Dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato compresse 50 mg/300 mg/300 mg

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE Dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato compresse 50 mg/300 mg/300 mg

Composizione:

Principi attivi: dolutegravir, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato;

1 compressa rivestita con film contiene: dolutegravir sodico equivalente a dolutegravir 50 mg, lamivudina 300 mg, tenofovir disoproxil fumarato 300 mg;

Eccipienti: mannitolo (E 421), cellulosa microcristallina*, sodio carbossimetilamido glicolato, povidone, lattosio monoidrato, sodio croscarmellosa, ipromellosa, biossido di silicio colloidale anidro, talco, magnesio stearato, rivestimento Opadry II 85F18422 White**;

* viene utilizzata cellulosa microcristallina PH101 e PH112;

** composizione del rivestimento Opadry II 85F18422 White: alcool polivinilico, macrogol, talco, biossido di titanio (E 171).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse biconvesse di forma capsulare con bordi smussati, rivestite con film di colore bianco, con impresso «L160» su un lato e liscio sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antivirali ad azione diretta per uso sistemico. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV in associazione. Codice ATC J05A R.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Dolutegravir

Meccanismo d'azione

Il dolutegravir inibisce l'integrasi dell'HIV legandosi al sito attivo dell'enzima integrasi e bloccando la fase di integrazione del DNA retrovirale, essenziale per il ciclo di replicazione del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

La lamivudina, enantiomero negativo della 2'-desossi-3'-tiacitidina, è un analogo dei nucleosidi desossinucleotidici.

Il tenofovir disoproxil fumarato viene convertito in vivo in tenofovir, un monofosfato di nucleoside (nucleotide) analogo del monofosfato di adenosina.

La lamivudina e il tenofovir vengono fosforilati dagli enzimi cellulari per formare rispettivamente lamivudina trifosfato e tenofovir difosfato.

La lamivudina trifosfato e il tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la trascrittasi inversa dell'HIV-1 (RT), causando l'interruzione della catena del DNA. Entrambe le sostanze sono attive contro l'HIV-1 e l'HIV-2, nonché contro il virus dell'epatite B.

Attività antivirale in coltura cellulare

Dolutegravir. La concentrazione inibitoria media (IC50) del dolutegravir su diversi ceppi di laboratorio di HIV-1, utilizzando cellule mononucleate del sangue periferico (PBMC), era di 0,5 nM, mentre con cellule MT-4 era compresa tra 0,7 e 2 nM. L'IC50 era simile per gli isolati clinici, senza differenze significative tra i sottotipi (A, B, C, D, E, F e G). Il valore medio dell'IC50 per tre isolati di HIV-2 era di 0,18 nM (intervallo 0,09–0,61 nM).

Lamivudina. L'attività antivirale della lamivudina nei confronti dell'HIV-1 è stata valutata in diverse linee cellulari, compresi monociti e PBMC, mediante saggi standard di sensibilità. I valori di EC50 variavano da 0,003 a 15 µM contro i virus HIV-1 dei sottotipi A–G e gruppo O.

Tenofovir disoproxil. L'attività antivirale del tenofovir nei confronti di isolati di laboratorio e clinici di HIV-1 è stata valutata in linee cellulari linfoblastoidi T, cellule monocitarie/macrophagiche primarie e PBMC. I valori di EC50 per il tenofovir erano compresi tra 0,04 e 8,5 µM. Il tenofovir ha mostrato attività antivirale in coltura cellulare contro i virus HIV-1 dei sottotipi A, B, C, D, E, F, G e O (i valori di EC50 erano compresi tra 0,5 e 2,2 µM).

Attività antivirale in combinazione con altri agenti antivirali

Non è stato osservato alcun effetto antagonista in vitro tra dolutegravir e altri agenti antiretrovirali testati, come staviudina, abacavir, efavirenz, nevirapina, lopinavir, amprenavir, enfuvirtide, maraviroc e raltegravir. Inoltre, non è stato osservato alcun effetto antagonista tra dolutegravir e addefovir: la ribavirina non ha avuto un impatto significativo sull'attività del dolutegravir.

Non è stato osservato alcun effetto antagonista in vitro tra lamivudina e altri farmaci antiretrovirali (agenti testati: abacavir, didanosina, nevirapina e zidovudina).

Effetto del siero umano

Nel 100% di siero umano, si è osservato un aumento medio di 75 volte della concentrazione inibitoria (IC) del dolutegravir, con conseguente IC90 corretta per il legame proteico pari a 0,064 µg/ml.

Resistenza in vitro (dolutegravir)

Nel ceppo NL432 sono state osservate le mutazioni E92Q (FC 3) e G193E (anche FC 3). La mutazione E92Q è stata osservata in pazienti con resistenza preesistente al raltegravir che successivamente hanno ricevuto dolutegravir (classificata come mutazione secondaria per dolutegravir).

Nel programma clinico, utilizzando isolati clinici dei sottotipi B, C e A/G, è stata osservata la mutazione R263K. Nelle colture dei sottotipi C e A/G, la sostituzione R263K nell'integrasi è stata osservata in una coltura e G118R in due colture. La mutazione R263K è stata riportata in due pazienti con sottotipi B e C che ricevevano terapia antiretrovirale senza inibitori dell'integrasi, ma senza effetto sulla sensibilità al dolutegravir in vitro. La mutazione G118R riduceva la sensibilità al dolutegravir nei mutanti diretti al sito (FC 10), ma non è stata osservata in pazienti trattati con dolutegravir nel programma di fase III.

Le mutazioni primarie di raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q e T66I) non influenzano la sensibilità in vitro al dolutegravir come mutazioni singole. Quando, negli esperimenti con mutanti diretti al sito, a queste mutazioni primarie vengono aggiunte mutazioni associate a inibitori secondari (per raltegravir/elvitegravir), la sensibilità al dolutegravir rimane invariata (FC < 2 rispetto al "tipo selvatico"), ad eccezione delle mutazioni Q148, dove FC è 5–10 o superiore con combinazioni di specifiche mutazioni secondarie. L'effetto delle mutazioni Q148 (H/R/K) è stato anche verificato in esperimenti di passaggio con mutanti diretti al sito. Durante il passaggio sequenziale con il ceppo NL432, a partire da mutanti diretti al sito contenenti N155H o E92Q, non si è verificata ulteriore selezione di resistenza (l'indice FC non è cambiato, rimanendo vicino a 1). Al contrario, nei mutanti portatori della mutazione Q148H (FC 1), sono state osservate diverse mutazioni secondarie con conseguente aumento dell'indice FC a valori >10. Non è stato definito un valore clinicamente significativo di scostamento fenotipico (FC rispetto al "tipo selvatico"); la resistenza genotipica si è rivelata un indicatore prognostico migliore.

Nell'analisi di sensibilità al dolutegravir in isolati resistenti al raltegravir di pazienti precedentemente trattati con raltegravir, il dolutegravir ha mostrato un indice FC ≤ 10 nel 94% di 705 colture cliniche.

Resistenza in vivo (dolutegravir)

In pazienti precedentemente non trattati, che nei trial clinici hanno ricevuto dolutegravir + 2 inibitori della trascrittasi inversa nucleosidici (NRTI), non si è sviluppata resistenza né agli inibitori dell'integrasi né agli NRTI (n = 1118, follow-up da 48 a 96 settimane).

In pazienti con precedente fallimento della terapia antiretrovirale e che non avevano ricevuto inibitori dell'integrasi, la resistenza si è verificata in 4 su 354 pazienti (follow-up di 48 settimane) che ricevevano dolutegravir in combinazione con un regime di base scelto dal ricercatore. Di questi quattro pazienti, due avevano una singola sostituzione R263K nell'integrasi (FC massimo 1,93), uno aveva una sostituzione polimorfica V151V/I (FC massimo 0,92) e uno aveva mutazioni preesistenti nell'integrasi ed era ritenuto trattato con inibitori dell'integrasi o infettato da un virus resistente agli inibitori dell'integrasi. La mutazione R263K è stata anche selezionata in vitro (vedi sopra).

In presenza di resistenza alla classe degli inibitori dell'integrasi, le seguenti mutazioni sono state selezionate entro 24 settimane in 32 pazienti con fallimento virologico protocollo-definito (FVP) e genotipi appaiati (tutti ricevevano dolutegravir 50 mg due volte al giorno + agenti di base ottimizzati): L74L/M (n = 1), E92Q (n = 2), T97A (n = 9), E138K/A/T (n = 8), G140S (n = 2), Y143H (n = 1), S147G (n = 1), Q148H/K/R (n = 4), N155H (n = 1) ed E157E/Q (n = 1). La resistenza agli inibitori dell'integrasi che emerge prima del trattamento si verifica generalmente in pazienti con anamnesi di mutazione Q148 (basale o storica). Altri cinque soggetti hanno avuto FVP tra 24 e 48 settimane, e 2 di questi 5 avevano mutazioni emergenti durante il trattamento. Le mutazioni osservate o le loro miscele erano L74I (n = 1), N155H (n = 2). Le mutazioni emergenti durante il trattamento in 30 soggetti con resistenza genotipica primaria agli inibitori dell'integrasi, trattati con dolutegravir (più terapia di base ottimizzata), corrispondevano a questi risultati.

Resistenza in vitro e in vivo (lamivudina e tenofovir)

La mutazione K65R è selezionata in vitro quando l'HIV-1 è coltivato in presenza di concentrazioni crescenti di tenofovir. Questa mutazione può anche apparire in vivo in caso di fallimento virologico di uno schema terapeutico contenente tenofovir. La mutazione K65R riduce la sensibilità al tenofovir in vitro di circa 2 volte ed è associata alla mancata risposta alla terapia contenente tenofovir. Negli studi clinici su pazienti precedentemente trattati, è stata valutata l'attività anti-HIV del tenofovir contro ceppi di HIV-1 resistenti agli inibitori nucleosidici. I risultati ottenuti indicano che nei pazienti in cui l'HIV ha accumulato 3 o più mutazioni associate agli analoghi della timidina (TAMs), comprese o la mutazione M41L o la mutazione della trascrittasi inversa L210W, si osserva una risposta ridotta al trattamento con tenofovir.

In molti casi, quando uno schema terapeutico contenente lamivudina fallisce (più raramente quando lo schema contiene un inibitore della proteasi potenziato con ritonavir), la mutazione M184V può apparire precocemente durante il trattamento. La mutazione M184V causa un alto livello di resistenza alla lamivudina (riduzione della sensibilità di oltre 300 volte). La replicazione del virus con la mutazione M184V è inferiore rispetto al virus non mutato. I dati in vitro suggeriscono che la prosecuzione del trattamento con lamivudina nell'ambito della terapia antiretrovirale, nonostante lo sviluppo di M184V, può garantire un'attività antiretrovirale residua (probabilmente attraverso un'alterazione della fitness virale). La rilevanza clinica di questi dati non è stata stabilita. Pertanto, la terapia di mantenimento con lamivudina in presenza della mutazione M184V può essere considerata solo in caso di alto rischio di fallimento dello schema terapeutico principale a base di NRTI.

La resistenza crociata causata dalla mutazione M184V è limitata alla classe degli agenti antiretrovirali inibitori nucleosidici/nucleotidici. M184V conferisce resistenza crociata completa all'emtricitabina. [Secondo una revisione sistematica, si ritiene che emtricitabina e lamivudina siano farmacologicamente equivalenti e quindi clinicamente intercambiabili nel trattamento dell'infezione da HIV. Pertanto, qui si fa riferimento anche ai dati ottenuti sull'emtricitabina]. La zidovudina e la stavudina mantengono la loro attività antiretrovirale contro l'HIV-1 resistente alla lamivudina. L'abacavir mantiene la sua attività antiretrovirale contro l'HIV-1 resistente alla lamivudina che porta solo la mutazione M184V. La mutazione M184V dimostra una riduzione della sensibilità < 4 volte per la didanosina, il cui significato clinico è sconosciuto.

Effetto sugli indici elettrocardiografici

Non è stato osservato alcun effetto sull'intervallo QTc con l'uso del medicinale a dosi triplici rispetto alla dose clinica.

Risultati clinici

Diversi studi clinici hanno confermato l'efficacia dei singoli componenti di questo farmaco combinato a dose fissa. Dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil sono stati utilizzati come singole sostanze in diversi schemi combinati. Non sono stati condotti studi clinici sulla combinazione di dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil.

Quando emtricitabina e tenofovir disoproxil sono stati combinati con dolutegravir in due studi clinici su pazienti precedentemente non trattati con infezione da HIV-1, la percentuale di pazienti (ITT) con RNA dell'HIV < 50 copie/ml era del 93% e del 94% alla settimana 48.

Farmacocinetica.

Dolutegravir

La farmacocinetica del dolutegravir è simile in volontari sani e in pazienti infetti da HIV. La variabilità farmacocinetica del dolutegravir è bassa o media. La biodisponibilità assoluta del dolutegravir non è stata determinata.

Assorbimento

Il dolutegravir viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, con un tempo medio per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) di 2–3 ore dopo l'assunzione della compressa.

L'assunzione di cibo aumenta il grado e rallenta la velocità di assorbimento del dolutegravir. La biodisponibilità del dolutegravir dipende dalla composizione degli alimenti: alimenti con contenuto basso, medio e alto di grassi aumentano l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC(0-∞)) del dolutegravir rispettivamente del 33%, 41% e 66%, aumentano la concentrazione massima (Cmax) rispettivamente del 46%, 52% e 67%, e prolungano il Tmax a 3, 4 e 5 ore rispetto alle 2 ore a digiuno. Tale aumento dei parametri farmacocinetici può essere clinicamente significativo in pazienti con resistenza preesistente ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi. Pertanto, si raccomanda di somministrare il medicinale durante i pasti ai pazienti infetti da HIV con resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

La biodisponibilità assoluta del dolutegravir non è stata determinata.

Distribuzione

Il dolutegravir ha un'elevata capacità di legame (> 99%) con le proteine plasmatiche, come stabilito dai dati in vitro. Il volume apparente di distribuzione è di 17–20 l in pazienti infetti da HIV, in base all'analisi farmacocinetica di popolazione. I rapporti totali di concentrazione di radioattività associata al farmaco tra sangue e plasma variano da 0,441 a 0,535, indicando un legame minimo della radioattività con i componenti cellulari del sangue. La frazione non legata di dolutegravir nel plasma aumenta con livelli bassi di albumina sierica (<35 g/l), come osservabile in pazienti con insufficienza epatica di grado moderato.

Il dolutegravir è rilevabile nel liquido cerebrospinale (CSF). In 13 pazienti precedentemente non trattati e attualmente in terapia stabile con dolutegravir in combinazione con abacavir/lamivudina, la concentrazione media di dolutegravir nel CSF era di 18 ng/ml (pari al livello della frazione non legata nel plasma e superiore all'IC50).

Il dolutegravir è rilevabile nei tratti genitali maschili e femminili. L'AUC nelle secrezioni cervicali-vaginali, nel tessuto cervicale e nel tessuto vaginale era del 6–10% rispetto al valore plasmatico corrispondente, determinato allo stato stazionario. L'AUC nel liquido seminale e nel tessuto rettale era rispettivamente del 7% e del 17% rispetto al valore plasmatico corrispondente, determinato allo stato stazionario.

Biotrasformazione

Il dolutegravir viene principalmente metabolizzato attraverso il processo di glucuronizzazione dall'enzima UGT1A1 e in misura minore dall'enzima CYP3A. Il dolutegravir circola principalmente nel plasma; l'eliminazione renale della sostanza attiva invariata è piuttosto bassa (<1% della dose). Il 53% della dose totale del farmaco somministrato per via orale viene eliminato in forma invariata con le feci. Non è noto se ciò sia completamente o parzialmente legato al farmaco non assorbito o all'escrezione biliare del coniugato glucuronide, che potrebbe successivamente degradarsi rilasciando il composto originale nel lume intestinale. Il 32% della dose totale del farmaco somministrato per via orale viene escreto nelle urine come glucuronide di dolutegravir (18,9% della dose totale), metabolita N-dealchilato (3,6% della dose totale) e metabolita formato attraverso l'ossidazione sul carbonio benzilico (3% della dose totale).

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento del dolutegravir è di ~14 ore. La clearance apparente totale del farmaco dal plasma (CL/F) è di circa 1 l/ora in pazienti infetti da HIV, come stabilito dall'analisi farmacocinetica di popolazione.

Interazioni con altri farmaci (in vitro)

Trasportatori: nessun inibizione significativa di P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 o MRP4; nessun substrato di OATP1B1, OATP1B3 o OCT1.

Enzimi metabolizzanti: nessun inibizione significativa di (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridina difosfato glucuronosil-transferasi (UGT) 1A1 o UGT2B7; nessuna induzione di CYP1A2, CYP2B6 o CYP3A4.

Tenofovir disoproxil fumarato

Il tenofovir disoproxil fumarato è un etere solubile in acqua, un profarmaco che si trasforma rapidamente in vivo in tenofovir e formaldeide.

Il tenofovir viene convertito intracellularmente in tenofovir monofosfato e quindi nel componente attivo tenofovir difosfato.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale in pazienti infetti da HIV, il tenofovir disoproxil fumarato viene rapidamente assorbito e convertito in tenofovir. La biodisponibilità orale è del 25%. I valori di Cmax e AUC erano rispettivamente del 35,9% e 24,0%, Tmax era di 1,03 (± 0,60) ore.

Quando il tenofovir disoproxil fumarato viene assunto con un pasto ricco di grassi, la biodisponibilità orale aumenta, con un incremento dell'AUC del tenofovir di circa il 40% e del Cmax di circa il 14%. Tuttavia, l'assunzione di tenofovir disoproxil fumarato con un pasto leggero non ha un effetto significativo sulla farmacocinetica del tenofovir.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione allo stato stazionario del tenofovir è di circa 800 ml/kg. Il legame in vitro del tenofovir con le proteine plasmatiche o sieriche è inferiore rispettivamente allo 0,7% e al 7,2%.

Eliminazione

Il tenofovir viene principalmente eliminato dai reni sia per filtrazione che attraverso il sistema di trasporto tubulare attivo, con circa il 70–80% della dose escreta in forma invariata nelle urine dopo somministrazione endovenosa. La clearance totale è di circa 230 ml/ora/kg (circa 300 ml/min). La clearance renale è osservata al livello della velocità di filtrazione glomerulare di circa 160 ml/ora/kg (circa 210 ml/min). Ciò indica che la secrezione tubulare è una parte importante dell'eliminazione del tenofovir. Dopo somministrazione orale, il tempo di dimezzamento finale del tenofovir è compreso tra 12 e 18 ore. Nei monociti non replicanti del sangue periferico umano, il tempo di dimezzamento del tenofovir difosfato è di circa 50 ore, mentre nei PBMC stimolati con fitoemagglutinina è di circa 10 ore.

Uno studio ha dimostrato che il tenofovir viene eliminato attraverso la secrezione tubulare attiva, attraversando le cellule tubulari prossimali tramite i trasportatori di ioni organici umani (hOAT) 1 e 3, ed è escreto nelle urine tramite la proteina resistente a molti farmaci 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Studi in vitro hanno mostrato che né il tenofovir né il tenofovir disoproxil fumarato sono substrati del sistema enzimatico CYP450. Non vi è inibizione significativa di CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 o CYP1A1/2.

Lamivudina

La lamivudina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale.

La biodisponibilità della lamivudina è dell'80–85%.

I valori di Cmax e AUC erano rispettivamente del 27,2% e 22,5%, Tmax era di 2,11 (± 0,86) ore. La somministrazione contemporanea di lamivudina con cibo prolunga il Tmax e riduce il Cmax del 47%. Tuttavia, la quantità di lamivudina assorbita (secondo l'indice AUC) non cambia.

Distribuzione

Gli studi hanno mostrato che dopo somministrazione endovenosa, il volume medio di distribuzione della lamivudina è di 1,3 l/kg. La lamivudina dimostra una farmacocinetica lineare nell'intervallo terapeutico delle dosi e mostra un legame limitato con le principali proteine plasmatiche (<36% di albumina sierica in vitro).

Metabolismo

La lamivudina subisce un piccolo ciclo di eliminazione. La lamivudina viene principalmente eliminata in forma invariata dai reni. La probabilità di interazioni metaboliche con la lamivudina è bassa, poiché una piccola quantità di lamivudina viene metabolizzata dal fegato (5–10%) e il legame con le proteine plasmatiche è basso.

Eliminazione

Il tempo di dimezzamento della lamivudina è compreso tra 5 e 7 ore. Il tempo di dimezzamento intracellulare della lamivudina trifosfato è di circa 22 ore. La clearance sistemica media della lamivudina è di circa 0,32 l/ora/kg con una clearance renale predominante (oltre il 70%), inclusa la secrezione tubulare attraverso il sistema di trasporto cationico organico.

Gruppi di pazienti particolari

Pediatria

Uno studio farmacocinetico (PK) su 10 adolescenti infetti da HIV-1 di età compresa tra 12 e 18 anni, con esperienza pregressa di terapia antiretrovirale, ha dimostrato che la dose di dolutegravir di 50 mg una volta al giorno produceva un'esposizione al dolutegravir paragonabile a quella negli adulti che ricevevano 50 mg una volta al giorno. In uno studio farmacocinetico su bambini di età compresa tra 6 e 12 anni, è stato stabilito che le dosi di 25 mg una volta al giorno in pazienti con peso corporeo non inferiore a 20 kg e di 35 mg una volta al giorno in pazienti con peso corporeo non inferiore a 30 kg producevano un'esposizione al dolutegravir paragonabile a quella negli adulti. Inoltre, la modellizzazione farmacocinetica di popolazione e l'analisi simulativa hanno mostrato che la posologia basata sul peso corporeo (20 mg, 25 mg, 35 mg e 50 mg) in bambini di età pari o superiore a 6 anni con peso corporeo non inferiore a 15 kg garantisce un'esposizione paragonabile a quella negli adulti (50 mg), con il range di peso corporeo più basso (15–20 kg) corrispondente a una dose di 20 mg al giorno.

L'esposizione al tenofovir raggiunta in pazienti adolescenti che ricevevano dosi giornaliere orali di 245 mg di tenofovir disoproxil era simile all'esposizione raggiunta in adulti che ricevevano dosi giornaliere singole di tenofovir disoproxil di 245 mg.

Non sono stati condotti studi farmacocinetici sul tenofovir disoproxil alla dose di 245 mg in forma di compressa con partecipazione di bambini di età inferiore a 12 anni o con alterazioni della funzionalità renale.

Sono disponibili dati limitati su adolescenti che ricevevano una dose giornaliera di 300 mg di lamivudina. I parametri farmacocinetici sono paragonabili a quelli negli adulti.

Anziani

Un'analisi farmacocinetica di popolazione del dolutegravir utilizzando dati ottenuti in adulti infetti da HIV ha mostrato che non vi era un effetto clinicamente significativo dell'età del paziente sulla farmacocinetica del dolutegravir.

I dati farmacocinetici su dolutegravir, tenofovir e lamivudina in persone di età pari o superiore a 65 anni sono limitati.

Alterazioni della funzionalità renale

I dati farmacocinetici sono stati ottenuti separatamente per dolutegravir, tenofovir e lamivudina.

La clearance renale della sostanza attiva invariata è un percorso secondario di eliminazione del dolutegravir. La farmacocinetica del dolutegravir è stata studiata in adulti con alterazioni renali gravi (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) e confrontata con quella di volontari sani del gruppo di controllo. L'esposizione al dolutegravir è diminuita di circa il 40% in persone con alterazioni renali gravi. Il meccanismo della riduzione è sconosciuto. Non è necessaria alcuna modifica della dose per pazienti con alterazioni della funzionalità renale. Il dolutegravir non è stato studiato in pazienti in dialisi.

Gli studi sulla lamivudina mostrano che la concentrazione plasmatica (AUC) aumenta in pazienti con alterazioni della funzionalità renale a causa della riduzione della clearance. Sulla base dei dati sulla lamivudina, il farmaco non è raccomandato per pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min.

Rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale, l'esposizione media al tenofovir è aumentata da 2.185 ng•h/ml in soggetti con clearance della creatinina superiore a 80 ml/min, non infetti da HIV o dal virus dell'epatite B, a 3.064 ng•h/ml, 6.009 ng•h/ml e 15.985 ng•h/ml rispettivamente in pazienti con alterazioni renali lievi, moderate e gravi.

Si prevede che le raccomandazioni per aumentare l'intervallo di dosaggio in pazienti con alterazioni della funzionalità renale portino a concentrazioni plasmatiche di picco più elevate e a una riduzione del livello Cmin rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale. Le conseguenze cliniche di ciò sono sconosciute.

In pazienti con insufficienza renale terminale (IRF) (clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min) che richiedono emodialisi, la concentrazione di tenofovir tra le sedute di dialisi aumenta notevolmente entro 48 ore, raggiungendo una Cmax media di 1.032 ng/ml e un AUC0-48h medio di 42.857 ng•h/ml. Si raccomanda di modificare l'intervallo di dosaggio del tenofovir disoproxil 245 mg in pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min o in pazienti già affetti da IRF e che richiedono dialisi.

La farmacocinetica del tenofovir in pazienti con clearance della creatinina < 10 ml/min non in emodialisi e in pazienti con IRF in dialisi peritoneale o altre forme di dialisi non è stata studiata.

Alterazioni della funzionalità epatica

I dati farmacocinetici sono stati ottenuti separatamente per dolutegravir, tenofovir e lamivudina. Il dolutegravir viene principalmente metabolizzato ed eliminato dal fegato. Quando una dose singola di 50 mg di dolutegravir è stata somministrata a 8 pazienti con insufficienza epatica moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh) e a 8 volontari adulti sani di controllo, la concentrazione totale di dolutegravir nel plasma era simile. Tuttavia, è stato osservato un aumento da 1,5 a 2 volte della frazione non legata di dolutegravir in soggetti con alterazioni epatiche moderate rispetto ai volontari di controllo sani. Non si ritiene necessaria alcuna modifica della dose per pazienti con alterazioni epatiche lievi e moderate. L'impatto delle alterazioni epatiche gravi sulla farmacocinetica del dolutegravir non è stato studiato.

Non sono state osservate alterazioni significative nella farmacocinetica della lamivudina e del tenofovir disoproxil in soggetti con diversi gradi di compromissione epatica.

Polimorfismi negli enzimi metabolizzanti farmaci

Non sono stati osservati polimorfismi comuni negli enzimi metabolizzanti farmaci che alterano la farmacocinetica del dolutegravir in modo clinicamente significativo. In un'analisi metafondata su dati farmacogenomici in pazienti con genotipi UGT1A1, è stata osservata una clearance del dolutegravir del 32% inferiore e un valore AUC del 46% superiore rispetto ai pazienti con genotipi associati a un metabolismo normale tramite UGT1A1.

Sesso

L'analisi dei dati farmacocinetici aggregati ottenuti negli studi su adulti non ha rilevato un effetto clinicamente significativo del sesso sulla farmacocinetica del dolutegravir. Non ci sono prove che la dose di dolutegravir, tenofovir o lamivudina debba essere modificata in base all'effetto del sesso sui parametri farmacocinetici.

Razza

L'analisi dei dati farmacocinetici aggregati ottenuti negli studi su adulti non ha rilevato un effetto clinicamente significativo della razza sull'esposizione al dolutegravir. Non ci sono prove che la dose di dolutegravir, tenofovir o lamivudina debba essere modificata in base all'effetto della razza sui parametri farmacocinetici.

Infezione concomitante da epatite B o C

L'analisi farmacocinetica ha mostrato che la co-infezione da epatite C non ha un effetto clinicamente significativo sulla farmacocinetica del dolutegravir. I dati su persone con co-infezione da epatite B sono limitati.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di adulti e bambini a partire dai 12 anni di età con peso corporeo superiore a 40 kg, infettati dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Controindicazioni.

Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Somministrazione concomitante con dofetilide.

Somministrazione concomitante con medicinali con una finestra terapeutica ristretta che sono substrati del trasportatore di cationi organici 2 (OCT2), inclusa fampridina (nota anche come dalfampridina) (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi di interazione del medicinale con altri farmaci. Qualsiasi interazione osservata con dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil somministrati singolarmente potrebbe verificarsi anche con l'uso combinato di queste sostanze. Gli studi di interazione con le sostanze sopra menzionate sono stati condotti solo su adulti.

Dolutegravir

Effetto di altri farmaci sulla farmacocinetica di dolutegravir

In presenza di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, è necessario evitare fattori che riducono la concentrazione di dolutegravir.

Dolutegravir viene eliminato principalmente attraverso il metabolismo mediato dall'enzima UGT1A1. Dolutegravir è anche un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp e BCRP (proteina di resistenza al cancro della mammella); pertanto, medicinali che inducono questi enzimi potrebbero ridurre la concentrazione plasmatica di dolutegravir e diminuirne l'effetto terapeutico. La somministrazione concomitante di dolutegravir con altri medicinali che inibiscono questi enzimi potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir.

L'assorbimento di dolutegravir è ridotto da alcuni farmaci antiacidi (vedere tabella 1).

Effetto di dolutegravir sulla farmacocinetica di altri farmaci

In vivo, dolutegravir non influenza il midazolam – un marcatore del CYP3A4. Sulla base di dati in vivo e in vitro, non ci si aspetta che dolutegravir influenzi la farmacocinetica di farmaci substrati di enzimi o trasportatori principali come CYP3A4, CYP2C9 o P-gp.

In vitro, dolutegravir inibisce il trasportatore renale di cationi organici 2 (OCT2) e il trasportatore di farmaci multiresistente e di tossine di estrusione 1 (MATE-1). In vivo, nei pazienti è stato osservato un calo del 10–14% del clearance della creatinina (la frazione secretoria dipende dai trasportatori OCT2 e MATE-1). In vivo, dolutegravir può aumentare la concentrazione plasmatica di farmaci il cui eliminazione dipende da OCT2 o MATE-1 (come dofetilide, metformina).

In vitro, dolutegravir inibisce i trasportatori renali di captazione dei substrati, i trasportatori di anioni organici OAT1 e OAT3. Considerando l'effetto minimo del substrato tenofovir sulla farmacocinetica di OAT in vivo, l'inibizione di OAT1 in vivo è improbabile. L'inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo. Dolutegravir potrebbe aumentare la concentrazione plasmatica di farmaci il cui eliminazione dipende da OAT3.

Interazioni documentate e teoricamente possibili con singoli farmaci antiretrovirali e altri medicinali sono elencate nella tabella 1; i dati farmacocinetici riportano i risultati degli studi condotti su adulti.

Interazioni relative alla lamivudina

La probabilità di interazioni metaboliche è bassa a causa del limitato metabolismo e legame alle proteine plasmatiche e del quasi completo clearance renale.

La somministrazione di trimetoprim/sulfametossazolo 160 mg/800 mg determina un aumento del 40% dell'esposizione alla lamivudina dovuto al componente trimetoprim; il componente sulfametossazolo non ha interagito. Tuttavia, se il paziente non presenta alterazioni della funzione renale, non è necessario aggiustare la dose di lamivudina (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»). La lamivudina non influenza la farmacocinetica di trimetoprim o sulfametossazolo. Quando la somministrazione concomitante è giustificata, i pazienti devono essere monitorati clinicamente. È necessario evitare la somministrazione concomitante di lamivudina con alte dosi di co-trimossazolo per il trattamento della pneumocistosi da Pneumocystis jirovecii (PCP) e della toxoplasmosi.

È necessario considerare la possibilità di interazioni con altri medicinali somministrati contemporaneamente, specialmente quando il principale meccanismo di eliminazione è la secrezione renale attiva tramite il sistema di trasporto dei cationi organici, come il trimetoprim. Altri medicinali (ad esempio ranitidina, cimetidina) vengono in parte eliminati attraverso questo meccanismo, ma è stato dimostrato che non interagiscono con lamivudina. Analoghi dei nucleosidi (ad esempio didanosina), come zidovudina, non vengono eliminati attraverso questo meccanismo e difficilmente interagiscono con lamivudina.

È stata osservata una lieve aumentata della Cmax (28%) di zidovudina in seguito alla somministrazione di lamivudina, ma l'AUC non cambia significativamente. Zidovudina non influenza la farmacocinetica di lamivudina (vedere il paragrafo «Farmacocinetica»).

A causa della somiglianza strutturale, lamivudina non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri analoghi della citidina, come emtricitabina. Inoltre, la combinazione non deve essere assunta con altri medicinali contenenti lamivudina.

In vitro, lamivudina inibisce la fosforilazione intracellulare della cladribina, con un potenziale rischio di riduzione dell'efficacia della cladribina in caso di associazione clinica. Alcuni dati clinici supportano una possibile interazione tra lamivudina e cladribina. Pertanto, la somministrazione concomitante di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere il paragrafo «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Il metabolismo di lamivudina non coinvolge il CYP3A, rendendo improbabile un'interazione con medicinali metabolizzati da questo sistema (ad esempio inibitori della proteasi).

La somministrazione concomitante di soluzione di sorbitolo (3,2 g, 10,2 g, 13,4 g) con una dose singola orale di 300 mg di lamivudina ha determinato una riduzione dose-dipendente dell'AUC∞ di lamivudina rispettivamente del 14%, 32% e 36% e della Cmax di lamivudina del 28%, 52% e 55% negli adulti. Se possibile, si deve evitare la somministrazione prolungata contemporanea del medicinale con farmaci contenenti sorbitolo o altri polialcoli ad azione osmotica, o alcoli monosaccaridici (ad esempio xilitolo, mannitolo, lattitolo, maltitolo). È necessario un monitoraggio più frequente del carico virale da HIV-1 quando non è possibile evitare una somministrazione concomitante prolungata.

Interazioni mediate da tenofovir

Didanosina. La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina non è raccomandata.

Farmaci eliminati dai reni. Poiché il tenofovir viene principalmente eliminato dai reni, la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con medicinali che inibiscono la funzione renale o competono per la secrezione tubulare attiva tramite le proteine di trasporto hOAT1, hOAT3 o MRP4 (ad esempio cidofovir) può aumentare la concentrazione plasmatica di tenofovir e/o dei farmaci somministrati contemporaneamente.

Si deve evitare la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato con medicinali nefrotossici (ad esempio aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina-2).

Poiché il tacrolimus può influenzare la funzione renale, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente quando viene somministrato insieme a tenofovir disoproxil fumarato.

Le interazioni tra la combinazione di dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil e i medicinali somministrati contemporaneamente sono elencate nella tabella 1 (l'aumento è indicato con ↑, la diminuzione con ↓, nessun cambiamento con ↔, area sotto la curva concentrazione-tempo con AUC, concentrazione massima osservata con Cmax, concentrazione al termine dell'intervallo di dosaggio con Cτ).

Tabella 1

Medicinali per azione terapeutica	Interazione (le modifiche sono indicate come media geometrica)	Raccomandazioni per l'uso concomitante
ANTINFETTIVI
Antiretrovirali
Inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (INNTI)
Etravirina senza potenziamento da inibitori della proteasi/ dolutegravir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71 %; Cmax ↓ 52 %; Cτ ↓ 88 % Etravirina ↔ (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	L'etravirina riduce la concentrazione plasmatica di dolutegravir. La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato concomitantemente con etravirina senza potenziamento da inibitori della proteasi. Nei pazienti pediatrici, la dose giornaliera calcolata in base al peso corporeo deve essere suddivisa in due somministrazioni. Quando si utilizza etravirina in caso di infezioni resistenti agli inibitori dell'integrasi, il dolutegravir deve essere somministrato concomitantemente con atazanavir/ritonavir o darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir.
Lopinavir/ritonavir + etravirina/dolutegravir Lopinavir/ritonavir + tenofovir disoproxil	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11 %; Cmax ↑ 7 %; Cτ ↑ 28 % LPV ↔ RTV ↔ Nessun effetto clinicamente significativo sui parametri farmacocinetici di lopinavir/ritonavir Tenofovir: AUC ↑ 32 %; Cmax ↔; Cmin ↑ 51 %	Non è necessario aggiustare la dose
Darunavir/ritonavir + etravirina/dolutegravir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 25 %; Cmax ↓ 12 %; Cτ ↓ 36 % DRV ↔ RTV ↔	Non è necessario aggiustare la dose
Efavirenz/dolutegravir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57 %; Cmax ↓ 39 %; Cτ ↓ 75% Efavirenz ↔ (controlli storici) (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato con efavirenz. Nei pazienti pediatrici, la dose giornaliera calcolata in base al peso corporeo deve essere suddivisa in due somministrazioni. In caso di infezione resistente agli inibitori dell'integrasi, si devono considerare combinazioni alternative che non includano efavirenz.
Nevaripina/dolutegravir	Dolutegravir ↓ (non studiato, si prevede una riduzione dell'esposizione simile a quella osservata con efavirenz, a causa dell'induzione)	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato con nevirapina. Nei pazienti pediatrici, la dose giornaliera calcolata in base al peso corporeo deve essere suddivisa in due somministrazioni. In caso di infezione resistente agli inibitori dell'integrasi, si devono considerare combinazioni alternative che non includano nevirapina.
Rilpivirina/ dolutegravir	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 12 %; Cmax ↑ 13 %; Cτ ↑ 22 % Rilpivirina ↔	Non è necessario aggiustare la dose
Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (INTI)
Emtricitabina/ lamivudina		Il farmaco non deve essere somministrato concomitantemente a causa della somiglianza con emtricitabina e lamivudina, e quindi del rischio di tossicità aggiuntiva e mancanza di aumento dell'efficacia.
Didanosina/tenofovir disoproxil	Didanosina AUC ↑ 40–60 %	Il rischio di effetti collaterali associati alla didanosina (ad esempio pancreatite, acidosi lattica) probabilmente aumenta e il numero di cellule CD4 può diminuire significativamente con l'uso concomitante. Inoltre, la didanosina alla dose di 250 mg, assunta insieme al tenofovir disoproxil in diversi regimi di combinazione antiretrovirale, è stata associata a un'elevata incidenza di fallimento virologico. Non è raccomandato l'uso concomitante del farmaco con didanosina (vedere sezione «Caratteristiche d'uso»).
Adefovir dipivoxil/ tenofovir disoproxil	AUC ↔ Cmax ↔	Il tenofovir disoproxil non deve essere somministrato concomitantemente con adefovir dipivoxil (vedere sezione «Caratteristiche d'uso»).
Entecavir/tenofovir disoproxil	AUC ↔ Cmax ↔	Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative con l'uso concomitante di tenofovir disoproxil ed entecavir.
Inibitori della proteasi (IP)
Atazanavir/dolutegravir Atazanavir/tenofovir disoproxil	Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91 %; Cmax ↑ 50 %; Cτ ↑ 180 % Atazanavir ↔ (controlli storici) (inibizione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Atazanavir: AUC ↓ 25 %; Cmax ↓ 21 %; Cmin ↓ 40 % Tenofovir: AUC ↑ 24 %; Cmax ↑ 14 %; Cmin ↑ 22 %	La dose di dolutegravir non deve superare 50 mg due volte al giorno in combinazione con atazanavir. Quando si utilizza atazanavir concomitantemente con la combinazione dolutegravir, lamivudina, tenofovir disoproxil, la dose di atazanavir deve essere di 300 mg una volta al giorno con 100 mg di ritonavir (per il potenziamento con ritonavir vedere informazioni riportate di seguito)
Atazanavir + ritonavir/ dolutegravir Atazanavir + ritonavir/ tenofovir disoproxil	Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62 %; Cmax ↑ 34 %; Cτ ↑ 121 % Atazanavir ↔ Ritonavir ↔ (inibizione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Tenofovir: AUC ↑ 37 %; Cmax ↑ 34 %; Cmin ↑ 29 % Atazanavir: AUC ↓ 25 %; Cmax ↓ 28 %; Cmin ↓ 26 %	Non è necessario aggiustare la dose. La dose di dolutegravir non deve superare 50 mg due volte al giorno in combinazione con atazanavir. L'aumentata esposizione al tenofovir può potenziare gli effetti collaterali correlati al tenofovir, inclusi i disturbi renali. La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata.
Tipranavir + ritonavir/ dolutegravir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59 %; Cmax ↓ 47 %; Cτ ↓ 76 % (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato con tipranavir/ritonavir. Nei pazienti pediatrici, la dose giornaliera calcolata in base al peso corporeo deve essere suddivisa in due somministrazioni. In caso di infezione resistente agli inibitori dell'integrasi, si devono considerare combinazioni alternative che non includano nevirapina.
Fosamprenavir + ritonavir/dolutegravir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 35 %; Cmax ↓ 24 %; Cτ ↓ 49 % (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	Non è necessario aggiustare la dose in assenza di resistenza alla classe degli inibitori dell'integrasi. In caso di infezione resistente agli inibitori dell'integrasi, si devono considerare combinazioni alternative che non includano fosamprenavir/ritonavir.
Darunavir + ritonavir/ dolutegravir Darunavir + ritonavir/ tenofovir disoproxil	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 22 %; Cmax ↓ 11 %; C24h ↓ 38 % (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A) Darunavir: Nessun effetto clinicamente significativo sui parametri farmacocinetici di darunavir/ritonavir Tenofovir: AUC ↑ 22 %; Cmin ↑ 37 %	Non è necessario aggiustare la dose. L'aumentata esposizione al tenofovir può potenziare le reazioni avverse correlate al tenofovir, inclusi i disturbi renali. La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata.
Lopinavir + ritonavir/ dolutegravir Lopinavir + ritonavir/ tenofovir disoproxil	Dolutegravir ↔ AUC ↓ 4 %; Cmax ↔ 0 %; C24h ↓ 6 % Lopinavir/ritonavir: Nessun effetto clinicamente significativo sui parametri farmacocinetici di lopinavir/ritonavir Tenofovir: AUC ↑ 32 %; Cmax ↔; Cmin ↑ 51 %	Non è necessario aggiustare la dose. L'aumentata esposizione al tenofovir può potenziare le reazioni avverse correlate al tenofovir, inclusi i disturbi renali. La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata.
Agenti antivirali per epatite C
Daclatasvir/ dolutegravir Daclatasvir/ tenofovir disoproxil	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33 %; Cmax ↑ 29 %; Cτ ↑ 45 % Tenofovir ↔ AUC ↑ 10 %; Cmax ↓ 5 %; Cmin ↑ 17 % Daclatasvir ↔ ↔ Daclatasvir AUC 1,10 (1,01; 1,21); Cmax 1,06 (0,98; 1,15); Cmin 1,15 (1,02; 1,30) ↔ Tenofovir AUC 1,10 (1,05; 1,15); Cmax 0,95 (0,89; 1,02); Cmin 1,17 (1,10; 1,24)	Non è necessario aggiustare la dose.
Sofosbuvir/tenofovir disoproxil	Tenofovir ↑ Cmax 1,25 (1,08; 1,45); ↔ AUC 0,98 (0,91; 1,05); ↔ Cmin 0,99 (0,91; 1,07) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,81 (0,60; 1,10); ↔ AUC 0,94 (0,76; 1,16); Cmin (NA) GS-331007 (metabolita inattivo principale di sofosbuvir) ↓ Cmax 0,77 (0,70; 0,84); ↔ AUC 0,84 (0,76; 0,92); Cmin (NA)	Quando si utilizza concomitantemente sofosbuvir e il farmaco, non è necessario aggiustare la dose di sofosbuvir o del farmaco.
Ledipasvir/sofosbuvir + dolutegravir + tenofovir disoproxil (+ emtricitabina)	Sofosbuvir: AUC ↔; Cmax ↔ GS-3310072 AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Ledipasvir: AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Dolutegravir AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Emtricitabina: AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Tenofovir: AUC ↑ 65 %; Cmax ↑ 61 %; Cmin ↑ 115 %	Monitorare la comparsa di reazioni avverse correlate al tenofovir nei pazienti che ricevono ledipasvir/ sofosbuvir concomitantemente al farmaco. La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata (vedere sezione «Caratteristiche d'uso»).
Sofosbuvir/velpatasvir + tenofovir disoproxil	Sofosbuvir: AUC ↔; Cmax ↔ GS-3310072: AUC ↔; Cmax ↔ ; Cmin ↑ 42 % Velpatasvir: AUC ↑ 142 %; Cmax ↑ 55 %; Cmin ↑ 301 % Tenofovir: AUC ↔; Cmax ↑ 55 %; Cmin ↑ 39 %	È stato dimostrato che sofosbuvir/velpatasvir aumenta l'effetto del tenofovir (inibizione di P-gp). L'aumento dell'esposizione al tenofovir (AUC e Cmax) è stato di circa il 40–80 % durante l'assunzione di sofosbuvir/velpatasvir e tenofovir disoproxil in diversi regimi di trattamento dell'HIV. La sicurezza del tenofovir disoproxil quando somministrato con sofosbuvir/velpatasvir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita. Lo stato dei pazienti che ricevono concomitantemente tenofovir disoproxil e sofosbuvir/velpatasvir deve essere monitorato per la comparsa di reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil (vedere sezione «Caratteristiche d'uso»).
Sofosbuvir/ velpatasvir/ voxilaprevir + tenofovir disoproxil (+ emtricitabina + darunavir/ritonavir)	Sofosbuvir: AUC ↔; Cmax ↓ 30 %; Cmin N/A GS-3310072: AUC ↔; Cmax↔; Cmin N/A Velpatasvir: AUC ↔; Cmax ↔ ; Cmin ↔ Voxilaprevir: AUC ↑ 143 %; Cmax↑ 72 %; Cmin ↑ 300 % Darunavir: AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↓ 34 % Ritonavir: AUC ↑ 45 %; Cmax↑ 60 %; Cmin ↔ Emtricitabina: AUC ↔; Cmax ↔; Cmin ↔ Tenofovir: AUC ↑ 39 %; Cmax ↑ 48 %; Cmin ↑ 47 %	È stato dimostrato che sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir aumenta l'effetto del tenofovir (inibizione di P-gp). L'aumento dell'esposizione al tenofovir (AUC e Cmax) è stato di circa il 40 % con il trattamento concomitante con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e darunavir + ritonavir + tenofovir disoproxil/emtricitabina. La sicurezza del tenofovir disoproxil quando somministrato con sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir e un potenziatore farmacocinetico (ad esempio ritonavir o cobicistat) non è stata stabilita. Lo stato dei pazienti che ricevono concomitantemente tenofovir disoproxil e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir deve essere monitorato per la comparsa di reazioni avverse correlate al tenofovir disoproxil (vedere sezione «Caratteristiche d'uso»).
Antibiotici
Rifampicina/ dolutegravir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 %; Cmax ↓ 43 %; Cτ ↓ 72 % (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato con rifampicina. Nei pazienti pediatrici, la dose giornaliera calcolata in base al peso corporeo deve essere suddivisa in due somministrazioni. In caso di infezione resistente agli inibitori dell'integrasi, si deve evitare l'uso concomitante di dolutegravir e rifampicina.
Rifabutina/dolutegravir	Dolutegravir ↔ AUC ↓ 5 %; Cmax ↑ 16 %; Cτ ↓ 30 % (induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	Non è necessario aggiustare la dose.
Agenti antimicotici
Fluconazolo Itraconazolo Chetoconazolo Posaconazolo Voriconazolo		Teoricamente non ci si aspetta interazione con dolutegravir, tenofovir disoproxil o lamivudina.
Antiepilettici
Carbamazepina/ dolutegravir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49 %; Cmax ↓ 33 %; Cτ ↓ 73 %	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato con carbamazepina. Nei pazienti pediatrici, la dose giornaliera calcolata in base al peso corporeo deve essere suddivisa in due somministrazioni. Un'alternativa alla carbamazepina deve essere utilizzata nei pazienti con infezione resistente agli inibitori dell'integrasi.
Oxcarbazepina/ dolutegravir Fenitoina/dolutegravir Fenobarbital/ dolutegravir	Dolutegravir ↓ (non studiato; si prevede una riduzione a causa dell'induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A; si prevede una riduzione dell'esposizione simile a quella osservata con carbamazepina)	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato concomitantemente con questi induttori metabolici. Nei pazienti pediatrici, la dose giornaliera calcolata in base al peso corporeo deve essere suddivisa in due somministrazioni. Nei pazienti con resistenza agli inibitori dell'integrasi, si devono prescrivere, se possibile, combinazioni alternative a questi induttori metabolici.
Agenti antiaritmici
Dofetilide/ dolutegravir	Dofetilide ↑ (non studiato, si prevede un aumento a causa dell'inibizione del trasportatore OCT2)	L'uso concomitante di dolutegravir e dofetilide è controindicato a causa del potenziale rischio per la vita derivante da concentrazioni elevate di dofetilide.
Antagonisti dei canali del potassio
Fampridina (nota anche come dalfampridina)/ dolutegravir	Fampridina ↑	L'uso concomitante di dolutegravir può causare convulsioni a causa dell'aumento della concentrazione plasmatica di fampridina per inibizione del trasportatore OCT2. L'uso concomitante non è stato studiato e pertanto è controindicato.
Antiacidi e integratori
Antiácido contenente magnesio o alluminio/ dolutegravir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74 %; Cmax ↓ 72 % (legame complessante con ioni polivalenti)	Gli antiacidi contenenti magnesio o alluminio non devono essere assunti contemporaneamente a dolutegravir (assumere almeno 6 ore prima o 2 ore dopo l'assunzione di dolutegravir).
Integratori di calcio/ dolutegravir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39 %; Cmax ↓ 37 %; C24h ↓ 39 % (legame complessante con ioni polivalenti)	Gli integratori di calcio, di ferro o multivitaminici non devono essere assunti contemporaneamente a dolutegravir (assumere almeno 6 ore prima o 2 ore dopo l'assunzione di dolutegravir).
Integratori di ferro/ dolutegravir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54 %; Cmax ↓ 57 %; C24h ↓ 56 % (legame complessante con ioni polivalenti)
Multivitaminici/ dolutegravir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 33 %; Cmax ↓ 35 % C24h ↓ 32 % (legame complessante con ioni polivalenti)
Agenti antidiabetici
Metformina/ dolutegravir	Contemporaneamente a 50 mg di dolutegravir una volta al giorno: metformina ↑ AUC ↑ 79 %; Cmax ↑ 66 % Contemporaneamente a 50 mg di dolutegravir due volte al giorno: metformina ↑ AUC ↑ 145 %; Cmax ↑ 111 %	È necessario aggiustare la dose di metformina all'inizio e durante la sospensione dell'assunzione concomitante di dolutegravir e metformina per mantenere il controllo glicemico. Nei pazienti con insufficienza renale moderata, la dose di metformina deve essere aggiustata quando si prescrive dolutegravir, poiché il rischio di acidosi lattica aumenta nei pazienti con alterazioni renali moderate a causa dell'aumento della concentrazione di metformina.
Contraccettivi
Etilene estradiolo e norélgitromina/ dolutegravir	Dolutegravir ↔ Etilene estradiolo ↔ AUC ↑ 3 %; Cmax ↓ 1 % Norélgitromina ↔ AUC ↓ 2 %; Cmax ↓ 11 %	Il dolutegravir non ha avuto effetti farmacodinamici sull'ormone luteinizzante, ormone follicolo-stimolante e progesterone. Non è necessario aggiustare la dose dei contraccettivi orali quando si prescrive dolutegravir.
Corticosteroidi
Prednisone/dolutegravir	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11 %; Cmax ↑ 6 %; Cτ ↑ 17 %	Non è necessario aggiustare la dose.
Abuso di sostanze
Metadone/dolutegravir	Dolutegravir ↔ Metadone ↔ AUC ↓ 2 %; Cmax ↔ 0 %; Cτ ↓ 1 %	Non è necessario aggiustare la dose.
Prodotti vegetali
Erba di San Giovanni/dolutegravir	Dolutegravir ↓ (non studiato; si prevede una riduzione a causa dell'induzione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A; si prevede una riduzione dell'esposizione simile a quella osservata con carbamazepina)	La dose raccomandata di dolutegravir negli adulti è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato con prodotti a base di erba di San Giovanni. Nei pazienti pediatrici, la dose giornaliera calcolata in base al peso corporeo deve essere suddivisa in due somministrazioni. Un'alternativa ai prodotti a base di erba di San Giovanni deve essere utilizzata nei pazienti con infezione resistente agli inibitori dell'integrasi.

Caratteristiche d'uso.

Tutti i pazienti devono essere sottoposti a test per gli anticorpi contro il virus dell'epatite B prima dell'inizio della terapia contenente lamivudina e tenofovir disoproxil (vedere oltre «Pazienti con HIV e co-infezione da virus dell'epatite B (VHB) o C (VHC)»).

Trasmissione dell'HIV

Una terapia antivirale efficace può ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale dell'HIV. Tuttavia, il rischio potrebbe non essere completamente eliminato. Pertanto, per prevenire la trasmissione, è importante adottare misure di sicurezza conformemente alle raccomandazioni nazionali e ad altre raccomandazioni autorevoli.

HIV-1 resistente agli inibitori dell'integrasi

Nella decisione di utilizzare dolutegravir in presenza di resistenza dell'HIV-1 agli inibitori dell'integrasi, si deve considerare che esso è notevolmente meno attivo contro ceppi virali con Q148 e due o più mutazioni secondarie in G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. L'efficacia di dolutegravir è improbabile quando viene utilizzato per il trattamento dell'HIV-1 con questo tipo di resistenza agli inibitori dell'integrasi.

Reazioni di ipersensibilità

Reazioni di ipersensibilità associate a dolutegravir sono caratterizzate da eruzioni cutanee, sintomi sistemici e, talvolta, disfunzione di organi, inclusi gravi effetti epatici. L'uso di dolutegravir e di altri farmaci deve essere interrotto immediatamente in caso di sviluppo di reazioni di ipersensibilità (eruzioni cutanee gravi o eruzioni accompagnate da aumento degli enzimi epatici, febbre, malessere generale, affaticamento, dolore muscolare o articolare, vesciche, lesioni della mucosa orale, congiuntivite, edema facciale, eosinofilia e angioedema). Lo stato clinico, compresi i livelli di aminotrasferasi epatica e bilirubina, deve essere monitorato. Ritardare l'interruzione del trattamento con dolutegravir o con altri farmaci in caso di reazioni di ipersensibilità può portare a una reazione allergica potenzialmente letale.

Sindrome da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti con HIV e grave immunodeficienza all'inizio della terapia antiretrovirale combinata (TAR) può insorgere una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando condizioni cliniche serie o peggioramento dei sintomi. Tali reazioni si verificano generalmente nelle prime settimane o mesi di TAR. Esempi di tali condizioni includono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate o localizzate e pneumocistosi da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e trattato se necessario.

Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves e l'epatite autoimmune) che si verificano durante il recupero immunitario. Tuttavia, il tempo di insorgenza della malattia riportato è più variabile e questi eventi possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Un aumento dei livelli degli enzimi epatici compatibile con la sindrome da ricostituzione immunitaria è stato osservato in alcuni pazienti con epatite B o C all'inizio della terapia con dolutegravir. Il monitoraggio della funzionalità epatica è raccomandato nei pazienti con epatite B o C. Si deve prestare particolare attenzione all'inizio o al mantenimento di una terapia efficace contro l'epatite B (seguendo le raccomandazioni terapeutiche) all'inizio della terapia a base di dolutegravir nei pazienti con epatite B.

Pancreatite

Il trattamento con il farmaco deve essere interrotto immediatamente se compaiono segni clinici, sintomi o alterazioni di laboratorio che indicano pancreatite (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Funzionalità renale

Lamivudina e tenofovir disoproxil sono eliminati principalmente attraverso i reni per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Il farmaco non è raccomandato per pazienti con compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min). I pazienti con compromissione renale moderata o grave richiedono un aggiustamento della dose di lamivudina e tenofovir disoproxil, che non può essere ottenuto con l'uso della compressa combinata (vedere sezioni «Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»). Sono stati segnalati insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale, aumento della creatinina, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso il sindrome di Fanconi) con l'uso di tenofovir disoproxil nella pratica clinica (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda di calcolare la clearance della creatinina/velocità di filtrazione glomerulare in tutti i pazienti prima dell'inizio della terapia e, se clinicamente indicato, durante il trattamento. Se il test della creatinina è regolarmente disponibile, prima dell'inizio di una terapia contenente tenofovir disoproxil si dovrebbe utilizzare il valore stimato della velocità di filtrazione glomerulare iniziale. Se il test della creatinina non è disponibile in modo routinario, strisce reattive per l'analisi rapida delle urine possono essere utilizzate nei pazienti senza fattori di rischio per identificare glucosuria o nefrotossicità marcata da tenofovir disoproxil. Il test della creatinina è particolarmente indicato nei pazienti ad alto rischio di sviluppare alterazioni renali (pazienti anziani, quelli con patologie renali concomitanti, diabete mellito di lunga durata o ipertensione non controllata e quelli che assumono inibitori della proteasi o farmaci nefrotossici) per rilevare un ulteriore peggioramento dell'insufficienza renale e prevenirlo. I benefici e i rischi devono essere attentamente valutati. Ove possibile, in questi pazienti si dovrebbe anche monitorare il livello di fosfato nel siero. Se il livello di fosfato nel siero è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la clearance della creatinina scende a < 50 ml/min in qualsiasi paziente in trattamento con questo farmaco, la funzionalità renale deve essere rivalutata entro una settimana, compresa la misurazione della glicemia, della concentrazione di potassio nel sangue e della glucosuria (vedere sezione «Effetti indesiderati», tubulopatia prossimale). Poiché l'intervallo di somministrazione dei singoli componenti del farmaco combinato non può essere modificato, il trattamento con questo farmaco deve essere interrotto nei pazienti con clearance della creatinina confermata < 50 ml/min o con riduzione del livello di fosfato nel siero a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

L'interruzione temporanea del trattamento deve essere considerata anche in caso di riduzione progressiva della funzionalità renale quando non è stata identificata un'altra causa. Se necessario interrompere il trattamento con uno dei componenti o modificare la dose di uno dei principi attivi, si devono utilizzare i farmaci separati di dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil.

Si deve evitare la prescrizione del farmaco in caso di somministrazione concomitante o recente di un farmaco nefrotossico (ad esempio dosi elevate o ripetute di farmaci antiinfiammatori non steroidei, aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir, interleuchina-2). Se l'uso concomitante del farmaco e di farmaci nefrotossici è necessario, la funzionalità renale deve essere monitorata settimanalmente (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tenofovir disoproxil non è stato valutato clinicamente in pazienti che ricevono farmaci eliminati attraverso lo stesso percorso renale, compresi i trasportatori organici anionici umani (hOAT) 1 e 3 o MRP 4 (ad esempio cidofovir, un farmaco notoriamente nefrotossico). Questi trasportatori renali possono essere responsabili della secrezione tubulare e parzialmente dell'eliminazione renale di tenofovir e cidofovir. Pertanto, la farmacocinetica di questi farmaci, che vengono secreti attraverso lo stesso percorso renale, compresi i trasportatori hOAT 1 e 3 o MRP 4, può essere modificata quando somministrati contemporaneamente. A meno che non sia strettamente necessario, l'uso concomitante di farmaci che vengono eliminati attraverso lo stesso percorso renale non è raccomandato, ma se tale uso è necessario, la funzionalità renale deve essere monitorata settimanalmente (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani si verifica più frequentemente una riduzione della funzionalità renale; pertanto, si deve prestare cautela nell'uso di tenofovir disoproxil in questi pazienti.

Effetti sulle ossa

In uno studio clinico controllato su adulti, in cui tenofovir disoproxil e stavudina (ciascuno in combinazione con lamivudina ed efavirenz) sono stati confrontati, la densità minerale ossea (DMO) della colonna vertebrale è diminuita e i biomarcatori ossei sono cambiati rispetto ai valori basali in entrambi i gruppi di trattamento, ma i cambiamenti sono stati significativamente maggiori nel gruppo tenofovir disoproxil alla settimana 144. La riduzione della DMO del femore è stata significativamente maggiore in questo gruppo fino alla settimana 96. Tuttavia, entro 144 settimane, il rischio di fratture non è aumentato e non ci sono stati dati su alterazioni clinicamente significative delle ossa.

In altri studi, la riduzione più marcata della DMO è stata osservata nei pazienti che assumevano tenofovir disoproxil come parte di uno schema contenente inibitori della proteasi potenziati.

In generale, considerando le anomalie ossee, a causa dei dati limitati sull'impatto a lungo termine di tenofovir disoproxil sulla salute ossea e sul rischio di fratture, si dovrebbero considerare schemi terapeutici alternativi per i pazienti con osteoporosi o con anamnesi di fratture ossee.

Negli adolescenti infetti da HIV-1 di età ≥12 anni, la media della crescita ossea è stata inferiore nel gruppo che assumeva tenofovir disoproxil rispetto al gruppo placebo. Non è stato osservato alcun effetto sulla crescita scheletrica. I marcatori del turnover osseo negli adolescenti che assumevano tenofovir disoproxil suggeriscono un aumento del turnover osseo, coerente con gli effetti negli adulti. A causa dell'effetto potenziale di tenofovir sul metabolismo osseo, il farmaco deve essere utilizzato negli adolescenti di età inferiore a 18 anni solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale (vedere anche sezione «Effetti indesiderati»).

Anomalie ossee (raramente causa di fratture) possono essere associate alla tubulopatia renale prossimale (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Se si sospetta un'anomalia ossea, si deve ottenere una consulenza appropriata.

Necrosi ossea

È stata segnalata necrosi ossea, specialmente nei pazienti con malattia da HIV avanzata o dopo un lungo periodo di TAR. L'eziologia può essere multifattoriale e includere l'uso di corticosteroidi, abuso di alcol, grave immunosoppressione e sovrappeso. I pazienti devono essere avvertiti della necessità di consultare un medico se sviluppano dolore articolare, rigidità articolare o difficoltà nel movimento.

Funzionalità epatica

La sicurezza e l'efficacia dell'uso del farmaco non sono state stabilite per pazienti con gravi alterazioni epatiche preesistenti. I pazienti con disfunzione epatica preesistente, inclusa epatite cronica attiva, hanno una maggiore frequenza di alterazioni della funzionalità epatica durante la TAR e devono essere monitorati secondo la pratica standard. Se ci sono segni di peggioramento della malattia epatica in questi pazienti, si deve considerare l'interruzione o la sospensione del trattamento.

Pazienti con HIV e co-infezione da virus dell'epatite B (VHB) o C (VHC)

I professionisti sanitari devono considerare le attuali raccomandazioni appropriate per il controllo ottimale dell'infezione da HIV nei pazienti co-infetti da VHC o VHB.

Nei pazienti con epatite B o C cronica che ricevono TAR, il rischio di reazioni avverse gravi e potenzialmente letali a carico del fegato è aumentato. Nel caso di terapia antivirale concomitante per l'epatite B o C, si deve considerare anche l'informazione appropriata su questi farmaci.

Lamivudina e tenofovir disoproxil sono anche attivi contro il VHB. Pertanto, l'interruzione dell'assunzione del farmaco in pazienti co-infetti da HIV e VHB può essere associata a un grave peggioramento dell'epatite. I pazienti co-infetti da HIV e VHB che interrompono l'assunzione del farmaco richiedono un attento monitoraggio clinico e di laboratorio per almeno 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento. Se necessario, la ripresa della terapia per l'epatite B può essere giustificata. L'interruzione del trattamento non è raccomandata nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, poiché il peggioramento dell'epatite dopo la sospensione del trattamento può portare a una scompensazione epatica.

Peggioramento dell'epatite

Episodi di malattia durante il trattamento. I peggioramenti spontanei nell'epatite B cronica sono relativamente comuni e caratterizzati da un aumento temporaneo dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT). Dopo l'inizio della terapia antivirale, il livello sierico di ALT può aumentare in alcuni pazienti (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Nei pazienti con malattia epatica compensata, l'aumento dell'ALT sierico di solito non è accompagnato da un aumento della bilirubina sierica o da scompensazione epatica. I pazienti con cirrosi possono avere un rischio più elevato di scompensazione epatica dopo un peggioramento dell'epatite e pertanto devono essere attentamente monitorati durante la terapia.

Episodi di malattia dopo l'interruzione del trattamento. Sono stati segnalati peggioramenti dell'epatite in pazienti che hanno interrotto la terapia per l'epatite B. I peggioramenti dopo il trattamento sono generalmente associati a un aumento del DNA del VHB e la maggior parte probabilmente si risolve spontaneamente. Tuttavia, sono stati segnalati peggioramenti gravi, inclusi quelli letali. La funzionalità epatica deve essere monitorata regolarmente sia clinicamente che di laboratorio per almeno 6 mesi dopo l'interruzione della terapia per l'epatite B. Se necessario, può essere possibile riprendere la terapia per l'epatite B. L'interruzione del trattamento non è raccomandata nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, poiché il peggioramento dell'epatite dopo l'interruzione del trattamento può portare a una scompensazione epatica.

I peggioramenti della malattia epatica sono particolarmente gravi e talvolta letali nei pazienti con malattia epatica scompensata.

Farmaci antivirali per l'HCV

È stato dimostrato che l'uso concomitante di tenofovir disoproxil con ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir aumenta la concentrazione plasmatica di tenofovir, specialmente quando somministrato insieme a una terapia per l'HIV contenente tenofovir disoproxil e un potenziatore farmacocinetico. Pertanto, lo stato dei pazienti che ricevono ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir contemporaneamente a tenofovir disoproxil deve essere monitorato per la comparsa di effetti indesiderati associati a tenofovir disoproxil.

Uso concomitante con altri farmaci

La combinazione fissa non deve essere usata contemporaneamente con altri farmaci contenenti come principi attivi dolutegravir, lamivudina o tenofovir disoproxil.

A causa della somiglianza con lamivudina, la combinazione non deve essere somministrata contemporaneamente ad altri analoghi della citidina, come emtricitabina. Il farmaco non deve essere prescritto contemporaneamente a farmaci contenenti addefovir dipivoxil o tenofovir alafenamide.

L'uso concomitante di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandato poiché l'effetto della didanosina aumenta notevolmente dopo l'uso concomitante con tenofovir disoproxil (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Sono stati segnalati rari casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta letali.

La combinazione di lamivudina con cladribina non è raccomandata (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Non ci sono dati sulla sicurezza ed efficacia dell'uso della combinazione di dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil in combinazione con altri agenti antiretrovirali.

Infezioni opportuniste

Nei pazienti che ricevono il farmaco o qualsiasi altra terapia antiretrovirale, le infezioni opportuniste e altre complicanze dell'infezione da HIV possono continuare a svilupparsi. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto attento monitoraggio clinico da parte di professionisti sanitari esperti nel trattamento dell'infezione da HIV.

Peso corporeo e parametri metabolici

Durante la terapia antiretrovirale può verificarsi un aumento del peso corporeo e dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue. Tali cambiamenti possono essere parzialmente correlati al grado di controllo della malattia e allo stile di vita. Per quanto riguarda l'aumento dei livelli di lipidi, in alcuni casi ci sono prove dell'impatto del trattamento, mentre per l'aumento del peso corporeo non ci sono prove solide di dipendenza da un particolare trattamento. Si devono stabilire raccomandazioni per il monitoraggio dei livelli di lipidi e glucosio nel sangue durante il trattamento dell'HIV. Se clinicamente necessario, i disturbi lipidici devono essere corretti.

Disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleosidici e nucleotidici possono causare un danno mitocondriale di grado variabile. È stata segnalata disfunzione mitocondriale in neonati HIV-negativi esposti in utero o postnatalmente ad analoghi nucleosidici; principalmente riguarda terapie contenenti zidovudina. Le principali reazioni avverse sono ematologiche (anemia, neutropenia) e metaboliche (iperlattacidemia, iperlipidemia). Queste reazioni sono spesso transitorie. Sono stati segnalati alcuni disturbi neurologici tardivi (ipertensione, convulsioni, alterazioni del comportamento). Non è noto se i disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Qualsiasi bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici e nucleotidici, anche se HIV-negativo, deve essere sottoposto a esame clinico e di laboratorio per possibile disfunzione mitocondriale in caso di segni o sintomi appropriati. Questi risultati non influenzano le raccomandazioni nazionali sulla terapia antiretrovirale in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell'HIV.

Sostanze ausiliarie

Questo medicinale contiene sodio. Si deve prestare cautela nell'uso in pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Il medicinale contiene lattosio e pertanto non deve essere somministrato a pazienti con rara intolleranza ereditaria al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Questo medicinale contiene mannitolo, che può avere un lieve effetto lassativo.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Dolutegravir

Dati preliminari da uno studio osservazionale hanno dimostrato un aumento della frequenza di difetti del tubo neurale (DTN) (0,67%) nel feto in caso di assunzione materna di dolutegravir al momento del concepimento, rispetto alla frequenza corrispondente in caso di assunzione di terapia antiretrovirale che non contiene dolutegravir (0,1%). Tuttavia, una revisione di dati più maturi dello studio, dati ottenuti in altri paesi, modellizzazione del rischio a livello di popolazione e vantaggi dell'uso di dolutegravir in donne in età fertile ha mostrato che il rischio di DTN è inferiore a quanto inizialmente riportato, con un rischio stimato ponderato dello 0,36% (IC 95% 0,01–0,62). Sebbene il rischio di DTN rimanga statisticamente più alto rispetto all'uso di altri farmaci antiretrovirali e al tasso di base, il rischio assoluto rimane molto basso. È necessario un monitoraggio continuo per confermare o smentire definitivamente l'informazione su un aumento della frequenza di DTN, e diversi studi sono in corso su questo argomento.

I DTN si verificano nelle prime 4 settimane di sviluppo fetale (dopo di che i tubi neurali si chiudono). I dati disponibili indicano che qualsiasi rischio aumentato sarà associato all'esposizione a dolutegravir nel periodo preconcezionale, non in fasi successive della gravidanza.

Questo stesso studio osservazionale mostra che l'uso di dolutegravir e di terapia antiretrovirale contenente efavirenz (comparatore) in fasi successive della gravidanza dà risultati di gravidanza comparabili.

È stato dimostrato che dolutegravir attraversa la placenta negli animali. Negli studi di tossicità riproduttiva non sono stati osservati risultati sfavorevoli nello sviluppo fetale negli animali, inclusi DTN.

Studi attivi e monitoraggio di donne in gravidanza esposte a dolutegravir al momento del concepimento sono in corso. Più di 1000 risultati di esposizione a dolutegravir nel secondo e terzo trimestre di gravidanza non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite.

Le donne nel primo trimestre di gravidanza devono essere informate del possibile aumento del rischio di DTN nel feto con l'uso di dolutegravir. Gli schemi di terapia antiretrovirale possono essere modificati in base alla valutazione individuale dei benefici/rischi e alle circostanze locali.

Più di 1000 risultati di esposizione a dolutegravir in donne nel secondo e terzo trimestre di gravidanza indicano l'assenza di aumento del rischio di esiti sfavorevoli del parto.

Lamivudina e tenofovir disoproxil

Studi sugli animali non indicano un effetto dannoso diretto o indiretto di tenofovir disoproxil o lamivudina sulla funzione riproduttiva. La sicurezza dell'uso di tenofovir in donne in gravidanza non è stata definitivamente stabilita. Tuttavia, un numero sufficiente di risultati di esposizione di questi farmaci in donne nel primo trimestre è stato monitorato per rilevare almeno un raddoppio del rischio di difetti congeniti generali. Gli studi hanno stabilito che non si osserva un aumento di malformazioni congenite con l'assunzione di tenofovir disoproxil o lamivudina.

Donne in età fertile

Nonostante il rischio assoluto sia basso, rimane la possibilità di un aumento di circa tre volte del rischio di DTN nel feto in caso di assunzione di dolutegravir da parte di una donna nel periodo preconcezionale rispetto ad altri farmaci anti-HIV, inclusi efavirenz. Le donne devono essere informate sui benefici e sui rischi per fare una scelta informata sull'uso di dolutegravir o sull'uso di un'altra terapia antiretrovirale. La scelta di un'alternativa può variare in base alla valutazione individuale dei benefici/rischi e alle circostanze locali.

Se possibile, le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza prima di iniziare l'assunzione di dolutegravir. Le donne in età fertile che assumono il farmaco devono essere avvertite della necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci.

Periodo di allattamento

Dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil sono presenti nel latte materno delle donne. Il farmaco non deve essere usato durante l'allattamento.

Fertilità

Non ci sono dati sull'effetto di dolutegravir sulla fertilità negli uomini e nelle donne. Gli studi sugli animali mostrano l'assenza di effetto di dolutegravir sulla fertilità di maschi o femmine. Gli studi sugli animali mostrano l'assenza di effetto dannoso di dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o di usare macchinari.

I pazienti devono essere informati che il farmaco può causare vertigini. Lo stato clinico del paziente e gli effetti indesiderati del farmaco devono essere considerati per valutare la capacità del paziente di guidare veicoli o di usare macchinari.

Modalità di somministrazione e dosi

Il medicinale deve essere prescritto da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Dosi

Adulti

La dose del medicinale è di 1 compressa una volta al giorno.

Aggiustamento della dose

Se si rende necessaria l'interruzione della terapia con uno dei componenti del medicinale o se è richiesto un aggiustamento della dose, devono essere utilizzati i medicinali singoli contenenti dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil. È necessario consultare le informazioni appropriate relative all'uso di questi medicinali.

Quando si sospetta o si conosce che il paziente è affetto da infezione da HIV-1 resistente agli inibitori dell'integrasi, sono richieste dosi aggiuntive di dolutegravir. Per ulteriori informazioni, consultare il foglio illustrativo del medicinale contenente dolutegravir.

Bambini di età pari o superiore a 12 anni con peso corporeo di almeno 40 kg

La dose per bambini di età pari o superiore a 12 anni con peso corporeo di almeno 40 kg affetti da infezione da HIV-1 non resistente agli inibitori dell'integrasi è di 1 compressa del medicinale una volta al giorno. Non vi sono dati sufficienti sull'uso del dolutegravir in bambini affetti da infezione da HIV-1 resistente agli inibitori dell'integrasi.

Bambini

Il medicinale non deve essere somministrato ai bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg, poiché non è possibile effettuare un opportuno aggiustamento della dose di questo medicinale. Sono necessari medicinali singoli contenenti quantità inferiori di dolutegravir, tenofovir disoproxil o lamivudina.

Pazienti anziani

Il medicinale deve essere utilizzato con cautela nei pazienti anziani (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Compromissione renale

Compromissione renale lieve (clearance della creatinina 50–80 ml/min)

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve.

Compromissione renale moderata o grave (clearance della creatinina < 50 ml/min)

L'uso del medicinale non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Proprietà farmacologiche»), poiché non è possibile effettuare un opportuno aggiustamento della dose. Tali pazienti devono ricevere i medicinali singoli contenenti dolutegravir, lamivudina e tenofovir disoproxil.

Compromissione epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata (classe A o B secondo Child-Pugh). Non vi sono dati sull'uso del dolutegravir nei pazienti con compromissione epatica grave (classe C secondo Child-Pugh); pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti.

Interruzione della terapia

Nei pazienti coinfetti da HIV e dal virus dell'epatite B (HBV) nei quali la terapia con il medicinale viene interrotta, è necessario monitorare attentamente l'eventuale insorgenza di segni di riacutizzazione dell'epatite (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Dose dimenticata

Se il paziente dimentica di assumere una dose del medicinale, deve assumerla appena possibile, purché manchino più di 12 ore prima della successiva dose programmata. Se mancano meno di 12 ore prima della successiva dose programmata, la dose dimenticata non deve essere assunta e la successiva dose deve essere assunta all'orario abituale.

Modalità di somministrazione

Per via orale.

Si raccomanda di deglutire la compressa intera con acqua.

Il medicinale può essere assunto generalmente con o senza cibo.

Se l'infezione da HIV-1 è resistente agli inibitori dell'integrasi, si raccomanda di assumere il medicinale con il cibo per aumentarne l'assorbimento (in particolare nei pazienti con mutazioni Q148).

Bambini

Il medicinale è indicato per bambini di età pari o superiore a 12 anni con peso corporeo di almeno 40 kg. Il medicinale non deve essere somministrato ai bambini con peso corporeo inferiore a 40 kg, poiché non è possibile effettuare un opportuno aggiustamento della dose di questo medicinale.

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare eventuali segni di tossicità (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati») e deve essere istituito un trattamento di supporto standard.

Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio con questo medicinale. In caso di sovradosaggio, deve essere fornito un trattamento di supporto con il monitoraggio appropriato, se necessario. Poiché una piccola quantità di lamivudina è stata rimossa mediante emodialisi (4 ore), dialisi peritoneale ambulatoriale continua e dialisi peritoneale automatizzata, non è noto se l'emodialisi prolungata possa essere clinicamente vantaggiosa in caso di sovradosaggio con lamivudina. Il tenofovir disoproxil può essere eliminato mediante emodialisi; la clearance media ematica del tenofovir disoproxil durante emodialisi è di 134 ml/min. L'eliminazione del tenofovir disoproxil mediante dialisi peritoneale non è stata studiata. Poiché il dolutegravir è fortemente legato alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga eliminato durante la dialisi.

Effetti indesiderati.

I dati degli studi clinici sono stati utilizzati per valutare la frequenza degli eventi avversi associati al trattamento con dolutegravir. Le reazioni avverse più gravi sono le reazioni di ipersensibilità, che comprendono eruzioni cutanee e un forte impatto sul fegato. Le reazioni avverse più comuni di dolutegravir sono nausea (13%), diarrea (18%) e cefalea (13%).

Nei pazienti che assumevano tenofovir disoproxil sono stati segnalati casi rari di alterazione della funzionalità renale, insufficienza renale e tubulopatia renale prossimale (incluso il sindrome di Fanconi), talvolta associati a compromissione del tessuto osseo (non di rado con fratture). Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale nei pazienti che assumono il medicinale (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Le reazioni avverse ritenute possibilmente correlate all’uso di dolutegravir sono elencate per sistemi e organi, classi di organi e frequenza assoluta di comparsa. La frequenza di comparsa è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 – <1/10), non comune (≥1/1000 – <1/100), rara (≥1/10 000 – <1/1000), molto rara (<1/10 000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 2

Apparato emolinfopoietico
Non comune	neutropenia, anemia (raramente grave), trombocitopenia
Molto raro	aplasia eritroide pura
Disturbi del metabolismo
Molto frequente	ipofosfatemia
Raro	acidosi lattica
Frequenza non nota	ipokaliemia
Apparato respiratorio, torace e mediastino
Frequente	tosse, sintomi nasali
Molto raro	dispnea
Apparato immunitario
Non comune	ipersensibilità (vedere paragrafo «Informazioni importanti sulla composizione») sindrome da ricostituzione immunitaria (vedere paragrafo «Informazioni importanti sulla composizione» e informazioni riportate di seguito)
Psichiatrici
Frequente	insonnia, sogni insoliti, depressione, ansia
Non comune	ideazione suicidaria o tentativi di suicidio (soprattutto in pazienti con depressione o disturbi psichici), attacco di panico
Apparato nervoso
Molto frequente	cefalea
Frequente	capogiro
Molto raro	neuropatia periferica (parestesia)
Apparato gastrointestinale
Molto frequente	nausea, diarrea
Frequente	vomito, flatulenza, dolore nell'area superiore dell'addome, dolore addominale, disagio addominale
Raro	pancreatite, aumento dei livelli sierici di amilasi
Disturbi epatobiliari
Non comune	epatite
Raro	insufficienza epatica acuta
Frequenza non nota	steatosi epatica
Pelle e tessuto sottocutaneo
Frequente	eruzione cutanea, prurito, perdita dei capelli
Apparato muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Non comune	artralgia, mialgia
Frequente	riduzione della densità minerale ossea
Frequenza non nota	rabdomiolisi, osteomalacia (si manifesta con dolore osseo e raramente provoca fratture), debolezza muscolare, osteonecrosi
Apparato renale e urinario
Raro		rara insufficienza renale acuta, insufficienza renale, tubulopatia renale prossimale (incluso il sindromo di Fanconi), aumento della creatinina sierica
Molto raro		necrosi tubulare acuta
Frequenza non nota		neprite (inclusa nefrite interstiziale acuta), diabete insipido nefrogeno
Disturbi generali
Frequente		affaticamento, malessere, febbre
Molto raro		astenia
Frequenza non nota		sindrome da ricostituzione immunitaria
Esami diagnostici
Frequente		aumento dei livelli di ALT e aspartato aminotransferasi (AST), creatinfosfocinasi

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Variazioni della creatinina sierica

La creatinina sierica può aumentare nella prima settimana di trattamento con dolutegravir, per poi stabilizzarsi. Dopo 48 settimane di terapia, la variazione media rispetto al valore basale è stata di 10 µmol/litro. L’aumento della creatinina è stato simile con diversi regimi terapeutici. Tali variazioni non sono considerate clinicamente significative, poiché non riflettono cambiamenti nella velocità di filtrazione glomerulare.

Sindrome da ricostituzione immunitaria

Nei pazienti con HIV e grave immunodeficienza all’inizio della terapia antiretrovirale combinata (TAR), può verificarsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residue. Sono stati segnalati anche disturbi autoimmuni (ad esempio, malattia di Graves e epatite autoimmune); tuttavia, il momento di insorgenza è più variabile e questi eventi possono manifestarsi anche dopo molti mesi dall’inizio del trattamento (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Alterazioni della funzionalità renale

Poiché lamivudina e tenofovir disoproxil possono causare danni renali, si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). La tubulopatia renale prossimale si risolve generalmente o migliora dopo l’interruzione del tenofovir disoproxil. Tuttavia, in alcuni pazienti la clearance della creatinina non si normalizza completamente, nonostante l’interruzione del tenofovir disoproxil. I pazienti a rischio di alterazioni della funzionalità renale (ad esempio, pazienti con fattori di rischio renale basali, malattia avanzata da HIV o pazienti che assumono farmaci nefrotossici concomitanti) presentano un rischio maggiore di recupero incompleto della funzionalità renale, nonostante l’interruzione del tenofovir disoproxil (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Tubulopatia renale

Le reazioni avverse che possono verificarsi a seguito di tubulopatia renale prossimale includono rabdomiolisi, osteomalacia (che si manifesta con dolore osseo e, raramente, fratture), ipokaliemia, debolezza muscolare, miopatia e ipofosfatemia. Queste reazioni probabilmente non sono attribuibili alla terapia con tenofovir disoproxil in assenza di tubulopatia renale prossimale.

Interazione con didanosina

L’associazione di tenofovir disoproxil e didanosina non è raccomandata poiché determina un aumento del 40–60% dell’esposizione sistemica alla didanosina, con conseguente aumento del rischio di reazioni avverse legate alla didanosina (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Raramente sono stati segnalati pancreatite e acidosi lattica, talvolta letali.

Parametri metabolici

Peso corporeo, livelli di lipidi e glucosio nel sangue possono aumentare durante la terapia antiretrovirale (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Necrosi ossea

Sono stati segnalati casi di necrosi ossea, specialmente in pazienti con fattori di rischio riconosciuti, malattia da HIV in avanzamento o sottoposti a lunga esposizione alla TAR. La frequenza di questo evento è sconosciuta (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Co-infezione da epatite B o C

Negli studi clinici con dolutegravir, il profilo di reazioni avverse nei pazienti co-infetti da epatite B e/o C è stato simile a quello dei pazienti senza epatite, purché i valori basali della funzionalità epatica non superassero di cinque volte il limite superiore della norma. Tuttavia, le alterazioni dei livelli di AST e ALT sono state più marcate nei pazienti con co-infezione da epatite B o C. L’aumento degli enzimi epatici, compatibile con la sindrome da ricostituzione immunitaria, si è verificato in alcuni soggetti con co-infezione da epatite B o C all’inizio della terapia con dolutegravir, specialmente in quelli in cui era stato interrotto il trattamento per l’epatite B.

Dati limitati su pazienti co-infetti HIV/VHB o HIV/VHC indicano che il profilo di effetti indesiderati di emtricitabina e tenofovir disoproxil nei pazienti co-infetti HIV/VHB o HIV/VHC è simile a quello dei pazienti con HIV senza co-infezione. Tuttavia, come previsto, gli aumenti di AST e ALT si sono verificati più frequentemente rispetto alla popolazione generale di pazienti con HIV.

Esacerbazione dell’epatite dopo interruzione del trattamento

In pazienti con HIV co-infetti da VHB, è possibile un’esacerbazione clinica e laboratoristica dell’epatite dopo l’interruzione del trattamento (vedere il paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Gruppi di pazienti particolari

Popolazione pediatrica

Dati limitati sull’uso del dolutegravir nei bambini e negli adolescenti (di età compresa tra 6 e 18 anni e con peso corporeo non inferiore a 15 kg) indicano l’assenza di reazioni avverse aggiuntive rispetto a quelle osservate negli adulti.

Le reazioni avverse osservate nei pazienti pediatrici trattati con tenofovir disoproxil o lamivudina come singoli principi attivi sono state simili a quelle osservate negli studi clinici sugli adulti.

Sono stati segnalati casi di riduzione della massa minerale ossea (BMD) nei bambini trattati con tenofovir disoproxil. Negli adolescenti con HIV trattati con tenofovir disoproxil, il valore Z della BMD era inferiore rispetto ai pazienti trattati con placebo. Nei bambini con HIV passati al tenofovir disoproxil, il valore Z della BMD era inferiore rispetto ai pazienti che sono rimasti su terapie contenenti stavudina o zidovudina.

Pazienti di età avanzata

Si raccomanda cautela nell’uso del medicinale nei pazienti anziani, poiché in essi si verifica più frequentemente una riduzione della funzionalità renale.

Periodo di validità.

3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 30 °C, nell’imballaggio originale.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

30 o 60 compresse in un contenitore di plastica con due bustine di essiccante.

90 compresse in un contenitore di plastica con tre bustine di essiccante.

Categoria di prescrivibilità.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

LUPIN LIMITED.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Unit-1, Plot No. 6A1, 6A2, Sector-17, Special Economic Zone, Mihan, Nagpur, Maharashtra 441108, India.