Dolutegravir 50 mg, lamivudina 300 mg e tenofovir 300 mg

ISTRUZIONE per l'uso del medicinale DOLUTEGRAVIR 50 mg, LAMIVUDIN 300 mg e TENOFOVIR 300 mg (DOLUTEGRAVIR 50 mg, LAMIVUDIN 300 mg and TENOFOVIR 300 mg)

Composizione:

principio attivo: dolutegravir, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato;

1 compressa contiene 50 mg di dolutegravir sotto forma di sodio dolutegravir, 300 mg di lamivudina e 300 mg di tenofovir disoproxil fumarato, corrispondenti a 245 mg di tenofovir disoproxil;

eccipienti: mannitolo, cellulosa microcristallina, povidone, ossido di ferro rosso (E 172), amido sodico glicolato, stearilfumarato sodico, croscarmellosa sodica, ipromellosa, stearato di magnesio, biossido di silicio colloidale anidro;

rivestimento del rivestimento film: Opadry II Pink 85F94172 (biossido di titanio (E 171), macrogol 3350, talco, ossido di ferro rosso (E 172) e ossido di ferro nero (E 172), alcol polivinilico parzialmente idrolizzato).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse ovali biconvesse rivestite con film di colore rosa. Con impresso «N33» su un lato e liscio sull'altro.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antivirali ad azione diretta per uso sistemico. Agenti antivirali per il trattamento dell'infezione da HIV in combinazione. Codice ATC J05A R.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Dolutegravir.

Meccanismo d'azione.

Il dolutegravir inibisce l'integrasi dell'HIV legandosi al sito attivo dell'enzima integrasi e bloccando la fase di integrazione del DNA retrovirale, essenziale per il ciclo di replicazione del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Lamivudina+tenofovir

La lamivudina, enantiomero negativo della 2’-deossi-3’-tiacitidina, è un analogo dei nucleosidi desossiribonucleici. Il tenofovir disoproxil fumarato viene convertito in vivo in tenofovir, un monofosfato nucleosidico (nucleotide) analogo dell'adenosin monofosfato.

La lamivudina e il tenofovir vengono fosforilati dagli enzimi cellulari per formare rispettivamente lamivudina trifosfato e tenofovir difosfato.

La lamivudina trifosfato e il tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la trascrittasi inversa dell'HIV-1 (RT), causando l'interruzione della catena del DNA. Entrambe le sostanze sono attive contro l'HIV-1 e l'HIV-2, nonché contro il virus dell'epatite B.

Resistenza. Sono stati selezionati in vitro ceppi dell'HIV-1 con ridotta sensibilità al tenofovir e mutazione K65R nella trascrittasi inversa. Tale mutazione può verificarsi anche in vivo dopo un trattamento inefficace contenente tenofovir.

Negli studi clinici condotti su pazienti precedentemente trattati è stata valutata l'attività antivirale del tenofovir contro ceppi dell'HIV-1 resistenti agli inibitori nucleosidici. I risultati ottenuti indicano che i pazienti nei quali l'HIV presentava 3 o più mutazioni associate agli analoghi della timidina (thymidine-analogue associated mutations – TAMs), comprese le mutazioni M41L o L210W della trascrittasi inversa, mostravano una risposta ridotta al trattamento con tenofovir.

In molti casi, quando uno schema terapeutico contenente lamivudina risulta inefficace (anche se meno frequentemente quando lo schema contiene un inibitore della proteasi potenziato dal ritonavir), le mutazioni M184V possono emergere precocemente durante il trattamento. La mutazione M184V determina un elevato grado di resistenza alla lamivudina (riduzione della sensibilità superiore a 300 volte). La replicazione virale con la mutazione M184V è inferiore rispetto a quella del virus non mutato. I dati in vitro indicano che la prosecuzione del trattamento con lamivudina all'interno di una terapia antiretrovirale, nonostante lo sviluppo della mutazione M184V, può garantire un'attività antiretrovirale residua (probabilmente a causa di un'alterata capacità replicativa virale). L'importanza clinica di questi dati non è stata stabilita. Pertanto, il mantenimento del trattamento con lamivudina in presenza della mutazione M184V può essere considerato solo in caso di elevato rischio di inefficacia dello schema terapeutico principale a base di inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.

La resistenza crociata causata dalla mutazione M184V è limitata alla classe degli inibitori nucleosidici/nucleotidici degli agenti antiretrovirali. La mutazione M184V determina una resistenza crociata completa all'emtricitabina. Per lo zidovudina e lo stavudina, l'attività antiretrovirale contro l'HIV-1 resistente alla lamivudina è mantenuta. L'abacavir conserva l'effetto antiretrovirale contro l'HIV-1 resistente alla lamivudina che presenta esclusivamente la mutazione M184V. La mutazione M184V determina una riduzione della sensibilità alla didanosina fino a 4 volte; il significato clinico di questo fenomeno è sconosciuto.

Risultati clinici. Quando il tenofovir e la lamivudina sono stati utilizzati insieme all'efavirenz in pazienti precedentemente non trattati con HIV-1, la percentuale di pazienti con RNA HIV < 50 copie/ml è stata del 76,3% e del 67,8% rispettivamente alle settimane 48 e 144.

Farmacocinetica.

Dolutegravir

La farmacocinetica del dolutegravir è simile in soggetti sani e in quelli infetti da HIV. La variabilità farmacocinetica del dolutegravir è bassa o media. Negli studi di Fase I condotti su volontari sani, il CV% per i parametri area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e concentrazione massima (Cmax) è variato da ~20 a 40%, mentre il Cτ è risultato compreso tra il 30 e il 65% in tutti gli studi. La variabilità farmacocinetica del dolutegravir è risultata maggiore nei pazienti infetti da HIV rispetto ai volontari sani. La variabilità intra-paziente (CVw%) è inferiore alla variabilità inter-paziente.

Assorbimento

Il dolutegravir viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale, con un Tmax medio di 2–3 ore dopo l'assunzione della compressa.

L'assunzione di cibo aumenta il grado e rallenta la velocità di assorbimento del dolutegravir. La biodisponibilità del dolutegravir dipende dalla composizione degli alimenti: alimenti con contenuto di grassi basso, medio e alto aumentano l'AUC(0-∞) del dolutegravir rispettivamente del 33%, 41% e 66%, aumentano il Cmax rispettivamente del 46%, 52% e 67%, e prolungano il Tmax a 3, 4 e 5 ore rispetto alle 2 ore in condizioni di digiuno. Tale aumento dei parametri farmacocinetici può essere clinicamente rilevante in caso di resistenza del paziente ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi. Pertanto, il medicinale deve essere assunto durante i pasti nei pazienti infetti da HIV con resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi (vedere la sezione «Modalità di somministrazione»).

La biodisponibilità assoluta del dolutegravir non è stata determinata.

Distribuzione

Il dolutegravir presenta un'elevata capacità di legame (> 99%) con le proteine plasmatiche, come stabilito sulla base di dati in vitro. Il volume apparente di distribuzione è di 17–20 l nei pazienti infetti da HIV, sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione. I rapporti totali tra concentrazioni di radioattività legata al farmaco nel sangue e nel plasma variano tra 0,441 e 0,535, indicando un legame minimo della radioattività con i componenti cellulari del sangue. La frazione non legata del dolutegravir nel plasma aumenta in caso di bassi livelli di albumina sierica (< 35 g/l), come osservabile nei pazienti con insufficienza epatica di grado medio.

Il dolutegravir è stato rilevato nel liquido cerebrospinale (LCS). In 13 pazienti precedentemente non trattati e attualmente in terapia stabile con dolutegravir in combinazione con abacavir/lamivudina, la concentrazione media di dolutegravir nel LCS è risultata pari a 18 ng/ml (livello corrispondente alla concentrazione della frazione non legata nel plasma e superiore all'IC50).

Il dolutegravir è stato rilevato nei tratti genitali di uomini e donne. L'AUC nelle secrezioni cervicali-vaginali, nel tessuto cervicale e nel tessuto vaginale è risultata pari al 6–10% del valore corrispondente nel plasma, determinato a stato stazionario. L'AUC nel liquido seminale e nel tessuto rettale è risultata pari rispettivamente al 7% e al 17% del valore corrispondente nel plasma, determinato a stato stazionario.

Biotrasformazione

Il dolutegravir viene principalmente metabolizzato attraverso il processo di glucuronizzazione mediato dall'enzima UGT1A1 e in misura minore dall'enzima CYP3A. Il dolutegravir circola principalmente nel plasma; l'escrezione renale della sostanza attiva inalterata è piuttosto bassa (< 1% della dose). Il 53% della dose totale del farmaco somministrato per via orale viene escreto inalterato con le feci. Non è noto se ciò sia completamente o parzialmente dovuto al farmaco non assorbito o all'escrezione biliare del coniugato glucuronico, che potrebbe successivamente degradarsi formando il composto originale nel lume intestinale. Il 32% della dose totale del farmaco somministrato per via orale viene escreto nelle urine come glucuronide del dolutegravir (18,9% della dose totale), metabolita N-dealchilato (3,6% della dose totale) e metabolita formato attraverso ossidazione sul carbonio benzilico (3% della dose totale).

Eliminazione

L'emivita di eliminazione del dolutegravir è di circa 14 ore. La clearance apparente totale del farmaco dal plasma (CL/F) è di circa 1 l/ora nei pazienti infetti da HIV, come stabilito sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione.

Tenofovir disoproxil fumarato

Il tenofovir disoproxil fumarato è un etere solubile in acqua, un profarmaco che viene rapidamente convertito in vivo in tenofovir e formaldeide.

Il tenofovir viene convertito intracellularmente in tenofovir monofosfato e quindi nel componente attivo, tenofovir difosfato.

Assorbimento

Dopo somministrazione orale ai pazienti infetti da HIV, il tenofovir disoproxil fumarato viene rapidamente assorbito e convertito in tenofovir. Dopo somministrazione singola di una dose combinata di lamivudina/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg/300 mg a volontari sani, il valore medio di Cmax (±SD) per il tenofovir è stato di 312 (± 68) ng/ml e l'AUC di 2754 (± 586) ng·h/ml. Il valore medio (±SD) di Tmax per il tenofovir è stato di 2,06 (± 0,61) ore.

Dopo somministrazione orale di tenofovir disoproxil fumarato a digiuno, la biodisponibilità orale nei pazienti è di circa il 25%. L'assunzione di tenofovir disoproxil fumarato con un pasto ricco di grassi aumenta la biodisponibilità orale, con un incremento dell'AUC del tenofovir di circa il 40% e del Cmax di circa il 14%. Tuttavia, la somministrazione di tenofovir disoproxil fumarato con un pasto leggero non ha un effetto significativo sulla farmacocinetica del tenofovir.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione allo stato stazionario del tenofovir è di circa 800 ml/kg. Il legame in vitro del tenofovir con le proteine plasmatiche o sieriche è inferiore allo 0,7% e al 7,2% rispettivamente nell'intervallo di concentrazioni del tenofovir compreso tra 0,01 e 25 µg/ml.

Eliminazione

Il tenofovir viene principalmente eliminato dai reni sia per filtrazione che attraverso il sistema di trasporto tubulare attivo, con circa il 70–80% della dose escreta inalterata nelle urine dopo somministrazione endovenosa. La clearance totale osservata è di circa 230 ml/ora/kg (circa 300 ml/min). La clearance renale è pari alla velocità di filtrazione glomerulare di circa 160 ml/ora/kg (circa 210 ml/min). Ciò indica che la secrezione tubulare è un componente importante nell'eliminazione del tenofovir. Dopo somministrazione orale, l'emivita terminale del tenofovir è compresa tra 12 e 18 ore.

Uno studio ha dimostrato che il tenofovir viene eliminato attraverso la secrezione tubulare attiva, attraversando le cellule dei tubuli prossimali mediante i trasportatori organici anionici umani (hOAT) 1 e 3 ed escreto nelle urine tramite la proteina resistente a molti farmaci 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Gli studi in vitro hanno mostrato che né il tenofovir né il tenofovir disoproxil fumarato sono substrati del sistema enzimatico CYP450.

Età e sesso

I dati limitati sugli studi sul tenofovir nelle donne indicano che il sesso non ha un'influenza significativa sulla farmacocinetica del tenofovir. Studi farmacocinetici nei bambini e negli adolescenti (fino a 18 anni) e nei pazienti anziani (oltre i 65 anni) non sono stati condotti.

Alterazioni renali

I parametri farmacocinetici del tenofovir sono stati determinati dopo somministrazione singola di 245 mg di tenofovir disoproxil a 40 pazienti non infetti da HIV e HBV con alterazioni renali di diverso grado, definite in base al valore basale di clearance della creatinina (CC) (funzione renale normale se CC > 80 ml/min; lieve alterazione con CC 50–79 ml/min; moderata con CC 30–49 ml/min e grave con CC 10–29 ml/min). Rispetto ai pazienti con funzione renale normale, l'esposizione media (% CV) al tenofovir è aumentata da 2 185 (12%) ng·h/ml nei soggetti con CC > 80 ml/min a 3 064 (30%) ng·h/ml, 6 009 (42%) ng·h/ml e 15 985 (45%) ng·h/ml rispettivamente nei pazienti con alterazioni lievi, moderate e gravi della funzione renale. Si prevede che l'aumento dell'intervallo tra le somministrazioni porti a concentrazioni plasmatiche più elevate e livelli Cmin più bassi nei pazienti con alterazioni renali rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L'importanza clinica di ciò è sconosciuta.

Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale (CC < 10 ml/min) che richiedono emodialisi, le concentrazioni di tenofovir tra le sedute di dialisi aumentano significativamente entro 48 ore, raggiungendo un valore medio di Cmax di 1 032 ng/ml e un valore medio di AUC0‑48h di 42 857 ng·h/ml.

Si raccomanda di modificare l'intervallo tra le somministrazioni di tenofovir disoproxil fumarato alla dose di 245 mg nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min e nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale che richiedono dialisi (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

La farmacocinetica del tenofovir nei pazienti non sottoposti a emodialisi con clearance della creatinina < 10 ml/min e nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale sottoposti a dialisi peritoneale o altre forme di dialisi non è stata studiata.

Alterazioni epatiche. Una dose singola di tenofovir disoproxil di 245 mg è stata somministrata a pazienti non infetti da HIV e da epatite B con diversi gradi di alterazioni epatiche, definite secondo la classificazione di Child-Pugh-Turcotte. I parametri farmacocinetici del tenofovir non sono significativamente modificati nei pazienti con alterazioni epatiche, indicando l'assenza di necessità di aggiustamento della dose. I valori medi (% CV) di Cmax e AUC0-∞ del tenofovir sono stati rispettivamente di 223 (34,8%) ng/ml e 2 050 (50,8%) ng·h/ml nei soggetti senza alterazioni epatiche, 289 (46,0%) ng/ml e 2 310 (43,5%) ng·h/ml nei soggetti con alterazioni epatiche moderate e 305 (24,8%) ng/ml e 2 740 (44,0%) ng·h/ml nei soggetti con alterazioni epatiche gravi.

Farmacocinetica intracellulare. Nei monociti nucleati del sangue periferico umano non replicanti, l'emivita del tenofovir difosfato è di circa 50 ore, mentre in PBMC stimolati con fitoemagglutinina è di circa 10 ore.

Lamivudina

La lamivudina viene rapidamente assorbita dopo somministrazione orale.

La biodisponibilità della lamivudina è dell'80–85%.

Dopo somministrazione singola di una combinazione lamivudina/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg/300 mg in volontari sani, il valore medio (±SD) di Cmax della lamivudina è stato di 2,24 µg/ml (±0,69) e il corrispondente valore di AUC è stato di 10,54 µg·h/ml (±2,94). Il valore medio (±SD) di Tmax della lamivudina è stato di 2,15 ore (±0,87). La somministrazione contemporanea di lamivudina con cibo prolunga il Tmax e riduce il Cmax del 47%. Tuttavia, la quantità di lamivudina assorbita (secondo l'AUC) non cambia.

Distribuzione

Gli studi hanno mostrato che dopo somministrazione endovenosa il volume medio di distribuzione della lamivudina è di 1,3 l/kg. La lamivudina dimostra una farmacocinetica lineare nel range terapeutico delle dosi e presenta un legame limitato con le principali proteine plasmatiche (< 36% dell'albumina sierica in vitro).

Metabolismo

La lamivudina subisce un piccolo ciclo di eliminazione. La lamivudina viene principalmente eliminata in forma inalterata dai reni. La probabilità di interazioni metaboliche con la lamivudina è bassa poiché una piccola quantità di lamivudina viene metabolizzata dal fegato (5–10%) e il legame con le proteine plasmatiche è basso.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione della lamivudina è compresa tra 5 e 7 ore. L'emivita intracellulare della lamivudina trifosfato è di circa 22 ore. La clearance sistemica media della lamivudina è di circa 0,32 l/ora/kg con clearance prevalentemente renale (oltre il 70%), inclusa la secrezione tubulare attraverso il sistema di trasporto cationico organico.

Gruppi di pazienti particolari

Alterazioni renali.

Gli studi hanno dimostrato che le alterazioni renali influenzano l'eliminazione della lamivudina. La riduzione della dose è raccomandata nei pazienti con clearance della creatinina ≤ 50 ml/min.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di adulti infettati dal virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Somministrazione concomitante con dofetilide.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Dolutegravir.

Influenza di altri farmaci sulla farmacocinetica del dolutegravir.

In caso di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrase, è necessario evitare fattori che riducono la concentrazione di dolutegravir.

Il dolutegravir è principalmente eliminato attraverso il metabolismo mediato dall'enzima UGT1A1. Il dolutegravir è inoltre un substrato di UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp e BCRP (proteina di resistenza al cancro della mammella); pertanto, i medicinali che inducono questi enzimi possono ridurre la concentrazione plasmatica di dolutegravir e diminuirne l'effetto terapeutico. L'uso concomitante di dolutegravir con altri farmaci che inibiscono questi enzimi può aumentare la concentrazione plasmatica di dolutegravir. L'assorbimento del dolutegravir è ridotto da alcuni antiacidi (vedere tabella 1).

Influenza del dolutegravir sulla farmacocinetica di altri farmaci.

In vivo, il dolutegravir non influenza il midazolam – un marcatore del CYP3A4. Sulla base di dati in vivo e in vitro, non è previsto alcun effetto del dolutegravir sulla farmacocinetica dei medicinali che sono substrati di enzimi o trasportatori principali, come CYP3A4, CYP2C9 e P-gp.

In vitro, il dolutegravir inibisce il trasportatore renale dei cationi organici 2 (OCT2) e il trasportatore multi-farmaco MATE-1. In vivo, nei pazienti è stato osservato un calo del 10-14% del clearance della creatinina (la frazione secretoria dipende dai trasportatori OCT2 e MATE-1). In vivo, il dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci il cui smaltimento dipende da OCT2 o MATE-1.

In vitro, il dolutegravir inibisce i trasportatori renali per l'assorbimento dei substrati, i trasportatori degli anioni organici (OAT1) e OAT3. Considerando l'insignificante impatto del substrato tenofovir sulla farmacocinetica di OAT in vivo, l'inibizione di OAT1 in vivo è improbabile. L'inibizione di OAT3 non è stata studiata in vivo. Il dolutegravir può aumentare le concentrazioni plasmatiche dei farmaci il cui smaltimento dipende da OAT3.

Le interazioni stabilite e potenziali con specifici farmaci antiretrovirali e altri medicinali sono elencate nella tabella 1, in cui l'aumento è indicato dal simbolo ↑, la riduzione da ↓, l'assenza di variazioni da ↔, l'area sotto la curva concentrazione-tempo da AUC, la concentrazione massima registrata da Cmax e la concentrazione al termine del periodo di somministrazione da Cτ.

Tabella 1

Gruppi di medicinali	Interazione, valore medio geometrico della variazione (%)	Raccomandazioni per l'uso concomitante
Agenti antivirali contro l'HIV-1
Inibitori non nucleosidici della transcriptasi inversa
Etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati)	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% Etravirina ↔ (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	L'etravirina senza inibitori della proteasi potenziati riduce la concentrazione plasmatica di dolutegravir. La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno durante il trattamento con etravirina senza inibitori della proteasi potenziati. Dolutegravir non deve essere utilizzato con etravirina senza il contemporaneo uso di atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir nei pazienti con resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi.
Lopinavir/ ritonavir + etravirina	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% LPV ↔ RTV ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Darunavir/ ritonavir + etravirina	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% DRV ↔ RTV ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Efavirenz	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% Efavinz ↔ (controlli storici) (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato concomitantemente con efavirenz. Se è presente resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, si deve considerare l'uso di combinazioni alternative che non includano efavirenz.
Nevaripina	Dolutegravir ↓ (non studiato, si prevede una riduzione simile a quella osservata con efavirenz, a causa dell'induzione)	La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato concomitantemente con nevirapina. Se è presente resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, si deve considerare l'uso di combinazioni alternative che non includano nevirapina.
Rilpivirina	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Cτ ↑ 22% Rilpivirina ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa
Tenofovir	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Tenofovir ↔	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Inibitori della proteasi
Atazanavir	Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91% Cmax ↑ 50% Cτ ↑ 180% Atazanavir ↔ (controlli storici) (inibizione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	Non è necessaria alcuna correzione della dose. Il farmaco non deve essere utilizzato in dosi superiori a 50 mg due volte al giorno in concomitanza con atazanavir, a causa dell'insufficienza di dati.
Atazanavir/ ritonavir	Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62% Cmax ↑ 34% Cτ ↑ 121% Atazanavir ↔ Ritonavir ↔ (inibizione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	Non è necessaria alcuna correzione della dose. Il farmaco non deve essere utilizzato in dosi superiori a 50 mg due volte al giorno in concomitanza con atazanavir, a causa dell'insufficienza di dati.
Tipranavir/ritonavir (TPV+RTV)	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato concomitantemente con tipranavir/ritonavir in assenza di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi. Se è presente resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, si deve evitare questa combinazione.
Fosamprenavir/ritonavir (FPV+RTV)	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 35% Cmax ↓ 24% Cτ ↓ 49% (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	Non è necessaria alcuna correzione della dose in assenza di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi. Se è presente resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, si deve considerare l'uso di combinazioni alternative che non includano fosamprenavir/ritonavir.
Nelfinavir	Dolutegravir ↔ (non studiato)	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Darunavir/ ritonavir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% C24 ↓ 38% (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Lopinavir/ ritonavir	Dolutegravir ↔ AUC ↓ 4% Cmax ↔ 0% C24 ↓ 6%	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Altri agenti antivirali
Telaprevir	Dolutegravir ↑ AUC ↑ 25% Cmax ↑ 19% Cτ ↑ 37% Telaprevir ↔ (controlli storici) (inibizione dell'enzima CYP3A)	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Boceprevir	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 7% Cmax ↑ 5% Cτ ↑ 8% Boceprevir ↔ (controlli storici)	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Daclatasvir	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Daclatasvir ↔	Il daclatasvir non modifica in modo significativo le concentrazioni plasmatiche di dolutegravir. Dolutegravir non modifica le concentrazioni plasmatiche di daclatasvir. Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Altri farmaci
Antiarritmici
Dofetilide	Dofetilide ↑ (non studiato, possibile aumento dovuto all'inibizione del trasportatore OCT2)	L'associazione di dolutegravir e dofetilide è controindicata a causa del potenziale rischio di tossicità grave legata all'elevata concentrazione plasmatica di dofetilide.
Anticonvulsivanti
Carbamazepina	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73%	La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato concomitantemente con carbamazepina. Nei pazienti con resistenza agli inibitori dell'integrasi, si devono prescrivere, se possibile, farmaci alternativi alla carbamazepina.
Oxcarbazepina Fenitoina Fenobarbital	Dolutegravir ↓ (non studiato, si prevede una riduzione dovuta alla stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, con riduzione dell'esposizione simile a quella osservata con carbamazepina)	La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato concomitantemente con questi induttori del metabolismo. Nei pazienti con resistenza agli inibitori dell'integrasi, si devono considerare combinazioni alternative a questi induttori del metabolismo.
Antifungini azolici
Chetoconazolo Fluconazolo Itraconazolo Posaconazolo Voriconazolo	Dolutegravir ↔ (non studiato)	Non è necessaria alcuna correzione della dose. Sulla base dei dati relativi ad altri inibitori della CYP3A4, non si prevede un aumento significativo.
Fitoterapici
Erba di San Giovanni	Dolutegravir ↓ (non studiato, si prevede una riduzione dovuta alla stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A, con riduzione dell'esposizione simile a quella osservata con carbamazepina)	La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato concomitantemente con erba di San Giovanni. Nei pazienti con resistenza agli inibitori dell'integrasi, si devono prescrivere, se possibile, combinazioni che non includano l'erba di San Giovanni.
Antiacidi e integratori
Anti-acidi contenenti magnesio/alluminio	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% (legame complessante con ioni polivalenti)	Gli antiacidi contenenti magnesio/alluminio devono essere assunti separatamente da dolutegravir (almeno 2 ore dopo o 6 ore prima dell'assunzione).
Integratori di calcio	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% (legame complessante con ioni polivalenti)	Gli integratori di calcio, ferro o multivitaminici devono essere assunti separatamente da dolutegravir (almeno 2 ore dopo o 6 ore prima dell'assunzione).
Integratori di ferro	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% (legame complessante con ioni polivalenti)
Multivitaminici	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 33% Cmax ↓ 35% C24 ↓ 32% (legame complessante con ioni polivalenti)
Corticosteroidi
Prednisone	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 6% Cτ ↑ 17%	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Agenti antidiabetici
Metformina	Metformina ↑ Con l'uso concomitante di dolutegravir alla dose di 50 mg una volta al giorno Parametri metformina: AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Con l'uso concomitante di dolutegravir alla dose di 50 mg due volte al giorno Parametri metformina: AUC ↑ 145% Cmax ↑ 111%	Si deve considerare la correzione della dose di metformina all'inizio e alla fine dell'uso concomitante con dolutegravir per mantenere il controllo glicemico. Nei pazienti con insufficienza renale moderata, si deve considerare la correzione della dose di metformina quando somministrata con dolutegravir, poiché l'aumento della concentrazione di metformina aumenta il rischio di acidosi lattica in questi pazienti.
Agenti antitubercolari
Rifampicina	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓72% (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	La dose raccomandata di dolutegravir è di 50 mg due volte al giorno quando somministrato concomitantemente con rifampicina in assenza di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi. Se è presente resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell'integrasi, si deve evitare questa combinazione (vedi sezione «Avvertenze speciali»).
Rifabutina	Dolutegravir ↔ AUC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (stimolazione degli enzimi UGT1A1 e CYP3A)	Non è necessaria alcuna correzione della dose.
Contraccettivi orali
Ethinilestradiolo (EE) e Norlevo (NGMN)	Dolutegravir ↔ EE ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% NGMN ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11%	Dolutegravir non ha effetti farmacodinamici sull'ormone luteinizzante (LH), ormone follicolo-stimolante (FSH) e progesterone. Non è necessaria alcuna correzione della dose dei contraccettivi orali quando somministrati concomitantemente con dolutegravir.
Analgesici
Metadone	Dolutegravir ↔ Metadone ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↔ 0% Cτ ↓ 1%	Non è necessaria alcuna correzione della dose di nessuno dei due farmaci.

Bambini.

Gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

Lamivudina e tenofovir

Gli studi di interazione sono stati effettuati soltanto negli adulti.

Sulla base dei risultati degli esperimenti in vitro e del noto percorso di eliminazione del tenofovir, si può affermare che la probabilità di interazioni mediate dal CYP450 tra tenofovir e altri medicinali è bassa.

Interazioni mediate dalla lamivudina

L'assunzione contemporanea della combinazione trimetoprim/sulfametossazolo aumenta del 40% la concentrazione di lamivudina. Non è necessario alcun aggiustamento della dose. La lamivudina non influenza la farmacocinetica del trimetoprim o dello sulfametossazolo. L'uso contemporaneo di lamivudina con dosi più elevate di co-trimoxazolo utilizzate per il trattamento della polmonite da Pneumocystis pneumonia e della toxoplasmosi non è raccomandato.

Interazioni mediate dal tenofovir

Didanosina. L'uso contemporaneo di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina non è raccomandato.

Medicinali eliminati attraverso i reni. Poiché il tenofovir viene principalmente eliminato dai reni, l'uso contemporaneo di tenofovir disoproxil fumarato con medicinali che inibiscono la funzionalità renale o competono per la secrezione tubulare attiva tramite le proteine di trasporto hOAT1, hOAT3 o MRP4 (ad esempio, cidofovir) può aumentare la concentrazione plasmatica del tenofovir e/o dei medicinali assunti contemporaneamente.

Si deve evitare l'uso contemporaneo di tenofovir disoproxil fumarato con medicinali nefrotossici (ad esempio, aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina-2).

Poiché il tacrolimus può influenzare la funzionalità renale, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente quando viene somministrato insieme al tenofovir disoproxil fumarato.

Altre interazioni. Le interazioni tra la combinazione di tenofovir disoproxil fumarato e lamivudina in dosi da 300 mg/300 mg e gli inibitori della proteasi dell'HIV, nonché con altri agenti antivirali diversi dagli inibitori della proteasi, sono riportate nella tabella 2 (in cui l'aumento è indicato dal simbolo ↑, la diminuzione da ↓ e l'assenza di variazioni da ↔).

Tabella 2

Gruppi di medicinali	Interazione, valore medio geometrico della variazione (%)	Raccomandazioni per l'uso concomitante
Antibiotici
Agenti antiretrovirali
Inibitori della proteasi
Atazanavir (400 mg una volta al giorno)	Atazanavir: AUC ↓ 25% Cmax ↓ 21 % Cmin ↓ 40 % Tenofovir: AUC ↑ 24% Cmax ↑ 14% Cmin ↑ 22%	Quando si prescrive atazanavir in associazione con la combinazione di tenofovir disoproxil fumarato/lamivudina compresse 300 mg / 300 mg, atazanavir deve essere prescritto alla dose di 300 mg una volta al giorno con ritonavir 100 mg due volte al giorno.
Atazanavir/ Ritonavir (300 mg/100 mg una volta al giorno)	Atazanavir: AUC ↓ 25% Cmax ↓ 28% Cmin ↓ 26% Tenofovir: AUC ↑ 37% Cmax ↑ 34% Cmin ↑ 29%	Non è necessaria alcuna correzione della dose. L'aumento dell'effetto del tenofovir può potenziare gli effetti indesiderati correlati al tenofovir, inclusi disturbi renali. La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata.
Lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg due volte al giorno)	Non è stata osservata alcuna influenza significativa sui parametri farmacocinetici di lopinavir/ritonavir. Tenofovir: AUC ↑ 32% Cmax ↔ Cmin ↑ 51%	Non è necessaria alcuna correzione della dose. L'aumento dell'effetto del tenofovir può potenziare gli effetti indesiderati correlati al tenofovir, inclusi disturbi renali. La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata.
Darunavir/ritonavir (300 mg/100 mg due volte al giorno)	Non è stata osservata alcuna influenza significativa sui parametri farmacocinetici di darunavir/ritonavir. Tenofovir: AUC ↑ 22% Cmin ↑ 37%	Non è necessaria alcuna correzione della dose. L'aumento dell'effetto del tenofovir può potenziare gli effetti indesiderati correlati al tenofovir, inclusi disturbi renali. La funzionalità renale deve essere attentamente monitorata.
Inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa
Didanosina (400 mg una volta al giorno)	Didanosina AUC ↑ 40–60%	Quando si somministrano contemporaneamente, può aumentare il rischio di effetti indesiderati associati all'uso della didanosina (come pancreatite, acidosi lattica), e il numero di cellule CD4 può diminuire significativamente. Inoltre, l'uso della didanosina alla dose di 250 mg contemporaneamente al tenofovir in diverse combinazioni è stato associato a un alto tasso di fallimento virologico. Non è raccomandato l'uso concomitante della combinazione di tenofovir disoproxil fumarato e lamivudina 300 mg/300 mg con didanosina.
Adefovir dipivoxil	AUC ↔ Cmax ↔	Il tenofovir disoproxil fumarato e lamivudina 300 mg/300 mg non devono essere somministrati contemporaneamente con adefovir dipivoxil.
Entecavir	AUC ↔ Cmax ↔	Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa con l'uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e lamivudina 300 mg/300 mg con entecavir.

Studi effettuati con altri medicinali. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando lamivudina/tenofovir disoproxil fumarato 300 mg/300 mg è stato somministrato con indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (potenziato con ritonavir), metadone, ribavirina, rifampicina, tacrolimus o con il contraccettivo ormonale norgestimato/etinilestradiolo.

Effetto del cibo. Il medicinale deve essere assunto durante il pasto, poiché il cibo aumenta la biodisponibilità del tenofovir.

Caratteristiche di impiego.

Dolutegravir

Sebbene sia stato dimostrato che la soppressione efficace del virus mediante terapia antiretrovirale riduce in modo significativo il rischio di trasmissione sessuale, non si può escludere un rischio residuo. È necessario adottare misure preventive per prevenire la trasmissione del virus, in conformità con le raccomandazioni nazionali.

Resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi, che suscita particolare preoccupazione.

Nel decidere se utilizzare un medicinale contenente dolutegravir in caso di resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi, si deve considerare che l’attività del dolutegravir è significativamente ridotta nei pazienti infettati da ceppi virali che presentano le mutazioni secondarie Q148+≥2 tra G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Non è chiaro in quale misura il dolutegravir possa fornire un’efficacia aggiuntiva in presenza di tale resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi.

Reazioni di ipersensibilità.

Durante l’uso di dolutegravir sono state riportate reazioni di ipersensibilità caratterizzate da eruzioni cutanee, alterazioni strutturali e, talvolta, disfunzione d’organo, inclusi gravi effetti epatici. Il dolutegravir e altri farmaci che possono causare sospetti di reazioni di ipersensibilità devono essere immediatamente interrotti se compaiono segni o sintomi di ipersensibilità (inclusa eruzione cutanea grave o eruzione accompagnata da aumento degli enzimi epatici, febbre, malessere generale, affaticamento, dolori muscolari o articolari, formazione di vesciche, lesioni della mucosa orale, congiuntivite, edema facciale, eosinofilia, angioedema, ecc.). È necessario monitorare lo stato clinico, compresi i livelli delle aminotransferasi epatiche e della bilirubina. Il ritardo nell’interruzione del trattamento con dolutegravir o con altri principi attivi sospetti di causare reazioni di ipersensibilità dopo l’insorgenza di tali reazioni può portare allo sviluppo di una reazione allergica potenzialmente letale.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza, all’inizio della terapia antiretrovirale combinata (TARCC), può verificarsi una reazione infiammatoria a patogeni opportunistici asintomatici o residui, causando manifestazioni cliniche gravi o peggioramento dei sintomi. Tali reazioni sono state generalmente osservate nelle prime settimane o mesi di TARCC. Esempi appropriati includono retinite da citomegalovirus, infezioni micobatteriche generalizzate e/o focali e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Qualsiasi sintomo infiammatorio deve essere valutato e, se necessario, deve essere avviato un trattamento. Sono stati inoltre riportati disturbi autoimmuni (come la malattia di Graves), che si verificano in contesto di ricostruzione del sistema immunitario. Tuttavia, il tempo di insorgenza riportato è più variabile e questi eventi possono manifestarsi molti mesi dopo l’inizio del trattamento.

In alcuni pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C, si è osservato un aumento dei parametri biochimici della funzionalità epatica all’inizio del trattamento con dolutegravir. Si raccomanda il monitoraggio dei parametri biochimici della funzionalità epatica nei pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e/o C. Si deve prestare particolare attenzione all’inizio o al mantenimento di una terapia efficace contro l’epatite B quando la terapia a base di dolutegravir viene avviata in pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Infezioni opportuniste.

I pazienti devono essere informati che il dolutegravir o qualsiasi altro farmaco antiretrovirale non cura l’infezione da HIV e che possono sviluppare infezioni opportuniste e altre complicanze dell’infezione da HIV. Pertanto, i pazienti devono rimanere sotto stretto monitoraggio clinico da parte di medici esperti nel trattamento delle malattie associate all’infezione da HIV.

Interazioni farmacologiche.

Nei pazienti con resistenza ai farmaci della classe degli inibitori dell’integrasi, è necessario evitare fattori che riducono l’effetto del dolutegravir. Tali fattori includono l’uso concomitante di medicinali che riducono la concentrazione di dolutegravir (come antiacidi contenenti magnesio/alluminio, integratori di ferro e calcio, multivitaminici e stimolanti, etravirina (senza inibitori della proteasi potenziati), tipranavir/ritonavir, rifampicina e alcuni farmaci antiepilettici) (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il dolutegravir aumenta la concentrazione di metformina. All’inizio e alla fine della terapia concomitante con dolutegravir e metformina, potrebbe essere necessaria una correzione della dose di metformina per mantenere il controllo glicemico. La metformina viene eliminata dai reni, pertanto è importante monitorare la funzionalità renale durante l’uso concomitante con dolutegravir. La combinazione di questi farmaci può aumentare il rischio di acidosi lattica nei pazienti con insufficienza renale moderata (stadio 3a, clearance della creatinina [CrCl] 45–59 ml/min), quindi si raccomanda particolare attenzione. Il medico deve considerare la possibilità di ridurre la dose di metformina.

Osteonecrosi.

Sebbene l’eziologia dell’osteonecrosi sia considerata multifattoriale (incluso l’uso di corticosteroidi, bifosfonati, consumo di alcol, grave immunosoppressione, indice di massa corporea elevato), sono stati riportati casi di questa patologia in pazienti con infezione da HIV avanzata e/o dopo un prolungato trattamento con TARCC. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare un medico in caso di dolore articolare, rigidità o difficoltà di movimento.

Lamivudina e tenofovir.

Consigli generali. I pazienti anziani hanno una maggiore probabilità di compromissione della funzionalità renale; pertanto, si deve prestare cautela nel trattare questi pazienti con tenofovir disoproxil fumarato.

Prima di iniziare la terapia con tenofovir disoproxil fumarato, si deve offrire a tutti i pazienti con infezione da HIV un test per gli anticorpi anti-HIV.

I pazienti devono essere informati che la terapia antiretrovirale moderna, inclusa la terapia con questo medicinale, non previene la trasmissione dell’HIV ad altre persone per via sessuale o attraverso il contatto con sangue. Pertanto, devono continuare a prendere adeguate misure di sicurezza.

Somministrazione concomitante di altri medicinali.

Questo medicinale non deve essere utilizzato con altri medicinali contenenti lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato, addefovir dipivoxil, lamivudina o emtricitabina.

Non è raccomandata la somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina. La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina aumenta il rischio di effetti indesiderati legati alla didanosina. Sono stati riportati casi rari, talvolta fatali, di pancreatite e acidosi lattica. La somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e didanosina in dosi di 400 mg al giorno è stata associata a una significativa riduzione del numero di cellule CD4, probabilmente a causa di un’interazione intracellulare che aumenta la didanosina fosforilata (cioè attiva). Una riduzione della dose di didanosina a 250 mg somministrata durante la terapia con tenofovir disoproxil fumarato è stata associata a un’elevata frequenza di insuccesso virologico in diversi schemi terapeutici studiati per il trattamento dell’infezione da HIV-1.

Terapia tripla con nucleosidi/nucleotidi. Sono stati riportati casi di elevata frequenza di insuccesso virologico e comparsa di resistenza precoce nei pazienti con infezione da HIV quando tenofovir disoproxil fumarato è stato associato a lamivudina e abacavir, o a lamivudina e didanosina con uno schema di somministrazione una volta al giorno.

Funzionalità renale.

Il tenofovir viene principalmente eliminato dai reni attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Pertanto, la clearance nei pazienti con compromissione renale è ridotta. La sicurezza renale del tenofovir è stata studiata solo in pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina < 80 ml/min). Nei pazienti con compromissione epatica, Dolutegravir 50 mg, lamivudina 300 mg e tenofovir 300 mg devono essere utilizzati solo se il beneficio supera il rischio potenziale derivante dall’uso del medicinale.

Nei pazienti con compromissione renale moderata o grave, a causa della ridotta clearance renale, l’emivita della lamivudina aumenta. Nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min si raccomanda una riduzione della dose.

L’uso di Dolutegravir 50 mg, lamivudina 300 mg e tenofovir 300 mg non è raccomandato nei pazienti con clearance della creatinina < 50 ml/min, poiché non è possibile ridurre la dose del principio attivo nel medicinale combinato.

Sono stati riportati casi di insufficienza renale, alterazioni renali, aumento della creatinina, ipofosfatemia e tubulopatia prossimale (incluso il sindrome di Fanconi) con l’uso di tenofovir disoproxil fumarato nella pratica clinica.

Si raccomanda il calcolo della clearance della creatinina in tutti i pazienti prima dell’inizio della terapia con tenofovir disoproxil fumarato e il monitoraggio della funzionalità renale durante il trattamento se clinicamente necessario. Un monitoraggio regolare della clearance della creatinina stimata e del fosfato sierico deve essere effettuato nei pazienti a rischio di sviluppare insufficienza renale.

Se il livello di fosfato nel siero è < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o la clearance della creatinina scende a < 50 ml/min in qualsiasi paziente in trattamento con tenofovir disoproxil fumarato, si deve effettuare una rivalutazione della funzionalità renale entro una settimana, inclusa la determinazione della glicemia, del potassio ematico e della glucosuria (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Si deve inoltre considerare la necessità di interrompere il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato nei pazienti con clearance della creatinina ridotta a < 50 ml/min o livello di fosfato sierico ridotto a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

Si deve evitare l’uso concomitante di questo medicinale con farmaci nefrotossici (ad esempio aminoglicosidi, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleuchina-2). Se non è possibile evitare l’uso concomitante di tenofovir disoproxil fumarato e farmaci nefrotossici, si deve monitorare la funzionalità renale settimanalmente.

Effetti sulle ossa

In uno studio clinico controllato, entrambi i gruppi di trattamento hanno mostrato una riduzione della densità minerale ossea della colonna vertebrale, ma i cambiamenti nei marcatori biologici del tessuto osseo rispetto ai valori iniziali sono stati significativamente maggiori nel gruppo che ha ricevuto tenofovir disoproxil fumarato rispetto al gruppo che ha ricevuto stavudina (entrambi in combinazione con lamivudina ed efavirenz) alla settimana 144. La riduzione della densità minerale ossea del femore è stata significativa in questo gruppo fino alla settimana 96 di trattamento. Tuttavia, non è stato osservato un aumento del rischio di fratture o anomalie ossee clinicamente significative entro 144 settimane.

Anomalie ossee (raramente associate a fratture) possono essere correlate alla tubulopatia renale prossimale. In caso di sospetto di anomalie ossee, si deve ottenere una consulenza medica appropriata.

Osteonecrosi.

Sebbene l’eziologia dell’osteonecrosi sia considerata multifattoriale (incluso l’uso di corticosteroidi, bifosfonati, consumo di alcol, grave immunosoppressione, indice di massa corporea elevato), sono stati riportati casi di questa patologia in pazienti con infezione da HIV avanzata e/o dopo un prolungato trattamento con terapia antiretrovirale combinata. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare un medico in caso di dolore articolare, rigidità o difficoltà di movimento.

Pazienti con HIV e infezione concomitante da virus dell’epatite B o C.

Nei pazienti con epatite B o C cronica in trattamento antiretrovirale, il rischio di effetti indesiderati gravi e potenzialmente letali a carico del fegato è aumentato. I medici devono seguire le raccomandazioni vigenti per il controllo adeguato dell’infezione da HIV nei pazienti infettati dal virus dell’epatite B. In caso di uso concomitante con altri farmaci antivirali per il trattamento dell’epatite B e C, si deve consultare il foglio illustrativo di tali farmaci.

Lamivudina e tenofovir sono attivi contro il virus dell’epatite B quando utilizzati come parte di una terapia antiretrovirale combinata per il controllo dell’infezione da HIV. La combinazione di tenofovir disoproxil fumarato 300 mg e lamivudina 300 mg non è stata studiata per il trattamento dell’epatite B.

La combinazione di lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg/300 mg non è indicata per il trattamento dell’infezione cronica da virus dell’epatite B.

Dopo l’interruzione del trattamento con la combinazione di lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg/300 mg in pazienti con infezione concomitante da virus dell’epatite B e HIV, può verificarsi un’esacerbazione grave dell’epatite. Per almeno 6 mesi dopo l’interruzione del trattamento con lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg/300 mg, si deve monitorare mensilmente la funzionalità epatica mediante parametri clinici e di laboratorio. Se necessario, può essere giustificato il ripristino del trattamento per l’epatite B. Nei pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, l’interruzione del trattamento non è raccomandata, poiché l’esacerbazione dell’epatite dopo il trattamento può portare a una scompenso epatico.

Malattie epatiche.

I pazienti con alterazioni epatiche preesistenti, inclusa epatite cronica attiva, hanno un rischio aumentato di alterazioni della funzionalità epatica durante la terapia antiretrovirale combinata e devono essere sottoposti a monitoraggio medico. In caso di segni di peggioramento della funzionalità epatica in questi pazienti, si deve considerare la possibilità di interrompere o sospendere il trattamento.

L’acidosi lattica.

L’acidosi lattica è una complicanza rara ma grave, potenzialmente letale, associata all’uso di inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa (NRTI). È noto che alcuni altri farmaci di questa classe possono causare acidosi lattica. Dati preclinici e clinici suggeriscono che il rischio di acidosi lattica, tipico della classe degli analoghi nucleosidici, è molto basso con tenofovir disoproxil fumarato. Tuttavia, questo rischio non può essere escluso, poiché il tenofovir è strutturalmente simile agli analoghi nucleosidici. L’acidosi lattica può svilupparsi dopo diversi mesi di trattamento con NRTI. L’iperlattacidemia nei pazienti può essere asintomatica o portare a uno stato critico o manifestarsi con sintomi non specifici come dispnea, affaticamento, nausea, vomito, diarrea e dolore addominale. Le donne e i pazienti con obesità appartengono al gruppo a rischio per l’acidosi associata agli inibitori nucleosidici della trascrittasi inversa.

Si deve monitorare attentamente lo stato dei pazienti a rischio di acidosi lattica. I pazienti con sintomi di acidosi lattica di solito presentano livelli di acido lattico > 5 mmol/l; in questi pazienti, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto. Un livello di acido lattico > 10 mmol/l richiede generalmente cure mediche urgenti.

Disturbi del tessuto adiposo.

Nei pazienti con infezione da HIV, la terapia antiretrovirale combinata ha causato un ridistribuzione degli accumuli adiposi (lipodistrofia). Questo effetto indesiderato è caratteristico di alcuni altri farmaci antiretrovirali, ma l’impatto del tenofovir sulla lipodistrofia non è stato dimostrato. Nel passaggio da un analogo della timidina (ad esempio, stavudina) al tenofovir, si è osservato un aumento degli accumuli adiposi agli arti nei pazienti con lipodistrofia. Un rischio maggiore di lipodistrofia è stato osservato, ad esempio, nei pazienti anziani o con terapia antiretrovirale prolungata e alterazioni metaboliche correlate. L’esame clinico deve includere la valutazione dei segni fisici di ridistribuzione del tessuto adiposo. È necessario considerare la misurazione dei livelli di lipidi sierici e della glicemia e un adeguato trattamento dei disturbi lipidici.

Disfunzioni mitocondriali. È stato dimostrato che analoghi nucleotidici e nucleosidici causano in vitro e in vivo alterazioni mitocondriali di vario grado. Sono stati riportati casi di disfunzioni mitocondriali in neonati HIV-negativi esposti ad analoghi nucleosidici in utero o nel periodo postnatale. Tra gli effetti indesiderati, sono stati principalmente riportati disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattacidemia, iperlipidemia). Attualmente non si sa se i disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Sono stati riportati disturbi neurologici tardivi (ipertonia, convulsioni, comportamento anomalo). Qualsiasi bambino, anche con status HIV-negativo, esposto ad analoghi nucleosidici o nucleotidici in utero, deve essere sottoposto a monitoraggio clinico e di laboratorio. In caso di comparsa di sintomi appropriati, è necessario effettuare un esame completo per valutare la presenza di disfunzioni mitocondriali. Si devono inoltre seguire le raccomandazioni per l’uso della terapia antiretrovirale in gravidanza per prevenire la trasmissione verticale dell’HIV.

Pancreatite.

Il medicinale deve essere immediatamente interrotto se compaiono sintomi clinici o alterazioni di laboratorio che indicano lo sviluppo di pancreatite.

Sindrome da ricostituzione immunitaria. Nei pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza, all’inizio del trattamento con farmaci antiretrovirali, può verificarsi una reazione infiammatoria a un’infezione opportunistica asintomatica o residua, che può causare un grave stato clinico o un’esacerbazione dei sintomi. Tali reazioni si verificano generalmente nelle prime settimane o mesi di trattamento con farmaci antiretrovirali. Può trattarsi di retinite da citomegalovirus, infezioni da micobatteri o Pneumocystis jirovecii (P. carinii) pneumonia.

Questo medicinale contiene sodio. Si deve prestare cautela nel suo uso in pazienti che seguono una dieta con contenuto controllato di sodio.

Questo medicinale contiene mannitolo, che può avere un lieve effetto lassativo.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Dolutegravir.

Gravidanza.

I dati sull’uso di dolutegravir in donne in gravidanza sono limitati. L’effetto del dolutegravir sulla gravidanza nell’uomo è sconosciuto. Negli studi di tossicità riproduttiva sugli animali, il dolutegravir ha dimostrato la capacità di attraversare la placenta (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»). A causa del rischio potenziale di difetti del tubo neurale, il dolutegravir non deve essere usato durante il primo trimestre di gravidanza. Il dolutegravir deve essere usato durante la gravidanza solo se il beneficio atteso giustifica il rischio potenziale per il feto.

Allattamento.

Non è noto se il dolutegravir sia escreto nel latte materno umano. I dati tossicologici disponibili sugli animali hanno mostrato l’escrezione di dolutegravir nel latte. Alle donne con infezione da HIV non è raccomandato allattare al seno per evitare la trasmissione dell’HIV.

Lamivudina e tenofovir

Gravidanza

Gli studi sugli animali non hanno mostrato effetti dannosi diretti o indiretti del tenofovir sulla gravidanza, lo sviluppo fetale, il parto o lo sviluppo postnatale.

I dati clinici sull’effetto del tenofovir sulla gravidanza sono limitati. È stato studiato un numero sufficiente di donne in gravidanza nel I trimestre per rilevare almeno un raddoppio del rischio di malformazioni congenite generali. Nessun aumento di malformazioni congenite è stato osservato.

Nessun aumento di malformazioni congenite è stato osservato neppure dopo l’uso di lamivudina. Tuttavia, non si può escludere completamente il rischio per il feto.

Lamivudina e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg/300 mg devono essere usati durante la gravidanza solo se il beneficio potenziale per la donna giustifica il rischio per il feto/figlio.

Per la prescrizione del medicinale a questa categoria di pazienti, si devono considerare le raccomandazioni vigenti sulla terapia antiretrovirale in gravidanza (ad esempio, le raccomandazioni dell’OMS).

Allattamento

Gli studi sugli animali hanno mostrato che il tenofovir penetra nel latte materno. Non è noto se il tenofovir penetri nel latte materno umano. La lamivudina passa nel latte materno umano.

Pertanto, si raccomanda che le donne che assumono il medicinale non allattino al seno.

Per la prescrizione del medicinale, si devono seguire le raccomandazioni vigenti sul trattamento dell’infezione da HIV e sull’allattamento (ad esempio, le raccomandazioni dell’OMS). La scelta ottimale può variare a seconda delle condizioni locali.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi specifici sull’effetto del medicinale sulla capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari. Tuttavia, i pazienti devono essere informati della possibilità di capogiri durante il trattamento con tenofovir disoproxil fumarato. In caso di capogiri, i pazienti devono astenersi dalla guida di autoveicoli e dall’uso di macchinari.

Modalità e dosaggio.

Per il trattamento dell'infezione da HIV resistente ad altri medicinali simili a dolutegravir 50 mg, lamivudina 300 mg e tenofovir disoproxil fumarato 300 mg, generalmente si assume 1 compressa al giorno.

La compressa deve essere assunta con una quantità sufficiente di liquido; può essere assunta indipendentemente dai pasti.

Popolazione pediatrica.

Questo medicinale non deve essere somministrato ai bambini.

Sovradosaggio.

Dolutegravir.

Attualmente l'esperienza riguardo al sovradosaggio con dolutegravir è limitata.

Sulla base di un'esperienza limitata relativa all'assunzione di singole dosi elevate (fino a 250 mg di dolutegravir in volontari sani), non sono stati osservati altri sintomi specifici oltre a quelli riportati come reazioni avverse. Non esiste un trattamento specifico per il sovradosaggio di dolutegravir. In caso di sovradosaggio, il paziente deve ricevere un trattamento sintomatico con un appropriato monitoraggio, se necessario. Poiché il dolutegravir si lega in misura significativa alle proteine plasmatiche, è improbabile che venga eliminato in modo significativo mediante emodialisi.

Lamivudina e tenofovir

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare segni di tossicità. Se necessario, deve essere adottato un trattamento di supporto standard.

Il tenofovir può essere eliminato mediante emodialisi, con un valore mediano di clearance pari a 134 ml/min. L'eliminazione del tenofovir mediante dialisi peritoneale non è stata studiata.

La lamivudina viene eliminata mediante emodialisi e in quantità molto ridotte mediante dialisi peritoneale (dopo 4 ore di dialisi). Pertanto, in caso di sovradosaggio, si può considerare l'uso di emodialisi prolungata, anche se studi specifici non sono stati condotti.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse ritenute possibilmente correlate all'uso di dolutegravir sono elencate per sistemi organici, classi di organi e frequenza assoluta di comparsa. La frequenza di insorgenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 - < 1/10), non comune (≥ 1/1000 - < 1/100), raro (≥ 1/10000 - < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

Tabella 3

Sistemi corporei	Frequenza	Reazioni avverse
Da parte del sistema immunitario	Non comune	Iper-sensibilità, sindrome da riattivazione immunitaria
Da parte della psiche	Comune	Insonnia, sogni patologici, depressione, ansia
	Non comune	Pensieri o tentativi suicidi (soprattutto in pazienti con storia di depressione o disturbi psichici)
Da parte del sistema nervoso	Molto comune	Cefalea
	Comune	Capogiro
Da parte del tratto gastrointestinale	Molto comune	Nausea, diarrea
	Comune	Vomito, meteorismo, dolore nella parte superiore dell'addome, dolore addominale, sensazione di disagio addominale
Da parte del sistema epatobiliare	Non comune	Epatite
	Raro	Insufficienza epatica acuta
Da parte della cute e dei tessuti sottocutanei	Comune	Eruzione cutanea, prurito
Da parte del sistema muscoloscheletrico	Non comune	Artralgia, dolore muscolare
Disturbi generali	Comune	Stanchezza
Alterazioni degli esiti degli esami di laboratorio rispetto alla norma	Comune	Aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT) e/o aspartato aminotransferasi (AST), aumento del livello di creatinfosfochinasi (CPK)

Lamivudina + tenofovir

Le reazioni avverse ritenute possibilmente correlate all’uso di lamivudina o tenofovir sono elencate per sistemi organici, classi di organi e frequenza assoluta di occorrenza.

La frequenza di occorrenza è definita come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100 – < 1/10), non comune (≥ 1/1000 – < 1/100), raro (≥ 1/10 000 – < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere stimata dai dati disponibili).

Sistema emolinfopoietico: non comune – neutropenia, anemia (talvolta grave), trombocitopenia; molto raro – aplasia eritroide vera.

Metabolismo e nutrizione: molto comune – ipofosfatemia; raro – acidosi lattica; non nota – ipokaliemia.

Sistema nervoso: molto comune – capogiri; comune – cefalea, insonnia; molto raro – neuropatia periferica (parestesia).

Apparato respiratorio: comune – tosse, sintomi da raffreddore; molto raro – dispnea.

Apparato gastrointestinale: molto comune – diarrea, nausea, vomito; comune – dolore addominale/crampi, flatulenza; raro – pancreatite, aumento dell’amilasi sierica.

Fegato e sistema biliare: non comune – transitorio aumento degli enzimi epatici; raro – epatite; non nota – steatosi epatica.

Pelle e tessuto sottocutaneo: comune – eruzioni cutanee, alopecia; non nota – rabdomiolisi, osteomalacia (che si manifesta con dolore osseo e raramente conduce a fratture), debolezza muscolare, miopatia, osteonecrosi.

Apparato urinario: raro – insufficienza renale acuta, insufficienza renale, tubulopatia renale prossimale (incluso il sindromo di Fanconi), aumento della creatinina sierica; molto raro – necrosi tubulare acuta; non nota – nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta), diabete nefrogeno.

Condizioni generali: comune – affaticamento, malessere, febbre; molto raro – astenia; non nota – sindrome da ricostituzione immunitaria.

Altri: aumento dell’affaticamento, malessere, febbre.

Come conseguenza della tubulopatia renale prossimale, possono manifestarsi le seguenti reazioni avverse sopra elencate: rabdomiolisi, osteomalacia (che si manifesta con dolore osseo e raramente conduce a fratture), ipokaliemia, debolezza muscolare, miopatia e ipofosfatemia. Tali reazioni non sono considerate causalmente correlate all’uso di tenofovir disoproxil fumarato in assenza di tubulopatia renale prossimale.

In pazienti con epatite B sono state osservate manifestazioni cliniche e di laboratorio di esacerbazione dell’epatite dopo l’interruzione della terapia antivirale. Con l’uso di farmaci antiretrovirali combinati sono state segnalate alterazioni del metabolismo, come ipertrigliceridemia, ipercolesterolemia, resistenza all’insulina, iperglicemia e iperlattatemia.

La terapia antiretrovirale combinata è stata associata a ridistribuzione del grasso corporeo (lipoatrofia) in pazienti con infezione da HIV, inclusa perdita del grasso periferico e sottocutaneo, aumento del grasso intra-addominale e viscerale, ipertrofia delle ghiandole mammarie e accumulo di grasso nella regione dorso-cervicale («cifosi a gobba di bisonte»).

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini, a temperatura non superiore a 30 °C, nella confezione originale.

Confezionamento. 30 compresse rivestite con film in un flacone di plastica con tappo a prova di manomissione. Un flacone di plastica è contenuto in una scatola di cartone con il foglio illustrativo per l’uso medicinale.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Aurobindo Pharma Limited, Unit–VII/Aurobindo Pharma Limited–Unit VII.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.

Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. Nos. 411/Р, 425/Р, 434/Р, 435/Р and 458/Р, Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar District, Telangana State, 509302, India / Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. Nos., 411/Р, 425/Р, 434/Р, 435/Р and 458/Р Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar Distric, Telangana State, 509302, India.