Dolutegravir 50 mg, lamiwudyna 300 mg i tenofowir 300 mg

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DOŁUTEGRWIR 50 mg, LAMIWUDYNA 300 mg i TENOFOWIR 300 mg (DOLUTEGRAVIR 50 mg, LAMIVUDINE 300 mg and TENOFOVIR 300 mg)

Skład:

substancja czynna: dolutegravir, lamiwudyna, fumaran tenofo wiru dezoproksylu;

jedna tabletka zawiera 50 mg dolutegraviru w formie sodu dolutegraviru, 300 mg lamiwudyny oraz 300 mg fumaranu tenofo wiru dezoproksylu odpowiadające 245 mg tenofo wiru dezoproksylu;

substancje pomocnicze: manitol, celuloza mikrokryształowa, powidon, tlenek żelaza czerwony (E 172), glikolian skrobi sodowy, stearynian sodu fumarynowy, kroscameloza sodowa, hydroksypropyloza, stearynian magnezu, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny;

otoczka tabletki: Opadry II Pink 85F94172 (tlenek tytanu (E 171), makrogol 3350, talk, tlenek żelaza czerwony (E 172) oraz tlenek żelaza czarny (E 172), częściowo hydrolizowany alkohol polowinylowy).

Postać leku. Tabletki powlekane.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: dwuwypukłe, owalne tabletki powlekane, różowego koloru, z oznaczeniem „N33” po jednej stronie i gładkie po drugiej.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwwirusowe do stosowania systemowego o działaniu bezpośrednim. Leki przeciwwirusowe w leczeniu zakażenia HIV w kombinacjach. Kod ATC: J05A R.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Dolutegravir.

Mechanizm działania.

Dolutegravir hamuje HIV-integrazę, wiążąc się z aktywnym centrum enzymu integrazy i blokując etap integracji retrowirusowego DNA, który jest kluczowy dla cyklu replikacji wirusa HIV.

Lamiwudyna + tenofowir

Lamiwudyna, negatywny enancjomer 2’-deoksy-3’-tia cytydyny, jest analogiem dideoksynukleozydu. Tenofowiru dezoproksyl fumaran przekształca się in vivo w tenofowir, nukleozyd monofosforan (nukleotyd) – analog adenozynomonofosforanu.

Lamiwudyna i tenofowir fosforylują się za pomocą enzymów komórkowych, tworząc odpowiednio lamiwudynę trifosforanową i tenofowir difosforanowy.

Lamiwudyna trifosforanowa i tenofowir difosforanowy konkurencyjnie hamują odwrotną transkryptazę HIV-1 (RT), co prowadzi do przerwania łańcucha DNA. Oba związki są aktywne wobec HIV-1 i HIV-2, a także wobec wirusa zapalenia wątroby typu B.

Odporność. Szczepy HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na tenofowir oraz mutacja K65R w odwrotnej transkryptazie zostały wyselekcjonowane in vitro. Może ona również występować in vivo po nieskutecznej terapii zawierającej tenofowir.

W badaniach klinicznych oceniano aktywność przeciwwirusową tenofowiru wobec szczepów HIV-1 opornych na inhibitory nukleozydowe u wcześniej leczonych pacjentów. Wyniki wskazują, że pacjenci z wirusem HIV, który wykazywał 3 lub więcej mutacji związanych z analogiem tyminy (thymidine-analogue associated mutations – TAMs), w tym mutację M41L lub L210W w odwrotnej transkryptazie, wykazywali zmniejszoną odpowiedź na leczenie tenofowirem.

W wielu przypadkach, gdy schemat leczenia zawierający lamiwudynę okazuje się nieskuteczny (choć rzadziej przy schematach zawierających inhibitor proteazy wspomagany rytonawirem), mutacje M184V mogą występować we wczesnym okresie leczenia. Mutacja M184V powoduje wysoki poziom oporności na lamiwudynę (zmniejszenie wrażliwości ponad 300-krotnie). Replikacja wirusa z mutacją M184V jest mniejsza niż wirusa niezmienionego. Dane in vitro wskazują, że kontynuowanie leczenia lamiwudyną w ramach terapii antyretrowirusowej, mimo rozwoju mutacji M184V, może zapewnić pozostałą aktywność antyretrowirusową (prawdopodobnie poprzez zaburzenie wirusowej mobilności). Kliniczne znaczenie tych danych nie jest ustalone. Dlatego leczenie podtrzymujące lamiwudyną w obecności mutacji M184V można rozważyć tylko w przypadku wysokiego ryzyka nieskuteczności podstawowego schematu leczenia inhibitorami nukleozydowymi odwrotnej transkryptazy.

Oporność krzyżowa spowodowana mutacją M184V ogranicza się do klasy inhibitorów nukleozydowych/nukleotydowych środków antyretrowirusowych. M184V zapewnia pełną oporność krzyżową wobec emtrycytabiny. Działa antyretrowirusowo wobec HIV-1 opornego na lamiwudynę zachowują zydowudyna i stawudyna. Abakawir zachowuje działanie antyretrowirusowe wobec HIV-1 opornego na lamiwudynę, który ma tylko mutację M184V. Mutacja M184V wykazuje zmniejszoną wrażliwość na didanozynę do 4-krotnie; kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane.

Wyniki kliniczne. W przypadku stosowania tenofowiru i lamiwudyny w połączeniu z efawirenzem u wcześniej nieleczonych pacjentów z HIV-1 odsetek pacjentów z RNA HIV < 50 kopii/ml wynosił odpowiednio 76,3% i 67,8% po 48 i 144 tygodniach.

Farmakokinetyka.

Dolutegravir

Farmakokinetyka dolutegraviru jest podobna u osób zdrowych i zakażonych HIV. Zmienność farmakokinetyki dolutegraviru jest niska lub średnia. W badaniach fazy I u zdrowych ochotników CVb% dla parametrów pola pod krzywą „stężenie-czas” (AUC) i maksymalnego stężenia (Cmax) wahala się od ~20 do 40%, a Cτ – od 30 do 65% we wszystkich badaniach. Zmienność farmakokinetyki dolutegraviru była wyższa u pacjentów zakażonych HIV w porównaniu do zdrowych ochotników. Zmienność wewnątrz pacjenta (CVw%) jest niższa niż zmienność między pacjentami.

Wchłanianie

Dolutegravir jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu, z średnią wartością Tmax wynoszącą 2–3 godziny po przyjęciu tabletki.

Spożycie posiłku zwiększa stopień i spowalnia szybkość wchłaniania dolutegraviru. Biodostępność dolutegraviru zależy od składu żywności: produkty o niskiej, średniej i wysokiej zawartości tłuszczu zwiększały AUC(0-∞) dolutegraviru o 33%, 41% i 66%, zwiększały Cmax o 46%, 52% i 67%, wydłużały Tmax odpowiednio do 3, 4 i 5 godzin z 2 godzin w warunkach podania na czczo. Wzrost ten parametrów farmakokinetycznych może mieć znaczenie kliniczne, jeśli pacjent ma pewien poziom oporności na leki z klasy inhibitorów integrazy. Dlatego lek zaleca się stosować podczas posiłku pacjentom zakażonym HIV, którzy mają oporność na leki z klasy inhibitorów integrazy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Bezwzględna biodostępność dolutegraviru nie była określana.

Rozkład

Dolutegravir charakteryzuje się wysoką zdolnością wiązania (> 99%) z białkami osocza krwi, ustaloną na podstawie danych in vitro. Widoczny objętość rozkładu wynosi 17–20 l u pacjentów zakażonych HIV, na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki. Ogólne stosunki stężenia radioaktywności związanej z lekiem w krwi i osoczu wahają się w zakresie od 0,441 do 0,535, co wskazuje na minimalne wiązanie radioaktywności z komórkowymi składnikami krwi. Niezwiązana frakcja dolutegraviru w osoczu zwiększa się przy niskim poziomie albuminy osocza (< 35 g/l), co można zaobserwować u pacjentów z umiarkowanym stopniem niewydolności wątroby.

Dolutegravir występuje w płynie mózgowo-rdzeniowym (PMR). U 13 pacjentów, którzy wcześniej nie otrzymywali leczenia i byli aktualnie na stabilnym trybie dolutegraviru w kombinacji z abakawirem/lamiwudyną, stężenie dolutegraviru w PMR wynosiło średnio 18 ng/ml (na poziomie stężenia niezwiązanej frakcji leku w osoczu i powyżej IC50).

Dolutegravir występuje w drogach płciowych mężczyzn i kobiet. AUC w wydzielinach szyjkowo-pochwowych, tkance szyjki macicy i tkance pochwy wynosiła 6–10% odpowiedniego parametru w osoczu, ustalonego w stanie równowagi. AUC w nasienie i tkance jelita prostego wynosiła odpowiednio 7 i 17% analogicznego parametru w osoczu, ustalonego w stanie równowagi.

Biortransformacja

Dolutegravir jest głównie metabolizowany poprzez glukuronidację przez enzym UGT1A1 i w niewielkim stopniu przez enzym CYP3A. Dolutegravir krąży głównie w osoczu krwi; wydalanie nerkowe niezmienionej substancji czynnej jest stosunkowo niskie (< 1% dawki). 53% całkowitej dawki leku podanego doustnie wydaje się w niezmienionej formie z kałem. Nie wiadomo, czy jest to całkowicie lub częściowo związane z nieabsorbowanym lekiem lub wydaleniem z żółcią koniugatu glukuronidowego, który może następnie ulec rozkładowi z utworzeniem związku wyjściowego w światle jelita. 32% całkowitej dawki leku podanego doustnie wydaje się z moczem w postaci glukuronidu dolutegraviru (18,9% całkowitej dawki), metabolitu N-dealkilacji (3,6% całkowitej dawki) oraz metabolitu powstałego przez utlenienie na węglu benzylowym (3% całkowitej dawki).

Wydalanie

Okres półtrwania dolutegraviru wynosi ~14 godzin. Widoczny całkowity klirens leku z osocza krwi (CL/F) wynosi około 1 l/godz. u pacjentów zakażonych HIV, ustalony na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki.

Tenofowiru dezoproksyl fumaran

Tenofowiru dezoproksyl fumaran to rozpuszczalny w wodzie ester proleku, który szybko przekształca się in vivo w tenofowir i formaldehyd.

Tenofowir przekształca się wewnątrzkomórkowo na tenofowir monofosforanowy i na aktywny składnik – tenofowir difosforanowy.

Wchłanianie

Po doustnym podaniu pacjentom zakażonym HIV tenofowiru dezoproksyl fumaran jest szybko wchłaniany i przekształca się w tenofowir. Po podaniu pojedynczej dawki kombinacji lamiwudyna/tenofowiru dezoproksyl fumaran 300 mg/300 mg zdrowym ochotnikom średnia wartość Cmax (±SD) dla tenofowiru wyniosła 312 (± 68) ng/ml, AUC – 2754 (± 586) ng·godz./ml. Średnia wartość (±SD) Tmax tenofowiru wyniosła 2,06 (± 0,61) godziny.

Po doustnym podaniu tenofowiru dezoproksyl fumaran pacjentom na czczo biodostępność doustna wynosiła około 25%. Spożycie tenofowiru dezoproksyl fumaran z pożywnym posiłkiem zwiększało biodostępność doustną, przy czym wartość AUC tenofowiru zwiększała się o około 40%, a Cmax – o około 14%. Jednak podanie tenofowiru dezoproksyl fumaran z lekkim posiłkiem nie miało istotnego wpływu na farmakokinetykę tenofowiru.

Rozkład

Po wewnątrzżylnej infuzji ustalona objętość rozkładu tenofowiru wynosiła około 800 ml/kg. Wiązanie in vitro tenofowiru z białkami osocza lub surowicy krwi wynosiło mniej niż 0,7 i 7,2% odpowiednio w zakresie stężeń tenofowiru od 0,01 do 25 μg/ml.

Wydalanie

Tenofowir jest głównie wydalany przez nerki zarówno przez filtrację, jak i aktywny układ transportowy kanalikowy, przy czym po wewnątrzżylowej infuzji około 70–80% dawki wydaje się w niezmienionej formie z moczem. Całkowity klirens obserwowano na poziomie około 230 ml/godz./kg (około 300 ml/min). Klirens nerkowy obserwowano na poziomie szybkości filtracji kłębuszkowej około 160 ml/godz./kg (około 210 ml/min). Wskazuje to, że sekrecja kanalikowa jest ważnym elementem wydalania tenofowiru. Po podaniu doustnym końcowy okres półtrwania tenofowiru wynosi od 12 do 18 godzin.

W badaniu stwierdzono, że tenofowir jest wydalany przez aktywną sekrecję kanalikową, przechodząc przez komórki kanalików proksymalnych za pomocą transporterów organicznych jonów człowieka (hOAT) 1 i 3 oraz wydalany z moczem za pomocą białka opornego na wiele leków 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Badania in vitro wykazały, że ani tenofowir, ani tenofowiru dezoproksyl fumaran nie są substratami enzymatycznego systemu CYP450.

Wiek i płeć

Ograniczone dane badań tenofowiru u kobiet wskazują, że płeć nie ma istotnego wpływu na farmakokinetykę tenofowiru. Badania farmakokinetyczne u dzieci i nastolatków (do 18 lat) oraz u pacjentów w wieku podeszłym (ponad 65 lat) nie były prowadzone.

Zaburzenia nerek

Parametry farmakokinetyki tenofowiru określano po podaniu pojedynczej dawki 245 mg tenofowiru dezoproksylu 40 niezakażonym HIV i HBV pacjentom z zaburzeniami nerek różnego stopnia, określonymi zgodnie z wyjściowym klirensem kreatyniny (KK) (prawidłowa funkcja nerek, jeśli KK > 80 ml/min; niewielkie zaburzenia – przy KK 50–79 ml/min; umiarkowane – przy KK 30–49 ml/min i ciężkie – przy KK 10–29 ml/min). W porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek średnie narażenie (% CV) na tenofowir wzrosło z 2 185 (12%) ng·godz./ml u osób z KK > 80 ml/min do odpowiednio 3064 (30%) ng·godz./ml, 6009 (42%) ng·godz./ml i 15 985 (45%) ng·godz./ml u pacjentów z niewielkimi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek. Oczekuje się, że wydłużenie przedziału między dawkami leku spowoduje wyższe stężenia szczytowe w osoczu krwi i niższe poziomy Cmin u pacjentów z zaburzeniami nerek w porównaniu z pacjentami o prawidłowej funkcji nerek. Kliniczne znaczenie tego zjawiska jest nieznane.

U pacjentów z końcowym stadium choroby nerek (KK < 10 ml/min), którzy wymagali hemodializy, stężenia tenofowiru między dializami znacznie wzrastały w ciągu 48 godzin, osiągając średnie Cmax 1 032 ng/ml i średnie AUC0-48h 42 857 ng·godz./ml.

Zaleca się zmianę przedziału między dawkami tenofowiru dezoproksyl fumaran w dawce 245 mg u pacjentów z kliremsem kreatyniny < 50 ml/min i u pacjentów, którzy mają już końcowe stadium zaburzeń funkcji nerek i wymagają dializy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Farmakokinetyka tenofowiru u pacjentów, którzy nie są na hemodializie, z kliremsem kreatyniny < 10 ml/min oraz u pacjentów z końcowym stadium zaburzeń funkcji nerek, którzy są na dializę otrzewnową lub inne formy dializy, nie była badana.

Zaburzenia wątroby. Jednorazową dawkę tenofowiru dezoproksylu 245 mg podawano niezakażonym HIV i wirusem zapalenia wątroby B pacjentom z różnymi stopniami zaburzeń wątroby, określonymi zgodnie z klasyfikacją Childa-Pugh-Turcotte. Parametry farmakokinetyki tenofowiru istotnie się nie zmieniały u pacjentów z zaburzeniami wątroby, co wskazuje na brak potrzeby korekty dawki. Średnie (% CV) wartości Cmax i AUC0-∞ tenofowiru wynosiły odpowiednio 223 (34,8%) ng/ml i 2 050 (50,8%) ng·godz./ml u osób bez zaburzeń wątroby, 289 (46,0%) ng/ml i 2 310 (43,5%) ng·godz./ml u osób z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby oraz 305 (24,8%) ng/ml i 2 740 (44,0%) ng·godz./ml u osób z ciężkimi zaburzeniami wątroby.

Farmakokinetyka wewnątrzkomórkowa. W monocytach krwi obwodowej człowieka, które nie podlegają replikacji, okres półtrwania tenofowiru difosforanowego wynosi około 50 godzin, podczas gdy w stymulowanych fitohemaglutyniną PBMCs wynosił on około 10 godzin.

Lamiwudyna

Lamiwudyna jest szybko wchłaniany po doustnym podaniu.

Biodostępność lamiwudyny wynosi 80–85%.

Po pojedynczym podaniu kombinacji lamiwudyna/tenofowiru dezoproksyl fumaran 300 mg/300 mg u zdrowych ochotników średnia wartość (±SD) Cmax lamiwudyny wyniosła 2,24 μg/ml (±0,69), a odpowiadająca wartość AUC wyniosła 10,54 μg·godz./ml (±2,94). Średnia wartość (±SD) Tmax lamiwudyny wyniosła 2,15 godziny (±0,87). Jednoczesne podanie lamiwudyny z posiłkiem prowadzi do wydłużenia Tmax i zmniejszenia Cmax o 47%. Jednak ilość wchłoniętej lamiwudyny (zgodnie z parametrem AUC) nie zmienia się.

Rozkład

Badania wykazały, że po wewnątrzżylowym podaniu średni objętość rozkładu lamiwudyny wynosi 1,3 l/kg. Lamiwudyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych i wykazuje ograniczone wiązanie z głównymi białkami osocza krwi (< 36% albuminy surowicy in vitro).

Metabolizm

Lamiwudyna przechodzi przez mały obieg wydalania. Lamiwudyna jest głównie wydalana w niezmienionej formie przez nerki. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznej z lamiwudyną jest niskie, ponieważ niewielka ilość lamiwudyny jest metabolizowana w wątrobie (5–10%) i niski poziom wiązania z białkami osocza krwi.

Wydalanie

Okres półtrwania lamiwudyny wynosi od 5 do 7 godzin. Okres półtrwania wewnątrzkomórkowej lamiwudyny trifosforanowej wynosi około 22 godziny. Średni klirens systemowy lamiwudyny wynosi około 0,32 l/godz./kg z przeważającym klirensem nerkowym (ponad 70%), w tym sekrecją kanalikową poprzez organiczny układ transportowy kationów.

Osobne grupy pacjentów

Naruszenia nerek.

Badania wykazały, że zaburzenia nerek wpływają na wydalanie lamiwudyny. Zaleca się zmniejszenie dawki pacjentom z kliremsem kreatyniny ≤ 50 ml/min.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Leczenie dorosłych zakażonych wirusem niedoboru odporności człowieka (HIV).

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek ze składników pomocniczych.

Jednoczesne stosowanie z dofetylidem.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Dolutegravir.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę dolutegraviru.

W przypadku oporności na leki z klasy inhibitorów integrazy należy unikać czynników zmniejszających stężenie dolutegraviru.

Dolutegravir jest głównie wydalany drogą metabolizmu pod wpływem enzymu UGT1A1. Dolutegravir jest również substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp oraz BCRP (białko oporności na raka piersi); w związku z tym leki indukujące te enzymy mogą obniżyć stężenie dolutegraviru we krwi i osłabić jego działanie terapeutyczne. Jednoczesne stosowanie dolutegraviru z innymi lekami hamującymi te enzymy może zwiększyć stężenie dolutegraviru we krwi. Wchłanianie dolutegraviru jest zmniejszane przez niektóre leki przeciwwskazowe (patrz tabela 1).

Wpływ dolutegraviru na farmakokinetykę innych leków

In vivo dolutegravir nie wpływa na miodazolam – detektor CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i in vitro nie oczekuje się wpływu dolutegraviru na farmakokinetykę leków będących substratami głównych enzymów lub przenośników, takich jak CYP3A4, CYP2C9 oraz P-gp.

In vitro dolutegravir hamuje nerkowy białkowy przenośnik kationów organicznych 2 (OCT2) oraz wielodostawczy przenośnik leków, hamuje również MATE-1. In vivo u pacjentów zaobserwowano obniżenie klirensu kreatyniny o 10–14% (frakcja sekrecyjna zależy od przenośników OCT2 i MATE-1). In vivo dolutegravir może zwiększać stężenia we krwi leków, których wydalanie zależy od OCT2 lub MATE-1.

In vitro dolutegravir hamuje nerkowe przenośniki pobierania substratów, przenośniki organicznych anionów (OAT1) oraz OAT3. Ze względu na niewielki wpływ substratu tenofowiru na farmakokinetykę OAT in vivo, hamowanie OAT1 in vivo jest mało prawdopodobne. Hamowanie OAT3 nie zostało zbadane in vivo. Dolutegravir może zwiększać stężenia we krwi leków, których wydalanie zależy od OAT3.

Ustalone i możliwe interakcje z niektórymi lekami przeciwwirusowymi i innymi lekami wymieniono w tabeli 1, w której wzrost oznaczono symbolem ↑, spadek – ↓, brak zmian – ↔, pole pod krzywą „stężenie-czas” – AUC, maksymalne zarejestrowane stężenie – Cmax, stężenie na końcu okresu dawkowania – Cτ.

Tabela 1

Dzieci.

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Lamiwudyna i tenofowir

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Ze względu na wyniki badań in vitro oraz znany szlak wydalania tenofowiru, można stwierdzić, że ryzyko interakcji opośrednionych przez CYP450 pomiędzy tenofowirem a innymi lekami jest niskie.

Interakcje opośredniczone przez lamiwudynę

Jednoczesne stosowanie kombinacji trimetoprim/sulfametoksazol zwiększa stężenie lamiwudyny o 40%. Korekty dawki nie wymaga się. Lamiwudyna nie wpływa na farmakokinetykę trimetoprimu ani sulfametoksazolu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lamiwudyny z wyższymi dawkami ko-trimoksazolu stosowanego w leczeniu zapalenia płuc spowodowanego Pneumocystis pneumonia oraz toksoplazmozy.

Interakcje opośredniczone przez tenofowir

Didanozyna. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofowiru disoproxilu fumaranu z didanozyną.

Leki wydalane przez nerki. Ponieważ tenofowir jest głównie wydalany przez nerki, jednoczesne stosowanie tenofowiru disoproxilu fumaranu z lekami, które hamują funkcję nerek lub konkuruje o aktywną sekrecję kanalikową poprzez białka transporterów hOAT 1, hOAT 3 lub MRP 4 (np. cydofowir), może zwiększyć stężenie tenofowiru i/lub leków stosowanych równolegle we krwi.

Należy unikać jednoczesnego stosowania tenofowiru disoproxilu fumaranu z lekami nefrotoksycznymi (np. aminoglikozydy, amfoterycyna B, foszkarne, gancyklowir, pentamidyna, wancomycyna, cydofowir lub interleukina-2).

Ze względu na to, że takrolimus może wpływać na funkcję nerek, zaleca się dokładne monitorowanie stanu pacjenta przy jednoczesnym stosowaniu z tenofowirem disoproxilu fumaranem.

Inne interakcje. Interakcje między kombinacją tenofowiru disoproxilu fumaranu i lamiwudyny w dawce 300 mg/300 mg a inhibitorami proteazy HIV oraz innymi lekami przeciwwirusowymi poza inhibitorami proteazy przedstawiono w tabeli 2 (w której wzrost oznaczono symbolem ↑, spadek – ↓, brak zmian – ↔).

Tabela 2

Badania przeprowadzone z innymi lekami. Nie obserwowano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych podczas stosowania lamiwudyny/tenofowiru disoproxilu fumaranu 300 mg/300 mg z indynawirem, efawirenzem, nelfinawirem, sakuinawirem (wzmocnionym rytonawirem), metadonem, rybawiryną, ryfampicyną, tarkolimusem lub hormonalnym środkiem antykoncepcyjnym norgestym/etynylestradiolem.

Wpływ pokarmu. Lek należy przyjmować podczas posiłku, ponieważ pokarm zwiększa biodostępność tenofowiru.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania.

Dolutegravir

Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą leków przeciwwirusowych znacząco zmniejsza ryzyko jego przeniesienia drogą płciową, ryzyko resztkowe nie może być wykluczone. Należy podjąć środki zapobiegawcze w celu zapobieżenia przeniesienia wirusa zgodnie z obowiązującymi zaleceniami krajowymi.

Odporność na inhibitory integrazy, która budzi szczególne zaniepokojenie.

Przy podejmowaniu decyzji o stosowaniu leku zawierającego dolutegravir w przypadku oporności na inhibitory integrazy należy wziąć pod uwagę, że aktywność dolutegraviru znacząco zmniejsza się u pacjentów zakażonych szczepami wirusa posiadającymi wtórne mutacje Q148+≥2 z G140A/C/S, E138A/K/T, L74I. Nie jest jasne, w jakim stopniu dolutegravir zapewnia dodatkową skuteczność w przypadku wystąpienia takiej oporności na inhibitory integrazy.

Reakcje nadwrażliwości.

Podczas stosowania dolutegraviru zgłaszano reakcje nadwrażliwości charakteryzujące się wysypką, zmianami strukturalnymi, a czasem – zaburzeniami funkcji narządów, w tym ciężkie reakcje ze strony wątroby. Dolutegravir oraz inne leki, które mogą powodować podejrzenie reakcji nadwrażliwości, należy natychmiast odstawić, jeśli wystąpią objawy lub reakcja nadwrażliwości (w tym silna wysypka lub wysypka towarzysząca podniesieniu poziomu enzymów wątrobowych, gorączka, ogólne niedobytanie, zmęczenie, ból mięśni lub stawów, pęcherze, zmiany w jamie ustnej, zapalenie spojówek, obrzęk twarzy, eozynofilia, obrzęk naczynioruchowy, itp.). Należy kontrolować stan kliniczny, w tym poziom aminotransferaz wątrobowych i bilirubiny. Odstawienie leczenia dolutegravirem lub innymi podejrzanymi substancjami czynnymi po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może prowadzić do rozwoju reakcji alergicznej zagrażającej życiu.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku leczenia kombinowaną terapią przeciwwirusową (KTP) może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub resztkowe patogeny oportunistyczne, co może prowadzić do poważnych objawów klinicznych lub nasilenia objawów. Takie reakcje zazwyczaj obserwowano w ciągu pierwszych kilku tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu KTP. Przykładami są retinopatia cytomagalowirusowa, ogólnoustrojowe i/lub ogniskowe infekcje mikobakteriami oraz zapalenie płuc spowodowane Pneumocystis jirovecii. Należy ocenić wszelkie objawy zapalne i w razie potrzeby rozpocząć leczenie. Zgłaszano również choroby autoimmunologiczne (takie jak choroba Gravesa), które pojawiały się w warunkach rekonstrukcji układu odpornościowego. Jednak czas wystąpienia choroby był bardziej zmienny, a te zjawiska mogą pojawić się kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

U niektórych pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby B i/lub C obserwowano podwyższenie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby na początku leczenia dolutegravirem. Monitorowanie biochemicznych wskaźników funkcji wątroby zaleca się u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby B i/lub C. Szczególną ostrożność należy zachować przy rozpoczęciu lub kontynuowaniu skutecznego leczenia wirusa zapalenia wątroby B, jeśli terapia oparta na dolutegravirze rozpoczyna się u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby B (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Infekcje oportunistyczne.

Pacjentów należy poinformować, że dolutegravir ani żaden inny lek przeciwwirusowy nie leczy zakażenia HIV i że mogą u nich wystąpić infekcje oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod dokładną obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV.

Interakcje lekowe.

W przypadku oporności pacjenta na inhibitory integrazy należy unikać czynników zmniejszających działanie dolutegraviru. Do takich czynników należy jednoczesne stosowanie leków zmniejszających stężenie dolutegraviru (takich jak leki przeciwwymiotne zawierające magnez/aluminium, suplementy diety zawierające żelazo i wapń, wielowitaminy i stymulatory, etywaryna (bez wspomaganego inhibitora proteazy), typrowir/rytonawir, ryfampicyna oraz niektóre leki przeciwpadaczkowe) (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Dolutegravir zwiększa stężenie metforminy. W celu utrzymania kontroli glikemii może być konieczna korekta dawki metforminy na początku i po zakończeniu wspólnej terapii dolutegravirem i metforminą. Metformina jest wydalana przez nerki, dlatego ważne jest monitorowanie funkcji nerek podczas jednoczesnego stosowania z dolutegravirem. Kombinacja tych leków może zwiększyć ryzyko kwasicy mlekowej u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek (stopień 3a, klirens kreatyniny [CrCl] 45–59 ml/min), dlatego zaleca się szczególną ostrożność. Lekarz powinien rozważyć możliwość zmniejszenia dawki metforminy.

Osteonekroza.

Chociaż etiologia osteonekrozy uważa się za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, bifosfonianów, spożywanie alkoholu, ciężkie zaniedbanie odporności, zwiększony wskaźnik masy ciała), zgłaszano przypadki tej choroby u pacjentów z zaawansowanym stadium zakażenia HIV i/lub po długotrwałym działaniu KTP. Pacjentów należy poinformować o konieczności konsultacji z lekarzem, jeśli wystąpią u nich bóle i ból w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Lamiwudyna i tenofovir.

Ogólne zalecenia. Pacjenci starsi mają większe prawdopodobieństwo pogorszenia funkcji nerek, dlatego należy zachować ostrożność przy leczeniu tych pacjentów tenofowirem disoproksylu fumaranem.

Przed rozpoczęciem terapii tenofowirem disoproksylu fumaranem należy zaproponować wszystkim pacjentom zakażonym HIV badanie przeciwciał na HIV.

Pacjentom należy wyjaśnić, że nowoczesna terapia przeciwwirusowa, w tym terapia lekiem, nie zapobiega przeniesieniu HIV innym osobom drogą płciową ani poprzez kontakt z krwią. Dlatego należy kontynuować stosowanie odpowiednich środków bezpieczeństwa.

Jednoczesne stosowanie innych leków.

Nie należy stosować leku z innymi lekami zawierającymi lamiwudynę, tenofowir disoproksylu fumaran, adefovir dipiwoksył, lamiwudynę lub emtrycytabinę.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tenofowiru disoproksylu fumaranu i didanowiny. Jednoczesne stosowanie tenofowiru disoproksylu fumaranu i didanowiny zwiększa ryzyko powikłań związanych z didanowiną. Zgłaszano rzadkie, czasem śmiertelne przypadki zapalenia trzustki i kwasicy mlekowej. Jednoczesne stosowanie tenofowiru disoproksylu fumaranu i didanowiny w dawce 400 mg dziennie wiązano ze znacznym spadkiem liczby komórek CD4, prawdopodobnie z powodu interakcji komórkowej zwiększającej fosforylowaną (tj. aktywną) didanowinę. Zmniejszona dawka 250 mg didanowiny podawana podczas terapii tenofowirem disoproksylu fumaranem wiązana była z wysoką częstością niepowodzeń terapii wirusologicznej w kilku badanych kombinacjach leczenia infekcji HIV-1.

Terapia trójlekowa nukleozydami/nukleotydami. Zgłaszano doniesienia o wysokiej częstości niepowodzeń terapii wirusologicznej i pojawienia się oporności we wczesnym okresie u pacjentów zakażonych HIV, gdy tenofowir disoproksylu fumaran był stosowany w połączeniu z lamiwudyną i abakawirem, a także z lamiwudyną i didanowiną według schematu podawania raz dziennie.

Funkcja nerek.

Tenofovir jest wydalany głównie przez nerki poprzez połączenie filtracji kłębuszkowej i sekrecji kanalikowej. Dlatego klirens u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek jest zmniejszony. Badano bezpieczeństwo stosowania tenofowiru w odniesieniu do nerek tylko u pacjentów z niewielkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 80 ml/min). Pacjentom z zaburzeniem funkcji wątroby należy stosować Dolutegravir 50 mg, lamiwudyna 300 mg i tenofowir disoproksylu fumaran 300 mg tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają potencjalne ryzyko stosowania leku.

U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem funkcji nerek w związku ze zmniejszonym klirencem nerkowym czas półtrwania lamiwudyny wydłuża się. Pacjentom z klirencem kreatyniny < 50 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki.

Pacjentom z klirencem kreatyniny < 50 ml/min nie zaleca się stosowania leku Dolutegravir 50 mg, lamiwudyna 300 mg i tenofowir disoproksylu fumaran 300 mg, ponieważ nie można zmniejszyć dawki substancji czynnej leku kombinowanego.

Zgłaszano przypadki niewydolności nerek, zaburzeń nerkowych, podwyższenia poziomu kreatyniny, hipofosfatemii i blizny kanalikowej (w tym zespół Fanconiego) podczas stosowania tenofowiru disoproksylu fumaranu w praktyce klinicznej.

Zaleca się wykonanie obliczeń klirensu kreatyniny u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem terapii tenofowirem disoproksylu fumaranem oraz monitorowanie funkcji nerek podczas leczenia w razie potrzeby klinicznej. Regularne monitorowanie obliczanego klirensu kreatyniny i poziomu fosforanu w surowicy krwi należy prowadzić u pacjentów z ryzykiem rozwoju niewydolności nerek.

Jeśli poziom fosforanu w surowicy krwi < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub klirens kreatyniny zmniejszy się do < 50 ml/min, u każdego pacjenta otrzymującego tenofowir disoproksylu fumaran należy przeprowadzić ponowną ocenę funkcji nerek w ciągu 1 tygodnia, w tym oznaczenie poziomu glukozy we krwi, potasu we krwi i stężenia glukozy w moczu (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy również rozważyć konieczność odstawienia leczenia tenofowirem disoproksylu fumaranem u pacjentów z obniżonym klirencem kreatyniny do < 50 ml/min lub obniżonym poziomem fosforanu w surowicy krwi do < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

Należy unikać jednoczesnego stosowania leku z lekami nefrotoksycznymi (np. aminoglikozydami, amfoterycyną B, foscarnetem, gancyklowirem, pentamidyną, wancomycyną, cydofowirem i interleukiną-2). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tenofowiru disoproksylu fumaranu i leków nefrotoksycznych, należy co tydzień sprawdzać funkcję nerek.

Wpływ na kości

W kontrolowanym badaniu klinicznym obserwowano zmniejszenie gęstości mineralnej kości kręgosłupa w obu grupach leczenia, ale zmiany wskaźników biologicznych tkanki kostnej w porównaniu z wartościami wyjściowymi były znacznie większe w grupie otrzymującej tenofowir disoproksylu fumaran niż w grupie otrzymującej stawudydynę (każda w połączeniu z lamiwudyną i efawirenzem) w 144 tygodniu. Spadek gęstości mineralnej kości udowej był istotny w tej grupie do 96 tygodnia leczenia. Jednak nie obserwowano zwiększonego ryzyka złamania ani potwierdzenia klinicznie istotnych nieprawidłowości tkanki kostnej w ciągu 144 tygodni.

Nieprawidłowości kostne (rzadko prowadzące do złamania) mogą być związane z blizną kanalikową nerkową. W przypadku podejrzenia nieprawidłowości kostnych należy uzyskać odpowiednią konsultację lekarską.

Osteonekroza.

Chociaż etiologia osteonekrozy uważa się za wieloczynnikową (w tym stosowanie kortykosteroidów, bifosfonianów, spożywanie alkoholu, ciężkie zaniedbanie odporności, zwiększony wskaźnik masy ciała), zgłaszano przypadki tej choroby u pacjentów z zaawansowanym stadium zakażenia HIV i/lub po długotrwałym stosowaniu kombinowanej terapii przeciwwirusowej. Pacjentów należy poinformować o konieczności konsultacji z lekarzem, jeśli wystąpią u nich bóle i ból w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Pacjenci z HIV i współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C.

U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby B lub C otrzymujących terapię przeciwwirusową obserwuje się zwiększone ryzyko poważnych i potencjalnie śmiertelnych działań niepożądanych ze strony wątroby. Lekarze powinni kierować się obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi leczenia zakażenia HIV w celu odpowiedniego kontroli zakażenia HIV u pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby B. W przypadku jednoczesnego stosowania z innymi lekami przeciwwirusowymi do leczenia zapalenia wątroby B i C należy skonsultować się z odpowiednią instrukcją do stosowania medycznego tych leków.

Lamiwudyna i tenofovir są aktywne przeciwko wirusowi zapalenia wątroby B podczas stosowania w ramach kombinowanej terapii przeciwwirusowej do kontroli zakażenia HIV. Kombinacja tenofowiru disoproksylu fumaranu 300 mg i lamiwudyny 300 mg nie była badana w celu leczenia wirusa zapalenia wątroby B.

Kombinacja lamiwudyny i tenofowiru disoproksylu fumaranu 300 mg/300 mg nie jest przeznaczona do leczenia przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby B.

Po zakończeniu leczenia kombinacją lamiwudyny i tenofowiru disoproksylu fumaranu 300 mg/300 mg u pacjentów jednoczesnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby B i HIV może wystąpić ciężkie nasilenie zapalenia wątroby. Przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu leczenia lamiwudyną i tenofowirem disoproksylu fumaranem 300 mg/300 mg należy co miesiąc kontrolować funkcję wątroby za pomocą wskaźników klinicznych i laboratoryjnych. W razie potrzeby może być uzasadnione ponowne rozpoczęcie leczenia zapalenia wątroby B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub z postacią cyrozową nie zaleca się zakończenia leczenia, ponieważ nasilenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompenzacji wątroby.

Choroby wątroby.

Pacjenci z istniejącymi zaburzeniami funkcji wątroby, w tym z przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, mają zwiększone ryzyko zaburzeń funkcji wątroby podczas kombinowanej terapii przeciwwirusowej i powinni być pod opieką lekarską. W przypadku pojawienia się objawów pogorszenia stanu wątroby u tych pacjentów należy rozważyć możliwość przerwania lub zakończenia leczenia.

Kwasica mlekowa.

Kwasica mlekowa – to rzadkie, ale poważne, potencjalnie zagrażające życiu powikłanie związane ze stosowaniem inhibitorów odwrotnej transkryptazy nukleozydów (INOT). Wiadomo, że niektóre inne leki tej klasy mogą powodować kwasicę mlekową. Dane przedkliniczne i kliniczne pozwalają przypuszczać, że ryzyko kwasicy mlekowej charakterystyczne dla klasy analogów nukleozydów jest bardzo niskie dla tenofowiru disoproksylu fumaranu. Jednakże to ryzyko nie może być wykluczone, ponieważ tenofowir strukturalnie przypomina analogi nukleozydów. Kwasica mlekowa może wystąpić po kilku miesiącach leczenia INOT. Hiperlaktatemia u pacjentów może przebiegać bezobjawowo lub prowadzić do stanu krytycznego lub objawiać się niecharakterystycznymi objawami, takimi jak duszność, zmęczenie, nudności, wymioty, biegunka i ból brzucha. Kobiety i pacjenci z otyłością należą do grupy ryzyka wystąpienia kwasicy związanej ze stosowaniem inhibitorów odwrotnej transkryptazy nukleozydów.

Należy dokładnie monitorować stan pacjentów z zwiększonym ryzykiem wystąpienia kwasicy mlekowej. Pacjenci z objawami kwasicy mlekowej zazwyczaj mają poziomy kwasu mlekowego > 5 mmol/l, tym pacjentom należy przerwać leczenie lekiem. Poziom kwasu mlekowego > 10 mmol/l zazwyczaj wymaga natychmiastowej pomocy medycznej.

Zaburzenia dystrybucji tłuszczu.

U pacjentów zakażonych HIV kombinowana terapia przeciwwirusowa powodowała przemieszczenie nagromadzeń tłuszczu (lipodystrofię). To działanie niepożądane jest charakterystyczne dla niektórych innych leków przeciwwirusowych, jednak wpływ tenofowiru na wystąpienie lipodystrofii nie został udowodniony. Podczas zmiany z analogu tyminy (np. stawudydyny) na tenofowir obserwowano zwiększenie nagromadzeń tłuszczu na kończynach u pacjentów z lipodystrofią. Wyższe ryzyko lipodystrofii obserwowano np. u pacjentów starszych lub przy dłuższej terapii przeciwwirusowej i związanych z tym zaburzeniach metabolicznych. Badanie kliniczne powinno obejmować ocenę objawów fizycznych przemieszczenia nagromadzeń tłuszczu. Należy wziąć pod uwagę pomiar poziomu lipidów w surowicy krwi i glukozy we krwi oraz odpowiednie leczenie zaburzeń lipidowych.

Uszkodzenia mitochondriów. Wykazano, że analogi nukleotydów i nukleozydów in vitro i in vivo powodują uszkodzenia mitochondriów różnego stopnia. Zgłaszano przypadki uszkodzeń mitochondriów u niemowląt HIV-ujemnych, które były narażone na działanie analogów nukleozydów in utero lub w okresie poporodowym. Wśród działań niepożądanych głównie zgłaszano zaburzenia hematologiczne (anemia, neutropenia), zaburzenia metaboliczne (hiperlaktatemia, hiperlipidemia). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przejściowy czy stały. Zgłaszano późne zaburzenia neurologiczne (hipertonia, drgawki, nieprawidłowe zachowanie). Każde dziecko, nawet z negatywnym statusem HIV, które było narażone na działanie analogów nukleozydów lub nukleotydów in utero, powinno być pod obserwacją kliniczną i laboratoryjną. W przypadku pojawienia się odpowiednich objawów należy przeprowadzić pełne badanie w celu wykrycia uszkodzeń mitochondriów. Należy również przestrzegać zaleceń dotyczących stosowania terapii przeciwwirusowej u kobiet w ciąży w celu zapobieżenia pionowej transmisji HIV.

Zapalenie trzustki.

Należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku, jeśli wystąpią objawy kliniczne lub zaburzenia laboratoryjne wskazujące na rozwój zapalenia trzustki.

Zespół odbudowy immunologicznej. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku leczenia lekami przeciwwirusowymi może wystąpić zapalna reakcja na bezobjawowe lub resztkowe infekcje oportunistyczne, co może prowadzić do ciężkiego stanu klinicznego lub nasilenia objawów. Zazwyczaj takie reakcje występują w pierwszych tygodniach lub miesiącach leczenia lekami przeciwwirusowymi. Może to być retinopatia spowodowana cytomegalowirusem, infekcje spowodowane mikobakteriami lub Pneumocystis jirovecii (P. carinii) pneumonia.

Ten lek zawiera sod. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów przestrzegających diety z kontrolowaną zawartością sodu.

Ten lek zawiera manitol, który może wywoływać łagodne działanie przeczyszczające.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Dolutegravir.

Ciąża.

Dane dotyczące stosowania dolutegraviru u kobiet w ciąży są ograniczone. Wpływ dolutegraviru na ciążę u ludzi jest nieznany. W badaniach toksyczności rozrodczej na zwierzętach dolutegravir wykazywał zdolność przenikania przez łożysko (patrz sekcja „Dane badań przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa”). Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia wad rurki nerwowej nie należy stosować dolutegraviru w pierwszym trymestrze ciąży. Dolutegravir należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść uzasadnia potencjalne ryzyko dla płodu.

<Karmienie piersią.>

Nie wiadomo, czy dolutegravir wydzielany jest z ludzkim mlekiem. Dane toksykologiczne z badań na zwierzętach wykazały wydzielanie dolutegraviru z mlekiem. Kobiety zakażone HIV nie powinny karmić piersią niemowląt w żadnym wypadku, aby uniknąć przeniesienia HIV.

Lamiwudyna i tenofovir

Ciąża

Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu tenofowiru na ciążę, rozwój płodu, poród czy rozwój poporodowy.

Kliniczne dane dotyczące wpływu tenofowiru na ciążę są ograniczone. Przebadano wystarczającą liczbę ciężarnych w I trymestrze, aby wykryć co najmniej dwukrotne zwiększenie ryzyka ogólnych wad wrodzonych. Nie zaobserwowano wzrostu wad wrodzonych.

Nie zaobserwowano również wzrostu wad wrodzonych po zastosowaniu lamiwudyny. Jednakże nie można całkowicie wykluczyć ryzyka wpływu na płód.

Lamiwudynę i tenofowir disoproksylu fumaran 300 mg/300 mg należy stosować w czasie ciąży tylko wtedy, gdy potencjalna korzyść dla kobiety uzasadnia ryzyko dla płodu/dziecka.

W celu przepisania leku tej kategorii pacjentów należy rozważyć obowiązujące zalecenia dotyczące terapii przeciwwirusowej w czasie ciąży (np. zalecenia WHO).

<Karmienie piersią>

Badania na zwierzętach wykazały, że tenofowir przenika do mleka matki. Nie wiadomo, czy tenofowir przenika do ludzkiego mleka matki. Lamiwudyna przenika do ludzkiego mleka matki.

Dlatego zaleca się, aby kobiety otrzymujące lek nie karmiły piersią.

W celu przepisania leku należy kierować się obowiązującymi zaleceniami dotyczącymi leczenia zakażenia HIV i karmienia piersią (np. zalecenia WHO). Najlepsza opcja może się różnić w zależności od warunków lokalnych.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Jednak pacjentów należy poinformować o przypadkach wystąpienia zawrotów głowy podczas leczenia tenofowirem disoproksylu fumaranem. W przypadku wystąpienia zawrotów głowy pacjenci powinni powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

W leczeniu zakażenia HIV opornego na inne leki podobne do dolutegraviru 50 mg, lamiwudyny 300 mg i tenofowiru disoproksylu fumaranu 300 mg, stosuje się zazwyczaj 1 tabletę dziennie.

Tabletkę należy popijać odpowiednią ilością płynu, można przyjmować niezależnie od posiłków.

Dzieci.

Niniejszy lek nie jest wskazany dla dzieci.

Przedawkowanie.

Dolutegravir.

Doświadczenie w zakresie przedawkowania dolutegraviru jest ograniczone.

Na podstawie ograniczonego doświadczenia z podawaniem pojedynczych wysokich dawek (do 250 mg dolutegraviru zdrowym ochotnikom) nie stwierdzono innych specyficznych objawów poza tymi, które wymieniono jako działania niepożądane. Nie istnieje specyficzne leczenie przedawkowania dolutegraviru. W przypadku przedawkowania pacjent powinien otrzymać leczenie objawowe z odpowiednim nadzorem, jeśli jest to konieczne. Ponieważ dolutegravir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi, mało prawdopodobne jest jego istotne usuwanie podczas hemodializy.

Lamiwudyna i tenofowir

W przypadku przedawkowania należy prowadzić obserwację pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. W razie potrzeby należy zastosować standardowe leczenie wspomagające.

Tenofowir może być usuwany za pomocą hemodializy, mediana klirensu tenofowiru wynosi 134 ml/min. Usuwanie tenofowiru za pomocą dializy otrzewnowej nie było badane.

Lamiwudyna jest usuwana za pomocą hemodializy, dializy otrzewnowej w bardzo małych ilościach (4-godzinna dializa), dlatego w przypadku przedawkowania można rozważyć długotrwałą hemodializę, choć odpowiednich badań nie przeprowadzono.

Niepożądane działania

Niepożądane reakcje uznane za możliwe powiązane z zastosowaniem dolutegraviru wymieniono według układów organizmu, klas narządów oraz częstości występowania. Częstość występowania określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 - < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 - < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000 - < 1/1000), niezwykle rzadko (< 1/10000).

Tabela 3

Lamiwudyna + tenofowir

Niepożądane reakcje uznawane za możliwe powiązane z zastosowaniem lamiwudyny lub tenofowiru wymieniono według układów narządów, klas narządów i bezwzględnej częstości występowania.

Częstość występowania określa się następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 – < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nieznane (częstość nie może być oszacowana na podstawie dostępnych danych).

Ze strony układu krwiotwórczego i chłonnego: rzadko – neutropenia, anemia (czasem ciężka), trombocytopenia; bardzo rzadko – prawdziwa aplazja czerwonego szeregu.

Ze strony metabolizmu: bardzo często – hipofosfatemia; rzadko – kwasica mleczanowa; nieznane – hipokaliemia.

Ze strony układu nerwowego: bardzo często – zawroty głowy; często – ból głowy, bezsenność; bardzo rzadko – neuropatia obwodowa (parestezje).

Ze strony układu oddechowego: często – kaszel, objawy przeziębienia; bardzo rzadko – duszność.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – biegunka, nudności, wymioty; często – ból brzucha/spazmy, wzdęcia; rzadko – zapalenie trzustki, podwyższenie poziomu amylazy w surowicy.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: rzadko – przejściowe podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych; rzadko – zapalenie wątroby; nieznane – stężenie wątroby.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka, łysienie; nieznane – rabdomioliza, osteomalacja (objawiająca się bólem kości i rzadko prowadząca do złamania), osłabienie mięśni, miopatia, martwica kości.

Ze strony układu moczowego: rzadko – ostra niewydolność nerek, niewydolność nerek, blizna nerkowa (w tym zespół Fanconiego), podwyższenie kreatyniny w surowicy krwi; bardzo rzadko – ostra martwica kanalików; nieznane – zapalenie nerek (w tym ostre zapalenie nerek), nerkowy cukrzyca.

Ogólne zaburzenia: często – zmęczenie, niedobór samopoczucia, gorączka; bardzo rzadko – osłabienie; nieznane – zespół odbudowy odporności.

Inne: zwiększona podatność na zmęczenie, niedobór samopoczucia, gorączka.

W wyniku blizny nerkowej mogą wystąpić następujące działania niepożądane wymienione powyżej: rabdomioliza, osteomalacja (objawiająca się bólem kości i rzadko prowadząca do złamania), hipokaliemia, osłabienie mięśni, miopatia i hipofosfatemia. Nie uznaje się, że te reakcje są przyczynowo powiązane z zastosowaniem tenofowiru disoproxilu fumaranu w przypadku braku blizny nerkowej.

U pacjentów zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B pojawiały się objawy kliniczne i laboratoryjne nasilenia zapalenia wątroby po przerwaniu terapii przeciwwirusowej. Podczas stosowania leków przeciwwirusowych wskazywano na zaburzenia metaboliczne, takie jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę, hiperglikemia i hiperlaktatemia.

Łączna terapia przeciwwirusowa była związana z przemieszczaniem się tkanki tłuszczowej (lipodystrofia) u pacjentów zakażonych HIV, w tym utratą tłuszczu obwodowego i podskórnej tkanki tłuszczowej, zwiększeniem tłuszczu wewnątrzbrzusznego i trzewnego, hipertrofią gruczołów mlekowych oraz gromadzeniem się tłuszczu w okolicy dorzycerbikowej („bawoli garb”).

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci, w temperaturze nie przekraczającej 30 °C, w oryginalnym opakowaniu.

Opakowanie. 30 tabletów powlekanych powłoką w butelce plastikowej z nakrętką i zabezpieczeniem przed pierwszym otwarciem. Jedna butelka plastikowa w pudełku kartonowym razem z instrukcją dla zastosowania medycznego.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. Aurobindo Pharma Limited, Unit–VII/Aurobindo Pharma Limited–Unit VII.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Specjalna strefa ekonomiczna, TSIIC, działka nr S1, Sy. nr 411/R, 425/R, 434/R, 435/R i 458/R, Green Industrial Park, wieś Polepally, Jedcherla Mandal, dystrykt Mahabubnagar, stan Telangana, 509302, Indie / Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. Nos., 411/R, 425/R, 434/R, 435/R and 458/R Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar District, Telangana State, 509302, India.