoznać się z informacjami o leku dolutegrawir.

Dzieci w wieku od 12 lat z masą ciała nie mniejszą niż 40 kg

Dawka dla dzieci w wieku od 12 lat z masą ciała nie mniejszą niż 40 kg zakażonych HIV-1, nieopornym na inhibitory integrAZY, wynosi 1 tabletę leku 1 raz dziennie. Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania dolutegrawiru dzieciom zakażonym HIV-1 opornym na inhibitory integrAZY.

Dzieci

Nie należy stosować leku dzieciom o masie ciała mniejszej niż 40 kg, ponieważ nie można osiągnąć odpowiedniej korekty dawki tego leku. Wymagane są oddzielne leki zawierające mniejsze ilości dolutegrawiru, tenofoviru disoproxil lub lamiwudyny.

Pacjenci w podeszłym wieku

Lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów w podeszłym wieku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Zaburzenia funkcji nerek

Lekkie zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min)

Nie należy korygować dawki u pacjentów z lekkimi zaburzeniami funkcji nerek.

Umiarkowane lub nasilone zaburzenia funkcji nerek (klirens kreatyniny > 50 ml/min)

Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z klirens kreatyniny < 50 ml/min (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”), ponieważ odpowiednia korekta dawki jest niemożliwa. Takim pacjentom należy stosować oddzielne leki zawierające dolutegrawir, lamiwudynę oraz tenofoviru disoproxil.

Zaburzenia funkcji wątroby

Nie należy korygować dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (stopień A lub B wg skali Childa-Pugha). Brak danych dotyczących stosowania dolutegrawiru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (stopień C wg skali Childa-Pugha), dlatego lek należy stosować z ostrożnością u tych pacjentów.

Przerwanie leczenia

Jeśli leczenie lekiem zostało przerwane u pacjentów zakażonych HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), należy dokładnie monitorować tych pacjentów pod kątem objawów nasilenia zapalenia wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Pominięta dawka

Jeśli pacjent pominął przyjęcie dawki leku, należy ją przyjąć jak najszybciej, pod warunkiem że do przyjęcia następnej dawki pozostało więcej niż 12 godzin. Jeśli do przyjęcia następnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, pominiętej dawki nie należy przyjmować, a następną dawkę należy przyjąć w ustalonym czasie.

Sposób stosowania

Doustne.

Tabletkę leku zaleca się połykać całkowicie, popijając wodą.

Lek można zazwyczaj przyjmować razem z posiłkiem lub między posiłkami.

Jeśli HIV-1 jest oporny na inhibitory integrAZY, lek należy przyjmować razem z posiłkiem w celu poprawy absorpcji (szczególnie u pacjentów z mutacjami Q148).

Dzieci.

Lek stosuje się u dzieci w wieku od 12 lat z masą ciała nie mniejszą niż 40 kg. Nie należy stosować leku dzieciom o masie ciała mniejszej niż 40 kg, ponieważ nie można osiągnąć odpowiedniej korekty dawki tego leku.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania należy monitorować stan pacjenta pod kątem objawów toksyczności (patrz sekcja „Efekty niepożądane”) i stosować standardowe leczenie wspierające.

Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania lekiem. W przypadku wystąpienia przedawkowania należy podjąć leczenie wspierające z odpowiednim monitorowaniem w razie potrzeby. Ponieważ niewielką ilość lamiwudyny wydzielono podczas (4-godzinnego) hemodializy, ciągłego ambulatoryjnego dializy peritonealnej oraz automatycznej dializy peritonealnej, nie wiadomo, czy ciągła hemodializa będzie klinicznie korzystna w przypadku przedawkowania lamiwudyny. Tenofoviru disoproxil można usunąć za pomocą hemodializy; średni klirens tenofoviru disoproxil podczas hemodializy wynosi 134 ml/min. Eliminacji tenofoviru disoproxil za pomocą dializy peritonealnej nie badano. Ponieważ dolutegrawir silnie wiąże się z białkami osocza krwi, mało prawdopodobne jest jego wydalanie podczas dializy.

Efekty uboczne.

Dane z badań klinicznych wykorzystano do oceny częstości występowania działań niepożądanych związanych z leczeniem dolutegravirowem. Najcięższe działania niepożądane to reakcje nadwrażliwości, obejmujące wysypkę i nasilone zaburzenia w funkcji wątroby. Najczęstsze działania niepożądane dolutegraviru to nudności (13%), biegunka (18%) i ból głowy (13%).

U pacjentów otrzymujących tenofowiru disoproxil donoszono o rzadkich przypadkach zaburzeń funkcji nerek, niewydolności nerek oraz proksymalnej tubulopatii nerkowej (w tym zespół Fanconiego), co czasem prowadziło do zaburzeń tkanki kostnej (rzadko powodując złamania). U pacjentów przyjmujących lek zaleca się monitorowanie funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Działania niepożądane uznane za możliwe powiązane z zastosowaniem dolutegraviru wymieniono według układów narządów, klas narządów i bezwzględnej częstości występowania. Częstość występowania określa się następująco: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 – <1/10), nieczęsto (≥1/1000 – <1/100), rzadko (≥1/10 000 – <1/1000), bardzo rzadko (<1/10 000), częstość nieznana (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Tabela 2

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Zmiany kreatyniny w surowicy krwi

Stężenie kreatyniny w surowicy może wzrosnąć w pierwszym tygodniu leczenia dolutegravirowem, a następnie pozostaje stabilne. Średnia zmiana w porównaniu z wartością wyjściową wynosząca 10 µmol/litr wystąpiła po 48 tygodniach leczenia. Wzrost stężenia kreatyniny był porównywalny przy różnych schematach leczenia. Zmiany te nie są uważane za klinicznie istotne, ponieważ nie odzwierciedlają zmian szybkości filtracji kłębuszkowej.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z wyraźnym niedoborem odporności na początku terapii ART może wystąpić stan zapalny spowodowany bezobjawowymi lub resztkowymi infekcjami oportunistycznymi. Opisywano również zaburzenia autoimmunologiczne (np. chorobę Gravesa lub autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas wystąpienia tych zjawisk jest bardziej zmienny i mogą one pojawić się wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zaburzenia funkcji nerek

Ponieważ lamiwudyna i tenofoviru disoproxil mogą powodować uszkodzenie nerek, zaleca się kontrolę funkcji nerek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”). Proksymalna nerczana tubulopatia zazwyczaj ustępuje lub osłabia po odstawieniu tenofoviru disoproxilu. Jednak u niektórych pacjentów klirens kreatyniny nie normalizuje się w pełni pomimo zaprzestania przyjmowania tenofoviru disoproxilu. Pacjenci z ryzykiem zaburzeń funkcji nerek (np. pacjenci z wyjściowymi czynnikami ryzyka nerek, zaawansowaną chorobą HIV lub pacjenci przyjmujący leki nefrotoksyczne) mają zwiększone ryzyko niepełnej regeneracji funkcji nerek pomimo zaprzestania stosowania tenofoviru disoproxilu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nerczana tubulopatia

Działania niepożądane, które mogą wystąpić w wyniku proksymalnej nerczanej tubulopatii: rabdomioliza, osteomalacja (objawiająca się bólem kości i rzadko prowadząca do złamania), hipokaliemia, osłabienie mięśni, miopatia oraz hipofosfatazemia. Prawdopodobnie nie są one spowodowane terapią tenofoviru disoproxilu w przypadku braku proksymalnej nerczanej tubulopatii.

Interakcja z didanosyną

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofoviru disoproxilu i didanosyny, ponieważ prowadzi to do wzrostu wpływu systemowego didanosyny o 40–60%, co może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych związanych z didanosyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Rzadko opisywano zapalenie trzustki i kwasicy mleczanowej, czasem zakończone śmiertelnie.

Parametry metaboliczne

Masa ciała oraz poziom lipidów i glukozy we krwi mogą wzrastać podczas terapii antyretrowirusowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Nekroza kości

Opisywano przypadki nekrozy kości, szczególnie u pacjentów z ogólnie uznawanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym HIV lub długotrwałym leczeniem ART. Częstość występowania tego zjawiska jest nieznana (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zakażenie współistniejące wirusem B lub C

W badaniach klinicznych profil działań niepożądanych u pacjentów zakażonych wirusem B i/lub C był podobny do profilu u pacjentów bez zakażenia wirusem B lub C, pod warunkiem że wyjściowe wartości funkcji wątroby nie przekraczały pięciokrotnie górnej granicy normy. Jednak odchylenia wartości AST i ALT były większe u pacjentów z zakażeniem współistniejącym wirusem B lub C. Wzrost stężenia enzymów wątrobowych odpowiadający zespołowi reaktywacji immunologicznej wystąpił u niektórych osób zakażonych wirusem B lub C na początku terapii dolutegravirowem, szczególnie u tych, u których leczenie zakażenia wirusem B zostało przerwane.

Ograniczone dane dotyczące pacjentów zakażonych HIV/HBV lub HIV/HCV wskazują, że profil działań niepożądanych emtrycytabiny i tenofoviru disoproxilu u pacjentów zakażonych HIV/HBV lub HIV/HCV był podobny do profilu u pacjentów z HIV bez zakażenia współistniejącego. Jednak, jak należało oczekiwać, stężenia AST i ALT wzrastały częściej niż w ogólnej populacji pacjentów zakażonych HIV.

Zaostrzenie zapalenia wątroby po zaprzestaniu leczenia

U pacjentów zakażonych HIV i współistniejącym HBV potwierdzenie kliniczne i laboratoryjne zapalenia wątroby jest możliwe po zaprzestaniu leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Grupy specjalne pacjentów

Populacja pediatryczna

Ograniczone dane dotyczące stosowania dolutegraviru u dzieci i młodzieży (w wieku od 6 do 18 lat i przy masie ciała nie mniejszej niż 15 kg) wskazują na brak dodatkowych działań niepożądanych poza tymi, które obserwowano u dorosłych.

Działania niepożądane obserwowane u pacjentów pediatrycznych leczonych tenofoviru disoproxilem lub lamiwudyną jako lekami oddzielnymi odpowiadały tym, które obserwowano w badaniach klinicznych u dorosłych.

Opisywano obniżenie gęstości mineralnej kości (BMD) u dzieci podczas stosowania tenofoviru disoproxilu. U zakażonych HIV nastolatków przyjmujących tenofoviru disoproxil wartość Z gęstości mineralnej kości była niższa niż u pacjentów przyjmujących placebo. U zakażonych HIV dzieci przesuniętych na terapię tenofoviru disoproxilu wartość Z gęstości mineralnej kości była niższa niż u pacjentów, którzy pozostali na terapii zawierającej stawudydynę lub zydowudynę.

Pacjenci w wieku podeszłym

Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów w wieku podeszłym, ponieważ częściej występuje u nich obniżenie funkcji nerek.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 30 °C w oryginalnym opakowaniu.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

30 lub 60 tabletek w pojemniku plastikowym z dwoma torebkami wchłaniacza wilgoci.

90 tabletek w pojemniku plastikowym z trzema torebkami wchłaniacza wilgoci.

Kategoria recepturowa.

Na receptę.

Producent.

LUPIN LIMITYD.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Jednostka-1, działka nr 6A1, 6A2, Sektor-17, Specjalna Strefa Ekonomiczna, Miękan, Nagpur, Maharashtra 441108, Indie.