Доксорубицин-виста: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства Доксорубицин-Виста (Doxorubicine-Vista)

Состав:

действующее вещество: doxorubicin;

1 мл концентрата содержит 2 мг доксорубицина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, раствор кислоты хлористоводородной 0,1 М, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические и иммуномодулирующие средства. Цитотоксические антибиотики и родственные вещества. Код АТХ L01D В01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Доксорубицин — цитотоксический антрациклиновый антибиотик, выделенный из культуры Streptomyces peucetius var. caesius. В настоящее время доксорубицин получают полусинтетическим путем из даунорубицина.

Точный механизм действия окончательно не выяснен. Предполагается, что доксорубицин проявляет своё противоопухолевое действие посредством цитотоксических механизмов, особенно за счёт интеркаляции в ДНК, ингибирования фермента топоизомеразы II, а также образования активных форм кислорода (АФК). Все эти механизмы оказывают неблагоприятное влияние на синтез ДНК: интеркаляция молекулы доксорубицина приводит к подавлению РНК- и ДНК-полимераз за счёт нарушения распознавания оснований и последовательностной специфичности. Ингибирование топоизомеразы II вызывает одно- и двухцепочечные разрывы спирали ДНК. Расщепление ДНК также возникает в результате химической реакции с высокоактивными формами кислорода, такими как гидроксильный радикал ОН*, что приводит к мутагенезу и хромосомным аберрациям.

Специфичность токсичности доксорубицина, по-видимому, связана в первую очередь с пролиферативной активностью здоровых тканей. Таким образом, костный мозг, желудочно-кишечный тракт и половые железы являются основными поражаемыми нормальными тканями.

Одной из главных причин неэффективности лечения доксорубицином и другими антрациклинами является развитие резистентности. Для преодоления клеточной резистентности к доксорубицину следует применять антагонисты кальция, например верапамил, поскольку первичной мишенью является клеточная мембрана. Верапамил блокирует медленные кальциевые каналы и может усиливать клеточное поглощение доксорубицина. Следует отметить, что при комбинированном применении доксорубицина и верапамила наблюдаются тяжёлые токсические эффекты.

Фармакокинетика.

Распределение

После внутривенного введения доксорубицин быстро исчезает из крови и широко распространяется по тканям, включая лёгкие, печень, сердце, селезёнку, лимфатические узлы, костный мозг и почки. Объём распределения составляет приблизительно 25 л/кг. Степень связывания с белками плазмы крови составляет 60–70 %.

Доксорубицин не проникает через гематоэнцефалический барьер, однако при наличии метастазов в головном мозге или лейкозной церебральной диссеминации в ликворе могут достигаться более высокие концентрации препарата. Доксорубицин быстро проникает в асцитическую жидкость, где достигает более высоких концентраций, чем в плазме. Доксорубицин выделяется в грудное молоко.

Выведение

Выведение доксорубицина из крови имеет трёхфазный характер с периодами полувыведения 12 минут (фаза распределения), 3,3 часа и 30 часов. Доксорубицин подвергается быстрому метаболизму в печени. Основным метаболитом является менее активный 13-дигидропроизводный доксорубицином. Другими метаболитами являются деоксирубомицинагликон, глюкуронидный и сульфатный конъюгаты. Примерно 40–50 % дозы выводится с желчью в течение 7 дней, из которых около половины выводится из организма в неизменённом виде, а остальная часть — в виде метаболитов. Только 5–15 % введённой дозы выводится с мочой.

Особые группы пациентов

Поскольку выведение доксорубицина осуществляется в основном через печень, дисфункция печени приводит к замедленной экскреции, а следовательно, к увеличению задержания и накопления препарата в плазме крови и тканях.

Хотя почечная экскреция является второстепенным путём выведения доксорубицина, тяжёлая почечная недостаточность может влиять на полное выведение препарата.

В исследовании среди пациентов с избыточной массой тела (>130 % от идеальной массы тела) клиренс доксорубицина был снижен, а период полураспада увеличивался по сравнению с контрольной группой пациентов с нормальной массой тела.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение широкого спектра неопластических заболеваний, включая острую лейкемию, лимфому, злокачественные новообразования у детей и солидные опухоли у взрослых, в частности рак молочной железы и легких.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к другим компонентам лекарственного средства, другим антрациклиновым или антрацендионовым препаратам. Беременность, период грудного вскармливания.

При внутривенном введении:

Персистирующая миелосупрессия; тяжелые нарушения функции печени; тяжелые нарушения функции миокарда; нестабильная стенокардия; недавно перенесенный инфаркт миокарда; тяжелая аритмия; сердечная недостаточность IV степени; острая воспалительная кардиомиопатия; острый инфаркт миокарда; острая инфекция; тяжелый стоматит, спровоцированный предыдущей терапией цитотоксическими средствами и/или облучением (в том числе у пациентов с высоким риском кровотечения); наличие язв полости рта; предвестниками может быть ощущение жжения, продолжение лечения при наличии этого симптома не рекомендуется; острое развитие сердечной недостаточности; предыдущая терапия максимальными кумулятивными дозами доксорубицина, даунорубицина, эпирубицина, идарубицина и/или другими антрациклиновыми или антрацендионовыми препаратами.

При внутрипузырном введении:

инфекции мочевыводящих путей; воспаление мочевого пузыря; гематурия.

Не применять интравезикально для лечения рака мочевого пузыря у пациентов со стенозом уретры, при котором невозможна катетеризация; у пациентов с инвазивными опухолями, проникшими через стенки мочевого пузыря.

Особые меры безопасности.

Доксорубицин — это сильнодействующее цитотоксическое лекарственное средство, которое могут назначать, готовить и вводить только специалисты, прошедшие обучение по безопасному применению препарата. Содержимое флакона находится под отрицательным давлением для уменьшения образования аэрозоля при восстановлении раствора, поэтому следует соблюдать особую осторожность при введении иглы. Необходимо избегать вдыхания аэрозоля, образующегося при восстановлении раствора.

При применении доксорубицина следует соблюдать следующие инструкции.

Приготовление:

Цитостатики готовятся для применения только персоналом, прошедшим обучение по безопасному обращению с такими лекарственными средствами. Перед началом работы следует ознакомиться с соответствующими действующими инструкциями.
Беременным женщинам запрещается работать с этим лекарственным средством.
Персонал, работающий с доксорубицином, должен использовать защитную одежду: очки, халат, одноразовые перчатки и маски.
Для растворения препарата следует использовать соответствующую зону (желательно под ламинарным потоком воздуха). Рабочую поверхность необходимо покрыть одноразовой впитывающей бумагой с пластиковой основой.
Все материалы, используемые для растворения, введения или уборки, включая перчатки, следует собирать в пакеты, предназначенные для высокотоксичных отходов, с целью последующей высокотемпературной утилизации (700 °C).
Необходимо всегда мыть руки после снятия перчаток.

Загрязнение:

При попадании препарата на кожу загрязненный участок следует тщательно промыть водой с мылом или раствором натрия бикарбоната. Однако при этом не следует использовать щетку. Мягкий крем можно использовать для лечения транзиторного кожного зуда.
При попадании лекарственного средства в глаза следует промыть глаз (глаза), придерживая веки, большим количеством воды не менее 15 минут или обычным раствором натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0,9 %). Затем необходимо обратиться к врачу.
Раствор, пролитый или вытекший, следует разбавить раствором натрия хлорида с 1 % активного хлора или фосфатным буфером (pH>8) до обесцвечивания раствора. Использовать ткань/губку, хранящуюся в указанном месте. Промыть дважды водой. Положить всю ткань в пластиковый пакет и герметично закрыть для сжигания.

Утилизация:

Препарат предназначен только для одноразового использования. Любой неиспользованный продукт или отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными требованиями. Следует соблюдать инструкции по работе с цитостатическими лекарственными средствами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Доксорубицин применяют преимущественно в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Может наблюдаться аддитивный эффект токсичности, особенно в отношении влияния на костный мозг/гематологию и желудочно-кишечный тракт. При применении доксорубицина в комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксичными соединениями или в комбинации с другими препаратами, влияющими на сердце (например, блокаторами кальциевых каналов и верапамилом), в период лечения необходимо контролировать функцию сердца. Максимальная концентрация доксорубицина в плазме крови, терминальный период полувыведения и объем распределения могут увеличиваться при одновременном применении верапамила. Изменения функции печени вследствие сопутствующей терапии могут изменять метаболизм и фармакокинетику доксорубицина, терапевтическую эффективность и/или токсичность. При применении доксорубицина после или в сочетании с другими кардиотоксичными или противоопухолевыми (особенно миелотоксичными) препаратами требуется осторожность. Одновременное применение других противоопухолевых препаратов, таких как антрациклины (даунорубицин, эпирубицин, идарубицин), цисплатин, циклофосфамид, циклоспорин, цитарабин, дакарбазин, дактиномицин, паклитаксел, 5-фторурацил, митомицин С и таксаны, усиливает риск вызванной доксорубицином застойной сердечной недостаточности. Препараты нельзя смешивать в одном шприце.

Клозапин увеличивает риск и тяжесть гематологической токсичности доксорубицина.

Если терапия с применением доксорубицина проводится после лечения циклофосфамидом, это может не только увеличить кардиотоксический эффект, но и усугубить геморрагический цистит.

Поскольку доксорубицин быстро метаболизируется и преимущественно выводится с желчью, при одновременном применении гепатотоксических химиотерапевтических средств (например, 6-меркаптопурин, метотрексат, стрептозоцин) токсичность доксорубицина может увеличиваться вследствие снижения печеночного клиренса препарата. Дозировку доксорубицина следует корректировать, если сопутствующая терапия гепатотоксическими лекарственными средствами является обязательной.

При комбинированной терапии циклоспорином в высоких дозах и доксорубицином концентрация обоих соединений в сыворотке крови повышается. Комбинированная терапия циклоспорином и доксорубицином может привести к взаимному снижению метаболизма и клиренса обоих веществ с последующим увеличением их содержания в крови. Это может вызвать более выраженное угнетение функции костного мозга и чрезмерную иммуносупрессию.

Применение вместе с препаратами, влияющими на миелоидную функцию (в т.ч. антиретровирусные препараты, амиодарон, фенитоин, цитостатики, сульфаниламиды, производные амидопирина, хлорамфеникол), может вызвать нарушение функции кроветворения. В случае необходимости дозировку доксорубицина следует скорректировать. Токсические эффекты, вызванные терапией с применением доксорубицина, могут усиливаться при его применении в комбинации с другими цитостатиками (такими как цитарабин, цисплатин, циклофосфамид).

При комбинированной терапии доксорубицином и цитостатиками (в т.ч. цитарабином, цисплатином) усиливаются токсические эффекты на организм пациента.

Следует избегать комбинации доксорубицина с амфотерицином В из-за возникновения ярко выраженной нефротоксичности.

При применении доксорубицина вместе с ритонавиром сообщалось о повышении уровня доксорубицина в сыворотке крови.

Применение барбитуратов может привести к ускоренному выведению доксорубицина из плазмы крови.

Абсорбция противосудорожных средств (например, карбамазепина, фенитоина, вальпроата) снижается после одновременного применения доксорубицина.

Применение лекарственных средств, которые задерживают выведение мочевой кислоты (например, сульфаниламиды и некоторые диуретики), может привести к гиперурикемии. Лечение с применением доксорубицина может привести к увеличению уровня мочевой кислоты в плазме крови. Таким образом, может возникнуть необходимость в коррекции дозы лекарственных средств, снижающих уровень мочевой кислоты.

Доксорубицин может снизить биодоступность при пероральном приеме дигоксина. Поэтому следует регулярно контролировать уровень дигоксина в плазме крови во время терапии доксорубицином.

Во время лечения с применением доксорубицина гидрохлорида пациентам не следует проводить вакцинацию. Риск увеличивается у пациентов с иммунитетом, ослабленным вследствие основного заболевания. Во время лечения доксорубицином пациенты также должны избегать контакта с лицами, которым недавно была проведена вакцинация против полиомиелита.

Доксорубицин взаимодействует с гепарином и 5-фторурацилом, что приводит к выпадению осадка и потере эффективности обоих препаратов.

Доксорубицин метаболизируется с участием цитохромов P450 CYP3A4 и CYP2D6, а также P-гликопротеина (P-gp). Отмечаются клинически значимые проявления взаимодействия с ингибиторами CYP3A4, CYP2D6 и/или P-gp (например, с верапамилом), что приводит к повышению концентрации и клинического эффекта доксорубицина. Концентрация доксорубицина может снижаться индукторами CYP3A4 (например, фенобарбиталом, фенитоином, зверобоем) и индукторами P-gp.

Применение циклоспорина с доксорубицином может привести к увеличению AUC как для доксорубицина, так и для доксорубицинола, вероятно, за счет снижения клиренса исходного вещества препарата и уменьшения метаболизма доксорубицинола (может потребоваться коррекция дозы).

При одновременном введении циклоспорина клиренс доксорубицина снижается примерно на 50 %. AUC доксорубицина увеличивается на 55 %, AUC доксорубицинола — на 350 %. При помощи этой комбинации можно снизить дозу доксорубицина на 40 %. Циклоспорин, как и верапамин, ингибирует CYP3A4 и Р-гликопротеин, что может объяснять взаимодействие. Это приводит к увеличению выраженности побочных реакций. Сочетание циклоспорина с доксорубицином вызывает более стойкую и продолжительную гематологическую токсичность, чем при применении доксорубицина в качестве монотерапии. Также имеются сообщения о случаях комы и судорог при одновременном введении циклоспорина и доксорубицина.

Ингибиторы цитохрома Р450 (например, циметидин) также снижают клиренс из плазмы крови и увеличивают AUC доксорубицина, возможно, за тем же механизмом, который предполагается для циклоспорина. Это может привести к увеличению выраженности нежелательных реакций. Напротив, индукторы цитохрома Р450 (например, фенобарбитал и рифампицин) снижают уровень доксорубицина в плазме крови и, таким образом, могут приводить к снижению эффективности.

Доксорубицин является сильнодействующим радиосенсибилизатором, и анамнестический радиационный феномен, вызванный им, может угрожать жизни. Любые процедуры, связанные с лучевой терапией, одновременные или последовательные, могут усиливать кардиотоксический или гепатотоксический эффект доксорубицина. Это также относится к комбинированной терапии с применением кардиотоксичных или гепатотоксичных средств.

При комбинированной терапии доцетакселом и доксорубицином выше вероятность развития нейтропении.

При комбинированной терапии доксорубицином и циклофосфамидом, паклитакселом, доцетакселом, ритуксимабом, трастузумабом или зосуквидаром токсические эффекты могут усиливаться. Пациенты, которые применяют антрациклины (например, доксорубицин) после прекращения терапии другими кардиотоксичными препаратами, особенно с длительным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также имеют повышенный риск развития кардиотоксичности. Сообщалось, что период полувыведения трастузумаба варьируется. Трастузумаб может оставаться в системе кровообращения до 7 месяцев. Поэтому врачам следует по возможности воздерживаться от назначения терапии с применением антрациклинов в течение периода до 7 месяцев после прекращения применения трастузумаба. Если антрациклины назначаются ранее этого срока, следует тщательно контролировать функцию сердца.

Одновременное применение антрациклинов и трастузумаба следует ограничить проведению хорошо контролируемого клинического исследования с мониторингом состояния сердца. Пациенты, которые ранее принимали антрациклины, также имеют риск возникновения кардиотоксичности при лечении с применением трастузумаба, несмотря на то, что риск ниже, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.

Если до начала введения доксорубицина применяли паклитаксел, это может привести к увеличению концентрации доксорубицина и/или его метаболитов. Некоторые данные указывают на меньшее увеличение концентраций, если доксорубицин применять перед паклитакселом. Совместное введение паклитаксела вызывает снижение клиренса доксорубицина и повышение частоты случаев нейтропении и стоматита.

Усиление нейтропении и тромбоцитопении было зарегистрировано после одновременного применения прогестерона.

Повышение (21–47 %) или отсутствие изменения показателя AUC доксорубицина наблюдалось при совместном применении сорафениба в дозе 400 мг дважды в сутки. Клиническая значимость этих данных неизвестна.

Особенности применения.

Лечение доксорубицином должно проводиться под контролем опытного онколога. Рекомендуется, чтобы по крайней мере первый этап терапии доксорубицином проходил в условиях стационара, поскольку в этот период пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и регулярном контроле основных лабораторных показателей. Дозы доксорубицина следует определять с учётом типа опухоли, функции сердца и печени, а также сопутствующей химиотерапии. Перед началом лечения доксорубицином необходимо провести обследование функции сердца и печени, а также анализ крови с определением основных гематологических показателей.

Особую осторожность следует соблюдать у пациентов, которым ранее, в настоящее время или в будущем проводилась лучевая терапия. При применении доксорубицина возможна тяжёлая местная реакция в областях облучения. Сообщалось о связанной с этим тяжёлой, иногда летальной гепатотоксичности.

Предыдущее облучение средостения повышает кардиотоксичность доксорубицина. В этом случае не следует превышать максимальную кумулятивную общую дозу 400 мг/м² площади поверхности тела.

До или во время терапии доксорубицином следует провести следующие исследования (частота их проведения зависит от общего состояния пациента, назначенной дозы и сопутствующей терапии): флюорографию грудной клетки; ЭКГ; мониторинг функции сердца (фракции выброса левого желудочка, например, с помощью ЭКГ, УЗИ сердца и многоканальной радионуклидной ангиографии); ежедневный осмотр полости рта и глотки для выявления язв слизистых оболочек; анализы крови (для определения гематокрита, тромбоцитов, гематологических показателей, АЛТ, АСТ, ЛДГ, билирубина, мочевой кислоты). При наличии в анамнезе гепатита B или гепатита C (при необходимости — провести тест на антитела) необходимо проводить печеночные пробы во время и после лечения, поскольку возможна реактивация заболевания.

Тяжёлые инфекции и/или кровотечения необходимо быстро и эффективно лечить. Существующие инфекции следует лечить до начала терапии.

Состояние пациента должно восстановиться после острого токсического воздействия предыдущего лечения цитотоксическими средствами (например, при стоматите, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованной инфекции) перед началом лечения доксорубицином.

У пациентов с ожирением (т.е. более 130 % идеальной массы тела) системный клиренс доксорубицина снижен.

При терапии доксорубицином тошнота, рвота и воспаление слизистых оболочек часто бывают тяжёлыми и требуют соответствующего лечения.

Доксорубицин не следует вводить интратекально, внутримышечно, подкожно или в виде длительной инфузии (поскольку имеются сообщения о том, что доксорубицин в комбинации с гепарином и 5-фторурацилом образует осадок); также его нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Экстравазация

Экстравазация доксорубицина вызывает тяжёлое поражение тканей (пузырьковая сыпь, тяжёлый целлюлит) и прогрессирующий некроз тканей. Симптомами экстравазации являются боль и/или жжение в месте внутривенного введения препарата. При подозрении на экстравазацию необходимо немедленно прекратить введение доксорубицина и продолжить его введение в другую вену. Боль можно облегчить путём охлаждения области в течение 24 часов. Сообщалось о применении в таких случаях с различной эффективностью следующих мер: промывание солевым раствором, местное введение кортикостероидных средств или раствора натрия бикарбоната (8,4 %), а также применение диметилсульфоксида. Положительный эффект обеспечивается местным нанесением 1 % мази гидрокортизона. Необходимо проводить тщательный мониторинг состояния пациента в течение нескольких недель после возникновения экстравазации. При экстравазации следует проконсультироваться со специалистом по пластической хирургии относительно необходимости широкого рассечения поражённой области.

Кардиотоксичность

Лечение антрациклинами связано с риском кардиотоксичности, которая может проявляться в виде ранних (острых) и поздних (отсроченных) симптомов.

Проявления ранней (острой) кардиотоксичности. Ранние проявления кардиотоксического действия доксорубицина в основном представляют собой синусовую тахикардию и/или неспецифические изменения сегмента ST-T на ЭКГ. Также сообщалось о тахиаритмиях, включая желудочковые экстрасистолы, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также атриовентрикулярную блокаду и блокаду ножек пучка Гиса. Обычно эти проявления не сопровождаются развитием отсроченной кардиотоксичности и, как правило, не требуют прекращения лечения доксорубицином.

Поздние (отсроченные) проявления кардиотоксичности. Отсроченная кардиотоксичность, как правило, возникает в поздний период применения препарата или через 2–3 месяца после завершения лечения. Однако сообщалось о развитии более поздних проявлений через несколько месяцев или лет после окончания терапии. Отдалённая кардиомиопатия проявляется снижением фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отёк лёгких, периферические отёки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, плевральный выпот и ритм галопа. Также отмечались подострые проявления, такие как перикардит/миокардит. Наиболее тяжёлой и опасной для жизни формой антрациклиновой кардиомиопатии является ЗСН, которая является кумулятивным дозозависимым проявлением токсичности препарата.

Риск развития сердечной недостаточности у онкологических пациентов, получавших доксорубицин, сохраняется на протяжении всей жизни. Сердечная недостаточность, вызванная доксорубицином, может быть резистентной к традиционному лечению.

При превышении максимальной кумулятивной дозы (для взрослых — 550 мг/м² поверхности тела, при предыдущем облучении грудной клетки или одновременном применении алкилирующих средств — 400 мг/м² поверхности тела) показатель антрациклиновой кардиомиопатии быстро возрастает даже при отсутствии предшествующих факторов риска. Однако в отдельных случаях кардиотоксичность наблюдалась при применении значительно более низких общих доз. После применения кумулятивной дозы 550 мг/м² поверхности тела, например, у пациентов наблюдается 5 % риск развития тяжёлой сердечной недостаточности. Кроме того, перед каждым курсом терапии у таких пациентов необходимо измерять фракцию выброса левого желудочка.

У пациентов с кардиологическими заболеваниями после лучевой терапии области сердца или средостения, а также при лечении другими кардиотоксичными неантрациклиновыми противоопухолевыми препаратами кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м² поверхности тела, также необходим тщательный мониторинг функции сердца.

Пациентам из группы повышенного риска развития кардиологической патологии доксорубицин рекомендуется вводить в виде 24-часовых непрерывных внутривенных инфузий, а не инъекций. При таком способе введения кардиотоксические эффекты наблюдаются реже, а эффективность лечения не снижается.

Риск развития кардиотоксических поражений выше у пациентов, получавших лучевую терапию на область средостения или перикарда, ранее лечившихся антрациклинами и/или антрацендионами, у пациентов с кардиологическими заболеваниями в анамнезе, у пожилых пациентов (старше 70 лет) и у детей (младше 15 лет).

Кардиотоксические эффекты могут проявляться при дозах ниже рекомендованной максимальной кумулятивной дозы. Необратимая ЗСН может развиться даже при общей дозе 240 мг/м² поверхности тела. Поэтому при определении допустимой кумулятивной дозы для каждого пациента следует учитывать предыдущую или сопутствующую терапию другими потенциально кардиотоксичными препаратами, в частности циклофосфамидом (внутривенно), митомицином С или дакарбазином, другими антрациклинами (например, даунорубицином), а также лучевую терапию на область средостения или перикарда.

Сообщалось о развитии острых тяжёлых аритмий во время или через несколько часов после введения доксорубицина.

При лечении доксорубицином могут наблюдаться такие изменения ЭКГ, как снижение амплитуды комплекса и удлинение систолического интервала, а также снижение фракции выброса левого желудочка.

Особая осторожность необходима при лечении доксорубицином пациентов с кардиологическими заболеваниями в анамнезе (такими как недавний инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, перикардит, аритмии), а также пациентов, получавших другие кардиотоксичные препараты, например циклофосфамид.

Необходимо учитывать кумулятивную дозу при применении препарата для лечения детей, которые в целом переносят более низкие общие дозы, получали дополнительную лучевую терапию и которые на момент начала терапии были очень молодого возраста, у которых сопутствующая терапия вызывает особенно высокий риск более позднего развития кардиотоксичности с вентрикулярной дисфункцией, сердечной недостаточностью и/или угрожающей жизни аритмией. Девочки по сравнению с мальчиками более склонны к развитию отсроченной кардиотоксичности после лечения доксорубицином.

Особой осторожности следует придерживаться также при лечении детей в возрасте до 2 лет и пациентов, ранее получавших лечение сердечных заболеваний (ишемическая болезнь сердца, сердечная недостаточность), а также принимавших гипертермические препараты.

Существует вероятность того, что токсическое действие доксорубицина и других антрациклинов или антрацендионов может быть аддитивным.

Контроль функции сердца

Функцию сердца необходимо оценивать до начала лечения доксорубицином, регулярно контролировать в процессе лечения, а также проверять после окончания терапии доксорубицином. Существует риск развития антрациклиновой кумулятивной дозозависимой кардиомиопатии. Поэтому максимальная кумулятивная доза не должна превышать 450–550 мг/м². При дозах выше этого уровня риск развития сердечной недостаточности значительно возрастает. Кардиотоксичность, индуцированная доксорубицином, обычно развивается во время лечения или в течение двух месяцев после прекращения терапии, но были и случаи поздних осложнений (от нескольких месяцев до нескольких лет после лечения). Рекомендуется проводить ЭКГ-исследование до и после каждого введения препарата. Такие изменения ЭКГ, как депрессия или инверсия зубца Т, депрессия сегмента ST или аритмии, являются обычными признаками острой, но транзиторной (обратимой) токсичной реакции доксорубицина и не являются основанием для приостановления терапии препаратом. Однако стойкое снижение амплитуды комплекса QRS и удлинение систолического интервала считаются признаками развития кардиотоксических поражений, вызванных антрациклинами. При снижении амплитуды комплекса QRS на 30 % или снижении фракции укорочения на 5 % рекомендуется прекратить лечение доксорубицином.

Наиболее характерным признаком риска развития кардиомиопатии является снижение ФВЛЖ. Риск может быть уменьшен при регулярном мониторинге ФВЛЖ в течение курса лечения и немедленном прекращении применения препарата при первых признаках ухудшения функции сердца. Подходящие количественные методы для регулярной оценки функции сердца (величины ФВЛЖ) включают многоканальную радиоизотопную ангиографию (MUGA) или эхокардиографию (ЭхоКГ). Рекомендуется оценить исходное состояние сердца с помощью ЭКГ и многоканальной радиоизотопной ангиографии или ЭхоКГ, особенно у пациентов, имеющих факторы риска повышенной кардиотоксичности. Необходимо регулярное определение ФВЛЖ с помощью многоканальной радиоизотопной ангиографии или ЭхоКГ, особенно при применении высоких кумулятивных доз антрациклинов. Регулярный контроль функции сердца с использованием указанных методик следует проводить на протяжении всего курса лечения.

Вероятность развития ЗСН, оцениваемая в пределах примерно 1–2 % при применении кумулятивной дозы 300 мг/м², медленно возрастает с увеличением общей кумулятивной дозы до 450–550 мг/м². Далее риск развития ЗСН резко возрастает, поэтому не рекомендуется превышать максимальную кумулятивную дозу 550 мг/м².

Необходимо проводить исследование ФВЛЖ до начала лечения и повторять его после каждой кумулятивной дозы примерно 100 мг/м² и при возникновении клинических признаков сердечной недостаточности. Обычно абсолютное снижение ФВЛЖ на ≥10 % или ниже 50 % у пациентов с нормальными исходными значениями ФВЛЖ является признаком ухудшения функции сердца. Риск кардиотоксичности возрастает у пациентов, ранее получавших лучевую терапию средостения, у пациентов, ранее получавших другие антрациклины и/или антрацендионы, у пациентов в возрасте от 70 лет или младше 15 лет, у пациентов с сердечными заболеваниями в анамнезе. В таких случаях следует с осторожностью назначать длительное лечение доксорубицином. Риск возникновения кардиотоксичности может возрастать у пациентов, получавших предыдущее или сопутствующее лечение с применением других потенциально кардиотоксичных средств, например внутривенное введение циклофосфамида в высоких дозах, лучевая терапия в области средостения или применение соединений, родственных антрациклинам, таких как даунорубицин.

Сообщалось о развитии тяжёлой аритмии во время или через несколько часов после введения доксорубицина.

Изменения в показателях ЭКГ, такие как депрессия или отрицательный зубец Т, снижение сегмента ST или аритмии, обычно являются признаками острого, но кратковременного (обратимого) токсического эффекта и не считаются показанием к прекращению терапии доксорубицином. Однако снижение амплитуды комплекса QRS и удлинение систолического интервала считаются более значимыми признаками антрациклиновой кардиотоксичности.

Факторы риска развития кардиотоксичности включают активные или латентные сердечно-сосудистые заболевания, ранее проведённую или сопутствующую лучевую терапию средостения или перикардиальной зоны, предыдущее лечение антрациклинами или антрацендионами, одновременное применение препаратов, способных подавлять сократительную функцию сердца или кардиотоксичных препаратов (например, трастузумаба). Антрациклины, включая доксорубицин, не следует назначать в комбинации с другими кардиотоксичными препаратами, за исключением случаев, когда возможен тщательный контроль функции сердца. Пациенты, получающие антрациклины после прекращения лечения другими кардиотоксичными препаратами, особенно с длительным периодом полувыведения, такими как трастузумаб, также могут иметь повышенный риск развития кардиотоксичности. Сообщалось, что период полувыведения трастузумаба варьируется. Трастузумаб может оставаться в системе кровообращения до 7 месяцев. Поэтому врачам следует по возможности воздерживаться от назначения терапии антрациклинами в течение 7 месяцев после прекращения применения трастузумаба.

Если антрациклины назначаются ранее этого срока, необходимо тщательно контролировать функцию сердца.

Функцию сердца следует особенно тщательно контролировать у пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, а также у пациентов, имеющих факторы риска. Однако доксорубицин может вызвать проявления кардиотоксичности и при применении низких кумулятивных доз или при отсутствии указанных факторов риска.

У детей и подростков выше риск возникновения отдалённых проявлений кардиотоксичности в результате применения доксорубицина. Вероятность кардиотоксичности у женщин выше, чем у мужчин. Для контроля такого действия препарата рекомендованы регулярные кардиологические обследования.

Токсическое действие доксорубицина и других антрациклинов или антрацендионов может быть аддитивным.

Симптомы сердечных заболеваний могут также проявляться в период беременности у женщин, которые ранее лечились доксорубицином (до 20 лет), даже если у них ранее не было признаков побочных реакций со стороны сердца. Сообщалось о случаях ЗСН и отёка лёгких. Женщин, ранее лечившихся доксорубицином, при наступлении беременности необходимо наблюдать на предмет побочных реакций со стороны сердца.

1 мл раствора доксорубицина гидрохлорида 2 мг/мл содержит 3,54 мг натрия.

Миелосупрессия

Как и другие цитотоксические препараты, доксорубицин может вызывать миелосупрессию. Поскольку при терапии доксорубицином часто наблюдается подавление функции костного мозга, необходим мониторинг гематологических показателей. При комбинированной химиотерапии миелосупрессия может быть более выраженной вследствие аддитивного действия препаратов. Чаще всего развивается нейтропения, реже — тромбоцитопения и анемия. Дозозависимая обратимая лейкопения и/или гранулоцитопения (нейтропения) являются основными проявлениями гематологической токсичности доксорубицина и наиболее частым острым дозолимитирующим эффектом препарата. Минимальное количество форменных элементов крови наблюдается через 10–14 дней после введения доксорубицина. Гематологические показатели обычно нормализуются через 21 день после введения препарата. Также могут возникать тромбоцитопения и анемия. Клиническими проявлениями тяжёлой миелосупрессии являются лихорадка, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия. Возможен летальный исход. Доксорубицин не следует применять при наличии миелосупрессии тяжёлой степени; необходимо снизить дозы или прекратить введение.

Контроль показателей крови. Перед началом каждого цикла лечения необходимо проводить дифференциальный анализ крови на уровень лейкоцитов, эритроцитов и тромбоцитов. Подавление функции костного мозга, вызванное применением доксорубицина гидрохлорида, в первую очередь влияет на показатели уровня лейкоцитов. Уровень лейкоцитов требует тщательного мониторинга, поскольку тяжёлое нарушение функции костного мозга может привести к развитию суперинфекций и кровотечений. Возможен развитие тяжёлой лейкопении при применении доз, рекомендованных для лечения солидных опухолей (при лечении с применением полной дозы доксорубицина гидрохлорида ожидается уровень лейкоцитов 1000/мм³ или ниже). Лейкопения наиболее выражена на 10–14-й день после начала лечения, в большинстве случаев уровень лейкоцитов возвращается к норме на 21-й день. Лечение нельзя начинать или продолжать, если уровень сегментоядерных гранулоцитов составляет менее 2000/мм³. При лечении острого лейкоза этот показатель может быть ниже, в зависимости от обстоятельств. Кроме того, необходимо проводить регулярное гематологическое исследование в связи с риском развития вторичного лейкоза после лечения противоопухолевыми средствами. Ремиссия острого лейкоза может достигаться при ранней диагностике и лечении с помощью соответствующей схемы химиотерапии. В результате тяжёлой миелосупрессии могут развиваться кровотечения или суперинфекция, что указывает на необходимость снижения доз или приостановления терапии доксорубицином.

Поскольку доксорубицин действует как иммуносупрессор, следует принимать меры для предотвращения развития вторичной инфекции.

Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз, с предлейкемической фазой или без неё, отмечался у пациентов, получавших антрациклины. Вторичный лейкоз чаще развивается при применении этих препаратов в комбинации с повреждающими ДНК антинеопластическими средствами, когда пациенты тяжело перенесли предыдущее лечение цитотоксическими препаратами или при увеличении доз антрациклинов. При таких лейкозах латентный период может длиться от 1 до 3 лет.

Поражения со стороны желудочно-кишечного тракта

Доксорубицин обладает эметогенными свойствами. Воспаление слизистой оболочки или стоматит обычно возникают вскоре после начала лечения и в тяжёлых случаях могут прогрессировать до язв слизистых оболочек в течение нескольких дней. Большинство пациентов выздоравливают от этих побочных эффектов в течение третьей недели терапии. Доксорубицин не следует назначать при воспалениях, язвах, диарее.

У пациентов с острым нелимфоцитарным лейкозом, проходящих курс полихимиотерапии, включающей доксорубицин и цитарабин в течение 3 дней, могут наблюдаться язвы или некроз толстой кишки. Эти проявления могут привести к летальному исходу вследствие геморрагии и интеркуррентных инфекций.

Вторичные новообразования в полости рта

Были сообщения об очень редких случаях рака полости рта у пациентов, проходивших длительное (более 1 года) лечение доксорубицином или получавших суммарную дозу препарата, превышавшую 720 мг/м². Случаи вторичного рака полости рта диагностировались как во время лечения доксорубицином, так и в течение 6 лет после применения последней дозы. Пациентов следует регулярно обследовать на наличие язв полости рта или любого дискомфорта, которые могут свидетельствовать о вторичном раке полости рта.

Кожные реакции в месте введения

Флебосклероз может возникать при введении в мелкие вены или при повторном введении в одну и ту же вену. Строгое соблюдение установленного способа введения снижает риск флебита/тромбофлебита в месте введения.

Лёгочная токсичность

При комбинированной химиотерапии с другими цитостатиками (например, гемцитабином, блеомицином, таксанами или ритуксимабом), в том числе в сочетании с лучевой терапией на область средостения, а также при лечении пациентов с предрасположенностью к лёгочным заболеваниям необходимо учитывать возможность токсического действия доксорубицина на лёгкие.

Гиперурикемия

Как и при лечении другими антинеопластическими препаратами, при терапии доксорубицином быстрый лизис опухоли может вызвать гиперурикемию с развитием острой подагры или уратной нефропатии.

Необходимо регулярно контролировать уровень мочевой кислоты в крови. Пациенты должны употреблять достаточное количество жидкости (минимум 3 л/м² поверхности тела в сутки). При необходимости можно применять ингибиторы ксантиноксидазы (аллопуринол).

Нарушение функции печени

Поскольку доксорубицин экскретируется преимущественно с желчью, при нарушении функции печени или печеночной недостаточности выведение доксорубицина может замедляться, а токсические эффекты — усиливаться. Поэтому перед началом и в процессе терапии рекомендуется проводить функциональные печеночные пробы (определение уровня аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы и билирубина), поскольку может потребоваться коррекция дозы. У пациентов с повышенным уровнем билирубина может наблюдаться замедленный клиренс препарата с увеличением общей токсичности. Для таких пациентов рекомендуется снизить дозы препарата. Пациентам с тяжёлой формой нарушения функции печени не следует назначать доксорубицин. Сообщалось о серьёзной гепатотоксичности у пациентов с предыдущей лучевой терапией в средостениальной области, которая иногда приводила к летальному исходу. До и во время терапии доксорубицином следует оценивать общий уровень билирубина в плазме крови.

Функция почек

Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек может потребоваться снижение дозы. Пациентов следует предупредить, что доксорубицин может окрашивать мочу в красный цвет, особенно вскоре после введения. Это не должно вызывать у них тревогу.

Другое

Доксорубицин может потенцировать токсичность других противоопухолевых препаратов. Сообщалось о случаях обострения геморрагического цистита, вызванного циклофосфамидами, и усиления гепатотоксичности 6-меркаптопурина. Также отмечалось токсическое действие лучевой терапии (на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень).

Как и при применении других цитотоксических средств, при применении доксорубицина иногда отмечались случаи тромбофлебита и тромбоэмболических явлений, включая эмболию лёгочных артерий (в некоторых случаях летальные).

Синдром лизиса опухоли

Доксорубицин может вызвать гиперурикемию в результате обширного катаболизма пуринов, сопровождающего быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли), индуцированный препаратом. Поэтому после начала лечения в крови следует определить уровень мочевой кислоты, калия, фосфата кальция и креатинина. Гидратация, алкаланизация мочи и профилактика гиперурикемии аллопуринолом сводят к минимуму вероятность осложнений синдрома лизиса клеток. При гиперурикемии необходимо начать антигиперурикемическую терапию. Необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови; пациент должен употреблять достаточное количество жидкости (минимум 3 л/м² в сутки). При необходимости можно ввести ингибитор ксантиноксидазы (аллопуринол).

Вакцинация

Применение живых или живых ослабленных вакцин у пациентов с ослабленным иммунитетом вследствие химиотерапии, включая доксорубицин, может привести к серьёзным или летальным инфекциям. Следует избегать вакцинации живой вакциной пациентов, получающих доксорубицин. Нейтрализованная или инактивированная вакцина может быть назначена, однако ответ на такую вакцинацию может быть слабым.

Эмбриофетальная токсичность

Доксорубицин может вызывать генотоксичность. Пациенты мужского и женского пола должны использовать эффективные методы контрацепции во время и после лечения доксорубицином. Пациентам, желающим иметь детей после завершения лечения, следует рекомендовать генетическую консультацию.

Внутрипузырное введение

Особой осторожности требует лечение доксорубицином при интравезикальном введении.

Внутрипузырное введение доксорубицина может привести к возникновению симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, затруднённое мочеиспускание, гематурия, ощущение дискомфорта в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и спазма мочевого пузыря. Особое внимание следует уделить проблемам катетеризации (например, при обструкции уретры вследствие объёмных внутрипузырных опухолей). Во время введения раствора препарата и сразу после его удаления из мочевого пузыря рекомендуется тщательно промыть периуретральную зону.

Внутрипузырная терапия поверхностного рака мочевого пузыря и карциномы in situ

Оптимальная продолжительность лечения до сих пор не определена, она может быть в пределах от 6 до 12 месяцев. При внутрипузырном применении (в отличие от внутривенного) нет ограничения максимальной кумулятивной дозы, поскольку в этом случае системная абсорбция доксорубицина очень незначительна.

Введение в мочевой пузырь не показано пациентам с инвазивными опухолями с проникновением в стенку мочевого пузыря, инфекционными заболеваниями мочевыводящих путей, воспалительными заболеваниями мочевого пузыря.

Доксорубицин нельзя применять интратекально, внутримышечно или подкожно. Доксорубицин нельзя смешивать с другими лекарственными средствами.

Внутриартериальное применение доксорубицина (транскатетерная артериальная эмболизация) рекомендуется для локализованной или регионарной терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печени. Внутриартериальное введение может вызвать (помимо проявлений системной токсичности, качественно подобных тем, что наблюдаются при внутривенном введении доксорубицина) язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, вследствие рефлюкса препарата в артерии желудка) и сужение желчных протоков в результате медикаментозно индуцированного склерозирующего холангита. Этот путь введения может привести к обширному некрозу тканей в зоне перфузии.

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Доксорубицин проявлял генотоксические и мутагенные свойства в тестах in vitro и in vivo.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность

Женщины

У женщин доксорубицин может вызывать бесплодие в период применения препарата. Доксорубицин может вызывать аменорею и бесплодие. Овуляция и менструальный цикл возвращаются к норме после завершения терапии, хотя возможен преждевременный наступление менопаузы.

Мужчины

Доксорубицин проявляет мутагенные свойства и может вызывать повреждение хромосом в сперматозоидах человека. Олигоспермия или азооспермия могут быть постоянными, однако сообщалось, что количество сперматозоидов в некоторых случаях возвращалось к норме. Это может происходить через несколько лет после завершения терапии.

И мужчинам, и женщинам до начала лечения следует обратиться за консультацией по вопросам сохранения фертильности.

Беременность

Доксорубицин противопоказан в течение 1 триместра беременности, а также во 2 и 3 триместрах беременности, за исключением случаев явной необходимости, только при строгих показаниях, и польза для матери должна быть сопоставлена с возможным риском для плода.

В исследованиях in vivo и in vitro подтверждена эмбриотоксичность доксорубицина.

В исследованиях на животных доксорубицин продемонстрировал репродуктивную токсичность, включая пороки развития плода.

Если женщина получает доксорубицин в период беременности или беременеет в период лечения, её следует предупредить о потенциальной угрозе для плода.

Пациентам, желающим иметь детей после окончания лечения, рекомендуется генетическая консультация.

Женщины репродуктивного возраста/Контрацепция у мужчин и женщин

Женщины репродуктивного возраста должны избегать беременности и использовать эффективные методы контрацепции во время лечения доксорубицином и в течение как минимум 6 месяцев и 10 дней после приёма последней дозы.

Мужчины с женщинами-партнёршами репродуктивного возраста должны быть проинформированы о необходимости использования эффективных методов контрацепции во время лечения доксорубицином и в течение как минимум 3 месяцев и 10 дней после приёма последней дозы.

Период кормления грудью

Доксорубицин проникает в грудное молоко. В связи с возможностью возникновения серьёзных побочных реакций, вызванных доксорубицином у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщинам следует воздерживаться от кормления грудью во время лечения доксорубицином и как минимум 10 дней после приёма последней дозы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Доксорубицин может незначительно или умеренно влиять на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Доксорубицин-Виста следует вводить только под наблюдением квалифицированного врача с большим опытом цитотоксического лечения. Кроме того, необходимо тщательно проводить мониторинг состояния пациента во время лечения.

Из-за риска летальной кардиомиопатии перед каждым применением необходимо индивидуально оценивать соотношение риска и пользы для каждого пациента.

Перед началом лечения рекомендуется провести печеночные пробы, такие как АсАТ (аспартатаминотрансфераза), АлАТ (аланинаминотрансфераза), ЩФ (щелочная фосфатаза) и билирубин, а также оценить функцию почек.

Следует провести анализ фракции выброса левого желудочка с помощью ультразвука или сцинтиграфии миокарда для оценки состояния сердца пациента. Эту процедуру следует проводить перед началом лечения и после каждой суммарной дозы ≈100 мг/м².

Доксорубицин нельзя вводить внутримышечно, подкожно, перорально или интратекально. Доксорубицин вводят внутривенно, а в случае местного лечения опухоли — путем медленной внутримагистральной инфузии или в виде внутрипузырной инстилляции через катетер. Применять доксорубицин в качестве антибактериального средства нельзя.

Доксорубицин 0,2 % не является взаимозаменяемым с липосомальными формами доксорубицина гидрохлорида.

Внутривенное введение

Доксорубицин-Виста можно вводить внутривенно в виде болюса в течение нескольких минут, в виде короткой инфузии в течение часа или в виде непрерывной инфузии в течение до 24 часов. При монотерапии дозу можно разделить и вводить в течение 2–3 последовательных дней. Раствор вводят с помощью трубки в виде внутривенной инфузии со свободным потоком жидкости, используя раствор хлорида натрия 9 мг/мл (0,9 %) для инъекций или раствор декстрозы 50 мг/мл (5 %) для инъекций, в течение 2–15 минут. Данный метод минимизирует риск развития тромбофлебита или парафлебитических кровоизлияний, которые могут привести к серьезным местным реакциям в виде воспаления подкожной клетчатки, образования пузырей и некроза тканей. Струйное введение не рекомендуется из-за риска экстравазации, которая может возникнуть даже при наличии адекватного обратного тока крови при аспирации через иглу.

Доза доксорубицина зависит от режима применения, общего состояния и предыдущего лечения пациента. Режим применения доксорубицина может варьироваться в зависимости от показаний (солидные опухоли или острый лейкоз) и от его применения в определенной схеме лечения (в виде монотерапии или в комбинации с другими цитотоксическими средствами, а также в составе многоэтапной процедуры, включающей комбинацию химиотерапии, хирургического вмешательства и лучевой терапии, а также гормональное лечение).

Монотерапия. Доза обычно рассчитывается на основе площади поверхности тела (мг/м²). Исходя из этого, рекомендуемая доза составляет 60–75 мг/м² площади поверхности тела каждые три недели при применении доксорубицина в виде монотерапии.

Препарат применяют путем внутривенной инфузии с 21-дневным интервалом с учетом состояния крови и костного мозга пациента, при условии нормального восстановления организма после токсического воздействия препарата (особенно после угнетения функции костного мозга и стоматита). Нижняя доза (60 мг/м²) рекомендуется пациентам с пониженным резервом костного мозга в пожилом возрасте или вследствие предыдущего лечения или опухолевой инфильтрации костного мозга. Рекомендуемая доза на цикл может быть введена однократно или разделена на 2–3 введения в течение последовательных дней. Для применения препарата у детей рекомендуется вводить альтернативную дозу 30 мг/м²/сут внутривенно в течение 3 дней подряд; повторять курс каждые 4 недели. График дозирования и дозы можно корректировать в соответствии с протоколом. Точную информацию о дозировке смотрите в текущих протоколах.

Комбинированная терапия. При введении доксорубицина гидрохлорида в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными средствами, которые могут потенцировать токсическое действие, такими как циклофосфамид внутривенно в высоких дозах или родственные антрациклиновые соединения, такие как даунорубицин, идарубицин и/или эпирубицин, дозу доксорубицина необходимо снизить до 30–60 мг/м² каждые 3–4 недели.

Для пациентов, которые не могут получать полную дозу (например, при иммуносупрессии, пожилые пациенты), альтернативная доза составляет 15–20 мг/м² поверхности тела в неделю.

Пациенты с риском развития нарушений со стороны сердца

Для профилактики кардиомиопатии рекомендуется, чтобы суммарная общая доза доксорубицина за всю жизнь (включая родственные лекарственные средства, такие как даунорубицин) не превышала 450–550 мг/м² площади поверхности тела. Для пациентов с сопутствующими сердечными заболеваниями, получающих облучение средостения и/или сердца, ранее получавших алкилирующие лекарственные средства или получающих сопутствующую терапию потенциально кардиотоксичными лекарственными средствами, а также для пациентов из группы повышенного риска (пациенты с артериальной гипертензией более 5 лет, с коронарными, клапанными или миокардиальными нарушениями сердца, пациенты в возрасте от 70 лет) рекомендуемая максимальная кумулятивная доза не должна превышать 400 мг/м² площади поверхности тела; таким пациентам также необходим тщательный мониторинг функции сердца.

Для пациентов с повышенным риском развития сердечной токсичности следует применять лечение в виде 24-часовой инфузии однократной дозой, а не в виде инъекции. Применение такого способа снижает риск развития сердечной токсичности без снижения терапевтического эффекта. Таким пациентам перед каждым курсом лечения следует проводить исследование фракции выброса левого желудочка.

Пациенты с ограниченным резервом костного мозга, не связанным с влиянием заболевания на костный мозг

Дозу можно снизить для пациентов с миелосупрессивным лечением в анамнезе. Резерв костного мозга у них может быть недостаточным.

Нарушение функции печени

При нарушении функции печени дозу следует снижать, как показано в таблице 1:

Таблица 1

Уровень билирубина в сыворотке крови	Рекомендуемая доза
20-50 мкмоль/л	½ обычной дозы
>50-85 мкмоль/л	¼ обычной дозы

Доксорубицин не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (>85 мкмоль/л).

Нарушения функции почек

Нет необходимости изменять рекомендованную дозу препарата при применении у пациентов со средней степенью нарушения функции почек из-за низкой экскреции доксорубицина с мочой. Пациентам с почечной недостаточностью со скоростью клубочковой фильтрации (СКФ) менее 10 мл/мин следует назначать 75 % рассчитанной дозы.

Пациенты с избыточной массой тела

Может потребоваться снижение начальной дозы или увеличение интервала между введениями у пациентов с избыточной массой тела.

Дети.

В связи с существенным риском кардиотоксичности доксорубицина детям следует применять максимальные кумулятивные дозы, зависящие от возраста. Для детей (в возрасте до 12 лет) максимальной кумулятивной дозой считается 300 мг/м², тогда как для подростков (в возрасте от 12 лет) максимальная кумулятивная доза составляет 450 мг/м². Для новорождённых максимальные кумулятивные дозы ещё не установлены, однако предполагается ещё более низкая переносимость.

Дозы для детей следует уменьшить, поскольку они имеют повышенный риск развития кардиотоксичности, особенно отсроченной токсичности. Ожидается развитие миелотоксичности, по крайней мере, в течение 10–14 дней после начала лечения.

Внутрипузырное введение.

Доксорубицин-Виста может применяться для внутрипузырной инстилляции при лечении поверхностного рака мочевого пузыря или с целью профилактики рецидива рака после трансуретральной резекции (ТУР). Рекомендуемая доза одной инстилляции для внутрипузырной терапии поверхностного рака мочевого пузыря составляет 30–50 мг препарата, растворённого в 25–50 мл физиологического раствора. Оптимальная концентрация составляет приблизительно 1 мг/мл. Раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1–2 часов. В течение этого периода пациенту следует менять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут. Для предотвращения нежелательного разбавления мочой следует предупредить пациентов воздержаться от приёма напитков в течение 12 часов до инстилляции (это должно снизить выделение мочи приблизительно до 50 мл в час).

Ограничения, касающиеся внутривенного применения препарата, не распространяются на интравезикальное применение, поскольку абсорбция доксорубицина и его поступление в системный кровоток чрезвычайно низки.

Поскольку в настоящее время применяется множество схем лечения, что затрудняет интерпретацию, ниже приведена вспомогательная информация:

препарат следует вводить через катетер, раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1–2 часов;
оптимальная концентрация доксорубицина в мочевом пузыре должна составлять ≈1 мг/мл;
для предотвращения нежелательного разбавления мочой следует предупредить пациентов воздержаться от приёма напитков в течение 12 часов до инстилляции, это должно снизить выделение мочи приблизительно до 50 мл в час;
после введения препарата пациенту следует менять положение тела на 90 градусов каждые 15 минут для увеличения площади воздействия раствора на стенки мочевого пузыря и его слизистую оболочку.

После завершения процедуры пациенту следует опорожнить мочевой пузырь.

Длительность лечения определяет врач индивидуально.

Инстилляции могут проводиться с интервалом от 1 недели до 1 месяца в зависимости от того, является ли лечение терапевтическим или профилактическим.

Дети.

Препарат можно применять с момента рождения. У детей и подростков повышен риск возникновения отдалённых проявлений кардиотоксичности вследствие применения доксорубицина.

Передозировка.

Специфический антидот доксорубицина неизвестен.

Проявления острой интоксикации могут возникнуть в течение 24 часов с такими симптомами, как сердечная недостаточность с болью в грудной клетке, стенокардия и инфаркт миокарда. В таких случаях необходима консультация кардиолога. Острая передозировка доксорубицином может привести к миелосупрессии (в частности, к лейкопении и тромбоцитопении), обычно через 10–14 дней, а также к желудочно-кишечным токсическим эффектам (в частности, воспалению слизистой оболочки). При появлении признаков интоксикации введение доксорубицина следует немедленно прекратить. Лечение включает внутривенные антибиотики, переливание гранулоцитов и тромбоцитов, а также лечение желудочно-кишечных симптомов и дисфункции сердца. Следует рассмотреть возможность перевода пациента в стерильную палату и применение гемопоэтических факторов роста.

Однократные дозы 250 мг и 500 мг доксорубицина оказались летальными.

Хроническая передозировка суммарной дозой, превышающей 550 мг/м², увеличивает риск кардиомиопатии и может привести к сердечной недостаточности, лечение которой проводится традиционными средствами. Замедленная форма сердечной недостаточности может наблюдаться до 6 месяцев после передозировки.

Возможна терапия с применением процедуры гемодиализа, если нет интоксикации, вызванной доксорубицином, поскольку доксорубицин имеет очень большой объём распределения, и лишь 5 % дозы выводится почками.

Экстравазация

Неправильное перивенозное введение вызывает местный некроз и тромбофлебит. Ощущение жжения в месте введения инфузии является признаком перивенозного введения.

В случае возникновения экстравазации инфузию или инъекцию следует немедленно прекратить; иглу следует оставить на месте на короткое время, а затем извлечь после кратковременной аспирации.

В случае возникновения экстравазации внутривенную инфузию дексразоксана следует начинать не позднее чем через 6 часов после экстравазации. Если дексразоксан противопоказан, рекомендуется применение 99 % диметилсульфоксида местно на поверхность, которая вдвое превышает размер поражённой области (4 капли на кожу на 10 см² поверхности тела); процедуру следует проводить 3 раза в сутки в течение не менее 14 дней. При необходимости следует проводить очищение раны. В связи с антагонистическим механизмом поверхность следует охладить после применения диметилсульфоксида для уменьшения боли. Диметилсульфоксид нельзя применять пациентам, которые принимают дексразоксан для лечения экстравазации, вызванной антрациклинами.

Побочные реакции.

Лечение доксорубицином часто вызывает побочные реакции, и некоторые из них достаточно серьезны, поэтому требуется тщательное наблюдение за состоянием пациента. Частота и характер побочных реакций зависят от скорости введения и дозы препарата.

Основными побочными эффектами являются подавление костного мозга и кардиотоксичность (см. раздел «Особенности применения»). Супрессия костного мозга является острой дозолимитирующей побочной реакцией, однако в большинстве случаев — кратковременной. Клиническими последствиями токсичности костного мозга/гематологической токсичности доксорубицина могут быть повышение температуры тела, инфекции, сепсис/септицемия, септический шок, кровотечения, тканевая гипоксия или летальный исход. У почти всех пациентов наблюдаются тошнота и рвота.

Наиболее частым побочным эффектом, возникающим в 86 % случаев, является алопеция. У мужчин лечение сопровождается прекращением роста бороды и усов, однако после прекращения терапии рост волос восстанавливается.

Примерно через 5–10 дней после начала лечения может развиться стоматит. Заболевание проявляется болезненными эрозиями, расположенными на боковых краях языка и слизистой оболочке под языком. Частота и степень тяжести выше при режимах дозирования, при которых доксорубицин вводится 3 дня подряд.

Внутрипузырное введение может вызывать такие побочные реакции: гематурия, раздражение мочевого пузыря и уретры, ощущение жжения в области мочевого пузыря и при мочеиспускании, дизурия, затрудненное мочеиспускание и полиурия. Обычно эти реакции умеренные и непродолжительные.

Внутрипузырное введение доксорубицина иногда может вызывать геморрагический цистит, что может привести к снижению вместимости мочевого пузыря.

Экстравазация может привести к тяжелому целлюлиту, образованию пузырей, тромбофлебиту, лимфангииту и локальному некрозу тканей, что может потребовать хирургического вмешательства (в том числе пересадки кожи). Флебосклероз, в частности, отмечается при введении препарата в сосуды малого диаметра или при повторных инъекциях в одну и ту же вену (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ниже представлена классификация побочных реакций, возникающих при применении доксорубицина, по классам пораженных органов (MedDRA) и частоте: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (невозможно оценить на основании имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции; часто — сепсис, септицемия.

Доброкачественные и злокачественные новообразования* и образования неизвестной этиологии (включая кисты и полипы): нечасто — острый лимфобластный лейкоз, острый миелобластный лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее) у пациентов, получавших доксорубицин в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, повреждающими ДНК. Латентный период в таких случаях может быть коротким (1–3 года).

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — миелосупрессия**, лейкопения, нейтропения, анемия и тромбоцитопения; очень редко — септический шок, кровотечение, тканевая гипоксия или летальный исход.

Со стороны иммунной системы: редко — анафилактические реакции; частота неизвестна — анафилактический шок.

Со стороны репродуктивной системы: очень редко — аменорея, олигоспермия или азооспермия, приливы.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита, уменьшение массы тела; очень редко — гиперурикемия; частота неизвестна — дегидратация, анорексия.

Со стороны органов зрения: часто — конъюнктивит; частота неизвестна — усиленное слезотечение, нечеткость зрения, кератит.

Со стороны сердца: очень часто — кардиотоксичность***, которая может проявляться в виде тахикардии, включая наджелудочковую тахикардию и изменения на ЭКГ; часто — ХСН, конгестивная (дилатационная) кардиомиопатия с угрозой для жизни (после кумулятивной дозы 550 мг/м²), синусовая тахикардия, желудочковая тахикардия, наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия, брадикардия, аритмия, бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка; очень редко — неспецифические изменения на ЭКГ (изменения сегмента S-T, низкое напряжение, удлинение интервала Q-T), отдельные случаи аритмии с угрозой для жизни, острая левожелудочковая недостаточность, перикардит, синдром перикардита/миокардита с летальным исходом; частота неизвестна — атриовентрикулярная блокада, тахиаритмия, блокада ножек пучка Гиса.

Риск развития кардиомиопатии возрастает с увеличением суммарной дозы препарата. Не следует превышать суммарную дозу 450–550 мг/м² поверхности тела, хотя необратимая ХСН возможна и при получении препарата в дозе 240 мг/м² поверхности тела.

Факторами риска следует считать возраст 70 лет и старше или до 15 лет. Также имеются сообщения о том, что предшествующее или одновременное применение митомицина С, циклофосфамида или дакарбазина способствует развитию кардиомиопатии, индуцированной введением доксорубицина.

Явления кардиотоксического действия могут наблюдаться через несколько недель, месяцев или даже лет после завершения терапии доксорубицином. Риск развития сердечной недостаточности у онкологических пациентов при применении доксорубицина сохраняется на протяжении всей жизни.

Со стороны сосудистой системы: часто — кровотечение; нечасто — тромбоэмболия; частота неизвестна — флебит, тромбофлебит, приливы крови, шок.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко — токсическое поражение легких (с такими проявлениями, как частое дыхание, одышка/плевральный выпот, облитерирующий бронхиолит с пневмонией, бронхоцентрический гранулематоз/подавление дыхания, угрожающее жизни; синдром, напоминающий послеэктомический; интерстициальный пневмонит; лучевой пневмонит; эмболия легочной артерии); усиление кашля, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — мукозит/стоматит, эзофагит, желудочно-кишечные расстройства****, диарея, тошнота, рвота, колит; часто — боль в животе; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение, боль в животе, некроз толстой кишки с массивным кровотечением и тяжелыми инфекциями; очень редко — эрозии/язвы слизистой оболочки желудка, язвы слизистой оболочки (ротовая полость, глотка, пищевод, желудочно-кишечный тракт), гиперпигментация слизистой оболочки полости рта.

Со стороны гепатобилиарной системы: частота неизвестна — гепатотоксичность (иногда с развитием цирроза), незначительное транзиторное повышение уровня печеночных ферментов, повышение уровня общего билирубина. При сопутствующей лучевой терапии области печени возможны тяжелые гепатотоксические эффекты, которые могут привести к циррозу печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — ладонно-подошвенная эритродизестезия (ЛПЭ), дозозависимая обратимая алопеция развивается у большинства пациентов; покраснение, фотосенсибилизация; часто — местные реакции гиперчувствительности в зоне облучения (анамнестический радиационный феномен), крапивница, сыпь, местная токсичность, гиперпигментация кожи и ногтей, зуд; редко — экзантема, онихолизис, экстравазация (может приводить к тяжелому целлюлиту, образованию пузырей, тромбофлебиту, лимфангииту и локальному некрозу тканей); очень редко — образование пузырей; частота неизвестна — воспаление кожи, актинический кератоз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: частота неизвестна — генерализованная миастения, артралгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень часто — окрашивание мочи в красный цвет;

часто — некроз стенки мочевого пузыря, снижение емкости мочевого пузыря, дизурия, химический цистит вследствие интравезикального введения препарата (с такими симптомами, как раздражение мочевого пузыря и уретры, дизурия, странгурия, полиурия, гематурия, спазмы мочевого пузыря, геморрагический цистит); очень редко — острая почечная недостаточность, гиперурикемия и последующая уратная нефропатия вследствие массивного лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы: редко — тремор, головокружение.

Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез: частота неизвестна — аменорея, азооспермия, олигоспермия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: очень часто — повышение температуры тела, астения, лихорадка; часто — реакции в месте введения (эритематозные реакции по ходу вены, боль, флебит, флебосклероз); нечасто — дегидратация; частота неизвестна — дискомфорт, тяжелый целлюлит.

Исследования: очень часто — отклонения показателей ЭКГ от нормы, изменения уровней трансаминаз, увеличение/уменьшение массы телаb.

Хирургические и медицинские процедуры: частота неизвестна — повреждения, вызванные облучением (кожа, легкие, пищевод, слизистая оболочка желудка, сердце), которые уже зажили, после введения доксорубицина могут возникать вновь.

a В течение 1–2 дней после введения.

b Отмечают у женщин с раком молочной железы, получающих комплексную адъювантную терапию с применением доксорубицина.

* Вторичная лейкемия (иногда) с или без предлейкемической фазы наблюдалась у пациентов, получавших антрациклины (включая доксорубицин). Вторичная лейкемия чаще наблюдалась при комбинированном применении с повреждающими ДНК цитостатиками (алкилирующими соединениями, производными платины), при применении лучевой терапии, при предшествующем применении интенсивной терапии цитотоксическими препаратами, при увеличении дозы антрациклинов. Такая лейкемия может возникнуть через 1–7 лет после лечения.

** Одним из дозоограничивающих эффектов является подавление функции костного мозга, которое может быть тяжелым. Это проявляется главным образом в снижении уровня лейкоцитов. Лейкопения наблюдалась почти у 75 % пациентов с соответствующим резервом костного мозга, получавших лечение дозой 60 мг/м² поверхности тела каждые 21 день. Кроме того, с меньшей частотой сообщали о тромбоцитопении, нейтропении и анемии. Также наблюдались суперинфекции (очень часто) и кровотечения вследствие подавления функции костного мозга. Пик подавления функции костного мозга обычно наблюдается на 10–14-й день после введения доксорубицина, и в большинстве случаев к 21–28-му дню происходит его уменьшение. Тромбоцитопения или анемия, если они возникают, наблюдаются в этот же период, но обычно они менее тяжелые.

*** Доксорубицин является кардиотоксичным. Риск возникновения кардиотоксических побочных эффектов повышен во время и после терапии с применением облучения в области средостения, после предшествующего лечения потенциально кардиотоксичными средствами (например, антрациклины, циклофосфамид), а также у пациентов пожилого возраста (старше 60 лет) и пациентов с артериальной гипертензией.

Кардиотоксический эффект доксорубицина может проявляться в двух формах.

Острая форма

Побочные эффекты острой формы возникают в большинстве случаев в первые 24–48 часов после начала терапии; они не зависят от дозы и характеризуются такими симптомами: временная аритмия (часто), особенно синусовая тахикардия (часто), наджелудочковая и желудочковая экстрасистолия. (Очень редко) характеризуются неспецифическими изменениями ЭКГ (изменения S-T, низкое напряжение и удлинение интервала Q-T). Эти изменения, как правило, обратимы, и их возникновение не является противопоказанием для повторного применения доксорубицина. Однако во время или через несколько часов после применения доксорубицина возможно возникновение аритмии, угрожающей жизни; в отдельных случаях сообщали об острой левожелудочковой недостаточности, перикардите или перикардите/миокардите с летальным исходом.

Замедленная форма

Побочные эффекты замедленной формы проявляются в виде кумулятивной дозозависимой токсичности органов, которая, как правило, является необратимым эффектом и часто угрожает жизни. Эти эффекты часто проявляются в виде застойной (дилатационной) кардиомиопатии с признаками левожелудочковой недостаточности в течение нескольких месяцев после окончания терапии. Однако кардиотоксичность может впервые проявиться даже через несколько лет после окончания терапии; риск ее возникновения возрастает с увеличением общей кумулятивной дозы.

**** Доксорубицин обладает выраженным эметогенным эффектом; относительно тяжелая тошнота и рвота возникают примерно у 80 % пациентов в первый день лечения и позже. Затем может развиться потеря аппетита (часто) и образование пузырей на слизистых оболочках рта и глотки, пищевода и желудочно-кишечного тракта. В тяжелых случаях это может привести к инфекциям. Диарея (очень часто) может возникнуть вторично вследствие ингибирования пролиферации кишечного эпителия. Сообщали о некрозе толстой кишки с массивным кровотечением и тяжелыми инфекциями (не часто) в связи с одновременным применением цитарабина. После лучевой терапии эзофагит (нечасто) может возникнуть во время терапии доксорубицином и может привести к сужению пищевода.

Побочные проявления у пациентов, получающих доксорубицин как адъювантную терапию рака молочной железы. По результатам рандомизированного открытого исследования применения доксорубицина и циклофосфамида для лечения ранних метастазов рака молочной железы в подмышечные лимфатические узлы, наиболее частым побочным проявлением (помимо характерных для доксорубицина) была потеря массы тела.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Доксорубицин не следует смешивать с гепарином, поскольку может образовываться осадок. Доксорубицин несовместим с аминофиллином, цефалотином, фторурацилом, гидрокортизоном. Если необходима сопутствующая терапия доксорубицином и фторурацилом, рекомендуется промывать катетер после применения этих препаратов. Следует избегать контакта с алюминием. Следует избегать длительного контакта с любым раствором щелочной рН, поскольку это приведет к гидролизу препарата.

При отсутствии исследований совместимости этот лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 5 мл, 10 мл, 25 мл, 50 мл, 75 мл, 100 мл в флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители.

Актавис Италия С.п.А.

Синдан Фарма С.Р.Л.

Местонахождение производителей и адреса мест осуществления их деятельности.

Виа Пастер, 10 — 20014 Нервиано (Милан), Италия.

бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.