Doxorubicina-Vista

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Doxorubicina-Vista (Doxorubicine-Vista)

Composición:

Principio activo: doxorubicina;

1 ml de concentrado contiene 2 mg de doxorubicina clorhidrato;

Excipientes: cloruro de sodio, solución de ácido clorhídrico 0,1 M, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Concentrado para solución para perfusión.

Propiedades fisicoquímicas principales: solución transparente de color rojo.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Antibióticos citotóxicos y sustancias afines. Código ATC L01D B01.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La doxorrubicina es un antibiótico antraciclínico citotóxico aislado del cultivo de Streptomyces peucetius var. caesius. Actualmente, la doxorrubicina se produce semisintéticamente a partir de daunorrubicina.

El mecanismo exacto de acción aún no se ha esclarecido completamente. Se supone que la doxorrubicina ejerce su efecto antitumoral mediante mecanismos citotóxicos, especialmente mediante la intercalación en el ADN, la inhibición de la enzima topoisomerasa II y la formación de especies reactivas del oxígeno (ERO). Todos estos mecanismos afectan negativamente la síntesis de ADN: la intercalación de la molécula de doxorrubicina provoca la inhibición de la ARN y ADN polimerasa mediante la alteración del reconocimiento de bases y de la especificidad de secuencias. La inhibición de la topoisomerasa II induce roturas de una y dos cadenas en la hélice del ADN. La escisión del ADN también se produce como resultado de reacciones químicas con formas altamente reactivas de oxígeno, tales como el radical hidroxilo OH*, lo que conduce a mutagénesis y aberraciones cromosómicas.

La especificidad de la toxicidad de la doxorrubicina está claramente relacionada principalmente con la actividad proliferativa del tejido sano. Por lo tanto, la médula ósea, el tracto gastrointestinal y las glándulas sexuales son los principales tejidos normales afectados.

Una de las principales razones de la ineficacia del tratamiento con doxorrubicina y otros antraciclínicos es el desarrollo de resistencia. Para superar la resistencia celular a la doxorrubicina, se deben utilizar antagonistas del calcio, como el verapamilo, ya que el blanco primario es la membrana celular. El verapamilo bloquea los canales lentos de calcio y puede potenciar la captación celular de doxorrubicina. Cabe señalar que la administración combinada de doxorrubicina y verapamilo puede provocar efectos tóxicos graves.

Farmacocinética.

Distribución

Tras la administración intravenosa, la doxorrubicina se elimina rápidamente de la sangre y se distribuye ampliamente en los tejidos, incluyendo pulmón, hígado, corazón, bazo, ganglios linfáticos, médula ósea y riñones. El volumen de distribución es de aproximadamente 25 l/kg. El grado de unión a las proteínas plasmáticas es del 60-70 %.

La doxorrubicina no atraviesa la barrera hematoencefálica, aunque en presencia de metástasis cerebrales o diseminación cerebral leucémica pueden alcanzarse niveles más elevados en el líquido cefalorraquídeo. La doxorrubicina se distribuye rápidamente en el ascitis, donde alcanza concentraciones más altas que en plasma. La doxorrubicina se excreta en la leche materna.

Eliminación

La eliminación de la doxorrubicina de la sangre es trifásica, con semiperíodos de eliminación de 12 minutos (distribución), 3,3 horas y 30 horas. La doxorrubicina sufre un rápido metabolismo hepático. El principal metabolito es el doxorrubicinol, un derivado dihidro 13, menos activo. Otros metabolitos incluyen el aglicón de deoxirrubicina, el conjugado glucurónido y el conjugado sulfato. Aproximadamente entre el 40 y el 50 % de la dosis se excreta por la bilis durante 7 días, de los cuales aproximadamente la mitad se elimina del organismo en forma inalterada y el resto como metabolitos. Solo entre el 5 y el 15 % de la dosis administrada se excreta por orina.

Grupos de pacientes especiales

Dado que la eliminación de la doxorrubicina se realiza principalmente a través del hígado, la disfunción hepática conduce a una excreción más lenta, lo que provoca un aumento en la retención y acumulación en plasma y tejidos.

Aunque la excreción renal es una vía secundaria de eliminación para la doxorrubicina, la insuficiencia renal grave puede afectar la eliminación completa del fármaco.

En un estudio realizado en pacientes con sobrepeso (>130 % del peso corporal ideal), la depuración de doxorrubicina fue menor y el semiperíodo de eliminación más prolongado en comparación con el grupo control de pacientes con peso corporal normal.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de un amplio espectro de enfermedades neoplásicas, incluyendo leucemia aguda, linfoma, neoplasias malignas en niños y tumores sólidos en adultos, particularmente carcinoma de mama y pulmón.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento, a otras antraciclinas o antracenedionas. Embarazo, período de lactancia.

Por vía intravenosa:

Mielosupresión persistente; alteraciones graves de la función hepática; alteraciones graves de la función miocárdica; angina inestable; infarto de miocardio reciente; arritmia grave; insuficiencia cardíaca grado IV; cardiomiopatía inflamatoria aguda; infarto agudo de miocardio; infección aguda; estomatitis grave provocada por tratamiento previo con agentes citotóxicos y/o radioterapia (incluyendo pacientes con alto riesgo de hemorragia); presencia de úlceras en la cavidad oral; la sensación de ardor puede ser un síntoma prodrómico, no se recomienda continuar el tratamiento si aparece este síntoma; insuficiencia cardíaca aguda; tratamiento previo con dosis acumulativas máximas de doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y/u otras antraciclinas y antracenedionas.

Por vía intravesical:

infecciones del tracto urinario; cistitis inflamatoria; hematuria.

No administrar por vía intravesical para el tratamiento del cáncer de vejiga en pacientes con estenosis uretral en los que no sea posible la cateterización; pacientes con tumores invasivos que hayan penetrado a través de las paredes de la vejiga urinaria.

Medidas especiales de seguridad.

La doxorrubicina es un medicamento citotóxico potente que solo debe ser prescrito, preparado e administrado por personal capacitado en el manejo seguro de este tipo de fármacos. El contenido del frasco se encuentra bajo presión negativa para reducir la formación de aerosol durante la reconstitución, por lo que debe tenerse especial precaución al insertar la aguja. Se debe evitar inhalar el aerosol generado durante la reconstitución del medicamento.

Al utilizar doxorrubicina, deben seguirse las siguientes instrucciones.

Preparación:

1. Los citostáticos deben ser preparados para su uso únicamente por personal capacitado en el manejo seguro de estos medicamentos. Antes de comenzar el trabajo, se debe revisar la normativa vigente aplicable.
2. Las mujeres embarazadas no deben manipular este medicamento.
3. El personal que trabaje con doxorrubicina debe usar ropa de protección: gafas, bata, guantes desechables y mascarilla.
4. Para la reconstitución del medicamento se debe utilizar una zona adecuada (preferiblemente bajo flujo laminar de aire). La superficie de trabajo debe cubrirse con papel absorbente desechable con base plástica.
5. Todos los materiales utilizados para la reconstitución, administración o limpieza, incluyendo los guantes, deben recogerse en bolsas destinadas a residuos altamente tóxicos, para su posterior eliminación mediante incineración a alta temperatura (700 °C).
6. Siempre se deben lavar las manos tras quitarse los guantes.

Contaminación:

1. En caso de contacto del medicamento con la piel, la zona afectada debe lavarse cuidadosamente con agua y jabón o con solución de bicarbonato de sodio. No debe usarse cepillo. Puede aplicarse una crema suave para tratar el prurito transitorio de la piel.
2. Si el medicamento entra en contacto con los ojos, se deben lavar los ojos (abriendo los párpados) con abundante agua durante al menos 15 minutos o con solución normal de cloruro de sodio para inyección 9 mg/ml (0,9 %). Posteriormente, debe consultarse con un médico.
3. Cualquier solución derramada debe diluirse con solución de cloruro de sodio con 1 % de cloro activo o con tampón fosfato (pH > 8) hasta que la solución se decolore. Utilice un paño/esponja guardado en el lugar indicado. Enjuague dos veces con agua. Coloque todos los paños en una bolsa de plástico, ciérrela herméticamente y deseche mediante incineración.

Eliminación:

El medicamento está destinado únicamente para uso único. Cualquier producto no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales. Se debe seguir la instrucción para el manejo de medicamentos citostáticos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

La doxorrubicina se administra principalmente en combinación con otros medicamentos citotóxicos. Puede ocurrir un efecto aditivo de toxicidad, especialmente respecto al efecto sobre la médula ósea/hematología y el tracto gastrointestinal. Al administrar doxorrubicina en quimioterapia combinada con otros compuestos potencialmente cardiotoxícicos o en combinación con otros medicamentos que afectan al corazón (por ejemplo, bloqueadores de los canales de calcio como el verapamilo), debe controlarse la función cardíaca durante el tratamiento. La concentración máxima de doxorrubicina en plasma, el período terminal de semivida y el volumen de distribución pueden aumentar con la administración concomitante de verapamilo. Los cambios en la función hepática debidos a tratamiento concomitante pueden alterar el metabolismo y la farmacocinética de la doxorrubicina, así como su eficacia terapéutica y/o toxicidad. Debe tenerse precaución al administrar doxorrubicina después o junto con otros medicamentos cardiotoxícicos o antineoplásicos (especialmente mielotóxicos). La administración concomitante de otros medicamentos antineoplásicos, tales como antraciclinas (daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina), cisplatino, ciclofosfamida, ciclosporina, citarabina, dacarbacina, actinomicina D, paclitaxel, 5-fluorouracilo, mitomicina C y taxanos, aumenta el riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva inducida por doxorrubicina. Los medicamentos no deben mezclarse en la misma jeringa.

La clozapina aumenta el riesgo y la gravedad de la toxicidad hematológica de la doxorrubicina.

Si la terapia con doxorrubicina se realiza después del tratamiento con ciclofosfamida, puede no solo aumentar el efecto cardiotoxícico, sino también agravar la cistitis hemorrágica.

Dado que la doxorrubicina se metaboliza rápidamente y se excreta principalmente por vía biliar, la toxicidad de la doxorrubicina puede aumentar con la administración concomitante de agentes quimioterapéuticos hepatotóxicos (por ejemplo, 6-mercaptopurina, metotrexato, estreptozocina) debido a la reducción del aclaramiento hepático del fármaco. La dosis de doxorrubicina debe ajustarse si el tratamiento concomitante con medicamentos hepatotóxicos es obligatorio.

Con la terapia combinada con ciclosporina en altas dosis y doxorrubicina, la concentración de ambas sustancias en suero aumenta. La terapia combinada con ciclosporina y doxorrubicina puede provocar una reducción mutua del metabolismo y del aclaramiento de ambas sustancias, con el consiguiente aumento de sus niveles en sangre. Esto puede provocar una supresión más pronunciada de la médula ósea y una inmunosupresión excesiva.

La administración conjunta con medicamentos que afectan la función mieloide (incluyendo antirretrovirales, amiodarona, fenitoína, citostáticos, sulfonamidas, derivados de la amidopirina, cloranfenicol) puede provocar alteraciones en la función hematopoyética. Si es necesario, la dosis de doxorrubicina debe ajustarse. Los efectos tóxicos provocados por el tratamiento con doxorrubicina pueden aumentar si se administra en combinación con otros citostáticos (como citarabina, cisplatino, ciclofosfamida).

Con la terapia combinada con doxorrubicina y citostáticos (incluyendo citarabina, cisplatino), se intensifican los efectos tóxicos en el organismo del paciente.

Debe evitarse la combinación de doxorrubicina con anfotericina B debido al riesgo de nefrotoxicidad marcadamente evidente.

Con la administración conjunta de doxorrubicina y ritonavir, se ha informado de un aumento en los niveles séricos de doxorrubicina.

La administración de barbitúricos puede provocar una eliminación acelerada de doxorrubicina del plasma sanguíneo.

La absorción de medicamentos antiepilépticos (por ejemplo, carbamazepina, fenitoína, valproato) se reduce tras la administración concomitante de doxorrubicina.

La administración de medicamentos que retienen el ácido úrico (por ejemplo, sulfonamidas y ciertos diuréticos) puede provocar hiperuricemia. El tratamiento con doxorrubicina puede provocar un aumento en los niveles de ácido úrico en plasma. Por lo tanto, puede surgir la necesidad de ajustar la dosis de medicamentos que reducen el ácido úrico.

La doxorrubicina puede reducir la biodisponibilidad oral de la digoxina. Por lo tanto, debe controlarse regularmente el nivel de digoxina en plasma durante la terapia con doxorrubicina.

Durante el tratamiento con clorhidrato de doxorrubicina, no se debe vacunar a los pacientes. El riesgo aumenta en pacientes con inmunidad debilitada debido a la enfermedad de base. Durante el tratamiento con doxorrubicina, los pacientes también deben evitar el contacto con personas que recientemente hayan sido vacunadas contra la poliomielitis.

La doxorrubicina se une al heparina y al 5-fluorouracilo, lo que provoca la formación de un precipitado y la pérdida de eficacia de ambos medicamentos.

La doxorrubicina se metaboliza mediante los citocromos P450 CYP3A4 y CYP2D6, así como mediante la glucoproteína P (P-gp). Se han observado manifestaciones clínicamente relevantes de interacción con inhibidores de CYP3A4, CYP2D6 y/o P-gp (por ejemplo, verapamilo), lo que conduce a un aumento en la concentración y efecto clínico de la doxorrubicina. La concentración de doxorrubicina puede reducirse con inductores de CYP3A4 (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, hipérico) y con inductores de P-gp.

La administración de ciclosporina junto con doxorrubicina puede provocar un aumento en el AUC tanto de doxorrubicina como de doxorrubicinol, probablemente debido a una reducción en el aclaramiento de la sustancia activa y a una disminución del metabolismo de doxorrubicinol (puede requerirse ajuste de dosis).

Con la administración concomitante de ciclosporina, el aclaramiento de doxorrubicina disminuye aproximadamente en un 50 %. El AUC de doxorrubicina aumenta en un 55 % y el AUC de doxorrubicinol en un 350 %. Con esta combinación, puede reducirse la dosis de doxorrubicina en un 40 %. La ciclosporina, al igual que el verapamilo, inhibe CYP3A4 y la glucoproteína P, lo que puede explicar la interacción. Esto conduce a un aumento en la intensidad de las reacciones adversas. La combinación de ciclosporina con doxorrubicina provoca una toxicidad hematológica más persistente y prolongada que con la doxorrubicina como monoterapia. También se han reportado casos de coma y convulsiones con la administración concomitante de ciclosporina y doxorrubicina.

Los inhibidores del citocromo P450 (por ejemplo, cimetidina) también reducen el aclaramiento del plasma y aumentan el AUC de doxorrubicina, posiblemente mediante el mismo mecanismo que se postula para ciclosporina. Esto puede provocar un aumento en la intensidad de las reacciones adversas. Por el contrario, los inductores del citocromo P450 (por ejemplo, fenobarbital y rifampicina) reducen los niveles de doxorrubicina en plasma y, por lo tanto, pueden provocar una disminución de la eficacia.

La doxorrubicina es un agente radiosensibilizante potente, y el fenómeno de radiación anamnéstico que provoca puede ser potencialmente mortal. Cualquier procedimiento relacionado con radioterapia, simultáneo o secuencial, puede aumentar el efecto cardiotoxícico o hepatotóxico de la doxorrubicina. Esto también se aplica a la terapia combinada con agentes cardiotoxícicos o hepatotóxicos.

Con la terapia combinada de docetaxel y doxorrubicina, hay un mayor riesgo de neutropenia.

Con la terapia combinada de doxorrubicina con ciclofosfamida, paclitaxel, docetaxel, rituximab, trastuzumab o zosuquidar, los efectos tóxicos pueden intensificarse. Los pacientes que reciben antraciclinas (por ejemplo, doxorrubicina) tras la interrupción del tratamiento con otros agentes cardiotoxícicos, especialmente con un período largo de semivida como el trastuzumab, también tienen un riesgo aumentado de cardiotoxicidad. Se ha informado que el período de semivida del trastuzumab varía. El trastuzumab puede permanecer en la circulación hasta 7 meses. Por lo tanto, los médicos deben, siempre que sea posible, abstenerse de prescribir terapia con antraciclinas durante un período de hasta 7 meses tras la interrupción del trastuzumab. Si se prescriben antraciclinas antes de este período, debe controlarse cuidadosamente la función cardíaca.

La administración concomitante de antraciclinas y trastuzumab debe limitarse a ensayos clínicos bien controlados con monitoreo cardíaco. Los pacientes que previamente han recibido antraciclinas también tienen riesgo de desarrollar cardiotoxicidad con el tratamiento con trastuzumab, aunque el riesgo es menor que con la administración concomitante de trastuzumab y antraciclinas.

Si se ha administrado paclitaxel antes del inicio de la infusión de doxorrubicina, esto puede provocar un aumento en la concentración de doxorrubicina y/o sus metabolitos. Algunos datos indican un menor aumento de concentraciones si se administra doxorrubicina antes que paclitaxel. La administración concomitante de paclitaxel provoca una reducción del aclaramiento de doxorrubicina y un aumento en la frecuencia de neutropenia y estomatitis.

Se ha registrado un aumento de la neutropenia y trombocitopenia tras la administración concomitante de progestágenos.

Un aumento (21-47 %) o ausencia de cambio en el AUC de doxorrubicina se ha observado con la administración concomitante de sorafenib a dosis de 400 mg dos veces al día. La relevancia clínica de estos datos es desconocida.

Características de uso.

El tratamiento con doxorrubicina debe realizarse bajo la supervisión de un médico oncólogo experimentado. Se recomienda que al menos la primera fase del tratamiento con doxorrubicina se lleve a cabo en condiciones de hospitalización, ya que durante este período los pacientes requieren un control riguroso y un seguimiento regular de los principales parámetros de laboratorio. Las dosis de doxorrubicina deben determinarse teniendo en cuenta el tipo de tumor, la función cardíaca y hepática, así como la quimioterapia concomitante. Antes de iniciar el tratamiento con doxorrubicina, es necesario realizar estudios de la función cardíaca y hepática, así como un análisis de sangre para determinar los principales parámetros hematológicos.

Debe tenerse especial precaución con los pacientes que han recibido, están recibiendo o recibirán radioterapia en el pasado, presente o futuro. Al usar doxorrubicina, puede ocurrir una reacción local grave en las áreas irradiadas. Se han notificado casos de hepatotoxicidad grave, a veces letal, relacionada con esto.

La irradiación previa del mediastino aumenta la cardiotoxicidad de la doxorrubicina. En este caso, no se debe exceder la dosis acumulada máxima total de 400 mg/m² de superficie corporal.

Antes o durante el tratamiento con doxorrubicina, deben realizarse los siguientes estudios (la frecuencia depende del estado general del paciente, la dosis prescrita y la terapia concomitante): radiografía de tórax; ECG; monitoreo de la función cardíaca (fracción de eyección del ventrículo izquierdo, por ejemplo, mediante ECG, ecografía cardíaca o angiografía radionucleídica multicanal); examen diario de la cavidad bucal y faríngea para detectar úlceras en las mucosas; análisis de sangre (para determinar hematocrito, plaquetas, parámetros hematológicos, ALT, AST, LDH, bilirrubina, ácido úrico). Si existe hepatitis B o hepatitis C en la historia clínica (si es necesario, realizar una prueba de anticuerpos), deben realizarse pruebas hepáticas durante y después del tratamiento, ya que es posible una reactivación de la enfermedad.

Las infecciones graves y/o hemorragias deben tratarse de forma rápida y eficaz. Las infecciones existentes deben tratarse antes de iniciar la terapia.

El estado del paciente debe recuperarse tras el efecto tóxico agudo del tratamiento previo con agentes citotóxicos (por ejemplo, estomatitis, neutropenia, trombocitopenia e infección generalizada) antes de comenzar el tratamiento con doxorrubicina.

En pacientes con obesidad (es decir, >130 % del peso corporal ideal), la depuración sistémica de doxorrubicina está reducida.

Durante el tratamiento con doxorrubicina, las náuseas, los vómitos y la inflamación de las mucosas son a menudo graves y requieren un tratamiento adecuado.

La doxorrubicina no debe administrarse por vía intratecal, intramuscular, subcutánea ni mediante infusión prolongada (debido a informes de que la doxorrubicina en combinación con heparina y 5-fluorouracilo puede formar un precipitado); tampoco debe mezclarse con otros medicamentos.

Extravasación

La extravasación de doxorrubicina provoca lesiones tisulares graves (erupción ampollada, celulitis grave) y necrosis progresiva del tejido. Los síntomas de extravasación incluyen dolor y/o ardor en el sitio de administración intravenosa del fármaco. En caso de sospecha de extravasación, se debe interrumpir inmediatamente la administración de doxorrubicina y continuar en otra vena. El dolor puede aliviarse enfriando la zona durante 24 horas. Se han notificado medidas con éxito variable en tales casos: lavado con solución salina, administración local de corticosteroides o solución de bicarbonato de sodio (8,4 %), así como el uso de dimetilsulfóxido. El efecto beneficioso se logra mediante la aplicación tópica de una crema de hidrocortisona al 1 %. Es necesario realizar un monitoreo cuidadoso del estado del paciente durante varias semanas tras la extravasación. En caso de extravasación, debe consultarse con un especialista en cirugía plástica para evaluar la necesidad de una amplia escisión de la zona afectada.

Cardiotoxicidad

El tratamiento con antraciclinas está asociado con el riesgo de cardiotoxicidad, que puede manifestarse como efectos tempranos (agudos) y tardíos (diferidos).

Manifestaciones de cardiotoxicidad temprana (aguda). Las manifestaciones tempranas del efecto cardiotoxico de la doxorrubicina son principalmente taquicardia sinusal y/o cambios inespecíficos en el segmento ST-T en el ECG. También se han notificado taquiarritmias, incluyendo extrasístoles ventriculares, taquicardia ventricular y bradicardia, así como bloqueo auriculoventricular y bloqueo de rama del haz de His. Por lo general, estas manifestaciones no se asocian con el desarrollo de cardiotoxicidad diferida y en general no requieren la interrupción del tratamiento con doxorrubicina.

Manifestaciones tardías (diferidas) de cardiotoxicidad. La cardiotoxicidad diferida generalmente ocurre en una fase tardía del tratamiento o 2-3 meses después de finalizarlo. Sin embargo, se han notificado casos de manifestaciones más tardías varios meses o años después de finalizar el tratamiento. La cardiomiopatía tardía se manifiesta como una disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) y/o síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), como disnea, edema pulmonar, edema periférico, cardiomegalia y hepatomegalia, oliguria, ascitis, derrame pleural y ritmo de galope. También se han observado manifestaciones subagudas, como pericarditis/miocarditis. La forma más grave y potencialmente mortal de la cardiomiopatía inducida por antraciclinas es la ICC, que es un efecto tóxico acumulativo limitante de la dosis del fármaco.

El riesgo de desarrollar insuficiencia cardíaca en pacientes oncológicos tratados con doxorrubicina persiste durante toda la vida. La insuficiencia cardíaca causada por doxorrubicina puede ser resistente al tratamiento convencional.

Si se excede la dosis acumulada máxima (en adultos: 550 mg/m² de superficie corporal; en caso de irradiación previa del tórax o tratamiento concomitante con agentes alquilantes: 400 mg/m² de superficie corporal), la incidencia de cardiomiopatía inducida por antraciclinas aumenta rápidamente, incluso en ausencia de factores de riesgo previos. Sin embargo, en casos individuales, se ha observado cardiotoxicidad con dosis totales mucho más bajas. Tras alcanzar una dosis acumulada de 550 mg/m² de superficie corporal, por ejemplo, se observa un riesgo del 5 % de desarrollar insuficiencia cardíaca grave. Además, antes de cada ciclo de tratamiento en tales pacientes, debe medirse la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

En pacientes con enfermedades cardíacas tras radioterapia en el área del corazón o mediastino, o tratamiento con otros agentes antineoplásicos no antraciclínicos cardiotoxicos, la dosis acumulada no debe exceder los 400 mg/m² de superficie corporal, y también es necesario un monitoreo cuidadoso de la función cardíaca.

A los pacientes en grupo de alto riesgo de desarrollar patología cardiológica se les recomienda administrar doxorrubicina mediante infusiones intravenosas continuas de 24 horas, en lugar de inyecciones. Con este método de administración, los efectos cardiotoxicos ocurren con menos frecuencia y la eficacia del tratamiento no disminuye.

El riesgo de lesiones cardiotoxicas es mayor en pacientes que han recibido radioterapia en el mediastino o pericardio, que han sido tratados previamente con antraciclinas y/o antracenedionas, con antecedentes de enfermedades cardíacas, pacientes de edad avanzada (70 años o más) y niños (menores de 15 años).

Los efectos cardiotoxicos pueden manifestarse con dosis inferiores a la dosis acumulada máxima recomendada. La ICC irreversible puede desarrollarse incluso con una dosis total de 240 mg/m² de superficie corporal. Por lo tanto, al determinar la dosis acumulada admisible para cada paciente, se debe considerar el tratamiento previo o concomitante con otros agentes potencialmente cardiotoxicos, especialmente ciclofosfamida (intravenosa), mitomicina C o dacarbacina, otras antraciclinas (por ejemplo, daunorrubicina), así como radioterapia en el área del mediastino o pericardio.

Se han notificado casos de arritmias agudas graves durante o pocas horas después de la administración de doxorrubicina.

Durante el tratamiento con doxorrubicina pueden observarse cambios en el ECG, como disminución de la amplitud del complejo y prolongación del intervalo sistólico, así como disminución de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo.

Se requiere especial precaución al tratar con doxorrubicina a pacientes con antecedentes de enfermedades cardíacas (como infarto de miocardio reciente, insuficiencia cardíaca, cardiomiopatía, pericarditis, arritmias), así como a pacientes que han recibido otros agentes cardiotoxicos, por ejemplo ciclofosfamida.

Debe considerarse la dosis acumulada si el medicamento se utiliza para tratar a niños, que en general toleran dosis totales más bajas, que han recibido radioterapia adicional y que eran muy jóvenes al inicio del tratamiento, en quienes la terapia concomitante conlleva un riesgo particularmente alto de desarrollar posteriormente cardiotoxicidad con disfunción ventricular, insuficiencia cardíaca y/o arritmias potencialmente mortales. Las niñas son más propensas que los niños a desarrollar cardiotoxicidad tardía tras el tratamiento con doxorrubicina.

Debe tenerse especial cuidado también al tratar a niños menores de 2 años y a pacientes que previamente han sido tratados por enfermedades cardíacas (enfermedad coronaria, insuficiencia cardíaca), así como a aquellos que han tomado medicamentos hipertérmicos.

Existe la posibilidad de que el efecto tóxico de la doxorrubicina y otras antraciclinas o antracenedionas sea aditivo.

Control de la función cardíaca

La función cardíaca debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con doxorrubicina, monitorearse regularmente durante el tratamiento y revisarse tras finalizar la terapia. Existe riesgo de desarrollar cardiomiopatía inducida por antraciclinas, dependiente de la dosis acumulada. Por lo tanto, la dosis acumulada máxima no debe exceder los 450-550 mg/m². Con dosis superiores, el riesgo de insuficiencia cardíaca aumenta significativamente. La cardiotoxicidad inducida por doxorrubicina generalmente se desarrolla durante el tratamiento o dentro de los dos meses posteriores a su finalización, aunque también se han notificado complicaciones tardías (desde varios meses hasta varios años después del tratamiento). Se recomienda realizar estudios de ECG antes y después de cada administración del fármaco. Cambios como depresión o inversión de la onda T, depresión del segmento ST o arritmias son signos habituales de efecto tóxico agudo pero transitorio (reversible) de la doxorrubicina y no son motivo para suspender el tratamiento. Sin embargo, la disminución persistente de la amplitud del complejo QRS y la prolongación del intervalo sistólico se consideran signos de lesión cardiotoxica inducida por antraciclinas. Se recomienda suspender el tratamiento con doxorrubicina si la amplitud del complejo QRS disminuye en un 30 % o si la fracción de acortamiento disminuye en un 5 %.

La señal más característica de riesgo de desarrollar cardiomiopatía es la disminución de la FEVI. El riesgo puede reducirse mediante un monitoreo regular de la FEVI durante el curso del tratamiento y la suspensión inmediata del fármaco ante los primeros signos de deterioro de la función cardíaca. Los métodos cuantitativos adecuados para evaluar regularmente la función cardíaca (valores de FEVI) incluyen la angiografía isotópica multicanal (MUGA) o la ecocardiografía (EcoCG). Se recomienda evaluar el estado inicial del corazón mediante ECG y angiografía isotópica multicanal o EcoCG, especialmente en pacientes con factores de riesgo de cardiotoxicidad aumentada. Es necesario determinar regularmente la FEVI mediante angiografía isotópica multicanal o EcoCG, especialmente al usar dosis acumuladas altas de antraciclinas. El control regular de la función cardíaca mediante estas técnicas debe realizarse durante todo el curso del tratamiento.

La probabilidad de desarrollar ICC, estimada en aproximadamente 1-2 % con una dosis acumulada de 300 mg/m², aumenta lentamente con el incremento de la dosis acumulada total hasta 450-550 mg/m². Más allá de este punto, el riesgo de ICC aumenta rápidamente, por lo que no se recomienda exceder la dosis acumulada máxima de 550 mg/m².

Debe realizarse un estudio de la FEVI antes de iniciar el tratamiento y repetirse tras cada dosis acumulada de aproximadamente 100 mg/m² y ante cualquier signo clínico de insuficiencia cardíaca. Generalmente, una disminución absoluta de la FEVI ≥10 % o por debajo del 50 % en pacientes con valores iniciales normales indica deterioro de la función cardíaca. El riesgo de cardiotoxicidad aumenta en pacientes que previamente han recibido radioterapia en la zona mediastínica, en pacientes que han recibido previamente otras antraciclinas y/o antracenedionas, en pacientes de 70 años o más o menores de 15 años, y en pacientes con antecedentes de enfermedades cardíacas. En tales casos, debe prescribirse con precaución el tratamiento prolongado con doxorrubicina. El riesgo de cardiotoxicidad puede aumentar en pacientes que han recibido tratamiento previo o concomitante con otros agentes potencialmente cardiotoxicos, por ejemplo, ciclofosfamida intravenosa en dosis altas, radioterapia en la zona mediastínica o uso de compuestos relacionados con antraciclinas, como daunorrubicina.

Se han notificado casos de arritmia grave durante o pocas horas después de la administración de doxorrubicina.

Los cambios en los parámetros del ECG, como depresión o onda T negativa, depresión del segmento S-T o arritmias, generalmente son signos de un efecto tóxico agudo pero breve (reversible) y no se consideran indicación para suspender el tratamiento con doxorrubicina. Sin embargo, la disminución de la amplitud del complejo QRS y la prolongación del intervalo sistólico se consideran signos más preocupantes de cardiotoxicidad inducida por antraciclinas.

Los factores de riesgo de cardiotoxicidad incluyen enfermedades cardiovasculares activas o latentes, radioterapia previa o concomitante en el mediastino o zona pericárdica, tratamiento previo con antraciclinas o antracenedionas, y el uso concomitante de fármacos que pueden suprimir la función contráctil cardíaca o agentes cardiotoxicos (por ejemplo, trastuzumab). Las antraciclinas, incluida la doxorrubicina, no deben administrarse en combinación con otros fármacos cardiotoxicos, excepto cuando sea posible un control cuidadoso de la función cardíaca. Los pacientes que reciben antraciclinas tras la interrupción del tratamiento con otros fármacos cardiotoxicos, especialmente con un período de semivida prolongado, como trastuzumab, también pueden tener un riesgo aumentado de cardiotoxicidad. Se ha notificado que el período de semivida del trastuzumab varía. El trastuzumab puede permanecer en el sistema circulatorio hasta 7 meses. Por lo tanto, los médicos deben abstenerse, siempre que sea posible, de prescribir tratamiento con antraciclinas durante un período de hasta 7 meses tras la interrupción del trastuzumab.

Si las antraciclinas se administran antes de este período, debe monitorearse cuidadosamente la función cardíaca.

La función cardíaca debe controlarse especialmente con cuidado en pacientes que reciben dosis acumuladas altas, así como en aquellos con factores de riesgo. Sin embargo, la doxorrubicina puede causar manifestaciones de cardiotoxicidad incluso con dosis acumuladas bajas o en ausencia de los factores de riesgo mencionados.

En niños y adolescentes, el riesgo de manifestaciones de cardiotoxicidad tardía tras el uso de doxorrubicina es mayor. La probabilidad de cardiotoxicidad es mayor en mujeres que en hombres. Para controlar este efecto del fármaco, se recomiendan exámenes cardiológicos regulares.

El efecto tóxico de la doxorrubicina y otras antraciclinas o antracenedionas puede ser aditivo.

Los síntomas de enfermedades cardíacas también pueden manifestarse durante el embarazo en mujeres previamente tratadas con doxorrubicina (menores de 20 años), incluso si antes no presentaron signos de reacciones adversas cardíacas. Se han notificado casos de ICC y edema pulmonar. Las mujeres previamente tratadas con doxorrubicina deben vigilarse durante el embarazo por posibles reacciones adversas cardíacas.

1 ml de solución de doxorrubicina hidrocloruro 2 mg/ml contiene 3,54 mg de sodio.

Mielsupresión

Como otros agentes citotóxicos, la doxorrubicina puede causar mielsupresión. Dado que durante el tratamiento con doxorrubicina se observa frecuentemente supresión de la médula ósea, es necesario monitorear los parámetros hematológicos. En la quimioterapia combinada, la mielsupresión puede ser más pronunciada debido al efecto aditivo de los fármacos. Con mayor frecuencia se desarrolla neutropenia, menos frecuentemente trombocitopenia y anemia. La leucopenia y/o granulocitopenia (neutropenia) dependiente de la dosis y reversible son las manifestaciones principales del efecto tóxico hematológico de la doxorrubicina y el efecto agudo limitante de la dosis más común del fármaco. El número mínimo de elementos formados en sangre se observa entre los 10 y 14 días tras la administración de doxorrubicina. Los parámetros hematológicos generalmente se normalizan a los 21 días tras la administración del fármaco. También pueden ocurrir trombocitopenia y anemia. Las manifestaciones clínicas de mielsupresión grave incluyen fiebre, infecciones, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragia e hipoxia tisular. Puede ocurrir un resultado letal. No se debe usar doxorrubicina en caso de mielsupresión grave; se deben reducir las dosis o interrumpir la administración.

Control de los parámetros sanguíneos. Antes de cada ciclo de tratamiento, debe realizarse un análisis diferencial de sangre para determinar los niveles de leucocitos, eritrocitos y plaquetas. La supresión de la médula ósea causada por el uso de doxorrubicina hidrocloruro afecta principalmente los niveles de leucocitos. El nivel de leucocitos requiere un monitoreo cuidadoso, ya que una supresión grave de la médula ósea puede provocar superinfecciones y hemorragias. Puede desarrollarse leucopenia grave con dosis recomendadas para el tratamiento de tumores sólidos (durante el tratamiento con la dosis completa de doxorrubicina hidrocloruro se espera un nivel de leucocitos de 1000/mm³ o menos). La leucopenia es más pronunciada entre los días 10 y 14 tras el inicio del tratamiento, y en la mayoría de los casos el nivel de leucocitos vuelve a la normalidad al día 21. El tratamiento no debe iniciarse ni continuarse si el nivel de granulocitos segmentados es inferior a 2000/mm³. En el tratamiento de la leucemia aguda, este valor puede ser menor, dependiendo de las circunstancias. Además, es necesario realizar estudios hematológicos regulares debido al riesgo de desarrollar leucemia secundaria tras el tratamiento con agentes antineoplásicos. La remisión de la leucemia aguda puede lograrse si se diagnostica en una etapa temprana y se trata con un esquema de quimioterapia adecuado. Debido a la mielsupresión grave, pueden desarrollarse hemorragias o superinfecciones, lo que indica la necesidad de reducir las dosis o suspender la terapia con doxorrubicina.

Dado que la doxorrubicina actúa como inmunosupresor, deben tomarse medidas para prevenir el desarrollo de infecciones secundarias.

Leucemia secundaria. Se ha observado leucemia secundaria, con o sin fase preleucémica, en pacientes tratados con antraciclinas. La leucemia secundaria se desarrolla con mayor frecuencia cuando estos fármacos se usan en combinación con agentes antineoplásicos que dañan el ADN, cuando los pacientes han tenido un tratamiento previo citotóxico grave o cuando se aumentan las dosis de antraciclinas. En tales leucemias, el período de latencia puede durar entre 1 y 3 años.

Alteraciones gastrointestinales

La doxorrubicina tiene propiedades eméticas. La inflamación de la mucosa o estomatitis generalmente ocurre poco después del inicio del tratamiento y, en casos graves, puede progresar a úlceras de las mucosas en varios días. La mayoría de los pacientes se recuperan de estos efectos adversos durante la tercera semana de tratamiento. No debe administrarse doxorrubicina en caso de inflamación, úlceras o diarrea.

En pacientes con leucemia aguda no linfocítica que reciben un ciclo de poliquimioterapia que incluye doxorrubicina y citarabina durante 3 días, pueden observarse úlceras o necrosis del colon. Estas manifestaciones pueden llevar a un resultado letal debido a hemorragia e infecciones intercurrentes.

Neoplasias secundarias en la cavidad oral

Se han notificado casos muy raros de cáncer de boca en pacientes que recibieron tratamiento prolongado (más de 1 año) con doxorrubicina o que recibieron una dosis acumulada del fármaco superior a 720 mg/m². Los casos de cáncer secundario de boca se diagnosticaron tanto durante el tratamiento con doxorrubicina como hasta 6 años después de la última dosis. Los pacientes deben examinarse regularmente para detectar úlceras en la boca o cualquier molestia que pueda indicar cáncer secundario de boca.

Reacciones cutáneas en el sitio de administración

La flebosclerosis puede ocurrir al administrar el fármaco en venas pequeñas o mediante administración repetida en la misma vena. El estricto cumplimiento del método de administración establecido reduce el riesgo de flebitis/tromboflebitis en el sitio de administración.

Toxicidad pulmonar

En caso de quimioterapia combinada con otros citostáticos (por ejemplo, gemcitabina, bleomicina, taxanos o rituximab), incluyendo combinación con radioterapia en el área mediastínica, y al tratar pacientes con predisposición a enfermedades pulmonares, debe considerarse la posibilidad de efecto tóxico de la doxorrubicina en los pulmones.

Hiperuricemia

Como en el tratamiento con otros agentes antineoplásicos, la terapia con doxorrubicina puede provocar lisis tumoral rápida, lo que causa hiperuricemia con desarrollo de gota aguda o nefropatía por uratos.

Debe controlarse regularmente el nivel de ácido úrico en sangre. Los pacientes deben ingerir suficiente líquido (mínimo 3 l/m² de superficie corporal por día). Si es necesario, pueden usarse inhibidores de xantina oxidasa (alopurinol).

Alteraciones de la función hepática

Dado que la doxorrubicina se excreta principalmente por la bilis, en caso de alteraciones de la función hepática o insuficiencia hepática, la eliminación de doxorrubicina puede ralentizarse y los efectos tóxicos pueden intensificarse. Por lo tanto, antes y durante el tratamiento se recomienda realizar pruebas funcionales hepáticas (determinar niveles de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa, fosfatasa alcalina y bilirrubina), ya que puede ser necesario ajustar la dosis. En pacientes con niveles elevados de bilirrubina, puede observarse una depuración del fármaco más lenta con aumento de la toxicidad general. Para tales pacientes se recomienda reducir las dosis del fármaco. No se debe administrar doxorrubicina a pacientes con insuficiencia hepática grave. Se han notificado casos graves de hepatotoxicidad en pacientes con radioterapia previa en la zona mediastínica, que a veces condujo a un resultado letal. Antes y durante el tratamiento con doxorrubicina debe evaluarse el nivel total de bilirrubina en el plasma sanguíneo.

Función renal

Los pacientes con alteraciones graves de la función renal pueden requerir una reducción de la dosis. Debe advertírseles a los pacientes que la doxorrubicina puede colorear la orina de rojo, especialmente poco después de la administración. Esto no debe causarles preocupación.

Otro

La doxorrubicina puede potenciar la toxicidad de otros fármacos antineoplásicos. Se han notificado casos de empeoramiento de cistitis hemorrágica causada por ciclofosfamidas y aumento de la hepatotoxicidad del 6-mercaptopurina. También se ha observado efecto tóxico de la radioterapia (en el miocardio, mucosas, piel y hígado).

Como con otros agentes citotóxicos, durante el uso de doxorrubicina se han notificado ocasionalmente casos de tromboflebitis y fenómenos tromboembólicos, incluyendo embolia de arterias pulmonares (en algunos casos letales).

Síndrome de lisis tumoral

La doxorrubicina puede causar hiperuricemia como resultado del catábolo extensivo de purinas, que acompaña al rápido lisis de células neoplásicas (síndrome de lisis tumoral) inducido por el fármaco. Por lo tanto, tras iniciar el tratamiento, deben determinarse en sangre los niveles de ácido úrico, potasio, fosfato, calcio y creatinina. La hidratación, la alcalinización de la orina y la profilaxis de la hiperuricemia con alopurinol minimizan la probabilidad de complicaciones del síndrome de lisis celular. En caso de hiperuricemia, debe iniciarse tratamiento antihiperuricémico. Debe controlarse el nivel de ácido úrico en el plasma sanguíneo; el paciente debe ingerir suficiente líquido (mínimo diario de 3 l/m²). Si es necesario, puede administrarse un inhibidor de xantina oxidasa (alopurinol).

Vacunación

El uso de vacunas vivas o vivas atenuadas en pacientes con sistema inmunitario debilitado debido a la quimioterapia, incluyendo doxorrubicina, puede provocar infecciones graves o letales. Debe evitarse la vacunación con vacuna viva en pacientes que usan doxorrubicina. Puede administrarse una vacuna inactivada o neutralizada, pero la respuesta a la vacunación puede ser débil.

Toxicidad embriofetal

La doxorrubicina puede causar genotoxicidad. Los pacientes de ambos sexos deben usar métodos eficaces de anticoncepción durante y después del tratamiento con doxorrubicina. A los pacientes que deseen tener hijos tras finalizar el tratamiento, se les debe recomendar asesoramiento genético.

Administración intravesical

Requiere especial precaución el tratamiento con doxorrubicina mediante administración intravesical.

La administración intravesical de doxorrubicina puede provocar síntomas de cistitis química (como disuria, poliuria, nicturia, dificultad para orinar, hematuria, sensación de molestia en la zona de la vejiga, necrosis de la pared de la vejiga) y espasmo de la vejiga. Debe prestarse especial atención a los problemas de cateterización (por ejemplo, obstrucción uretral por tumores intravesicales voluminosos). Durante la administración de la solución del fármaco y justo después de su eliminación de la vejiga, se recomienda realizar un lavado cuidadoso de la zona periuretral.

Terapia intravesical para cáncer de vejiga superficial y carcinoma in situ

La duración óptima del tratamiento aún no se ha determinado y puede variar entre 6 y 12 meses. En la administración intravesical (a diferencia de la intravenosa) no existe límite para la dosis acumulada máxima, ya que en este caso la absorción sistémica de doxorrubicina es muy baja.

La administración en la vejiga no está indicada en pacientes con tumores invasivos con penetración en la pared de la vejiga, infecciones del tracto urinario o enfermedades inflamatorias de la vejiga.

La doxorrubicina no debe administrarse por vía intratecal, intramuscular o subcutánea. No debe mezclarse con otros medicamentos.

Aplicación intraarterial de doxorrubicina (embolización arterial transcatéter) se recomienda para terapia localizada o regional de carcinoma hepatocelular primario o metástasis hepáticas. La administración intraarterial puede provocar (además de manifestaciones de toxicidad sistémica cualitativamente similares a las observadas con la administración intravenosa de doxorrubicina) úlceras gástricas y duodenales (probablemente debido al reflujo del fármaco a las arterias gástricas) y estenosis de los conductos biliares debido a colangitis esclerosante inducida por medicamentos. Este método de administración puede provocar necrosis tisular extensa en la zona de perfusión.

Cancerogénesis, mutagénesis, alteraciones de la fertilidad. La doxorrubicina mostró propiedades genotóxicas y mutagénicas en pruebas in vitro e in vivo.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Fertilidad

Mujeres

En mujeres, la doxorrubicina puede causar infertilidad durante el período de uso del fármaco. La doxorrubicina puede causar amenorrea e infertilidad. La ovulación y el ciclo menstrual vuelven a la normalidad tras finalizar el tratamiento, aunque puede ocurrir una menopausia prematura.

Hombres

La doxorrubicina muestra propiedades mutagénicas y puede causar daño cromosómico en los espermatozoides humanos. La oligospermia o azoospermia pueden ser permanentes, aunque se ha notificado que el número de espermatozoides en algunos casos vuelve a la normalidad. Esto puede ocurrir varios años tras finalizar el tratamiento.

Tanto hombres como mujeres deben consultar sobre la preservación de la fertilidad antes de iniciar el tratamiento.

Embarazo

La doxorrubicina está contraindicada durante el primer trimestre del embarazo, así como durante el segundo y tercer trimestre, excepto en casos de necesidad clara, solo con indicaciones estrictas, y el beneficio para la madre debe sopesarse considerando el posible riesgo para el feto.

En estudios in vivo e in vitro se ha confirmado la embriotoxicidad de la doxorrubicina.

En estudios en animales, la doxorrubicina demostró toxicidad reproductiva, incluyendo malformaciones fetales.

Si una mujer recibe doxorrubicina durante el embarazo o queda embarazada durante el tratamiento, debe advertírsele sobre el riesgo potencial para el feto.

A los pacientes que deseen tener hijos tras finalizar el tratamiento, se les recomienda asesoramiento genético.

Mujeres en edad fértil/Anticoncepción en hombres y mujeres

Las mujeres en edad fértil deben evitar el embarazo y usar métodos eficaces de anticoncepción durante el tratamiento con doxorrubicina y al menos 6 meses y 10 días tras la última dosis.

Los hombres con parejas fértiles deben informarse sobre el uso de métodos eficaces de anticoncepción durante el tratamiento con doxorrubicina y al menos 3 meses y 10 días tras la última dosis.

Período de lactancia

La doxorrubicina atraviesa la leche materna. Debido al riesgo de reacciones adversas graves en lactantes alimentados con leche materna, las mujeres deben abstenerse de la lactancia durante el tratamiento con doxorrubicina y al menos 10 días tras la última dosis.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La doxorrubicina puede afectar levemente o moderadamente la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Doxorubicina-Vista debe administrarse únicamente bajo la supervisión de un médico calificado con amplia experiencia en tratamiento citotóxico. Además, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del estado del paciente durante el tratamiento.

Debido al riesgo de cardiomiopatía fatal, antes de cada administración debe evaluarse individualmente el balance entre riesgo y beneficio para cada paciente.

Antes de iniciar el tratamiento, se recomienda realizar pruebas hepáticas, tales como AST (aspartato aminotransferasa), ALT (alanina aminotransferasa), fosfatasa alcalina y bilirrubina, así como evaluar la función renal.

Se debe realizar un análisis de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo mediante ecografía o centelografía miocárdica para evaluar el estado cardíaco del paciente. Este procedimiento debe realizarse antes de iniciar el tratamiento y tras cada dosis acumulada de aproximadamente 100 mg/m².

La doxorubicina no debe administrarse por vía intramuscular, subcutánea, oral ni intratecal. La doxorubicina debe administrarse por vía intravenosa y, en el caso de tratamiento local del tumor, mediante infusión intraarterial lenta o mediante instilación intracavitaria a través de un catéter. No debe utilizarse la doxorubicina como agente antibacteriano.

La doxorubicina al 0,2 % no es intercambiable con las formas liposomales de clorhidrato de doxorubicina.

Administración intravenosa

Doxorubicina-Vista puede administrarse por vía intravenosa como bolo durante varios minutos, como infusión corta durante una hora o como infusión continua durante hasta 24 horas. En monoterapia, la dosis puede dividirse y administrarse durante 2-3 días consecutivos. La solución se administra mediante una línea intravenosa como infusión intravenosa con flujo libre, utilizando solución de cloruro de sodio 9 mg/ml (0,9 %) para inyección o solución de dextrosa 50 mg/ml (5 %) para inyección, durante 2-15 minutos. Este método minimiza el riesgo de tromboflebitis o extravasación perivenosa, que pueden provocar reacciones locales graves como inflamación del tejido subcutáneo, formación de ampollas y necrosis tisular. No se recomienda la administración mediante inyección en bolo debido al riesgo de extravasación, que puede ocurrir incluso con flujo retrógrado adecuado al aspirar a través de la aguja.

La dosis de doxorubicina depende del régimen de administración, el estado general y el tratamiento previo del paciente. El régimen de administración de doxorubicina puede variar según la indicación (tumores sólidos o leucemia aguda) y según su uso en un determinado esquema terapéutico (como monoterapia o en combinación con otros agentes citotóxicos, o como parte de un procedimiento multidisciplinario que incluya combinación de quimioterapia, procedimiento quirúrgico y radioterapia, así como tratamiento hormonal).

Monoterapia. La dosis generalmente se calcula según la superficie corporal (mg/m²). Sobre esta base, se recomienda una dosis de 60-75 mg/m² de superficie corporal cada tres semanas cuando se utiliza doxorubicina como monoterapia.

El medicamento debe administrarse mediante infusión intravenosa con un intervalo de 21 días, considerando el estado sanguíneo y de la médula ósea del paciente, siempre que haya recuperación normal tras el efecto tóxico del fármaco (especialmente tras la supresión de la médula ósea y estomatitis). Se recomienda una dosis más baja (60 mg/m²) para pacientes con reserva medular reducida debido a la edad avanzada, tratamiento previo o infiltración tumoral de la médula ósea. La dosis recomendada por ciclo puede administrarse en una sola dosis o dividirse en 2-3 administraciones durante días consecutivos. Para la administración del medicamento en niños, se recomienda una dosis alternativa de 30 mg/m²/día por vía intravenosa durante 3 días consecutivos; repetir el ciclo cada 4 semanas. El esquema de dosificación y las dosis pueden ajustarse según el protocolo. Para información exacta sobre la dosificación, véanse los protocolos vigentes.

Terapia combinada. Al administrar clorhidrato de doxorubicina en combinación con otros medicamentos antineoplásicos que puedan potenciar su efecto tóxico, como ciclofosfamida por vía intravenosa en dosis altas o compuestos antracíclicos afines, como daunorubicina, idarubicina y/o epirubicina, la dosis de doxorubicina debe reducirse a 30-60 mg/m² cada 3-4 semanas.

Para pacientes que no pueden recibir la dosis completa (por ejemplo, en caso de inmunosupresión, pacientes de edad avanzada), una dosis alternativa es de 15-20 mg/m² de superficie corporal por semana.

Pacientes con riesgo de trastornos cardíacos

Para prevenir la cardiomiopatía, se recomienda que la dosis total acumulada de doxorubicina durante la vida (incluyendo medicamentos afines como daunorubicina) no exceda los 450-550 mg/m² de superficie corporal. Para pacientes con enfermedad cardíaca concomitante, que han recibido radioterapia mediastínica y/o cardíaca, que han sido tratados previamente con agentes alquilantes o que reciben terapia concomitante con medicamentos potencialmente cardiotoxícicos, así como para pacientes en grupo de alto riesgo (pacientes con hipertensión arterial de más de 5 años de evolución, con alteraciones coronarias, valvulares o miocárdicas, pacientes de 70 años o más), la dosis acumulada máxima recomendada no debe exceder los 400 mg/m² de superficie corporal, y también se requiere un monitoreo cuidadoso de la función cardíaca de estos pacientes.

Para pacientes con riesgo aumentado de toxicidad cardíaca, debe aplicarse el tratamiento mediante infusión de 24 horas en dosis única, en lugar de inyección. Este método reduce el riesgo de toxicidad cardíaca sin disminuir el efecto terapéutico. A estos pacientes se les debe realizar un estudio de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo antes de cada ciclo de tratamiento.

Pacientes con reserva medular limitada no relacionada con el impacto de la enfermedad en la médula ósea

La dosis puede reducirse en pacientes con tratamiento mielosupresor previo. Su reserva medular puede ser insuficiente.

Alteración de la función hepática

La dosis debe reducirse en caso de alteración de la función hepática, según se indica en la tabla 1:

Tabla 1

Nivel de bilirrubina en suero sanguíneo	Dosis recomendada
20-50 µmol/l	½ de la dosis habitual
>50-85 µmol/l	¼ de la dosis habitual

La doxorubicina no debe administrarse a pacientes con alteraciones hepáticas graves (>85 µmol/l).

Alteraciones renales

No es necesario modificar la dosis recomendada del medicamento al administrarlo a pacientes con alteraciones renales de grado moderado debido a la baja excreción urinaria de la doxorubicina. A los pacientes con insuficiencia renal y una velocidad de filtración glomerular (VFG) inferior a 10 ml/min se les debe administrar el 75 % de la dosis calculada.

Pacientes con sobrepeso

Puede ser necesario reducir la dosis inicial o prolongar el intervalo entre las dosis administradas a pacientes con sobrepeso.

Niños

Debido al riesgo significativo de cardiotoxicidad de la doxorubicina, en los niños deben administrarse dosis acumuladas máximas que dependen de la edad. Para los niños (menores de 12 años), la dosis acumulada máxima se considera de 300 mg/m², mientras que para los adolescentes (a partir de 12 años) la dosis acumulada máxima es de 450 mg/m². En lactantes, las dosis acumuladas máximas aún no se han establecido, pero se prevé una tolerancia aún menor.

Las dosis para niños deben reducirse, ya que tienen un mayor riesgo de desarrollar cardiotoxicidad, especialmente toxicidad tardía. Se prevé el desarrollo de mielotoxicidad al menos durante los 10-14 días posteriores al inicio del tratamiento.

Administración intravesical

Doxorubicina-Vista puede utilizarse para instilación intravesical en el tratamiento del cáncer superficial de vejiga o con fines profilácticos para prevenir recurrencias tras la resección transuretral (RTU). La dosis recomendada para una instilación intravesical en el tratamiento del cáncer superficial de vejiga es de 30-50 mg del medicamento disueltos en 25-50 ml de solución fisiológica. La concentración óptima es de aproximadamente 1 mg/ml. La solución debe permanecer en la vejiga durante 1-2 horas. Durante este período, el paciente debe cambiar de posición corporal cada 15 minutos en 90 grados. Para evitar la dilución indeseada por la orina, se debe advertir al paciente que evite ingerir líquidos durante 12 horas antes de la instilación (lo que debería reducir la producción urinaria a aproximadamente 50 ml por hora).

Las restricciones relativas a la administración intravenosa del medicamento no se aplican a la administración intravesical, ya que la absorción de la doxorubicina y su entrada en la circulación sistémica son extremadamente bajas.

Debido a que actualmente se utilizan múltiples esquemas de tratamiento, lo que complica la interpretación, a continuación se proporciona información complementaria:

• el medicamento debe administrarse mediante catéter, y la solución debe permanecer en la vejiga durante 1-2 horas;
• la concentración óptima de doxorubicina en la vejiga debe ser de ≈1 mg/ml;
• para evitar la dilución indeseada por la orina, se debe advertir al paciente que evite ingerir líquidos durante 12 horas antes de la instilación, con el fin de reducir la producción urinaria a aproximadamente 50 ml por hora;
• tras la administración del medicamento, el paciente debe cambiar de posición corporal cada 15 minutos en 90 grados para aumentar la superficie de contacto del líquido con la vejiga y la mucosa vesical.

Tras finalizar el procedimiento, el paciente debe vaciar la vejiga.

La duración del tratamiento la determina el médico de forma individual.

Las instilaciones pueden realizarse con intervalos que van desde una semana hasta un mes, dependiendo de si el tratamiento es terapéutico o profiláctico.

Niños

El medicamento puede administrarse desde el nacimiento. En niños y adolescentes existe un mayor riesgo de presentar manifestaciones de cardiotoxicidad tardía tras la administración de doxorubicina.

Sobredosificación

No se conoce un antídoto específico para la doxorubicina.

La manifestación de una intoxicación aguda puede ocurrir dentro de las 24 horas, con síntomas como insuficiencia cardíaca, dolor torácico, angina de pecho e infarto de miocardio. En tales casos, es necesaria la consulta con un cardiólogo. Una sobredosificación aguda de doxorubicina puede provocar mielosupresión (especialmente leucopenia y trombocitopenia), generalmente alrededor de los 10-14 días, y efectos tóxicos gastrointestinales (especialmente inflamación de la mucosa). Si aparecen signos de intoxicación, la administración de doxorubicina debe suspenderse inmediatamente. El tratamiento incluye antibióticos intravenosos, transfusiones de granulocitos y plaquetas, así como el tratamiento de los síntomas gastrointestinales y de la disfunción cardíaca. Debe considerarse la posibilidad de trasladar al paciente a una habitación estéril y utilizar factores de crecimiento hematopoyéticos.

Dosis únicas de 250 mg y 500 mg de doxorubicina han demostrado ser letales.

Una sobredosificación crónica con una dosis acumulada superior a 550 mg/m² aumenta el riesgo de cardiomiopatía y puede provocar insuficiencia cardíaca, cuyo tratamiento se realiza con métodos tradicionales. Una forma retardada de insuficiencia cardíaca puede observarse hasta 6 meses después de la sobredosis.

La terapia con hemodiálisis es poco probable que sea eficaz en caso de intoxicación por doxorubicina, ya que esta tiene un volumen de distribución muy elevado y solo el 5 % de la dosis se elimina por vía renal.

Extravasación

La administración accidental perivenosa provoca necrosis local y tromboflebitis. La sensación de ardor en el sitio de infusión es un signo de administración perivenosa.

En caso de extravasación, la infusión o inyección debe suspenderse inmediatamente; la aguja debe dejarse en su lugar brevemente y luego extraerse tras una breve aspiración.

En caso de extravasación, debe iniciarse la infusión intravenosa de dexrazoxano no más tarde de 6 horas tras la extravasación. Si el dexrazoxano está contraindicado, se recomienda aplicar localmente dimetilsulfóxido al 99 % sobre una superficie que duplique el tamaño de la zona afectada (4 gotas por 10 cm² de superficie corporal); el procedimiento debe repetirse 3 veces al día durante al menos 14 días. Si es necesario, debe realizarse la limpieza de la herida. Debido al mecanismo antagónico, la superficie debe enfriarse tras la aplicación de dimetilsulfóxido para reducir el dolor. El dimetilsulfóxido no debe administrarse a pacientes que estén recibiendo dexrazoxano para el tratamiento de extravasaciones provocadas por antraciclinas.

Reacciones adversas.

El tratamiento con doxorrubicina frecuentemente provoca reacciones adversas, y algunas de estas reacciones son bastante graves, por lo que se requiere una supervisión cuidadosa del estado del paciente. La frecuencia y el tipo de reacciones adversas dependen de la velocidad de administración y de la dosis del medicamento.

Los principales efectos adversos son la supresión de la médula ósea y la cardiotoxicidad (véase la sección «Instrucciones especiales de uso»). La supresión de la médula ósea es una reacción adversa aguda limitante de la dosis, aunque en la mayoría de los casos es de corta duración. Las consecuencias clínicas de la toxicidad medular/hematológica de la doxorrubicina pueden incluir fiebre, infecciones, sepsis/septicemia, shock séptico, hemorragias, hipoxia tisular o resultado letal. En casi todos los pacientes se observan náuseas y vómitos.

El efecto adverso más común, que ocurre en el 86 % de los casos, es la alopecia. En los hombres, el tratamiento se asocia con la interrupción del crecimiento de la barba y los bigotes, aunque el crecimiento del cabello se recupera tras la finalización del tratamiento.

Aproximadamente entre 5 y 10 días después del inicio del tratamiento puede desarrollarse estomatitis. La enfermedad se manifiesta como erosiones dolorosas localizadas en los bordes laterales de la lengua y en la mucosa sublingual. La frecuencia y gravedad son mayores en los esquemas de dosificación en los que la doxorrubicina debe administrarse durante 3 días consecutivos.

La administración intravesical puede provocar las siguientes reacciones adversas: hematuria, irritación de la vejiga y de la uretra, sensación de ardor en la región de la vejiga y durante la micción, disuria, dificultad para orinar y polaquiuria. Por lo general, estas reacciones son de intensidad moderada y de corta duración.

La administración intravesical de doxorrubicina puede ocasionalmente provocar cistitis hemorrágica, lo que puede conducir a una disminución de la capacidad de la vejiga.

La extravasación puede provocar celulitis grave, formación de ampollas, tromboflebitis, linfangitis y necrosis local de los tejidos, lo que puede requerir intervención quirúrgica (incluyendo el injerto de piel). La flebosclerosis se observa especialmente cuando el medicamento se administra en vasos de pequeño calibre o cuando se realizan inyecciones repetidas en la misma vena (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

A continuación se presenta la clasificación de las reacciones adversas asociadas con el uso de doxorrubicina, según las clases de órganos afectados (MedDRA) y la frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (de ≥1/100 a <1/10), poco frecuentes (de ≥1/1000 a <1/100), raras (de ≥1/10000 a <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede evaluarse con los datos disponibles).

Infecciones e infestaciones: muy frecuentes ― infecciones; frecuentes ― sepsis, septicemia.

Neoplasias benignas, malignas y de etiología desconocida (incluyendo quistes y pólipos): poco frecuentes ― leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloblástica aguda (con o sin fase preleucémica) en pacientes tratados con doxorrubicina en combinación con otros agentes antineoplásicos que dañan el ADN. El período de latencia en estos casos puede ser corto (1-3 años).

Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático: muy frecuentes ― mielosupresión**, leucopenia, neutropenia, anemia y trombocitopenia; muy raras ― shock séptico, hemorragia, hipoxia tisular o resultado letal.

Trastornos del sistema inmunitario: raras ― reacciones anafilácticas; frecuencia desconocida ― shock anafiláctico.

Trastornos del sistema reproductivo: muy raras ― amenorrea, oligospermia o azoospermia, sofocos.

Trastornos del metabolismo y de la nutrición: muy frecuentes ― disminución del apetito, pérdida de peso; muy raras ― hiperuricemia; frecuencia desconocida ― deshidratación, anorexia.

Trastornos oculares: frecuentes ― conjuntivitis; frecuencia desconocida ― lagrimeo excesivo, visión borrosa, queratitis.

Trastornos cardíacos: muy frecuentes ― cardiotoxicidad***, que puede manifestarse como taquicardia, incluyendo taquicardia supraventricular y cambios en el ECG; frecuentes ― insuficiencia cardíaca congestiva (dilatada), miocardiopatía dilatada con riesgo vital (tras una dosis acumulada de 550 mg/m²), taquicardia sinusal, taquicardia ventricular, extrasístoles supraventriculares y ventriculares, bradicardia, arritmia, disminución asintomática de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo; muy raras ― cambios inespecíficos en el ECG (cambios en el segmento S-T, bajo voltaje, prolongación del intervalo Q-T), casos aislados de arritmia con riesgo vital, insuficiencia ventricular izquierda aguda, pericarditis, síndrome de pericarditis/miocarditis con resultado letal; frecuencia desconocida ― bloqueo auriculoventricular, taquiarritmia, bloqueo de la rama del haz de His.

El riesgo de desarrollo de miocardiopatía aumenta con el incremento de la dosis acumulada del medicamento. No se debe exceder la dosis acumulada de 450-550 mg/m² de superficie corporal, aunque la insuficiencia cardíaca congestiva irreversible puede ocurrir incluso con una dosis de 240 mg/m² de superficie corporal.

Los factores de riesgo incluyen edad ≥70 años o ≤15 años. También se han notificado casos en los que el uso previo o concomitante de mitomicina C, ciclofosfamida o dacarbacina provoca el desarrollo de miocardiopatía inducida por doxorrubicina.

Los efectos de cardiotoxicidad pueden observarse semanas, meses o incluso años después de finalizar el tratamiento con doxorrubicina. El riesgo de insuficiencia cardíaca en pacientes con enfermedades oncológicas que reciben doxorrubicina persiste durante toda la vida.

Trastornos vasculares: frecuentes ― hemorragia; poco frecuentes ― tromboembolismo; frecuencia desconocida ― flebitis, tromboflebitis, sofocos, shock.

Trastornos del aparato respiratorio, del tórax y del mediastino: raras ― lesión tóxica pulmonar (con manifestaciones como respiración rápida, disnea/efusión pleural, bronquiolitis obliterante con neumonía, granulomatosis bronquiocéntrica/supresión respiratoria que amenaza la vida; síndrome similar al post-neumonectomía; neumonitis intersticial; neumonitis por radiación; embolia de la arteria pulmonar); aumento de la tos, faringitis, infecciones de las vías respiratorias superiores.

Trastornos gastrointestinales: muy frecuentes ― mucositis/estomatitis, esofagitis, trastornos gastrointestinales****, diarrea, náuseas, vómitos, colitis; frecuentes ― dolor abdominal; poco frecuentes ― hemorragia gastrointestinal, dolor abdominal, necrosis del intestino grueso con hemorragia masiva e infecciones graves; muy raras ― erosiones/úlceras de la mucosa gástrica, úlceras de la mucosa (boca, faringe, esófago, tracto gastrointestinal), hiperpigmentación de la mucosa oral.

Trastornos hepatobiliares: frecuencia desconocida ― hepatotoxicidad (a veces con desarrollo de cirrosis), elevación transitoria leve de los niveles de enzimas hepáticas, aumento del nivel de bilirrubina total. En caso de radioterapia concomitante en la región hepática, pueden ocurrir efectos hepatotóxicos graves que pueden conducir a cirrosis hepática.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: muy frecuentes ― eritrodisestesia palmo-plantar (EDPP), alopecia reversible dependiente de la dosis que se desarrolla en la mayoría de los pacientes; enrojecimiento, fotosensibilización; frecuentes ― reacciones de hipersensibilidad localizadas en la zona irradiada (fenómeno de recordación radiación), urticaria, erupciones cutáneas, toxicidad local, hiperpigmentación de la piel y las uñas, prurito; raras ― exantema, onicolisis, extravasación (puede provocar celulitis grave, formación de ampollas, tromboflebitis, linfangitis y necrosis local de tejidos); muy raras ― formación de ampollas; frecuencia desconocida ― inflamación de la piel, queratosis actínica.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo: frecuencia desconocida ― miastenia generalizada, artralgia.

Trastornos renales y urinarios: muy frecuentes ― coloración roja de la orina;

frecuentes ― necrosis de la pared de la vejiga, disminución de la capacidad de la vejiga, disuria, cistitis química tras la administración intravesical del medicamento (con síntomas como irritación de la vejiga y uretra, disuria, estranguria, polaquiuria, hematuria, espasmos vesicales, cistitis hemorrágica); muy raras ― insuficiencia renal aguda, hiperuricemia y posterior nefropatía por ácido úrico tras lisis tumoral masiva.

Trastornos del sistema nervioso: raras ― temblor, mareo.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: frecuencia desconocida ― amenorrea, azoospermia, oligospermia.

Trastornos generales y reacciones en el lugar de administración: muy frecuentes ― fiebre, astenia, calores; frecuentes ― reacciones en el lugar de administración (reacciones eritematosas a lo largo de la vena, dolor, flebitis, flebosclerosis); poco frecuentes ― deshidratación; frecuencia desconocida ― malestar, celulitis grave.

Exámenes complementarios: muy frecuentes ― alteraciones en el ECG fuera de lo normal, cambios en los niveles de transaminasas, aumento/disminución de peso.

Procedimientos quirúrgicos y médicos: frecuencia desconocida ― lesiones inducidas por radiación (piel, pulmón, esófago, mucosa gástrica, corazón), previamente curadas, pueden reaparecer tras la administración de doxorrubicina.

a Durante 1-2 días tras la administración.

b Observado en mujeres con cáncer de mama que reciben terapia adyuvante combinada con doxorrubicina.

* Leucemia secundaria (a veces con o sin fase preleucémica) se ha observado en pacientes que han recibido antraciclinas (incluyendo doxorrubicina). La leucemia secundaria se observa más frecuentemente cuando se combina con citostáticos que dañan el ADN (compuestos alquilantes, derivados del platino), con radioterapia, con tratamiento previo intensivo con agentes citotóxicos o con dosis elevadas de antraciclinas. Esta leucemia puede aparecer tras un retraso de 1 a 7 años.

** Uno de los efectos limitantes de la dosis es la supresión de la médula ósea, que puede ser grave. Principalmente se manifiesta como disminución del nivel de leucocitos. La leucopenia se observó en casi el 75 % de los pacientes con reserva medular adecuada que recibieron dosis de 60 mg/m² de superficie corporal cada 21 días. Además, se han notificado trombocitopenia, neutropenia y anemia con menor frecuencia. También se han observado sobreinfecciones (muy frecuentes) y hemorragias relacionadas con la supresión medular. La supresión máxima de la médula ósea generalmente ocurre entre los días 10 y 14 tras la administración de doxorrubicina, y en la mayoría de los casos se observa recuperación entre los días 21 y 28. La trombocitopenia o anemia, si ocurren, se presentan en este mismo período, aunque generalmente son menos graves.

*** La doxorrubicina es cardiotoxica. El riesgo de efectos adversos cardiotoxícicos aumenta durante y después del tratamiento con radioterapia en la zona mediastínica, tras tratamiento previo con agentes potencialmente cardiotoxícicos (por ejemplo, antraciclinas, ciclofosfamidas), y también en pacientes de edad avanzada (≥60 años) y en pacientes con hipertensión arterial.

El efecto cardiotoxico de la doxorrubicina puede manifestarse en dos formas.

Forma aguda

Los efectos adversos de forma aguda ocurren en la mayoría de los casos durante las primeras 24-48 horas tras el inicio del tratamiento; no dependen de la dosis y se caracterizan por síntomas como arritmia temporal (frecuente), especialmente taquicardia sinusal (frecuente), extrasístoles supraventriculares y ventriculares. (Muy raramente) se caracterizan por cambios inespecíficos en el ECG (cambios en S-T, bajo voltaje y prolongación del intervalo Q-T). Estos cambios son generalmente reversibles, y su aparición no constituye una contraindicación para la readministración de doxorrubicina. Sin embargo, durante o pocas horas tras la administración de doxorrubicina puede ocurrir arritmia con riesgo vital; en casos aislados se han notificado insuficiencia ventricular izquierda aguda, pericarditis o pericarditis/miocarditis con resultado letal.

Forma tardía

Los efectos adversos de forma tardía se manifiestan como toxicidad acumulativa dependiente de la dosis, generalmente irreversible y con frecuencia con riesgo vital. Estos efectos suelen manifestarse como miocardiopatía dilatada (congestiva) con signos de insuficiencia ventricular izquierda, varios meses tras finalizar el tratamiento. Sin embargo, la cardiotoxicidad puede manifestarse por primera vez incluso años después de finalizar el tratamiento; el riesgo de aparición aumenta con el incremento de la dosis acumulada total.

**** La doxorrubicina tiene un efecto emético marcado; náuseas y vómitos moderadamente graves ocurren en aproximadamente el 80 % de los pacientes durante el primer día de tratamiento y posteriormente. Posteriormente puede ocurrir pérdida de apetito (frecuente) y formación de ampollas en las mucosas de la boca, faringe, esófago y tracto gastrointestinal. En formas graves, esto puede conducir a infecciones. La diarrea (muy frecuente) puede ocurrir secundariamente a la inhibición de la proliferación del epitelio intestinal. Se han notificado casos de necrosis del intestino grueso con hemorragia masiva e infecciones graves (poco frecuentes) asociados con la administración concomitante de citarabina. Tras radioterapia, la esofagitis (poco frecuente) puede ocurrir durante el tratamiento con doxorrubicina y puede conducir a estenosis esofágica.

Reacciones adversas en pacientes que reciben doxorrubicina como terapia adyuvante para cáncer de mama. Según los resultados de un estudio aleatorizado y abierto sobre el uso de doxorrubicina y ciclofosfamida para el tratamiento de metástasis precoces del cáncer de mama en ganglios linfáticos axilares, la pérdida de peso fue el efecto adverso más común (además de los típicos de doxorrubicina).

Período de validez.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a una temperatura entre 2 y 8 °C en el embalaje original. Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

La doxorrubicina no debe mezclarse con heparina, ya que puede formarse un precipitado. La doxorrubicina es incompatible con aminofilina, cefalotina, fluorouracilo e hidrocortisona. Si se requiere terapia concomitante con doxorrubicina y fluorouracilo, se recomienda lavar el catéter tras la administración de estos medicamentos. Se debe evitar el contacto con aluminio. Se debe evitar el contacto prolongado con cualquier solución de pH alcalino, ya que provocaría la hidrólisis del medicamento.

En ausencia de estudios de compatibilidad, este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos.

Envase.

5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml, 75 ml, 100 ml en frasco; 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricantes.

Actavis Italia S.p.A.

Sindan Pharma S.R.L.

Ubicación de los fabricantes y direcciones de sus lugares de actividad.

Via Pasteur, 10 - 20014 Nerviano (Milán), Italia.

Bulevardul Ion Mihalache, 11, sector 1, 011171, Bucarest, Rumanía.