Dolutegravir 50 mg, lamivudina 300 mg y tenofovir 300 mg

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento DOLUTEGRAVIR 50 mg, LAMIVUDINA 300 mg y TENOFOVIR 300 mg (DOLUTEGRAVIR 50 mg, LAMIVUDINE 300 mg and TENOFOVIR 300 mg)

Composición:

Principio activo: dolutegravir, lamivudina, tenofovir disoproxil fumarato;

Cada comprimido contiene 50 mg de dolutegravir en forma de dolutegravir sodio, 300 mg de lamivudina y 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato, equivalente a 245 mg de tenofovir disoproxil;

Excipientes: manitol, celulosa microcristalina, povidona, óxido de hierro rojo (E 172), croscarmelosa sódica, estearilfumarato sódico, hipromelosa, estearato de magnesio, dióxido de silicio coloidal anhidro;

Recubrimiento del comprimido: Opadry II Rosa 85F94172 (dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol 3350, talco, óxido de hierro rojo (E 172) y óxido de hierro negro (E 172), alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado).

Forma farmacéutica. Comprimidos recubiertos con película.

Características físicas y químicas principales: comprimidos ovalados biconvexos, recubiertos con película, de color rosa, con la inscripción «N33» en un lado y superficie lisa en el otro.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antivirales de acción directa para uso sistémico. Agentes antivirales para el tratamiento de la infección por VIH en combinación. Código ATC J05A R.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Dolutegravir.

Mecanismo de acción.

El dolutegravir inhibe la integrasa del VIH al unirse al centro activo de la enzima integrasa y bloquear la etapa de integración del ADN retroviral, que es fundamental para el ciclo de replicación del virus de inmunodeficiencia humana (VIH).

Lamivudina + tenofovir

La lamivudina, enantiómero negativo de la 2’-desoxi-3’-tiacitidina, es un análogo de desoxinucleósido. El tenofovir disoproxilo fumarato se convierte in vivo en tenofovir, un monofosfato de nucleósido (nucleótido), análogo del monofosfato de adenosina.

La lamivudina y el tenofovir se fosforilan por enzimas celulares para formar lamivudina trifosfato y tenofovir difosfato, respectivamente.

La lamivudina trifosfato y el tenofovir difosfato inhiben competitivamente la transcriptasa inversa del VIH-1 (RT), lo que interrumpe la cadena de ADN. Ambas sustancias son activas frente al VIH-1 y VIH-2, así como frente al virus de la hepatitis B.

Resistencia. Cepas del VIH-1 con sensibilidad reducida al tenofovir y la mutación K65R en la transcriptasa inversa se han seleccionado in vitro. Esta también puede ocurrir in vivo tras un régimen terapéutico ineficaz que incluya tenofovir.

En estudios clínicos en pacientes previamente tratados se evaluó la actividad antiviral del tenofovir frente a cepas del VIH-1 resistentes a inhibidores de nucleósidos. Los resultados indican que los pacientes cuyo VIH presenta 3 o más mutaciones asociadas al análogo de timidina (thymidine-analogue associated mutations – TAMs), incluyendo la mutación M41L o L210W en la transcriptasa inversa, mostraron una respuesta reducida al tratamiento con tenofovir.

En muchos casos, cuando un régimen terapéutico que incluye lamivudina es ineficaz (aunque con menor frecuencia cuando el régimen incluye un inhibidor de proteasa potenciado con ritonavir), pueden aparecer mutaciones M184V en fases tempranas del tratamiento. La mutación M184V provoca un alto nivel de resistencia a la lamivudina (reducción de sensibilidad superior a 300 veces). La replicación del virus con la mutación M184V es menor que la del virus no mutado. Los datos in vitro indican que continuar el tratamiento con lamivudina como parte de la terapia antirretroviral, a pesar del desarrollo de la mutación M184V, puede proporcionar una actividad antirretroviral residual (probablemente debido a una alteración en la movilidad viral). La relevancia clínica de estos datos no está establecida. Por tanto, el mantenimiento del tratamiento con lamivudina en presencia de la mutación M184V solo debería considerarse en caso de alto riesgo de fracaso del régimen principal de inhibidores de nucleósidos de la transcriptasa inversa.

La resistencia cruzada provocada por la mutación M184V está limitada a los inhibidores de nucleósidos/nucleótidos dentro de la clase de agentes antirretrovirales. La mutación M184V confiere resistencia cruzada completa al emtricitabina. La actividad antirretroviral frente al VIH-1 resistente a lamivudina se mantiene para la zidovudina y la estavudina. El abacavir mantiene su acción antirretroviral frente al VIH-1 resistente a lamivudina que presente únicamente la mutación M184V. La mutación M184V muestra una reducción de sensibilidad al didanosina de hasta 4 veces; la relevancia clínica de este fenómeno es desconocida.

Resultados clínicos. Cuando se administró tenofovir y lamivudina junto con efavirenz a pacientes previamente no tratados con VIH-1, la proporción de pacientes con ARN del VIH < 50 copias/ml fue del 76,3 % y del 67,8 % a las semanas 48 y 144, respectivamente.

Farmacocinética.

Dolutegravir

La farmacocinética del dolutegravir es similar en personas sanas y en personas infectadas por el VIH. La variabilidad farmacocinética del dolutegravir es baja o moderada. En estudios de fase I en voluntarios sanos, el coeficiente de variación (CV%) para los parámetros del área bajo la curva concentración-tiempo (AUC) y la concentración máxima (Cmax) osciló entre ~20 y 40 %, y la Cτ entre 30 y 65 % en todos los estudios. La variabilidad farmacocinética del dolutegravir fue mayor en pacientes infectados por el VIH en comparación con voluntarios sanos. La variabilidad intra-paciente (CVw%) es más baja que la variabilidad inter-paciente.

Absorción

El dolutegravir se absorbe rápidamente tras la administración oral, con un Tmax medio de 2–3 horas tras la ingestión de la tableta.

La ingesta de alimentos aumenta el grado y ralentiza la velocidad de absorción del dolutegravir. La biodisponibilidad del dolutegravir depende de la composición de los alimentos: alimentos con bajo, medio y alto contenido graso aumentaron la AUC(0-∞) del dolutegravir en un 33 %, 41 % y 66 %, aumentaron la Cmax en un 46 %, 52 % y 67 %, y prolongaron el Tmax hasta 3, 4 y 5 horas, respectivamente, en comparación con las 2 horas en ayunas. Este aumento en los parámetros farmacocinéticos puede ser clínicamente relevante si el paciente presenta cierta resistencia a los fármacos de la clase de inhibidores de integrasa. Por tanto, se recomienda administrar el medicamento con alimentos a pacientes infectados por el VIH con resistencia a los fármacos de la clase de inhibidores de integrasa (véase la sección «Posología y forma de administración»).

No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta del dolutegravir.

Distribución

El dolutegravir tiene una elevada capacidad de unión (> 99 %) a las proteínas plasmáticas, determinada a partir de datos in vitro. El volumen aparente de distribución es de 17–20 L en pacientes infectados por el VIH, según el análisis poblacional de farmacocinética. Las relaciones generales entre las concentraciones de radioactividad asociada al fármaco en sangre y plasma oscilan entre 0,441 y 0,535, lo que indica una unión mínima de la radioactividad a los componentes celulares de la sangre. La fracción no unida del dolutegravir en plasma aumenta con niveles bajos de albúmina sérica (< 35 g/L), lo que puede observarse en pacientes con insuficiencia hepática de grado moderado.

El dolutegravir se detecta en el líquido cefalorraquídeo (LCR). En 13 pacientes previamente no tratados y actualmente estables con un régimen de dolutegravir en combinación con abacavir/lamivudina, la concentración de dolutegravir en LCR fue en promedio de 18 ng/mL (nivel comparable con la concentración de la fracción no unida del fármaco en plasma y superior a la IC50).

El dolutegravir se detecta en las vías genitales de hombres y mujeres. La AUC en secreciones cervico-vaginales, tejido cervical y tejido vaginal fue del 6–10 % del valor correspondiente en plasma, determinado en estado de equilibrio. La AUC en semen y tejido rectal fue del 7 % y 17 %, respectivamente, del valor correspondiente en plasma en estado de equilibrio.

Biotransformación

El dolutegravir se metaboliza principalmente mediante glucuronidación por la enzima UGT1A1 y, en menor medida, por la enzima CYP3A. El dolutegravir circula principalmente en plasma; la excreción renal de la sustancia activa sin cambios es muy baja (< 1 % de la dosis). El 53 % de la dosis total administrada por vía oral se elimina sin cambios en las heces. No se sabe si esto se debe completamente o parcialmente al fármaco no absorbido o a la excreción biliar del conjugado de glucurónido, que podría descomponerse posteriormente en el lumen intestinal para formar el compuesto original. El 32 % de la dosis total administrada por vía oral se excreta en orina como glucurónido de dolutegravir (18,9 % de la dosis total), metabolito de desalquilación N (3,6 % de la dosis total) y metabolito formado por oxidación en el carbono bencílico (3 % de la dosis total).

Eliminación

El periodo de semieliminación del dolutegravir es de aproximadamente 14 horas. El aclaramiento aparente total del fármaco desde el plasma (CL/F) es de aproximadamente 1 L/hora en pacientes infectados por el VIH, según el análisis poblacional de farmacocinética.

Tenofovir disoproxilo fumarato

El tenofovir disoproxilo fumarato es un éster soluble en agua, un profármaco que se convierte rápidamente in vivo en tenofovir y formaldehído.

El tenofovir se convierte intracelularmente en tenofovir monofosfato y en el componente activo, tenofovir difosfato.

Absorción

Tras la administración oral a pacientes infectados por el VIH, el tenofovir disoproxilo fumarato se absorbe rápidamente y se convierte en tenofovir. Tras la administración única de la combinación lamivudina/tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg/300 mg a voluntarios sanos, el valor medio de Cmax (±DE) para tenofovir fue de 312 (± 68) ng/mL y la AUC de 2754 (± 586) ng·h/mL. El valor medio (±DE) de Tmax para tenofovir fue de 2,06 (± 0,61) horas.

Tras la administración oral de tenofovir disoproxilo fumarato en ayunas a pacientes, la biodisponibilidad oral es de aproximadamente el 25 %. La ingesta de tenofovir disoproxilo fumarato con alimentos ricos en grasas aumenta la biodisponibilidad oral, incrementando la AUC del tenofovir en aproximadamente un 40 % y la Cmax en aproximadamente un 14 %. Sin embargo, la administración de tenofovir disoproxilo fumarato con alimentos ligeros no tiene un efecto significativo en la farmacocinética del tenofovir.

Distribución

Tras la administración intravenosa, el volumen de distribución en estado estacionario del tenofovir fue de aproximadamente 800 mL/kg. La unión in vitro del tenofovir a proteínas plasmáticas o séricas fue inferior al 0,7 % y 7,2 %, respectivamente, en un rango de concentraciones de tenofovir de 0,01 a 25 µg/mL.

Eliminación

El tenofovir se elimina principalmente por vía renal, tanto por filtración como por el sistema de transporte tubular activo, y aproximadamente el 70–80 % de la dosis se excreta sin cambios en orina tras la administración intravenosa. El aclaramiento total observado fue de aproximadamente 230 mL/h/kg (aproximadamente 300 mL/min). El aclaramiento renal fue de aproximadamente 160 mL/h/kg (aproximadamente 210 mL/min), lo que indica que la secreción tubular es una parte importante en la eliminación del tenofovir. Tras la administración oral, el periodo de semieliminación final del tenofovir es de 12 a 18 horas.

Un estudio demostró que el tenofovir se elimina mediante secreción tubular activa, atravesando las células tubulares proximales mediante los transportadores de iones orgánicos humanos (hOAT) 1 y 3, y se excreta en orina mediante la proteína resistente a múltiples fármacos 4 (multidrug resistant protein 4 – MRP 4).

Estudios in vitro mostraron que ni el tenofovir ni el tenofovir disoproxilo fumarato son sustratos del sistema enzimático CYP450.

Edad y sexo

Los datos limitados sobre estudios del tenofovir en mujeres indican que el sexo no tiene un impacto significativo en la farmacocinética del tenofovir. No se han realizado estudios farmacocinéticos en niños y adolescentes (menores de 18 años), ni en pacientes de edad avanzada (mayores de 65 años).

Alteraciones renales

Los parámetros farmacocinéticos del tenofovir se determinaron tras la administración de una dosis única de 245 mg de tenofovir disoproxilo a 40 pacientes no infectados por VIH ni por VHB con alteraciones renales de diferente grado, definidas según el valor basal del aclaramiento de creatinina (ACr) (función renal normal si ACr > 80 mL/min; alteraciones leves si ACr 50–79 mL/min; moderadas si ACr 30–49 mL/min y graves si ACr 10–29 mL/min). En comparación con pacientes con función renal normal, la exposición media (% CV) al tenofovir aumentó desde 2 185 (12 %) ng·h/mL en personas con ACr > 80 mL/min hasta 3 064 (30 %) ng·h/mL, 6 009 (42 %) ng·h/mL y 15 985 (45 %) ng·h/mL en pacientes con alteraciones leves, moderadas y graves de la función renal, respectivamente. Se espera que el aumento del intervalo entre dosis conduzca a concentraciones plasmáticas máximas más altas y niveles Cmin más bajos en pacientes con alteraciones renales en comparación con pacientes con función renal normal. La relevancia clínica de esto es desconocida.

En pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (ACr < 10 mL/min) que requieren hemodiálisis, las concentraciones de tenofovir entre sesiones aumentaron significativamente durante 48 horas, alcanzando un valor medio de Cmax de 1 032 ng/mL y un valor medio de AUC0-48h de 42 857 ng·h/mL.

Se recomienda modificar el intervalo entre dosis de tenofovir disoproxilo fumarato 245 mg en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 mL/min y en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal que requieran diálisis (véase la sección «Posología y forma de administración»).

La farmacocinética del tenofovir no ha sido estudiada en pacientes no sometidos a hemodiálisis con aclaramiento de creatinina < 10 mL/min, ni en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal sometidos a diálisis peritoneal u otras formas de diálisis.

Alteraciones hepáticas. Se administró una dosis única de tenofovir disoproxilo 245 mg a pacientes no infectados por VIH ni por hepatitis B con diferentes grados de alteración hepática, definidos según la clasificación de Child-Pugh-Turcotte. Los parámetros farmacocinéticos del tenofovir no se modificaron significativamente en pacientes con alteraciones hepáticas, lo que indica que no es necesaria la ajuste de la dosis. Los valores medios (% CV) de Cmax y AUC0-∞ del tenofovir fueron 223 (34,8 %) ng/mL y 2 050 (50,8 %) ng·h/mL, respectivamente, en personas sin alteraciones hepáticas, 289 (46,0 %) ng/mL y 2 310 (43,5 %) ng·h/mL en personas con alteraciones hepáticas moderadas, y 305 (24,8 %) ng/mL y 2 740 (44,0 %) ng·h/mL en personas con alteraciones hepáticas graves.

Farmacocinética intracelular. En monocitos nucleares periféricos humanos no proliferativos, el periodo de semieliminación del tenofovir difosfato es de aproximadamente 50 horas, mientras que en PBMC estimuladas con fitohemaglutinina es de aproximadamente 10 horas.

Lamivudina

La lamivudina se absorbe rápidamente tras la administración oral.

La biodisponibilidad de la lamivudina es del 80–85 %.

Tras la administración única de la combinación lamivudina/tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg/300 mg en voluntarios sanos, el valor medio (±DE) de Cmax de lamivudina fue de 2,24 µg/mL (±0,69) y el valor correspondiente de AUC fue de 10,54 µg·h/mL (±2,94). El valor medio (±DE) de Tmax de lamivudina fue de 2,15 horas (±0,87). La administración simultánea de lamivudina con alimentos prolonga el Tmax y reduce la Cmax en un 47 %. Sin embargo, la cantidad de lamivudina absorbida (según el parámetro AUC) no cambia.

Distribución

Los estudios muestran que tras la administración intravenosa, el volumen medio de distribución de la lamivudina es de 1,3 L/kg. La lamivudina presenta farmacocinética lineal en el rango terapéutico de dosis y muestra una unión limitada a las principales proteínas plasmáticas (< 36 % de albúmina sérica in vitro).

Metabolismo

La lamivudina atraviesa un pequeño ciclo de eliminación. Se elimina principalmente sin cambios por vía renal. La probabilidad de interacción metabólica con lamivudina es baja, ya que una pequeña cantidad se metaboliza en el hígado (5–10 %) y su unión a proteínas plasmáticas es baja.

Eliminación

El periodo de semieliminación de la lamivudina es de 5 a 7 horas. El periodo de semieliminación intracelular de la lamivudina trifosfato es de aproximadamente 22 horas. El aclaramiento sistémico medio de lamivudina es de aproximadamente 0,32 L/h/kg, con un aclaramiento predominantemente renal (más del 70 %), incluyendo la secreción tubular mediante el sistema de transporte catiónico orgánico.

Grupos de pacientes especiales

Alteraciones renales.

Los estudios muestran que las alteraciones renales afectan la eliminación de lamivudina. Se recomienda reducir la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina ≤ 50 mL/min.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de adultos infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

Uso concomitante con dofetilida.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Dolutegravir.

Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética del dolutegravir.

Si existe resistencia a medicamentos de la clase de inhibidores de la integrasa, debe evitarse cualquier factor que reduzca la concentración de dolutegravir.

El dolutegravir se elimina principalmente por metabolismo mediado por la enzima UGT1A1. El dolutegravir también es sustrato de UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp y BCRP (proteína de resistencia al cáncer de mama); por lo tanto, los medicamentos que inducen estas enzimas pueden reducir la concentración plasmática de dolutegravir y disminuir su efecto terapéutico. La administración concomitante de dolutegravir con otros medicamentos que inhiben estas enzimas puede aumentar la concentración plasmática de dolutegravir. La absorción de dolutegravir se reduce con ciertos antiácidos (ver tabla 1).

Efecto del dolutegravir sobre la farmacocinética de otros medicamentos

In vivo, el dolutegravir no afecta al midazolam, un marcador del CYP3A4. Basándose en datos in vivo e in vitro, no se espera que el dolutegravir afecte la farmacocinética de medicamentos que sean sustratos de enzimas o transportadores principales, como CYP3A4, CYP2C9 o P-gp.

In vitro, el dolutegravir inhibe el transportador renal de cationes orgánicos 2 (OCT2) y también el transportador múltiple de medicamentos MATE-1. In vivo, en pacientes se ha observado una reducción del aclaramiento de la creatinina entre 10–14 % (la fracción secretora depende de los transportadores OCT2 y MATE-1). In vivo, el dolutegravir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos cuya eliminación dependa de OCT2 o MATE-1.

In vitro, el dolutegravir inhibe los transportadores renales de captación de sustratos, los transportadores de aniones orgánicos (OAT1) y OAT3. Dado el escaso efecto del sustrato tenofovir sobre la farmacocinética de OAT in vivo, es poco probable la inhibición de OAT1 in vivo. La inhibición de OAT3 no ha sido estudiada in vivo. El dolutegravir puede aumentar las concentraciones plasmáticas de medicamentos cuya eliminación dependa de OAT3.

Las interacciones establecidas y posibles con ciertos medicamentos antirretrovirales y otros fármacos se enumeran en la tabla 1, donde el aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓, la ausencia de cambios con ↔, el área bajo la curva de concentración-tiempo con AUC, la concentración máxima registrada con Cmax y la concentración al final del intervalo de dosificación con Cτ.

Tabla 1

Grupos de medicamentos	Interacción, valor medio geométrico del cambio (%)	Recomendaciones para la administración concomitante
Medicamentos antivirales contra el VIH-1
Inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa
Etravirina (sin inhibidores de proteasa potenciados)	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 71% Cmax ↓ 52% Cτ ↓ 88% Etravirina ↔ (estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A)	La etravirina sin inhibidores de proteasa potenciados reduce la concentración plasmática de dolutegravir. La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día durante el tratamiento con etravirina sin inhibidores de proteasa potenciados. No se debe administrar dolutegravir con etravirina sin el uso simultáneo de atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir o lopinavir/ritonavir en pacientes con resistencia a los inhibidores de la integrasa.
Lopinavir/ ritonavir + etravirina	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 7% Cτ ↑ 28% LPV ↔ RTV ↔	No es necesaria la corrección de la dosis.
Darunavir/ ritonavir + etravirina	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 25% Cmax ↓ 12% Cτ ↓ 36% DRV ↔ RTV ↔	No es necesaria la corrección de la dosis.
Efavirenz	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 57% Cmax ↓ 39% Cτ ↓ 75% Efavirenz ↔ (controles históricos) (estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A)	La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con efavirenz. Si existe resistencia a los inhibidores de la integrasa, se deben considerar combinaciones alternativas que no incluyan efavirenz.
Nevaripina	Dolutegravir ↓ (no estudiado, se espera una reducción similar a la observada con efavirenz debido a la inducción)	La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con nevaripina. Si existe resistencia a los inhibidores de la integrasa, se deben considerar combinaciones alternativas que no incluyan nevaripina.
Rilpivirina	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Cτ ↑ 22% Rilpivirina ↔	No es necesaria la corrección de la dosis.
Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa
Tenofovir	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Tenofovir ↔	No es necesaria la corrección de la dosis.
Inhibidores de proteasa
Atazanavir	Dolutegravir ↑ AUC ↑ 91% Cmax ↑ 50% Cτ ↑ 180% Atazanavir ↔ (controles históricos) (inhibición de las enzimas UGT1A1 y CYP3A)	No es necesaria la corrección de la dosis. No se debe administrar el medicamento en dosis superior a 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con atazanavir, debido a la insuficiencia de datos.
Atazanavir/ ritonavir	Dolutegravir ↑ AUC ↑ 62% Cmax ↑ 34% Cτ ↑ 121% Atazanavir ↔ Ritonavir ↔ (inhibición de las enzimas UGT1A1 y CYP3A)	No es necesaria la corrección de la dosis. No se debe administrar el medicamento en dosis superior a 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con atazanavir, debido a la insuficiencia de datos.
Tipranavir/ ritonavir (TPV+RTV)	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 59% Cmax ↓ 47% Cτ ↓ 76% (estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A)	La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con tipranavir/ritonavir en ausencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa. Si existe resistencia a los inhibidores de la integrasa, se debe evitar esta combinación.
Fosamprenavir/ ritonavir (FPV+RTV)	Dolutegravir↓ AUC ↓ 35% Cmax ↓ 24% Cτ ↓ 49% (estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A)	No es necesaria la corrección de la dosis en ausencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa. Si existe resistencia a los inhibidores de la integrasa, se deben considerar combinaciones alternativas que no incluyan fosamprenavir/ritonavir.
Nelfinavir	Dolutegravir ↔ (no estudiado)	No es necesaria la corrección de la dosis.
Darunavir/ ritonavir	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 22% Cmax ↓ 11% C24 ↓ 38% (estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A)	No es necesaria la corrección de la dosis.
Lopinavir/ ritonavir	Dolutegravir ↔ AUC ↓ 4% Cmax ↔ 0% C24 ↓ 6%	No es necesaria la corrección de la dosis.
Otros medicamentos antivirales
Telaprevir	Dolutegravir ↑ AUC ↑ 25% Cmax ↑ 19% Cτ ↑ 37% Telaprevir ↔ (controles históricos) (inhibición de la enzima CYP3A)	No es necesaria la corrección de la dosis.
Boceprevir	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 7% Cmax ↑ 5% Cτ ↑ 8% Boceprevir ↔ (controles históricos)	No es necesaria la corrección de la dosis.
Daclatasvir	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 33% Cmax ↑ 29% Cτ ↑ 45% Daclatasvir ↔	El daclatasvir no modifica significativamente las concentraciones plasmáticas de dolutegravir. Dolutegravir no modifica las concentraciones plasmáticas de daclatasvir. No es necesaria la corrección de la dosis.
Otros medicamentos
Antiarrítmicos
Dofetilida	Dofetilida ↑ (no estudiado, posible aumento debido a la inhibición del transportador OCT2)	La administración concomitante de dolutegravir y dofetilida está contraindicada debido al riesgo potencialmente mortal por toxicidad derivada de la alta concentración de dofetilida.
Anticonvulsivos
Carbamazepina	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 49% Cmax ↓ 33% Cτ ↓ 73%	La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con carbamazepina. En pacientes con resistencia a los inhibidores de la integrasa, se deben considerar alternativas a la carbamazepina si es posible.
Oxcarbazepina Fenitoína Fenobarbital	Dolutegravir ↓ (no estudiado, se espera reducción debido a la estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A, se espera una disminución de la exposición similar a la observada con carbamazepina)	La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con estos inductores del metabolismo. En pacientes con resistencia a los inhibidores de la integrasa, se deben considerar combinaciones alternativas a estos inductores del metabolismo si es posible.
Antifúngicos azólicos
Quetocanozol Fluconazol Itraconazol Posaconazol Voriconazol	Dolutegravir ↔ (no estudiado)	No es necesaria la corrección de la dosis. Dado que los datos sobre otros inhibidores de CYP3A4 no indican un aumento significativo, no se espera un efecto clínicamente relevante.
Medicamentos a base de plantas
Hipérico	Dolutegravir ↓ (no estudiado, se espera reducción debido a la estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A, se espera una disminución de la exposición similar a la observada con carbamazepina)	La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con hipérico. En pacientes con resistencia a los inhibidores de la integrasa, se deben considerar combinaciones que no incluyan hipérico si es posible.
Antiácidos y complementos nutricionales
Antiácidos que contienen magnesio/aluminio	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 74% Cmax ↓ 72% (ligación por complejación con iones polivalentes)	Los antiácidos que contienen magnesio/aluminio deben administrarse separadamente de dolutegravir (al menos 2 horas después o 6 horas antes de su administración).
Complementos nutricionales con calcio	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% (ligación por complejación con iones polivalentes)	Los complementos nutricionales con calcio, hierro o multivitamínicos deben administrarse separadamente de dolutegravir (al menos 2 horas después o 6 horas antes de su administración).
Complementos nutricionales con hierro	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% (ligación por complejación con iones polivalentes)
Multivitamínicos	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 33% Cmax ↓ 35% C24 ↓ 32% (ligación por complejación con iones polivalentes)
Corticosteroides
Prednisona	Dolutegravir ↔ AUC ↑ 11% Cmax ↑ 6% Cτ ↑ 17%	No es necesaria la corrección de la dosis.
Medicamentos antidiabéticos
Metformina	Metformina ↑ Con la administración concomitante de dolutegravir a dosis de 50 mg una vez al día Parámetros de metformina: AUC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Con la administración concomitante de dolutegravir a dosis de 50 mg dos veces al día Parámetros de metformina: AUC ↑ 145 % Cmax ↑ 111%	Se debe considerar la corrección de la dosis de metformina al iniciar y al finalizar la administración concomitante de dolutegravir con metformina para mantener el control glucémico. En pacientes con insuficiencia renal moderada, se debe considerar la ajuste de la dosis de metformina durante su administración concomitante con dolutegravir, ya que el aumento de la concentración de metformina incrementa el riesgo de acidosis láctica en estos pacientes.
Medicamentos antituberculosos
Rifampicina	Dolutegravir ↓ AUC ↓ 54% Cmax ↓ 43% Cτ ↓72% (estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A)	La dosis recomendada de dolutegravir es de 50 mg dos veces al día cuando se administra concomitantemente con rifampicina en ausencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa. Si existe resistencia a los inhibidores de la integrasa, se debe evitar esta combinación (ver sección «Precauciones de uso»).
Rifabutina	Dolutegravir ↔ AUC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (estimulación de las enzimas UGT1A1 y CYP3A)	No es necesaria la corrección de la dosis.
Anticonceptivos orales
Ethinilestradiol (EE) y Norelgestromina (NGMN)	Dolutegravir ↔ EE ↔ AUC ↑ 3% Cmax ↓ 1% NGMN ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↓ 11%	Dolutegravir no tiene efecto farmacodinámico sobre la hormona luteinizante (LH), la hormona foliculoestimulante (FSH) ni la progesterona. No es necesaria la corrección de la dosis de anticonceptivos orales cuando se administran concomitantemente con dolutegravir.
Analgesicos
Metadona	Dolutegravir ↔ Metadona ↔ AUC ↓ 2% Cmax ↔ 0% Cτ ↓ 1%	No es necesaria la corrección de la dosis de ninguno de los medicamentos.

Niños.

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Lamivudina y tenofovir

Los estudios de interacción se han realizado únicamente en adultos.

Debido a los resultados de experimentos in vitro y a la vía conocida de eliminación del tenofovir, se puede afirmar que la probabilidad de interacciones mediadas por CYP450 entre el tenofovir y otros medicamentos es baja.

Interacciones mediadas por lamivudina

La administración concomitante de la combinación trimetoprim/sulfametoxazol aumenta en un 40 % la concentración de lamivudina. No se requiere ajuste de dosis. La lamivudina no afecta la farmacocinética del trimetoprim ni del sulfametoxazol. No se recomienda la administración concomitante de lamivudina con dosis más altas de co-trimoxazol utilizadas para el tratamiento de la neumonía causada por Pneumocystis pneumonia y toxoplasmosis.

Interacciones mediadas por tenofovir

Didanosina. No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina.

Medicamentos eliminados por riñón. Dado que el tenofovir se elimina principalmente por riñón, la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato con medicamentos que inhiben la función renal o que compiten por la secreción tubular activa a través de las proteínas transportadoras hOAT1, hOAT3 o MRP4 (por ejemplo, cidofovir), puede aumentar la concentración sérica del tenofovir y/o de los medicamentos coadministrados.

Debe evitarse la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato con medicamentos nefrotóxicos (por ejemplo, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleucina-2).

Dado que el tacrolimus puede afectar la función renal, se recomienda un control estrecho del estado del paciente cuando se administre junto con tenofovir disoproxilo fumarato.

Otras interacciones. Las interacciones entre la combinación de tenofovir disoproxilo fumarato y lamivudina en dosis de 300 mg/300 mg y los inhibidores de la proteasa del VIH, así como con otros agentes antivirales distintos de los inhibidores de proteasa, se indican en la tabla 2 (en la que el aumento se indica con el símbolo ↑, la disminución con ↓ y la ausencia de cambios con ↔).

Tabla 2

Grupos de medicamentos	Interacción, valor medio geométrico del cambio (%)	Recomendaciones para la administración concomitante
Medicamentos antibacterianos
Medicamentos antirretrovirales
Inhibidores de la proteasa
Atazanavir (400 mg una vez al día)	Atazanavir: AUC ↓ 25% Cmax ↓ 21 % Cmin ↓ 40 % Tenofovir: AUC ↑ 24% Cmax ↑ 14% Cmin ↑ 22%	Cuando se administre atazanavir junto con la combinación de tenofovir disoproxilo fumarato/lamivudina, comprimidos 300 mg/300 mg, se debe administrar atazanavir a una dosis de 300 mg una vez al día junto con ritonavir 100 mg dos veces al día.
Atazanavir/ Ritonavir (300 mg/100 mg una vez al día)	Atazanavir: AUC ↓ 25% Cmax ↓ 28% Cmin ↓ 26% Tenofovir: AUC ↑ 37% Cmax ↑ 34% Cmin ↑ 29%	No se requiere ajuste de dosis. El aumento del efecto del tenofovir puede potenciar las reacciones adversas relacionadas con este fármaco, incluyendo trastornos renales. Se debe controlar cuidadosamente la función renal.
Lopinavir/ritonavir (400 mg/100 mg dos veces al día)	No se observó un efecto significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de lopinavir/ritonavir. Tenofovir: AUC ↑ 32% Cmax ↔ Cmin ↑ 51%	No se requiere ajuste de dosis. El aumento del efecto del tenofovir puede potenciar las reacciones adversas relacionadas con este fármaco, incluyendo trastornos renales. Se debe controlar cuidadosamente la función renal.
Darunavir/ritonavir (300 mg/100 mg dos veces al día)	No se observó un efecto significativo sobre los parámetros farmacocinéticos de darunavir/ritonavir. Tenofovir: AUC ↑ 22% Cmin ↑ 37%	No se requiere ajuste de dosis. El aumento del efecto del tenofovir puede potenciar las reacciones adversas relacionadas con este fármaco, incluyendo trastornos renales. Se debe controlar cuidadosamente la función renal.
Inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa
Didanosina (400 mg una vez al día)	Didanosina AUC ↑ 40–60%	Al administrarse simultáneamente, puede aumentar el riesgo de reacciones adversas relacionadas con la didanosina (como pancreatitis, acidosis láctica), y puede producirse una disminución significativa del número de células CD4. Además, la administración de didanosina a una dosis de 250 mg simultáneamente con tenofovir en varias combinaciones diferentes se ha asociado con una alta tasa de fracaso virológico. No se recomienda la administración concomitante de la combinación de tenofovir disoproxilo fumarato con lamivudina 300 mg/300 mg y didanosina.
Adefovir dipivoxil	AUC ↔ Cmax ↔	No se debe administrar simultáneamente tenofovir disoproxilo fumarato y lamivudina 300 mg/300 mg con adefovir dipivoxil.
Entecavir	AUC ↔ Cmax ↔	No se observó interacción farmacocinética clínicamente relevante al administrar simultáneamente tenofovir disoproxilo fumarato y lamivudina 300 mg/300 mg con entecavir.

Estudios realizados con otros medicamentos. No se observaron interacciones farmacocinéticas clínicamente significativas al administrar lamivudina/tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg/300 mg junto con indinavir, efavirenz, nelfinavir, saquinavir (potenciado con ritonavir), metadona, ribavirina, rifampicina, tacrolimus o el anticonceptivo hormonal norgestimato/etinilestradiol.

Efecto de la comida. El medicamento debe tomarse durante las comidas, ya que la comida aumenta la biodisponibilidad del tenofovir.

Características de uso.

Dolutegravir

Aunque se ha demostrado que la supresión eficaz del virus mediante tratamiento antirretroviral reduce significativamente el riesgo de transmisión sexual, no puede descartarse completamente el riesgo residual. Deben adoptarse medidas preventivas para evitar la transmisión del virus, de acuerdo con las recomendaciones nacionales.

Resistencia a los inhibidores de la integrasa, motivo de especial preocupación.

Al tomar la decisión de utilizar un medicamento que contiene dolutegravir en presencia de resistencia a los inhibidores de la integrasa, debe tenerse en cuenta que la actividad de dolutegravir se reduce significativamente en pacientes infectados con cepas virales que presentan mutaciones secundarias Q148+≥2 junto con G140A/C/S, E138A/K/T o L74I. No está claro si dolutegravir proporciona eficacia adicional en presencia de esta resistencia a los inhibidores de la integrasa.

Reacciones de hipersensibilidad.

Se han notificado reacciones de hipersensibilidad con dolutegravir, caracterizadas por erupciones cutáneas, cambios sistémicos y, en ocasiones, disfunción orgánica, incluyendo reacciones graves hepáticas. Debe suspenderse inmediatamente dolutegravir y otros fármacos sospechosos de causar reacciones de hipersensibilidad si aparecen signos o síntomas de hipersensibilidad (incluyendo erupción intensa o erupción acompañada de aumento de enzimas hepáticas, fiebre, malestar general, fatiga, dolor muscular o articular, formación de ampollas, lesiones en la boca, conjuntivitis, hinchazón facial, eosinofilia, angioedema, etc.). Debe vigilarse estrechamente el estado clínico, incluyendo pruebas de transaminasas hepáticas y bilirrubina. Retrasar la suspensión de dolutegravir u otros principios activos sospechosos tras una reacción de hipersensibilidad puede provocar una reacción alérgica potencialmente mortal.

Síndrome de reactivación inmune.

En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave, al inicio de la terapia antirretroviral combinada (TARV), puede aparecer una reacción inflamatoria a patógenos oportunistas asintomáticos o residuales, provocando manifestaciones clínicas graves o empeoramiento de los síntomas. Estas reacciones suelen observarse durante las primeras semanas o meses tras iniciar la TARV. Ejemplos adecuados incluyen retinitis por citomegalovirus, infecciones micobacterianas generalizadas y focales, y neumonía por Pneumocystis jirovecii. Deben evaluarse todos los síntomas inflamatorios y, si es necesario, iniciarse tratamiento. También se han notificado enfermedades autoinmunes (como la enfermedad de Graves) que surgen durante la reconstrucción inmune. Sin embargo, el momento de aparición de estas enfermedades es más variable, y pueden manifestarse varios meses después del inicio del tratamiento.

En algunos pacientes con coinfección por virus de la hepatitis B y/o C, se ha observado un aumento de los parámetros bioquímicos de función hepática al inicio del tratamiento con dolutegravir. Se recomienda el control de los parámetros bioquímicos de función hepática en pacientes con coinfección por virus de la hepatitis B y/o C. Debe tenerse especial precaución al iniciar o mantener un tratamiento eficaz contra la hepatitis B si se inicia dolutegravir en pacientes con coinfección por virus de la hepatitis B (véase la sección «Reacciones adversas»).

Infecciones oportunistas.

Debe advertirse a los pacientes que dolutegravir ni ningún otro medicamento antirretroviral cura la infección por VIH, y que pueden desarrollar infecciones oportunistas y otras complicaciones asociadas al VIH. Por tanto, los pacientes deben permanecer bajo estrecha vigilancia clínica por médicos con experiencia en el tratamiento de enfermedades asociadas al VIH.

Interacciones medicamentosas.

En pacientes con resistencia a los inhibidores de la integrasa, deben evitarse factores que reduzcan el efecto de dolutegravir. Estos factores incluyen la administración concomitante de medicamentos que disminuyen la concentración de dolutegravir (como antiácidos que contienen magnesio/aluminio, suplementos de hierro y calcio, multivitamínicos, estimulantes, etravirina (sin inhibidores de proteasa potenciados), tipranavir/ritonavir, rifampicina y ciertos antiepilépticos) (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Dolutegravir aumenta la concentración de metformina. Puede ser necesaria una ajuste de la dosis de metformina al iniciar o finalizar el tratamiento combinado con dolutegravir y metformina para mantener el control glucémico. La metformina se elimina por los riñones, por lo que es importante controlar la función renal durante la administración concomitante con dolutegravir. La combinación de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de acidosis láctica en pacientes con insuficiencia renal moderada (estadio 3a, aclaramiento de creatinina [CrCl] 45–59 ml/min), por lo que se recomienda especial atención. El médico debe considerar la posibilidad de reducir la dosis de metformina.

Necrosis ósea.

Aunque la etiología de la necrosis ósea se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, bifosfonatos, consumo de alcohol, inmunosupresión grave e índice de masa corporal elevado), se han notificado casos de esta enfermedad en pacientes con infección por VIH en estadio avanzado y/o con exposición prolongada a TARV. Debe advertirse a los pacientes que consulten a su médico si experimentan rigidez, dolor articular o dificultad para moverse.

Lamivudina y tenofovir.

Recomendaciones generales. Los pacientes de edad avanzada tienen mayor probabilidad de deterioro de la función renal, por lo que debe tenerse precaución al tratar a estos pacientes con tenofovir disoproxilo fumarato.

Antes de iniciar el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato, se debe ofrecer a todos los pacientes infectados por el VIH una prueba de anticuerpos anti-VIH.

Debe explicarse a los pacientes que el tratamiento antirretroviral moderno, incluyendo este medicamento, no previene la transmisión del VIH a otras personas por vía sexual ni por contacto con sangre. Por tanto, deben continuar adoptando medidas de seguridad adecuadas.

Administración concomitante de otros medicamentos.

No debe administrarse este medicamento junto con otros que contengan lamivudina, tenofovir disoproxilo fumarato, adefovir dipivoxilo, lamivudina o emtricitabina.

No se recomienda la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina. La administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina aumenta el riesgo de eventos adversos relacionados con didanosina. Se han notificado casos infrecuentes, a veces fatales, de pancreatitis y acidosis láctica. La administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y didanosina a una dosis de 400 mg/día se ha asociado con una reducción significativa del recuento de células CD4, posiblemente debido a una interacción intracelular que aumenta la didanosina fosforilada (es decir, activa). La dosis reducida de 250 mg de didanosina administrada durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato se ha asociado con una alta frecuencia de fracaso virológico en varias combinaciones estudiadas para el tratamiento de la infección por VIH-1.

Terapia triple con nucleósidos/nucleótidos. Se han notificado altas tasas de fracaso virológico y aparición temprana de resistencia en pacientes con VIH cuando tenofovir disoproxilo fumarato se combinó con lamivudina y abacavir, así como con lamivudina y didanosina en régimen de una dosis diaria.

Función renal.

El tenofovir se elimina principalmente por los riñones mediante una combinación de filtración glomerular y secreción tubular. Por tanto, su aclaramiento se reduce en pacientes con disfunción renal. La seguridad renal del tenofovir solo se ha estudiado en pacientes con alteración leve de la función renal (aclaramiento de creatinina < 80 ml/min). Los pacientes con disfunción hepática deben recibir Dolutegravir 50 mg, Lamivudina 300 mg y Tenofovir Disoproxilo Fumarato 300 mg solo si el beneficio supera el riesgo potencial del tratamiento.

En pacientes con disfunción renal moderada o grave, el aclaramiento renal reducido prolonga la vida media de la lamivudina. Se recomienda reducir la dosis en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min.

No se recomienda el uso del medicamento Dolutegravir 50 mg, Lamivudina 300 mg y Tenofovir Disoproxilo Fumarato 300 mg en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min, ya que no es posible reducir la dosis del principio activo en este medicamento combinado.

Se han notificado casos de insuficiencia renal, alteraciones renales, aumento de creatinina, hipofosfatemia y tubulopatía proximal (incluyendo síndrome de Fanconi) con el uso de tenofovir disoproxilo fumarato en la práctica clínica.

Se recomienda calcular el aclaramiento de creatinina en todos los pacientes antes de iniciar el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato y vigilar la función renal durante el tratamiento según indicación clínica. El monitoreo regular del aclaramiento de creatinina estimado y del fósforo sérico debe realizarse en pacientes con riesgo de insuficiencia renal.

Si el nivel de fósforo sérico es < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o el aclaramiento de creatinina disminuye a < 50 ml/min en cualquier paciente que reciba tenofovir disoproxilo fumarato, debe realizarse una reevaluación de la función renal dentro de una semana, incluyendo glucosa en sangre, potasio en sangre y glucosuria (véase la sección «Reacciones adversas»). También debe considerarse la necesidad de suspender el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato en pacientes con aclaramiento de creatinina < 50 ml/min o niveles de fósforo sérico < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l).

Debe evitarse la administración concomitante de este medicamento con fármacos nefrotóxicos (por ejemplo, aminoglucósidos, anfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir e interleucina-2). Si no puede evitarse la administración concomitante de tenofovir disoproxilo fumarato y agentes nefrotóxicos, debe evaluarse la función renal semanalmente.

Efecto sobre el hueso.

En un estudio clínico controlado, se observó una disminución de la densidad mineral ósea en la columna vertebral en ambos grupos de tratamiento, pero los cambios en los marcadores biológicos del hueso respecto a los valores iniciales fueron significativamente mayores en el grupo que recibió tenofovir disoproxilo fumarato en comparación con el grupo que recibió estavudina (cada uno en combinación con lamivudina y efavirenz) en la semana 144. La disminución de la densidad mineral ósea del fémur fue significativa en este grupo hasta la semana 96 del tratamiento. Sin embargo, no se observó un riesgo aumentado de fracturas ni anomalías óseas clínicamente significativas durante 144 semanas.

Las anomalías óseas (que rara vez conducen a fracturas) pueden estar relacionadas con la tubulopatía renal proximal. Si se sospecha de anomalías óseas, debe obtenerse la consulta médica adecuada.

Necrosis ósea.

Aunque la etiología de la necrosis ósea se considera multifactorial (incluyendo el uso de corticosteroides, bifosfonatos, consumo de alcohol, inmunosupresión grave e índice de masa corporal elevado), se han notificado casos de esta enfermedad en pacientes con infección por VIH en estadio avanzado y/o con exposición prolongada a la terapia antirretroviral combinada. Debe advertirse a los pacientes que consulten a su médico si experimentan rigidez, dolor articular o dificultad para moverse.

Pacientes con VIH y coinfección por virus de hepatitis B o C.

En pacientes con hepatitis B o C crónica que reciben tratamiento antirretroviral, existe un mayor riesgo de reacciones adversas graves y potencialmente fatales en el hígado. Los médicos deben seguir las recomendaciones vigentes sobre el manejo adecuado de la infección por VIH en pacientes coinfectados con el virus de la hepatitis B. En caso de uso concomitante con otros antivirales para el tratamiento de la hepatitis B y C, debe consultarse la información correspondiente para uso médico de esos medicamentos.

La lamivudina y el tenofovir son activos contra el virus de la hepatitis B cuando se usan como parte de una terapia antirretroviral combinada para el control de la infección por VIH. La combinación de tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg y lamivudina 300 mg no ha sido estudiada para el tratamiento de la hepatitis B.

La combinación de lamivudina y tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg/300 mg no está indicada para el tratamiento de la infección crónica por el virus de la hepatitis B.

Tras la interrupción del tratamiento con la combinación de lamivudina y tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg/300 mg en pacientes coinfectados con VIH y virus de la hepatitis B, puede producirse una exacerbación grave de la hepatitis. Durante al menos 6 meses tras la interrupción del tratamiento con lamivudina y tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg/300 mg, debe controlarse mensualmente la función hepática mediante parámetros clínicos y de laboratorio. Si es necesario, puede estar justificada la reanudación del tratamiento para la hepatitis B. No se recomienda interrumpir el tratamiento en pacientes con enfermedad hepática avanzada o cirrosis, ya que la exacerbación de la hepatitis tras el tratamiento puede provocar descompensación hepática.

Enfermedades hepáticas.

Los pacientes con alteraciones hepáticas preexistentes, incluyendo hepatitis activa crónica, tienen un mayor riesgo de alteración de la función hepática durante la terapia antirretroviral combinada y deben estar bajo supervisión médica. En caso de signos de empeoramiento hepático en estos pacientes, debe considerarse la posibilidad de interrumpir o suspender el tratamiento.

Acidosis láctica.

La acidosis láctica es una complicación rara pero grave y potencialmente mortal asociada con el uso de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa (NRTI). Se sabe que otros medicamentos de esta clase pueden causar acidosis láctica. Datos preclínicos y clínicos sugieren que el riesgo de acidosis láctica, característico de la clase de análogos nucleósidos, es muy bajo con tenofovir disoproxilo fumarato. Sin embargo, este riesgo no puede descartarse completamente, ya que tenofovir es estructuralmente similar a los análogos nucleósidos. La acidosis láctica puede ocurrir tras varios meses de tratamiento con NRTI. La hiperlactatemia puede ser asintomática o progresar a un estado crítico, o manifestarse con síntomas inespecíficos como disnea, fatiga, náuseas, vómitos, diarrea y dolor abdominal. Las mujeres y los pacientes con obesidad pertenecen al grupo de riesgo para el desarrollo de acidosis asociada con NRTI.

Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes con riesgo elevado de acidosis láctica. Los pacientes con síntomas de acidosis láctica suelen tener niveles de ácido láctico > 5 mmol/l; en estos pacientes, debe suspenderse el tratamiento con el medicamento. Un nivel de ácido láctico > 10 mmol/l generalmente requiere atención médica de urgencia.

Lipodistrofia.

En pacientes infectados por el VIH, la terapia antirretroviral combinada ha provocado redistribución de depósitos grasos (lipodistrofia). Esta reacción adversa es característica de otros antirretrovirales, aunque no se ha demostrado que el tenofovir contribuya a su aparición. Al cambiar de un análogo de timidina (por ejemplo, estavudina) a tenofovir, se ha observado un aumento de depósitos grasos en las extremidades en pacientes con lipodistrofia. Un mayor riesgo de lipodistrofia se ha observado, por ejemplo, en pacientes de edad avanzada o con terapia antirretroviral prolongada y alteraciones metabólicas asociadas. La evaluación clínica debe incluir la valoración de signos físicos de redistribución de grasa. Debe considerarse la medición de lípidos séricos y glucosa en sangre, así como el tratamiento adecuado de los trastornos lipídicos.

Disfunciones mitocondriales. Se ha demostrado que los análogos nucleótidos y nucleósidos provocan disfunciones mitocondriales de diverso grado in vitro e in vivo. Se han notificado disfunciones mitocondriales en lactantes VIH-negativos expuestos a análogos nucleósidos in utero o en el período posnatal. Entre las reacciones adversas, principalmente se han notificado trastornos hematológicos (anemia, neutropenia) y trastornos metabólicos (hiperlactatemia, hiperlipidemia). Hoy en día, no se sabe si los trastornos neurológicos son transitorios o permanentes. Se han notificado trastornos neurológicos tardíos (hipertonía, convulsiones, comportamiento anómalo). Todo niño, incluso con estatus VIH-negativo, expuesto a análogos nucleósidos o nucleótidos in utero, debe permanecer bajo vigilancia clínica y de laboratorio. Si aparecen síntomas adecuados, debe realizarse una evaluación completa para detectar disfunciones mitocondriales. También deben seguirse las recomendaciones sobre el uso de terapia antirretroviral en mujeres embarazadas para prevenir la transmisión vertical del VIH.

Pancreatitis.

Debe suspenderse inmediatamente el medicamento si aparecen síntomas clínicos o alteraciones de laboratorio que sugieran pancreatitis.

Síndrome de reconstitución inmune. En pacientes infectados por el VIH con inmunodeficiencia grave, al inicio del tratamiento con antirretrovirales, puede aparecer una reacción inflamatoria a infecciones oportunistas asintomáticas o residuales, que puede provocar un estado clínico grave o empeoramiento de los síntomas. Estas reacciones suelen ocurrir durante las primeras semanas o meses de tratamiento con antirretrovirales. Puede manifestarse como retinitis por citomegalovirus, infecciones por micobacterias o Pneumocystis jirovecii (P. carinii) pneumonia.

Este medicamento contiene sodio. Debe tenerse precaución en pacientes que siguen una dieta con control del contenido de sodio.

Este medicamento contiene manitol, que puede tener un efecto laxante suave.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Dolutegravir.

Embarazo.

Los datos sobre el uso de dolutegravir en mujeres embarazadas son limitados. No se conoce el efecto de dolutegravir sobre el embarazo en humanos. En estudios de toxicidad reproductiva en animales, dolutegravir demostró capacidad de atravesar la placenta (véase la sección «Datos de estudios preclínicos de seguridad»). Debido al riesgo potencial de defectos del tubo neural, no debe usarse dolutegravir durante el primer trimestre del embarazo. Dolutegravir debe usarse durante el embarazo solo si el beneficio esperado justifica el riesgo potencial para el feto.

Lactancia.

No se sabe si dolutegravir se excreta en la leche materna humana. Los datos toxicológicos en animales mostraron excreción de dolutegravir en la leche. A las mujeres infectadas por el VIH no se les recomienda amamantar bajo ninguna circunstancia para evitar la transmisión del VIH.

Lamivudina y tenofovir

Embarazo

Los estudios en animales no mostraron efectos perjudiciales directos ni indirectos del tenofovir sobre el embarazo, desarrollo fetal, parto o desarrollo posnatal.

Los datos clínicos sobre el efecto del tenofovir en el embarazo son limitados. Se ha estudiado un número suficiente de embarazadas en el primer trimestre para detectar al menos un aumento doble del riesgo de malformaciones congénitas generales. No se ha observado aumento de malformaciones congénitas.

Tampoco se ha observado aumento de malformaciones congénitas tras el uso de lamivudina. Sin embargo, no puede descartarse completamente el riesgo para el feto.

Lamivudina y tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg/300 mg deben usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial para la mujer justifica el riesgo para el feto/hijo.

Para la prescripción a esta categoría de pacientes, deben considerarse las recomendaciones vigentes sobre terapia antirretroviral durante el embarazo (por ejemplo, recomendaciones de la OMS).

Lactancia

Los estudios en animales mostraron que el tenofovir atraviesa la leche materna. No se sabe si el tenofovir pasa a la leche materna humana. La lamivudina pasa a la leche materna humana.

Por tanto, se recomienda que las mujeres que reciben este medicamento no amamanten.

Para la prescripción del medicamento, deben seguirse las recomendaciones vigentes sobre el tratamiento de la infección por VIH y la lactancia (por ejemplo, recomendaciones de la OMS). La mejor opción puede variar según las condiciones locales.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre la capacidad del medicamento para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria. Sin embargo, debe informarse a los pacientes sobre la posibilidad de mareo durante el tratamiento con tenofovir disoproxilo fumarato. Si aparece mareo, los pacientes deben abstenerse de conducir vehículos y operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Para el tratamiento de la infección por VIH resistente a otros medicamentos similares a dolutegravir 50 mg, lamivudina 300 mg y tenofovir disoproxilo fumarato 300 mg, habitualmente se prescribe 1 comprimido al día.

El comprimido debe tomarse con una cantidad suficiente de líquido y puede administrarse independientemente de las comidas.

Niños.

Este medicamento no se administra en niños.

Sobredosis.

Dolutegravir.

Actualmente, la experiencia sobre sobredosis con dolutegravir es limitada.

Basado en la experiencia limitada del uso de dosis únicas altas (hasta 250 mg en voluntarios sanos), no se han identificado síntomas específicos adicionales más allá de los descritos como reacciones adversas. No existe un tratamiento específico para la sobredosis de dolutegravir. En caso de sobredosis, el paciente debe recibir tratamiento sintomático con el control adecuado si es necesario. Dado que el dolutegravir se une en gran medida a las proteínas plasmáticas, es poco probable que sea eliminado significativamente mediante hemodiálisis.

Lamivudina y tenofovir

En caso de sobredosis, se debe observar al paciente para detectar signos de toxicidad. Si es necesario, se debe aplicar un tratamiento de soporte estándar.

El tenofovir puede eliminarse mediante hemodiálisis, con un valor mediano de aclaramiento de 134 ml/min. No se ha estudiado la eliminación del tenofovir mediante diálisis peritoneal.

La lamivudina se elimina mediante hemodiálisis y en cantidades muy pequeñas mediante diálisis peritoneal (4 horas de diálisis), por lo que en caso de sobredosis podría utilizarse hemodiálisis prolongado, aunque no se han realizado estudios específicos al respecto.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas consideradas posiblemente relacionadas con el uso de dolutegravir se indican por sistemas orgánicos, clases de órganos y frecuencia absoluta de aparición. La frecuencia de aparición se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 - < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 - < 1/100), rara (≥ 1/10000 - < 1/1000), muy rara (< 1/10000).

Tabla 3

Sistemas del organismo	Frecuencia	Reacciones adversas
Del sistema inmunitario	Infrecuente	Hipersensibilidad, síndrome de reactivación inmune
Del sistema psíquico	Frecuente	Insomnio, pesadillas patológicas, depresión, ansiedad
	Infrecuente	Intentos o pensamientos suicidas (especialmente en pacientes con antecedentes de depresión o trastorno psiquiátrico)
Del sistema nervioso	Muy frecuente	Dolor de cabeza
	Frecuente	Vertigo
Del tracto gastrointestinal	Muy frecuente	Náuseas, diarrea
	Frecuente	Vómitos, flatulencia, dolor en la parte superior del abdomen, dolor abdominal, sensación de malestar abdominal
Del sistema hepatobiliar	Infrecuente	Hepatitis
	Raro	Insuficiencia hepática aguda
De la piel y tejidos subcutáneos	Frecuente	Erupción cutánea, prurito
Del tejido músculo-esquelético	Infrecuente	Artalgia, dolor muscular
Alteraciones generales	Frecuente	Cansancio
Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio	Frecuente	Aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST), aumento del nivel de creatinfosfocinasa (CPK)

Lamivudina + tenofovir

Las reacciones adversas consideradas posiblemente relacionadas con el uso de lamivudina o tenofovir se indican por sistemas orgánicos, clases de órganos y frecuencia absoluta de aparición.

La frecuencia de aparición se define de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100 – < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000 – < 1/100), rara (≥ 1/10 000 – < 1/1000), muy rara (< 1/10 000), desconocida (la frecuencia no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema sanguíneo y del sistema linfático: poco frecuente: neutropenia, anemia (a veces grave), trombocitopenia; muy rara: aplasia eritroide verdadera.

Del metabolismo: muy frecuente: hipofosfatemia; rara: acidosis láctica; desconocida: hipokalemia.

Del sistema nervioso: muy frecuente: mareo; frecuente: cefalea, insomnio; muy rara: neuropatía periférica (parestesia).

Del sistema respiratorio: frecuente: tos, síntomas de resfriado; muy rara: disnea.

Del tubo digestivo: muy frecuente: diarrea, náuseas, vómitos; frecuente: dolor abdominal/espasmos, flatulencia; rara: pancreatitis, aumento del nivel de amilasa en suero.

Del sistema hepatobiliar: poco frecuente: aumento transitorio de los niveles de enzimas hepáticas; rara: hepatitis; desconocida: esteatosis hepática.

De la piel y del tejido subcutáneo: frecuente: erupción cutánea, alopecia; desconocida: rabdomiólisis, osteomalacia (que se manifiesta como dolor óseo y rara vez conduce a fracturas), debilidad muscular, miopatía, necrosis ósea.

Del sistema urinario: rara: insuficiencia renal aguda, insuficiencia renal, tubulopatía renal proximal (incluido el síndrome de Fanconi), aumento de la creatinina en suero; muy rara: necrosis tubular aguda; desconocida: nefritis (incluyendo nefritis intersticial aguda), diabetes insípida nefrogénica.

Trastornos generales: frecuente: fatiga, malestar general, fiebre; muy rara: astenia; desconocida: síndrome de reconstitución inmune.

Otros: aumento de fatiga, malestar general, fiebre.

Como consecuencia de la tubulopatía renal proximal pueden ocurrir las siguientes reacciones adversas mencionadas anteriormente: rabdomiólisis, osteomalacia (que se manifiesta como dolor óseo y rara vez conduce a fracturas), hipokalemia, debilidad muscular, miopatía e hipofosfatemia. Estas reacciones no se consideran causalmente relacionadas con el uso de tenofovir disoproxil fumarato en ausencia de tubulopatía renal proximal.

En pacientes con hepatitis B se han observado signos clínicos y de laboratorio de empeoramiento de la hepatitis tras la interrupción del tratamiento antiviral. Con el uso de medicamentos antirretrovirales combinados se han notificado alteraciones del metabolismo, tales como hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, resistencia a la insulina, hiperglucemia e hiperlactatemia.

La terapia antirretroviral combinada se ha asociado con redistribución de la grasa corporal (lipodistrofia) en pacientes con infección por VIH, incluyendo pérdida de grasa periférica y subcutánea, aumento de grasa intraabdominal y visceral, hipertrofia de las glándulas mamarias y acumulación de grasa en la región dorso-cervical («joroba de búfalo»).

Periodo de validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños, a una temperatura no superior a 30 °C, en el envase original.

Envase. 30 comprimidos recubiertos con película, en frasco de plástico con tapa y con control de apertura. Un frasco de plástico en caja de cartón junto con el prospecto para uso médico.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante. Aurobindo Pharma Limited, Unidad–VII / Aurobindo Pharma Limited–Unidad VII.

Dirección del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Zona Económica Especial, TSIIC, Parcela Nº S1, Sy. Nº 411/R, 425/R, 434/R, 435/R y 458/R, Green Industrial Park, Poblado Polepally, Mandal Jedcherla, Distrito Mahabubnagar, Estado Telangana, 509302, India / Special Economic Zone, TSIIC, Plot No. S1, Sy. Nos., 411/R, 425/R, 434/R, 435/R and 458/R, Green Industrial Park, Polepally Village, Jedcherla Mandal, Mahabubnagar District, Telangana State, 509302, India.