Долутегравир 50 мг, ламивудин 300 мг и тенофовир 300 мг

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДОЛУТЕГРАВИР 50 мг, ЛАМИВУДИН 300 мг и ТЕНОФОВИР 300 мг (DOLUTEGRAVIR 50 mg, LAMIVUDIN 300 mg and TENOFOVIR 300 mg)

Состав:

действующее вещество: долутегравир, ламивудин, тенофовира дезопроксила фумарат;

1 таблетка содержит 50 мг долутегравира в форме долутегравира натрия, 300 мг ламивудина и 300 мг тенофовира дезопроксила фумарата, что эквивалентно 245 мг тенофовира дезопроксила;

вспомогательные вещества: маннитол, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, оксид железа красный (Е 172), натрия крахмалгликолят, натрия стеарилфумарат, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат, диоксид кремния коллоидный безводный;

оболочка таблетки: Opadry II Pink 85F94172 (диоксид титана (Е 171), макрогол 3350, тальк, оксид железа красный (Е 172) и оксид железа черный (Е 172), частично гидролизованный поливиниловый спирт).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, розового цвета. С оттиском «N33» с одной стороны и гладкие с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинациях. Код АТХ J05A R.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Долутегравир.

Механизм действия.

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является ключевым для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Ламивудин+тенофовир

Ламивудин, негативный энантиомер 2’-дезокси-3’-тиацидина, является аналогом дидезоксинуклеозида. Тенофовиру дизопроксилу фумарат превращается in vivo в тенофовир, нуклеозид монофосфат (нуклеотид) – аналог аденозинмонофосфата.

Ламивудин и тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием ламивудина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно.

Ламивудина трифосфат и тенофовира дифосфат конкурентно подавляют ВИЧ-1 обратную транскриптазу (RT), что приводит к прекращению цепи ДНК. Оба вещества активны против ВИЧ-1 и ВИЧ-2, а также против вируса гепатита В.

Резистентность. Штаммы ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к тенофовиру и мутацией K65R в обратной транскриптазе были выделены in vitro. Она также может возникать in vivo после неэффективной схемы лечения, включающей тенофовир.

В клинических исследованиях у ранее леченных пациентов оценивали противовирусную активность тенофовира против штаммов ВИЧ-1, резистентных к нуклеозидным ингибиторам. Полученные результаты указывают на то, что пациенты, у которых ВИЧ имел 3 или более мутаций, связанных с аналогом тимидина (thymidine‑analogue associated mutations – TAMs), включая мутацию M41L или L210W в обратной транскриптазе, демонстрировали сниженный ответ на лечение тенофовиром.

Во многих случаях, когда схема лечения с ламивудином оказывается неэффективной (хотя и реже, когда схема лечения включает ингибитор протеазы, потенцированный ритонавиром), мутации M184V могут появляться на ранних стадиях лечения. Мутация M184V вызывает высокий уровень устойчивости к ламивудину (снижение чувствительности более чем в 300 раз). Репликация вируса с мутацией M184V ниже, чем у немодифицированного вируса. Данные in vitro свидетельствуют о том, что продолжение лечения ламивудином в составе антиретровирусной терапии, несмотря на развитие M184V, может обеспечить остаточную антиретровирусную активность (вероятно, за счёт нарушения вирусной подвижности). Клиническая значимость этих данных не установлена. Поэтому поддерживающее лечение ламивудином при наличии мутации M184V можно рассматривать только в случае высокого риска неэффективности основной схемы лечения нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Перекрёстная резистентность, вызванная мутацией M184V, ограничена нуклеозидными/нуклеотидными ингибиторами класса антиретровирусных агентов. M184V обеспечивает полную перекрёстную резистентность к эмтрицитабину. Для зидовудина и ставудина сохраняется антиретровирусная активность против устойчивого к ламивудину ВИЧ-1. Абакавир сохраняет антиретровирусное действие против резистентного к ламивудину ВИЧ-1, имеющего только мутацию M184V. Мутация M184V демонстрирует снижение чувствительности к диданозину до 4 раз; клиническое значение этого явления неизвестно.

Клинические результаты. При применении тенофовира и ламивудина вместе с эфавирензом ранее не леченным пациентам с ВИЧ-1 доля пациентов с ВИЧ-РНК < 50 копий/мл составляла 76,3 % и 67,8 % на 48-й и 144-й неделях соответственно.

Фармакокинетика.

Долутегравир

Фармакокинетика долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность фармакокинетики долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы I у здоровых добровольцев КВb% для показателей площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) колебалась от ~20 до 40 %, а Cτ – от 30 до 65 % во всех исследованиях. Вариабельность фармакокинетики долутегравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность внутри пациента (КВw%) ниже, чем между пациентами.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним Tmax 2–3 часа после приёма таблетки.

Приём пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от состава пищи: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC(0-∞) долутегравира на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали Cmax на 46 %, 52 % и 67 %, удлиняли Tmax до 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приёма натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента присутствует определённая резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, препарат рекомендуется применять во время приёма пищи пациентам, инфицированным ВИЧ, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Распределение

Долутегравир имеет высокую способность к связыванию (> 99 %) с белками плазмы крови, что было установлено на основе данных in vitro. Видимый объём распределения составляет 17–20 л у пациентов, инфицированных ВИЧ, на основе популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом, в крови и плазме колеблются в диапазоне от 0,441 до 0,535, что указывает на минимальное связывание радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная фракция долутегравира в плазме увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (< 35 г/л), что может наблюдаться у пациентов со средней степенью тяжести печеночной недостаточности.

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМЖ). У 13 пациентов, ранее не получавших лечение и на данный момент находившихся на стабильной терапии долутегравиром в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМЖ в среднем составляла 18 нг/мл (что соответствует уровню концентрации несвязанной фракции препарата в плазме и выше, чем IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в цервико-вагинальных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6–10 % от соответствующего показателя в плазме, определённого в равновесном состоянии. AUC в сперме и ткани прямой кишки составляла 7 % и 17 % соответственно от аналогичного показателя в плазме, определённого в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравир преимущественно метаболизируется путём глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени – ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует главным образом в плазме крови; выведение почками неизменённого действующего вещества достаточно низкое (< 1 % дозы). 53 % общей дозы препарата, введённой перорально, выводится в неизменённом виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем разлагаться с образованием исходного соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы препарата, введённой перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), метаболита N-деалкилирования (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путём окисления на бензильном углероде (3 % общей дозы).

Выведение

Период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет приблизительно 1 л/час у пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Тенофовиру дизопроксилу фумарат

Тенофовиру дизопроксилу фумарат – это растворимый в воде эфир пролекарства, который быстро превращается in vivo в тенофовир и формальдегид.

Тенофовир превращается внутриклеточно в тенофовира монофосфат и в активный компонент – тенофовира дифосфат.

Всасывание

После перорального введения ВИЧ-инфицированным пациентам тенофовиру дизопроксилу фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. После однократного приёма комбинации ламивудин/тенофовиру дизопроксилу фумарат 300 мг/300 мг здоровым добровольцам среднее значение Cmax (±SD) для тенофовира составило 312 (± 68) нг/мл, AUC – 2754 (± 586) нг·ч/мл. Среднее значение (±SD) Tmax тенофовира составило 2,06 (± 0,61) часа.

При пероральном применении тенофовиру дизопроксилу фумарат пациентам натощак пероральная биодоступность составляла приблизительно 25 %. Приём тенофовиру дизопроксилу фумарат с жирной пищей повышал пероральную биодоступность, при этом значения AUC тенофовира увеличивались приблизительно на 40 %, а Cmax – приблизительно на 14 %. Однако введение тенофовиру дизопроксилу фумарат с лёгкой пищей не оказывало существенного влияния на фармакокинетику тенофовира.

Распределение

После внутривенного введения стационарный объём распределения тенофовира составлял приблизительно 800 мл/кг. Связывание in vitro тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови составляло менее 0,7 % и 7,2 % соответственно в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

Выведение

Тенофовир в основном выводится почками как путём фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70–80 % дозы выводится в неизменённом виде с мочой. Общий клиренс наблюдался на уровне приблизительно 230 мл/ч/кг (около 300 мл/мин). Почечный клиренс наблюдался на уровне скорости клубочковой фильтрации приблизительно 160 мл/ч/кг (около 210 мл/мин). Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью выведения тенофовира. После перорального применения конечный период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

В исследовании было установлено, что тенофовир выводится путём активной тубулярной секреции, проходя проксимальные канальцевые клетки с помощью транспортеров органических ионных транспортеров человека (hOAT) 1 и 3 и выводится с мочой с помощью устойчивого к многим лекарственным средствам белка 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Исследования in vitro показали, что ни тенофовир, ни тенофовиру дизопроксилу фумарат не являются субстратами ферментной системы CYP450.

Возраст и пол

Ограниченные данные исследований тенофовира у женщин указывают на то, что пол не оказывает значительного влияния на фармакокинетику тенофовира. Фармакокинетические исследования у детей и подростков (до 18 лет), а также у пациентов пожилого возраста (старше 65 лет) не проводились.

Почечные нарушения

Параметры фармакокинетики тенофовира определялись после введения однократной дозы 245 мг тенофовиру дизопроксилу 40 неинфицированным ВИЧ и HBV пациентам с почечными нарушениями различной степени, определяемыми в соответствии с исходным значением клиренса креатинина (КК) (нормальная функция почек, если КК > 80 мл/мин; незначительные нарушения – при КК 50–79 мл/мин; умеренные – при КК 30–49 мл/мин и тяжёлые – при КК 10–29 мл/мин). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек средняя экспозиция (% CV) тенофовира увеличилась с 2 185 (12 %) нг·ч/мл у лиц с КК > 80 мл/мин до 3 064 (30 %) нг·ч/мл, 6 009 (42 %) нг·ч/мл и 15 985 (45 %) нг·ч/мл у пациентов с незначительными, умеренными и тяжёлыми нарушениями функции почек соответственно. Ожидается, что увеличение интервала между введением препарата приведёт к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и меньшим уровням Cmin у пациентов с почечными нарушениями по сравнению с пациентами, имеющими нормальную функцию почек. Клиническое значение этого неизвестно.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек (КК < 10 мл/мин), которым требовался гемодиализ, концентрации тенофовира между диализами значительно увеличивались в течение 48 часов, достигая среднего значения Cmax 1 032 нг/мл и среднего значения AUC0‑48h 42 857 нг·ч/мл.

Рекомендуется изменить интервал между введениями тенофовиру дизопроксилу фумарат в дозе 245 мг у пациентов с клиренсом креатинина < 50 мл/мин и у пациентов, уже имеющих терминальную стадию нарушения функции почек и требующих диализа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика тенофовира у пациентов, не находящихся на гемодиализе, с клиренсом креатинина < 10 мл/мин и у пациентов с терминальной стадией нарушения функции почек, находящихся на перитонеальном или других формах диализа, не изучалась.

Нарушения со стороны печени. Однократную дозу тенофовиру дизопроксилу 245 мг вводили неинфицированным ВИЧ и гепатитом B пациентам с различными степенями нарушений печени, определяемыми в соответствии с классификацией Child–Pugh–Turcotte. Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не изменялись у пациентов с нарушениями печени, что указывало на отсутствие необходимости коррекции дозы. Средние (% CV) значения Cmax и AUC0-∞ тенофовира составляли 223 (34,8 %) нг/мл и 2 050 (50,8 %) нг·ч/мл соответственно у лиц без нарушений печени, 289 (46,0 %) нг/мл и 2 310 (43,5 %) нг·ч/мл у лиц с умеренными нарушениями функции печени и 305 (24,8 %) нг/мл и 2 740 (44,0 %) нг·ч/мл у лиц с тяжёлыми нарушениями печени.

Внутриклеточная фармакокинетика. В мононуклеарных клетках периферической крови человека, не подвергающихся делению, период полувыведения тенофовира дифосфата составляет приблизительно 50 часов, тогда как этот показатель в стимулированных фитогемагглютинином PBMCs составлял приблизительно 10 часов.

Ламивудин

Ламивудин быстро всасывается после перорального применения.

Биодоступность ламивудина составляет 80–85 %.

После однократного приёма комбинации ламивудин/тенофовиру дизопроксилу фумарат 300 мг/300 мг у здоровых добровольцев среднее значение (±SD) ламивудина Cmax составило 2,24 мкг/мл (±0,69), а соответствующее значение AUC – 10,54 мкг·ч/мл (±2,94). Среднее значение (±SD) ламивудина Tmax составило 2,15 часа (±0,87). Одновременный приём ламивудина с пищей приводит к удлинению Tmax и снижению Cmax на 47 %. Однако количество всосавшегося ламивудина (по показателю AUC) не изменяется.

Распределение

Исследования показали, что после внутривенного применения средний объём распределения ламивудина составляет 1,3 л/кг. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в терапевтическом диапазоне доз и показывает ограниченное связывание с основными белками плазмы крови (< 36 % сывороточного альбумина in vitro).

Метаболизм

Ламивудин проходит через малое круговое выведение. Ламивудин преимущественно выводится в неизменённом виде почками. Вероятность метаболической взаимодействия с ламивудином низка, поскольку незначительное количество ламивудина метаболизируется в печени (5–10 %) и низкий уровень связывания с белками плазмы крови.

Выведение

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Период полувыведения внутриклеточного ламивудина трифосфата – приблизительно 22 часа. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг с преимущественно почечным клиренсом (более 70 %), включая канальцевую секрецию через органическую катионную транспортную систему.

Отдельные группы пациентов

Почечные нарушения.

Исследования показали, что почечные нарушения влияют на выведение ламивудина. Снижение дозы рекомендуется пациентам с клиренсом креатинина ≤ 50 мл/мин.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение взрослых, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Одновременное применение с дофетилидом.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Долутегравир.

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира.

Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать факторов, которые снижают концентрацию долутегравира.

Долутегравир преимущественно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравир также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, которые индуцируют эти ферменты, могут снижать плазменную концентрацию долутегравира и ослаблять его терапевтический эффект. Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, которые ингибируют эти ферменты, может повышать плазменную концентрацию долутегравира. Всасывание долутегравира снижается некоторыми антацидными препаратами (см. таблицу 1).

Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов

In vivo долутегравир не влияет на мидазолам — детектор CYP3A4. На основании данных in vivo и in vitro не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами любого основного фермента или транспортера, таких как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.

In vitro долутегравир ингибирует почечный белок-транспортер органических катионов 2 (OCT2) и мультилига́ндный транспортер препаратов, также ингибирует MATE-1. In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10–14 % (секреторная фракция зависит от транспортеров OCT2 и MATE-1). In vivo долутегравир может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1.

In vitro долутегравир ингибирует почечные транспортеры поглощения субстратов — органические анионные транспортеры (OAT1) и OAT3. С учетом недостаточного влияния субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТ in vivo, ингибирование ОАТ1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 in vivo не изучалось. Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3.

Установленные и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами перечислены в таблице 1, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение — ↓, отсутствие изменений — ↔, площадь под кривой «концентрация-время» — AUC, максимальная зарегистрированная концентрация — Cmax, концентрация в конце периода дозирования — Cτ.

Таблица 1

Группы лекарственных средств	Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%)	Рекомендации по одновременному применению
Противовирусные препараты против ВИЧ-1
Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Этравирин (без бустеров протеазных ингибиторов)	Долутегравир ↓ AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% Этравирин ↔ (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Этравирин без бустеров протеазных ингибиторов снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при лечении этравирином без бустеров протеазных ингибиторов. Долутегравир нельзя применять с этравирином без одновременного приема атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира у пациентов с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы.
Лопинавир/ ритонавир + этравирин	Долутегравир ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% LPV ↔ RTV ↔	Коррекция дозы не требуется.
Дарунавир/ ритонавир + этавирин	Долутегравир ↓ AUC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% DRV ↔ RTV ↔	Коррекция дозы не требуется.
Эфавиренз	Долутегравир ↓ AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% Эфавиренз ↔ (исторические контроли) (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавирензом. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы следует рассмотреть альтернативные комбинации, не включающие эфавиренз.
Невирапин	Долутегравир ↓ (не исследовался, ожидается аналогичное снижение воздействия, наблюдаемое при применении эфавиренза, вследствие индукции)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с невирапином. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы следует рассмотреть альтернативные комбинации, не включающие невирапин.
Рилпивирин	Долутегравир ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Cτ ↑ 22% Рилпивирин ↔	Коррекция дозы не требуется.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Тенофовир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Тенофовир ↔	Коррекция дозы не требуется.
Ингибиторы протеазы
Атазанавир	Долутегравир ↑ AUC ↑ 91% Cmax ↑ 50% Cτ ↑ 180% Атазанавир ↔ (исторические контроли) (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется. Препарат не следует применять в дозе более 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с атазанавиром из-за недостаточности данных.
Атазанавир/ ритонавир	Долутегравир ↑ AUC ↑ 62% Cmax ↑ 34% Cτ ↑ 121% Атазанавир ↔ Ритонавир ↔ (ингибирование ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется. Препарат не следует применять в дозе более 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с атазанавиром из-за недостаточности данных.
Типранавир/ ритонавир (TPV+RTV)	Долутегравир ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы следует избегать этой комбинации.
Фосампренавир/ ритонавир (FPV+RTV)	Долутегравир↓ AUC ↓ 35% Cmax ↓ 24% Cτ ↓ 49% (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы следует рассмотреть альтернативные комбинации, не включающие фосампренавир/ритонавир.
Нельфинавир	Долутегравир ↔ (не исследовался)	Коррекция дозы не требуется.
Дарунавир/ ритонавир	Долутегравир ↓ AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% C24 ↓ 38% (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется.
Лопинавир/ ритонавир	Долутегравир ↔ AUC ↓ 4% Cmax ↔ 0% C24 ↓ 6%	Коррекция дозы не требуется.
Другие противовирусные препараты
Телапревир	Долутегравир ↑ AUC ↑ 25% Cmax ↑ 19% Cτ ↑ 37% Телапревир ↔ (исторические контроли) (ингибирование фермента CYP3A)	Коррекция дозы не требуется.
Боцепревир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 7% Cmax ↑ 5% Cτ ↑ 8% Боцепревир ↔ (исторические контроли)	Коррекция дозы не требуется.
Даклатасвир	Долутегравир ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Даклатасвир ↔	Даклатасвир существенно не изменяет концентрации долутегравира в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрации даклатасвира в плазме крови Коррекция дозы не требуется.
Другие препараты
Противоаритмические препараты
Дофетилид	Дофетилид ↑ (не исследовался, потенциальное повышение из-за ингибирования транспортера OCT2)	Одновременное применение долутегравира и дофетилида противопоказано из-за потенциально угрожающего жизни токсического действия высокой концентрации дофетилида.
Противосудорожные препараты
Карбамазепин	Долутегравир ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73%	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с карбамазепином. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначать препараты, альтернативные карбамазепину.
Окскарбазепин Фенилтоин Фенобарбитал	Долутегравир ↓ (не исследовался, ожидается снижение из-за стимуляции ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, аналогичное таковому при применении с карбамазепином)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с указанными стимуляторами метаболизма. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначать комбинации, альтернативные указанным стимуляторам метаболизма.
Азольные противогрибковые препараты
Кетоконазол Флуконазол Итраконазол Позаконазол Вориконазол	Долутегравир ↔ (не исследовался)	Коррекция дозы не требуется. С учетом данных по другим ингибиторам CYP3A4, существенное повышение не ожидается.
Растительные препараты
Зверобой	Долутегравир ↓ (не исследовался, ожидается снижение из-за стимуляции ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, аналогичное таковому при применении с карбамазепином)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении со зверобоем. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначать комбинации, не включающие зверобой.
Антациды и БАДы
Антациды, содержащие магний/алюминий	Долутегравир ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% (комплексообразование с поливалентными ионами)	Антациды, содержащие магний/алюминий, необходимо принимать отдельно от долутегравира (не менее чем через 2 часа после или за 6 часов до его приема).
БАДы с кальцием	Долутегравир ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% (комплексообразование с поливалентными ионами)	БАДы с кальцием, железом или поливитамины необходимо принимать отдельно от долутегравира (не менее чем через 2 часа после или за 6 часов до его приема).
БАДы с железом	Долутегравир ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% (комплексообразование с поливалентными ионами)
Поливитамины	Долутегравир ↓ AUC ↓ 33% Cmax ↓ 35% C24 ↓ 32% (комплексообразование с поливалентными ионами)
Кортикостероиды
Преднизон	Долутегравир ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 6% Cτ ↑ 17%	Коррекция дозы не требуется.
Противодиабетические препараты
Метформин	Метформин ↑ При совместном применении долутегравира в дозировке 50 мг один раз в сутки Показатели метформина: AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% При совместном применении долутегравира в дозировке 50 мг два раза в сутки Показатели метформина: AUC ↑ 145 % Cmax ↑ 111%	Следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при начале и завершении совместного применения долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при его совместном применении с долутегравиром, поскольку при повышенной концентрации метформина возрастает риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности.
Противотуберкулезные препараты
Рифампицин	Долутегравир ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓72% (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с рифампицином при отсутствии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы. При наличии резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы следует избегать этой комбинации (см. раздел «Особенности применения»).
Рифабутин	Долутегравир ↔ AUC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)	Коррекция дозы не требуется.
Пероральные контрацептивы
Этинилэстрадиол (EE) и Норэлгестромин (NGMN)	Долутегравир ↔ EE ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% NGMN ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11%	Долутегравир не оказывает фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и прогестерон. Коррекция дозы пероральных контрацептивов при их одновременном приеме с долутегравиром не требуется.
Анальгетики
Метадон	Долутегравир ↔ Метадон ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↔ 0% Cτ ↓ 1%	Коррекция дозы ни одного из препаратов не требуется.

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Ламивудин и тенофовир

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

С учетом результатов экспериментов in vitro и известного пути выведения тенофовира можно утверждать, что вероятность взаимодействий, опосредованных CYP450, между тенофовиром и другими лекарственными средствами низкая.

Ламивудин-опосредованные взаимодействия

Одновременное применение комбинации триметоприм/сульфаметоксазол повышает концентрацию ламивудина на 40 %. Коррекция дозы не требуется. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Одновременное применение ламивудина с более высокими дозами ко-тримоксазола, применяемого для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis pneumonia, и токсоплазмоза, не рекомендуется.

Тенофовир-опосредованные взаимодействия

Диданозин. Одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата и диданозина не рекомендуется.

Лекарственные средства, выделяющиеся почками. Поскольку тенофовир в основном выводится почками, одновременное применение тенофовира дизопроксила фумарата с лекарственными средствами, угнетающими функцию почек или конкурирующими за активную тубулярную секрецию через транспортные белки hOAT1, hOAT3 или MRP4 (например, цидофовир), может увеличить концентрацию тенофовира и/или одновременно применяемых препаратов в сыворотке крови.

Следует избегать одновременного применения тенофовира дизопроксила фумарата с нефротоксичными лекарственными средствами (например, аминогликозиды, амфотерицин B, фоскарнет, ганцикловир, пентамидин, ванкомицин, цидофовир или интерлейкин-2).

С учетом того, что такролимус может влиять на функцию почек, рекомендуется тщательный контроль состояния пациента при его назначении вместе с тенофовиром дизопроксила фумарата.

Другие взаимодействия. Взаимодействия между комбинацией тенофовира дизопроксила фумарата и ламивудина в дозе 300 мг/300 мг и ингибиторами ВИЧ-протеазы, а также противовирусными агентами, кроме ингибиторов протеазы, приведены в таблице 2 (в которой повышение обозначается символом ↑, снижение — ↓, отсутствие изменений — ↔).

Таблица 2

Группы лекарственных средств	Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%)	Рекомендации по одновременному применению
Антибактериальные лекарственные средства
Противоретровирусные средства
Ингибиторы протеазы
Атазанавир (400 мг 1 раз в сутки)	Атазанавир: AUC ↓ 25% Cmax ↓ 21 % Cmin ↓ 40 % Тенофовир: AUC ↑ 24% Cmax ↑ 14% Cmin ↑ 22%	При назначении атазанавира в сочетании с комбинацией тенофовира дизопроксила фумарата/ламивудина, таблетки 300 мг / 300 мг, атазанавир следует назначать в дозе 300 мг 1 раз в сутки с ритонавиром 100 мг 2 раза в сутки.
Атазанавир/ Ритонавир (300 мг/100 мг 1 раз в сутки)	Атазанавир: AUC ↓ 25% Cmax ↓ 28% Cmin ↓ 26% Тенофовир: AUC ↑ 37% Cmax ↑ 34% Cmin ↑ 29%	Коррекция дозы не требуется. Усиление действия тенофовира может потенцировать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать.
Лопинавир/ритонавир (400 мг/100 мг 2 раза в сутки)	Значительного влияния на фармакокинетические параметры лопинавира/ритонавира не наблюдалось. Тенофовир: AUC ↑ 32% Cmax ↔ Cmin ↑ 51%	Коррекция дозы не требуется. Усиление действия тенофовира может потенцировать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать.
Дарунавир/ритонавир (300 мг/100 мг 2 раза в сутки)	Значительного влияния на фармакокинетические параметры дарунавира/ритонавира не наблюдалось. Тенофовир: AUC ↑ 22% Cmin ↑ 37%	Коррекция дозы не требуется. Усиление действия тенофовира может потенцировать связанные с тенофовиром побочные реакции, включая нарушения функции почек. Функцию почек следует тщательно контролировать.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Диданозин (400 мг 1 раз в сутки)	Диданозин AUC ↑ 40–60%	При одновременном применении может возрастать риск развития побочных реакций, связанных с применением диданозина (таких как панкреатит, лактоацидоз), при этом количество клеток CD4 может существенно уменьшаться. Также применение диданозина в дозе 250 мг одновременно с тенофовиром в различных комбинациях было связано с высоким уровнем вирусологической неэффективности. Одновременное применение комбинации тенофовира дизопроксила фумарата с ламивудином 300 мг/300 мг и диданозина не рекомендуется.
Адефовира дипивоксил	AUC ↔ Cmax ↔	Тенофовира дизопроксила фумарата и ламивудина 300 мг/300 мг не следует одновременно назначать с адефовира дипивоксилом.
Энтекавир	AUC ↔ Cmax ↔	При одновременном применении тенофовира дизопроксила фумарата и ламивудина 300 мг/300 мг с энтекавиром клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

Исследования, проведенные с другими лекарственными средствами. Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при применении ламивудина/тенофовира дисопроксила фумарата 300 мг/300 мг с индинавиром, эфавирензом, нелфинавиром, саквинавиром (усиленным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, такролимусом или гормональным контрацептивом норгестимом/этинилэстрадиолом.

Влияние пищи. Препарат следует принимать во время еды, поскольку пища повышает биодоступность тенофовира.

Особенности применения.

Долутегравир

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса антиретровирусными препаратами существенно снижает риск его передачи половым путём, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принимать профилактические меры для предотвращения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, вызывающая особое беспокойство.

При принятии решения о применении лекарственного средства, содержащего долутегравир, при резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, следует учитывать, что активность долутегравира существенно снижается при инфицировании пациента штаммами вируса, содержащими вторичные мутации Q148+≥2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Неясно, обеспечивает ли долутегравир дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Реакции повышенной чувствительности.

При применении долутегравира сообщалось о реакциях повышенной чувствительности, характеризующихся сыпью, структурными изменениями, а иногда — дисфункцией органов, включая тяжёлые реакции со стороны печени. Долутегравир и другие препараты, вызывающие подозрение в возможном возникновении реакций повышенной чувствительности, необходимо немедленно отменить, если появляются признаки или реакция повышенной чувствительности (включая сильную сыпь или сыпь, сопровождающуюся повышением уровня печеночных ферментов, лихорадку, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражение полости рта, конъюнктивит, отёк лица, эозинофилию, ангионевротический отёк и т.д.). Необходимо контролировать клиническое состояние, включая исследование уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка отмены лечения долутегравиром или другими подозреваемыми в возможном возникновении реакций повышенной чувствительности действующими веществами после появления реакции повышенной чувствительности может привести к развитию аллергической реакции, угрожающей жизни.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентах с тяжёлым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызывать серьёзные клинические проявления или ухудшение симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii. Любые воспалительные симптомы необходимо оценить, и при необходимости начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), возникающих в условиях реконструкции иммунной системы. Однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть спустя много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременной инфекцией вирусом гепатита В и/или С наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременной инфекцией вирусом гепатита В и/или С. С особой осторожностью необходимо относиться к началу или поддержанию эффективной терапии гепатита В, если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов с одновременной инфекцией вирусом гепатита В (см. раздел «Побочные реакции»).

Оппортунистические инфекции.

Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравир или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию, и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Лекарственные взаимодействия.

Если у пациента имеется резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать действия факторов, снижающих эффект долутегравира. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, которые снижают концентрацию долутегравира (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы), типранавир/ритонавир, рифампицин и некоторые противосудорожные препараты) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для поддержания гликемического контроля может потребоваться коррекция дозы метформина при начале и прекращении совместного лечения долутегравиром и метформином. Метформин выводится почками, поэтому важно контролировать функцию почек при совместном применении с долутегравиром. Комбинация этих препаратов может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина [CrCl] 45–59 мл/мин), поэтому рекомендуется особая внимательность. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжёлую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи этого заболевания сообщались у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАРТ. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднения движений.

Ламивудин и тенофовир.

Общие рекомендации. Пациенты пожилого возраста имеют большую вероятность ухудшения функции почек, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении тенофовиром дизопроксил фумаратом этих пациентов.

Перед началом терапии тенофовиром дизопроксил фумаратом всем ВИЧ-инфицированным пациентам следует провести анализ на антитела к ВИЧ.

Пациентам необходимо объяснить, что современная антиретровирусная терапия, включая терапию препаратом, не предотвращает передачу ВИЧ другим лицам половым путём или при контакте с кровью. Поэтому следует продолжать применять адекватные меры безопасности.

Совместное применение других лекарственных средств.

Препарат не следует применять с другими лекарственными средствами, содержащими ламивудин, тенофовир дизопроксил фумарат, адифовир дипивоксил, ламивудин или эмтрицитабин.

Не рекомендуется одновременное применение тенофовира дизопроксил фумарата и диданозина. Совместное применение тенофовира дизопроксил фумарата и диданозина увеличивает риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о редких, иногда летальных случаях панкреатита и лактоацидоза. Совместное применение тенофовира дизопроксил фумарата и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным снижением количества клеток CD4, возможно, из-за внутриклеточного взаимодействия, повышающего фосфорилированный (т.е. активный) диданозин. Сниженная доза 250 мг диданозина, применяемого во время терапии тенофовиром дизопроксил фумаратом, была связана с высокой частотой вирусологической неудачи лечения при нескольких исследованных комбинациях для лечения инфекции ВИЧ-1.

Трёхкомпонентная терапия нуклеозидами/нуклеотидами. Сообщалось о высокой частоте вирусологической неудачи лечения и появлении резистентности на ранней стадии у ВИЧ-пациентов, если тенофовир дизопроксил фумарат комбинировали с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином по схеме приёма 1 раз в сутки.

Функция почек.

Тенофовир в основном выводится почками за счёт сочетания гломерулярной фильтрации и канальцевой секреции. Таким образом, клиренс у пациентов с нарушением функции почек снижается. Безопасность применения тенофовира в отношении почек изучалась только у пациентов с незначительными нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 80 мл/мин). Пациентам с нарушением функции печени следует применять Долутегравир 50 мг, Ламивудин 300 мг и Тенофовир Дизопроксил Фумарат 300 мг только в том случае, если польза превышает потенциальный риск от применения препарата.

У пациентов с умеренным или тяжёлым нарушением функции почек вследствие снижения почечного клиренса период полувыведения ламивудина увеличивается. Пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин рекомендуется снижение дозы.

Применение препарата Долутегравир 50 мг, Ламивудин 300 мг и Тенофовир Дизопроксил Фумарат 300 мг пациентам с клиренсом креатинина < 50 мл/мин не рекомендуется, поскольку невозможно уменьшить дозу действующего вещества комбинированного лекарственного средства.

Поступали сообщения о почечной недостаточности, нарушениях функции почек, повышении уровня креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксил фумарата в клинической практике.

Рекомендуется проведение расчёта клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения тенофовиром дизопроксил фумаратом и наблюдение за функцией почек в течение лечения при клинической необходимости. Регулярный мониторинг расчётного клиренса креатинина и уровня фосфата в сыворотке крови следует проводить у пациентов с риском развития почечной недостаточности.

Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1,5 мг/дл (0,48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до < 50 мл/мин, у любого пациента, получающего тенофовир дизопроксил фумарат, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции»). Также необходимо рассмотреть необходимость отмены лечения тенофовиром дизопроксил фумаратом пациентам со снижением клиренса креатинина до < 50 мл/мин или снижением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1,0 мг/дл (0,32 ммоль/л).

Следует избегать применения препарата одновременно с нефротоксичными лекарственными средствами (например, аминогликозидами, амфотерицином B, фоскарнетом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром и интерлейкином-2). Если избежать одновременного применения тенофовира дизопроксил фумарата и нефротоксичных средств невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек.

Влияние на кости

В контролируемом клиническом исследовании в обеих группах лечения наблюдалось снижение минеральной плотности костей позвоночника, однако изменения биологических показателей костной ткани по сравнению с исходными показателями были значительно больше в группе, получавшей тенофовир дизопроксил фумарат, чем в группе, получавшей ставудин (каждый в комбинации с ламивудином и эфавиренцом), на 144-й неделе. Снижение минеральной плотности кости бедра было значимым в этой группе до 96 недели лечения. Однако повышенного риска перелома или подтверждения клинически значимых аномалий костной ткани в течение 144 недель не наблюдалось.

Костные аномалии (редко приводящие к переломам) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией. При подозрении на аномалии костей следует получить соответствующую консультацию врача.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекроза считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бисфосфонатов, употребление алкоголя, тяжёлую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи этого заболевания сообщались у пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном применении комбинированной антиретровирусной терапии. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или затруднения движений.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующей инфекцией вирусами гепатита B или C.

У пациентов с хроническим гепатитом B или C, получающих антиретровирусную терапию, наблюдается повышенный риск возникновения серьёзных и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени. Врачам следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции для надлежащего контроля ВИЧ-инфекции у пациентов, инфицированных вирусом гепатита B. При совместном применении с другими противовирусными препаратами для лечения гепатита B и C следует обратиться к соответствующей инструкции по медицинскому применению этих препаратов.

Ламивудин и тенофовир активны против вируса гепатита B при применении в составе антиретровирусной комбинированной терапии для контроля ВИЧ-инфекции. Комбинация тенофовира дизопроксил фумарата 300 мг и ламивудина 300 мг не изучалась для лечения вируса гепатита B.

Комбинация ламивудина и тенофовира дизопроксил фумарата 300 мг/300 мг не предназначена для лечения хронической инфекции вируса гепатита B.

После прекращения лечения комбинацией ламивудина и тенофовира дизопроксил фумарата 300 мг/300 мг у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита B и ВИЧ, может возникнуть тяжёлое обострение гепатита. В течение не менее 6 месяцев после прекращения лечения ламивудином и тенофовиром дизопроксил фумаратом 300 мг/300 мг следует ежемесячно контролировать функциональное состояние печени по клиническим и лабораторным показателям. При необходимости может быть оправдано возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может привести к печеночной декомпенсации.

Заболевания печени.

Больные с уже существующими нарушениями функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенный риск нарушения функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии и должны находиться под медицинским наблюдением. При появлении признаков ухудшения состояния печени у таких пациентов следует рассмотреть возможность перерыва или прекращения лечения.

Лактоацидоз.

Лактоацидоз — это редкое, но тяжёлое, потенциально опасное для жизни осложнение, связанное с применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ). Известно, что некоторые другие лекарственные средства данного класса могут вызывать лактоацидоз. Доклинические и клинические данные позволяют предположить, что риск возникновения лактоацидоза, характерный для класса аналогов нуклеозидов, очень низок для тенофовира дизопроксил фумарата. Однако этот риск нельзя исключить, поскольку тенофовир структурно подобен аналогам нуклеозидов. Лактоацидоз может возникнуть через несколько месяцев лечения НИОТ. Гиперлактатемия у больных может протекать бессимптомно или привести к критическому состоянию, или проявляться неспецифическими симптомами, такими как одышка, утомляемость, тошнота, рвота, диарея и боль в животе. Женщины и пациенты с ожирением относятся к группе риска возникновения ацидоза, связанного с применением нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

Следует тщательно контролировать состояние пациентов с повышенным риском возникновения лактоацидоза. Пациенты с проявлениями симптомов лактоацидоза обычно имеют уровни молочной кислоты > 5 ммоль/л, таким пациентам лечение препаратом следует прекратить. Уровень молочной кислоты > 10 ммоль/л, как правило, требует неотложной медицинской помощи.

Липодистрофия.

У ВИЧ-инфицированных пациентов комбинированная антиретровирусная терапия вызывала перераспределение жировых отложений (липодистрофия). Данная побочная реакция характерна для некоторых других антиретровирусных лекарственных средств, однако влияние тенофовира на возникновение липодистрофии не доказано. При переходе с аналога тимидина (например, ставудин) на тенофовир отмечалось увеличение жировых отложений на конечностях у пациентов с липоатрофией. Более высокий риск липодистрофии наблюдался, например, у пациентов пожилого возраста или при более длительной антиретровирусной терапии и связанных с этим нарушениях обмена веществ. Клиническое обследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жировых отложений. Необходимо учитывать измерение уровня липидов в сыворотке крови и глюкозы в крови, а также надлежащее лечение липидных расстройств.

Митохондриальные дисфункции. Было показано, что нуклеотидные и нуклеозидные аналоги in vitro и in vivo вызывают митохондриальные нарушения различной степени. Были сообщения о митохондриальных дисфункциях у ВИЧ-негативных младенцев, подвергшихся воздействию нуклеозидных аналогов внутриутробно или в постнатальный период. Среди побочных реакций в основном сообщалось о гематологических нарушениях (анемия, нейтропения), метаболических нарушениях (гиперлактатемия, гиперлипидемия). На сегодняшний день неизвестно, имеют ли неврологические расстройства транзиторный или постоянный характер. Сообщалось о поздних неврологических нарушениях (гипертония, судороги, аномальное поведение). Любая дитя, даже с ВИЧ-негативным статусом, подвергшееся воздействию нуклеозидных или нуклеотидных аналогов внутриутробно, должна находиться под клиническим и лабораторным наблюдением. При появлении соответствующих симптомов необходимо провести полное обследование на предмет возникновения митохондриальных дисфункций. Также следует соблюдать рекомендации по применению антиретровирусной терапии беременным женщинам для предотвращения вертикальной трансмиссии ВИЧ.

Панкреатит.

Следует немедленно прекратить приём препарата, если появляются клинические симптомы или лабораторные нарушения, свидетельствующие о развитии панкреатита.

Синдром иммунного восстановления. У ВИЧ-инфицированных больных с тяжёлым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию, что может вызвать тяжёлое клиническое состояние или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Это может быть ретинит, вызванный цитомегаловирусом, инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jirovecii (P. carinii) pneumonia.

Этот лекарственный препарат содержит натрий. Следует соблюдать осторожность при применении пациентам, соблюдающим диету с контролируемым содержанием натрия.

Этот лекарственный препарат содержит маннит, который может оказывать мягкое слабительное действие.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Долутегравир.

Беременность.

Данные о применении долутегравира беременным женщинам ограничены. Влияние долутегравира на беременность у человека неизвестно. В исследованиях репродуктивной токсичности на животных долутегравир показал способность проникать через плаценту (см. раздел «Данные доклинических исследований безопасности»). Из-за потенциального риска возникновения дефектов нервной трубки долутегравир не следует применять в течение первого триместра беременности. Долутегравир следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью.

Неизвестно, выводится ли долутегравир с грудным молоком человека. Имеющиеся токсикологические данные исследований на животных показали экскрецию долутегравира с молоком. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью младенцев, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Ламивудин и тенофовир

Беременность

Исследования на животных не показали прямого или опосредованного вредного влияния тенофовира на беременность, развитие плода, роды или постнатальное развитие.

Клинические данные о влиянии тенофовира на беременность ограничены. Было исследовано достаточное количество беременных в I триместре, чтобы выявить по крайней мере двукратное увеличение риска общих врождённых пороков. Увеличения врождённых пороков не наблюдалось.

Увеличения врождённых пороков не наблюдалось также после применения ламивудина. Однако нельзя полностью исключить риск влияния на плод.

Ламивудин и тенофовир дизопроксил фумарат 300 мг/300 мг следует применять в период беременности только в том случае, если потенциальная польза для женщины оправдывает риск для плода/ребёнка.

Для назначения препарата данной категории пациентов следует рассмотреть действующие рекомендации по антиретровирусной терапии во время беременности (например, рекомендации ВОЗ).

Кормление грудью

Исследования на животных показали, что тенофовир проникает в грудное молоко. Неизвестно, попадает ли тенофовир в грудное молоко человека. Ламивудин попадает в грудное молоко человека.

Поэтому рекомендуется, чтобы женщины, получающие препарат, не кормили грудью.

Для назначения препарата следует руководствоваться действующими рекомендациями по лечению ВИЧ-инфекции и кормлению грудью (например, рекомендации ВОЗ). Наилучший вариант может отличаться в зависимости от местных условий.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований, которые бы изучали способность препарата влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводилось. Однако пациентов необходимо информировать о случаях возникновения головокружения при лечении тенофовиром дизопроксил фумаратом. При возникновении головокружения пациентам следует воздержаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Для лечения ВИЧ-инфекции, резистентной к другим лекарственным средствам, аналогичным долутегравиру 50 мг, ламивудину 300 мг и тенофовиру дизопроксилу фумарату 300 мг, обычно назначают по 1 таблетке в сутки.

Таблетку запивают достаточным количеством жидкости, можно принимать независимо от приема пищи.

Дети.

Данное лекарственное средство не назначают детям.

Передозировка.

Долутегравир.

На данный момент опыт передозировки долутегравира ограничен.

На основании ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг долутегравира у здоровых добровольцев) не было выявлено других специфических симптомов, кроме указанных в качестве побочных реакций. Специфического лечения при передозировке долутегравира не существует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно выводиться при гемодиализе.

Ламивудин и тенофовир

В случае передозировки необходимо наблюдать за пациентом с целью выявления признаков токсичности. При необходимости следует применять стандартную поддерживающую терапию.

Тенофовир может выводиться с помощью гемодиализа, медианное значение клиренса тенофофира составляет 134 мл/мин. Выведение тенофовира с помощью перитонеального диализа не изучалось.

Ламивудин выводится при гемодиализе, при перитонеальном диализе — в очень незначительных количествах (4-часовой диализ), поэтому при передозировке можно использовать непрерывный гемодиализ, хотя соответствующие исследования не проводились.

Побочные реакции.

Нежелательные реакции, которые считались возможными в связи с применением долутегравира, указаны по системам организма, классам органов и абсолютной частоте их возникновения. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), редко (≥ 1/10000 - < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Таблица 3

Системы организма	Частота	Побочные реакции
Со стороны иммунной системы	Нечасто	Повышенная чувствительность, синдром иммунной реактивации
Со стороны психики	Часто	Бессонница, патологические сновидения, депрессия, тревожность
	Нечасто	Суицидальные мысли или попытки самоубийства (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе)
Со стороны нервной системы	Очень часто	Головная боль
	Часто	Головокружение
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Очень часто	Тошнота, диарея
	Часто	Рвота, метеоризм, боль в верхней части живота, боль в животе, ощущение дискомфорта в животе
Со стороны гепатобилиарной системы	Нечасто	Гепатит
	Редко	Острая печеночная недостаточность
Со стороны кожи и подкожных тканей	Часто	Сыпь, зуд
Со стороны костно-мышечной системы	Нечасто	Артралгия, боль в мышцах
Общие нарушения	Часто	Утомляемость
Отклонения показателей лабораторных анализов от нормы	Часто	Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

Ламивудин+тенофовир

Нежелательные реакции, которые считались возможными в связи с применением ламивудина или тенофовира, указаны по системам организма, классам органов и абсолютной частоте их возникновения.

Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 – < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100), редко (≥ 1/10 000 – < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: нечасто – нейтропения, анемия (иногда тяжелая), тромбоцитопения; очень редко – истинная эритроцитарная аплазия.

Со стороны метаболизма: очень часто – гипофосфатемия; редко – лактоацидоз; неизвестно – гипокалиемия.

Со стороны нервной системы: очень часто – головокружение; часто – головная боль, бессонница; очень редко – периферическая нейропатия (парестезия).

Со стороны дыхательной системы: часто – кашель, симптомы простуды; очень редко – одышка.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота, рвота; часто – боль в животе/спазмы, метеоризм; редко – панкреатит, повышение уровня амилазы сыворотки.

Со стороны гепатобилиарной системы: нечасто – транзиторное повышение уровня печеночных ферментов; редко – гепатит; неизвестно – стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани: часто – сыпь, алопеция; неизвестно – рабдомиолиз, остеомаляция (проявляющаяся болью в костях и редко приводящая к переломам), мышечная слабость, миопатия, остеонекроз.

Со стороны мочевыделительной системы: редко – острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, проксимальная почечная тубулопатия (включая синдром Фанкони), повышение креатинина в сыворотке крови; очень редко – острый трубочковый некроз; неизвестно – нефрит (включая острый интерстициальный нефрит), нефрогенный сахарный диабет.

Общие расстройства: часто – утомление, недомогание, лихорадка; очень редко – астения; неизвестно – синдром иммунного восстановления.

Прочие: повышенная утомляемость, недомогание, лихорадка.

В результате проксимальной почечной тубулопатии могут возникнуть такие побочные реакции, указанные выше: рабдомиолиз, остеомаляция (проявляющаяся болью в костях и редко приводящая к переломам), гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия и гипофосфатемия. Эти реакции не считаются причинно связанными с применением тенофовира дизопроксила фумарата при отсутствии проксимальной почечной тубулопатии.

У пациентов с гепатитом В наблюдались клинические и лабораторные признаки обострения гепатита после прекращения противовирусной терапии. При применении комбинированных антиретровирусных лекарственных средств сообщалось о нарушениях обмена веществ, таких как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жира в организме (липодистрофия) у пациентов с ВИЧ-инфекцией, включая потерю периферического и подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию молочной железы и накопление жира в дорзоцервикальной области («буйволий горб»).

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30 °C во оригинальной упаковке.

Упаковка. По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в пластиковом флаконе с крышкой и контролем первого вскрытия. По 1 пластиковому флакону в картонной коробке вместе с инструкцией по медицинскому применению.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Ауробиндо Фарма Лимитед, Юнит–VII / Aurobindo Pharma Limited–Unit VII.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Специальная экономическая зона, TSIIC, Участок № S1, Sy. № 411/Р, 425/Р, 434/Р, 435/Р и 458/Р, Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar District, штат Телангана, 509302, Индия / Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. Nos., 411/Р, 425/Р, 434/Р, 435/Р and 458/Р, Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar District, Telangana State, 509302, India.