Doxorubicyna-Vista

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku DOXORUBICYN-VISTA (Doxorubicyna-Vista)

SkÅ ad:

substancja czynna: doxorubicyna;

1 ml roztworu koncentratu zawiera 2 mg chlorku doxorubicyny;

substancje pomocnicze: chlorek sodu, roztwór kwasu chlorowodorowego 0,1 M, woda do wstrzykiwań.

PostaÄ lekowa. Koncentrat do sporzÄ dzania roztworu do infuzji.

GÅówne cechy fizykochemiczne: przezroczysty roztwór czerwonego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujÄ ce. Cytotoksyczne antybiotyki i pokrewne substancje. Kod ATC: L01D B01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Doksyorubicyna to cytotoksyczny antybiotyk antracyklinowy wyizolowany z hodowli Streptomyces peucetius var. caesius. Obecnie doksyorubicynę otrzymuje się półsyntetycznie z daunorubicyny.

Dokładny mechanizm działania nie został w pełni wyjaśniony. Przypuszcza się, że doksyorubicyna wykazuje działanie przeciwnowotworowe poprzez mechanizmy cytotoksyczne, szczególnie poprzez interkalację do DNA, hamowanie enzymu topoizomerazy II oraz generowanie aktywnych form tlenu (AFT). Wszystkie te procesy negatywnie wpływają na syntezę DNA: interkalacja cząsteczki doksyorubicyny prowadzi do hamowania polimeraz RNA i DNA poprzez zaburzenie rozpoznawania zasad i specyficzności sekwencji. Hamowanie topoizomerazy II powoduje jedno- i dwuniciowe pęknięcia spirali DNA. Rozszczepienie DNA powstaje również w wyniku reakcji chemicznej z wysokoaktywnymi formami tlenu, takimi jak rodnik hydroksylowy OH*, co prowadzi do mutagenezy i aberracji chromosomowych.

Specyfika toksyczności doksyorubicyny wydaje się przede wszystkim związana z proliferacyjną aktywnością zdrowych tkanek. W związku z tym szpik kostny, przewód pokarmowy i narządy rozrodcze są głównymi uszkadzanymi tkankami normalnymi.

Jedną z głównych przyczyn nieskuteczności leczenia doksyorubicyną i innymi antracylinami jest rozwój oporności. Aby pokonać komórkową oporność na doksyorubicynę, należy stosować antagonistów wapnia, np. werapamil, ponieważ pierwotnym celem jest błona komórkowa. Werapamil blokuje wolne kanały wapniowe i może nasilać wychwyt komórkowy doksyorubicyny. Należy zaznaczyć, że przy łączonej terapii doksyorubicyną i werapamilem obserwuje się ciężkie efekty toksyczne.

Farmakokinetyka.

Rozkład

Po wstrzyknięciu dożylnej doksyorubicyna szybko usuwana jest z krwi i szeroko rozprowadzana do tkanek, w tym do płuc, wątroby, serca, śledziony, węzłów chłonnych, szpiku kostnego i nerek. Objętość rozkładu wynosi około 25 l/kg. Stopień wiązania z białkami osocza wynosi 60–70%.

Doksyorubicyna nie przenika przez barierę krew-płyn mózgowo-rdzeniowy, choć przy obecności przerzutów do mózgu lub cerybralnej disseminacji białaczki w płynie mózgowo-rdzeniowym mogą osiągać wyższe stężenia leku. Doksyorubicyna szybko rozprzestrzenia się do wodniaka brzusznej, gdzie osiąga wyższe stężenia niż w osoczu. Doksyorubicyna wydzielana jest do mleka matki.

Eliminacja

Eliminacja doksyorubicyny z krwi przebiega w trzech fazach z okresami półtrwania wynoszącymi 12 minut (faza rozdziału), 3,3 godziny oraz 30 godzin. Doksyorubicyna podlega szybkiemu metabolizmowi w wątrobie. Głównym metabolitem jest mniej aktywny pochodny 13-dihydrodoksyorubicynol. Innymi metabolitami są deoksyrubicyna aglikon, koniugat glukuronidowy i siarczanowy. W ciągu 7 dni około 40–50% dawki wydzielane jest z żółcią, z czego około połowa jest wydalana z organizmu w niezmienionej formie, a reszta – w postaci metabolitów. Tylko 5–15% podanej dawki wydzielane jest z moczem.

Grupy specjalne pacjentów

Ponieważ eliminacja doksyorubicyny odbywa się głównie przez wątrobę, zaburzenia funkcji wątroby prowadzą do spowolnionej ekspresji i w konsekwencji do przedłużonego utrzymywania się oraz kumulacji leku w osoczu i tkankach.

Chociaż wydalanie nerkowe jest drugorzędną drogą eliminacji doksyorubicyny, ciężka niewydolność nerek może wpływać na całkowitą eliminację.

W badaniu przeprowadzonym u pacjentów z nadmierną masą ciała (>130% masy ciała idealnej) klirens doksyorubicyny był zmniejszony, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu z grupą kontrolną o prawidłowej masie ciała.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Leczenie szerokiego spektrum nowotworów, w tym białaczki ostrej, chłoniaków, nowotworów złośliwych u dzieci oraz nowotworów litych u dorosłych, w szczególności raka piersi i raka płuc.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub inne składniki leku, inne antybiotyki antracyklinowe lub antracendiony. Ciąża, okres karmienia piersią.

Przy podawaniu dożylnym:

Utrzymująca się mielosupresja; ciężkie zaburzenia funkcji wątroby; ciężkie zaburzenia funkcji mięśnia sercowego; niestabilna choroba wieńcowa; niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego; ciężka arytmię; niewydolność serca w IV stopniu; ostra zapalna kardiomiopatia; ostry zawał mięśnia sercowego; ostra infekcja; ciężki stan zapalny jamy ustnej spowodowany poprzednim leczeniem cytostatykami i/lub napromieniowaniem (w tym u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia); obecność owrzodzeń jamy ustnej; uczucie pieczenia może być objawem prodromalnym, przedłużanie leczenia w obecności tego objawu nie jest zalecane; ostry rozwój niewydolności serca; wcześniejsze leczenie maksymalnymi dawkami kumulatywnymi doksorubicyny, daunorubicyny, epirubicyny, idarubicyny i/lub innymi antybiotykami antracyklinowymi i antracendionami.

Przy podawaniu do pęcherza moczowego:

infekcje dróg moczowych; zapalenie pęcherza moczowego; hematuria.

Nie stosować do pęcherza moczowego u chorych z zwężeniem cewki moczowej, u których niemożliwe jest założenie cewnika; u pacjentów z nowotworami inwazyjnymi, które przeniknęły przez ścianę pęcherza moczowego.

Środki ostrożności.

Doxorubicyna-Vista jest silnie działającym lekiem cytostatycznym, który może przepisywać, przygotowywać i podawać wyłącznie wykwalifikowany personel, który ukończył szkolenie dotyczące bezpiecznego stosowania leku. Zawartość fiolki znajduje się pod ciśnieniem ujemnym w celu zmniejszenia ryzyka powstawania aerozolu podczas przygotowywania roztworu, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas wkłuwania igły. Należy unikać wdychania aerozolu powstającego podczas przygotowywania roztworu.

Podczas stosowania doksorubicyny należy przestrzegać następujących instrukcji.

Przygotowanie:

1. Cytostatyki przygotowuje się do stosowania tylko przez personel przeszkolony w zakresie bezpiecznego obchodzenia się z tymi lekami. Przed rozpoczęciem pracy należy zapoznać się z obowiązującymi wytycznymi.
2. Kobiety w ciąży nie powinny być dopuszczone do pracy z tym lekiem.
3. Personel pracujący z doksorubicyną powinien używać odzieży ochronnej: okulary, fartuch, jednorazowe rękawiczki i maseczki.
4. Do rozpuszczania leku należy używać odpowiedniej strefy (najlepiej pod przepływem laminarnym). Powierzchnię roboczą należy przykryć jednorazowym papierem wchłaniającym z podłożem plastikowym.
5. Wszystkie materiały używane do przygotowywania, podawania lub sprzątania, w tym rękawiczki, należy zebrać do worków przeznaczonych do odpadów o wysokiej toksyczności, w celu późniejszego utylizowania w wysokiej temperaturze (700 ○C).
6. Zawsze należy myć ręce po zdjęciu rękawiczek.

Zanieczyszczenie:

1. W przypadku kontaktu leku ze skórą, zanieczyszczony obszar należy dokładnie przemyć wodą z mydłem lub roztworem sodu bikarbonianu. Nie należy jednak używać szczotki. Delikatny krem można stosować w leczeniu przejściowego świądu skóry.
2. W przypadku kontaktu leku z oczami należy przemyć oko (oczy), trzymając powieki otwarte, dużą ilością wody przez co najmniej 15 minut lub roztworem sodu chlorku do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9 %). Następnie należy skontaktować się z lekarzem.
3. Rozlany roztwór należy rozcieńczyć roztworem sodu chlorku z 1 % aktywnego chloru lub buforem fosforanowym (pH>8) aż do odbarwienia roztworu. Użyć gąbki/tkaniny przechowywanej w wyznaczonym miejscu. Przemyć dwukrotnie wodą. Wszystkie tkaniny należy umieścić w plastikowym worku i szczelnie zamknąć do spalenia.

Utylizacja:

Lek przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszystkie niewykorzystane produkty lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami. Należy przestrzegać instrukcji dotyczących pracy z lekami cytostatycznymi.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Doksorubicynę stosuje się głównie w połączeniu z innymi lekami cytostatycznymi. Może wystąpić efekt addytywny toksyczności, szczególnie w odniesieniu do szpiku kostnego/hematologii oraz przewodu pokarmowego. Podczas stosowania doksorubicyny w połączeniu z innymi potencjalnie kardiotoksycznymi związkami lub w połączeniu z innymi lekami wpływającymi na serce (np. blokerami kanałów wapniowych i werapamilem), w czasie leczenia należy monitorować funkcję serca. Maksymalne stężenie doksorubicyny we krwi, okres półwylęgu końcowego oraz objętość rozkładu mogą wzrastać przy jednoczesnym stosowaniu werapamilu. Zmiany funkcji wątroby spowodowane leczeniem towarzyszącym mogą wpływać na metabolizm i farmakokinetykę doksorubicyny, skuteczność terapeutyczną i/lub toksyczność. Należy zachować ostrożność podczas stosowania doksorubicyny po lub w połączeniu z innymi lekami kardiotoksycznymi lub przeciwnowotworowymi (szczególnie mielotoksycznymi). Jednoczesne stosowanie innych leków przeciwnowotworowych, takich jak antybiotyki antracyklinowe (daunorubicyna, epirubicyna, idarubicyna), cisplatyna, cyklofosfamid, cyklosporyna, cytarabina, dakarbazyna, aktynomycyna D, paklitaksel, 5-fluorouracyl, mitomycyna C i taksoidy, zwiększa ryzyko niewydolności serca spowodowanej przez doksorubicynę. Leków nie można mieszać w jednej strzykawce.

Klozapina zwiększa ryzyko i ciężkość toksyczności hematologicznej doksorubicyny.

Jeśli terapia doksorubicyną jest prowadzona po leczeniu cyklofosfamidem, może to nie tylko zwiększyć efekt kardiotoksyczny, ale również nasilić zapalenie pęcherza moczowego krwotocznego.

Ponieważ doksorubicyna jest szybko metabolizowana i wydalana głównie z żółcią, przy jednoczesnym stosowaniu leków hepatotoksycznych (np. 6-merkaptopuryna, metotreksat, streptozotocyna) toksyczność doksorubicyny może wzrosnąć z powodu obniżenia klirensu wątrobowego leku. Dawkę doksorubicyny należy dostosować, jeśli leczenie towarzyszące lekami hepatotoksycznymi jest konieczne.

Podczas terapii skojarzonej cyklosporyną w wysokich dawkach i doksorubicyną stężenie obu związków w osoczu krwi wzrasta. Terapia skojarzona cyklosporyną i doksorubicyną może prowadzić do wzajemnego obniżenia metabolizmu i klirensu obu substancji, co skutkuje zwiększeniem ich stężenia we krwi. Może to prowadzić do silniejszego zahamowania funkcji szpiku kostnego i nadmiernej immunosupresji.

Stosowanie razem z lekami wpływającymi na funkcję mieloidalną (m.in. lekami przeciwwirusowymi antyretrowirusowymi, amiodaronem, fenytoiną, cytostatykami, sulfonamidami, pochodnymi amidopiryny, chloramfenikolem) może prowadzić do zaburzeń funkcji układu krwiotwórczego. W razie potrzeby dawkę doksorubicyny należy dostosować. Efekty toksyczne spowodowane terapią doksorubicyną mogą nasilać się przy jej stosowaniu w połączeniu z innymi cytostatykami (np. cytarabiną, cisplatyną, cyklofosfamidem).

Podczas terapii skojarzonej doksorubicyną i cytostatykami (w tym cytarabiną, cisplatyną) nasilają się efekty toksyczne na organizm pacjenta.

Należy unikać połączenia doksorubicyny z amfoterycyną B z powodu wystąpienia wyraźnie zaznaczonej nefrotoksyczności.

Podczas stosowania doksorubicyny razem z rytonawirem obserwowano wzrost stężenia doksorubicyny w osoczu krwi.

Stosowanie barbituranów może prowadzić do przyspieszonego wydalania doksorubicyny z osocza krwi.

Wchłanianie leków przeciwpadaczkowych (np. karbamazepiny, fenytoiny, walproinianu) zmniejsza się po jednoczesnym stosowaniu doksorubicyny.

Stosowanie leków opóźniających wydalanie kwasu moczowego (np. sulfonamidów i niektórych moczogonnych) może prowadzić do hiperurykemii. Leczenie doksorubicyną może prowadzić do wzrostu stężenia kwasu moczowego w osoczu krwi. W związku z tym może być konieczna korekta dawki leków obniżających stężenie kwasu moczowego.

Doksorubicyna może zmniejszyć biodostępność doustną cyklosporyny. Dlatego należy regularnie monitorować stężenie cyklosporyny w osoczu krwi podczas terapii doksorubicyną.

Podczas leczenia doksorubicyną chorym nie należy przeprowadzać szczepień. Ryzyko zwiększa się u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym z powodu choroby podstawowej. Podczas leczenia doksorubicyną pacjenci powinni również unikać kontaktu z osobami, którym niedawno zaszczepiono się przeciwko poliomyelitis.

Doksorubicyna wiąże się z heparyną i 5-fluorouracylem, co prowadzi do wytrącenia osadu i utraty skuteczności obu leków.

Doksorubicyna jest metabolizowana przy udziale cytochromów P450 CYP3A4 i CYP2D6 oraz białka P-glikoproteiny (P-gp). Obserwuje się klinicznie istotne interakcje z inhibitorami CYP3A4, CYP2D6 i/lub P-gp (np. z werapamilem), co prowadzi do wzrostu stężenia i efektu klinicznego doksorubicyny. Stężenie doksorubicyny może obniżać się pod wpływem induktorów CYP3A4 (np. fenylobarbital, fenytoina, dziurawiec) oraz induktorów P-gp.

Stosowanie cyklosporyny z doksorubicyną może prowadzić do zwiększenia AUC zarówno dla doksorubicyny, jak i doksorubicynolu, prawdopodobnie z powodu obniżenia klirensu substancji czynnej oraz zmniejszenia metabolizmu doksorubicynolu (może być konieczna korekta dawki).

Podczas jednoczesnego podawania cyklosporyny klirens doksorubicyny zmniejsza się o około 50%. AUC doksorubicyny wzrasta o 55%, AUC doksorubicynolu – o 350%. Dzięki tej kombinacji można zmniejszyć dawkę doksorubicyny o 40%. Cyklosporyna, podobnie jak werapamil, hamuje CYP3A4 i P-glikoproteinę, co może wyjaśniać interakcję. To prowadzi do nasilenia się działań niepożądanych. Połączenie cyklosporyny z doksorubicyną powoduje bardziej trwałą i długotrwałą toksyczność hematologiczną niż stosowanie doksorubicyny jako monoterapii. Istnieją również doniesienia o przypadkach śpiączki i drgawek po jednoczesnym podaniu cyklosporyny i doksorubicyny.

Inhibitory cytochromu P450 (np. cyklosporyna) również zmniejszają klirens z osocza krwi i zwiększają AUC doksorubicyny, prawdopodobnie tym samym mechanizmem, który przewiduje się dla cyklosporyny. Może to prowadzić do nasilenia działań niepożądanych. Z kolei induktory cytochromu P450 (np. fenylobarbital i ryfampicyna) zmniejszają stężenie doksorubicyny w osoczu krwi i mogą prowadzić do obniżenia skuteczności.

Doksorubicyna jest silnie działającym środkiem radiosensybilizującym (radiosensybilizatorem), a wywołany przez nią fenomen amnestyczny promieniowania może zagrozić życiu. Wszelkie procedury związane z radioterapią, jednoczesne lub kolejne, mogą nasilać efekt kardiotoksyczny lub hepatotoksyczny doksorubicyny. Dotyczy to również terapii skojarzonej z lekami kardiotoksycznymi lub hepatotoksycznymi.

Podczas terapii skojarzonej doksorubicyną i doksorubicyną zwiększa się prawdopodobieństwo rozwoju neutropenii.

Podczas terapii skojarzonej doksorubicyną i cyklofosfamidem, paklitakselem, doksorubicyną, rytyksymabem, trasuksymabem lub zosukwidyarem mogą nasilać się efekty toksyczne. Pacjenci stosujący antybiotyki antracyklinowe (np. doksorubicynę) po zakończeniu leczenia innymi lekami kardiotoksycznymi, szczególnie o długim okresie półtrwania, takimi jak trasuksymab, również mają zwiększone ryzyko rozwoju kardiotoksyczności. Doniesiono, że okres półtrwania trasuksymabu może się różnić. Trasuksymab może pozostawać w krążeniu do 7 miesięcy. Dlatego lekarze powinni, jeśli to możliwe, powstrzymać się od przepisywania terapii z użyciem antybiotyków antracyklinowych przez okres do 7 miesięcy po zakończeniu stosowania trasuksymabu. Jeśli antybiotyki antracyklinowe są przepisywane wcześniej, należy dokładnie monitorować funkcję serca.

Jednoczesne stosowanie antybiotyków antracyklinowych i trasuksymabu powinno być ograniczone do dobrze kontrolowanych badań klinicznych z monitorowaniem stanu serca. Pacjenci, którzy wcześniej przyjmowali antybiotyki antracyklinowe, również mają ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności w przypadku leczenia trasuksymabem, mimo że ryzyko jest niższe niż przy jednoczesnym stosowaniu trasuksymabu i antybiotyków antracyklinowych.

Jeśli przed rozpoczęciem podawania doksorubicyny stosowano paklitaksel, może to prowadzić do zwiększenia stężenia doksorubicyny i/lub jej metabolitów. Niektóre dane wskazują na mniejszy wzrost stężeń, jeśli doksorubicynę stosuje się przed paklitakselem. Współistniejące podawanie paklitakselu powoduje zmniejszenie klirensu doksorubicyny i zwiększenie częstości występowania neutropenii i stomatytu.

Wzmocnienie neutropenii i trombocytopenii zostało zarejestrowane po jednoczesnym stosowaniu progesteronu.

Zwiększenie (21-47%) lub brak zmiany wskaznika AUC doksorubicyny obserwowano przy współczesnym stosowaniu z sorafenibem w dawce 400 mg 2 razy dziennie. Kliniczne znaczenie tych danych jest nieznane.

Szczególności stosowania.

Leczenie doksorubicyną powinno odbywać się pod kontrolą doświadczonego onkologa. Zaleca się, aby przynajmniej pierwsza faza terapii doksorubicyną odbywała się w warunkach szpitalnych, ponieważ pacjenci w tym czasie wymagają starannego nadzoru i regularnej kontroli głównych wskaźników laboratoryjnych. Dawkę doksorubicyny należy dobierać uwzględniając rodzaj guza, funkcję serca i wątroby, a także współistniejącą chemioterapię. Przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną należy przeprowadzić badania funkcji serca i wątroby, a także analizę krwi w celu określenia głównych wskaźników hematologicznych.

Należy zachować szczególną ostrożność w przypadku pacjentów, u których stosowano radioterapię w przeszłości, obecnie lub w przyszłości. Przy stosowaniu doksorubicyny może wystąpić ciężka miejscowa reakcja w obszarach napromieniania. Opisywano powiązaną z tym ciężką, czasem śmiertelną hepatotoksyczność.

Poprzednie napromienienie przestrzeni międzyłojowej zwiększa kardiotoksyczność doksorubicyny. W takim przypadku nie należy przekraczać maksymalnej skumulowanej dawki całkowitej 400 mg/m² powierzchni ciała.

Przed lub podczas terapii doksorubicyną należy przeprowadzić następujące badania (częstość ich przeprowadzania zależy od ogólnego stanu pacjenta, przepisanej dawki i terapii wspomagającej): fluorografię klatki piersiowej; EKG; monitorowanie funkcji serca (frakcji wyrzutowej lewej komory, np. za pomocą EKG, USG serca i wielokanałowej radioizotopowej angiografii); codzienną kontrolę jamy ustnej i gardła w celu wykrycia owrzodzeń błon śluzowych; badania krwi (w celu określenia hematokrytu, płytek krwi, wskaźników hematologicznych, ALT, AST, LDH, bilirubiny, kwasu moczowego). W przypadku obecności w wywiadzie zapalenia wątroby typu B lub C (w razie potrzeby przeprowadzić test na przeciwciała) należy wykonywać próby wątrobowe podczas i po leczeniu, ponieważ możliwe jest ożywienie choroby.

Ciężkie infekcje i/lub krwawienia należy szybko i skutecznie leczyć. Istniejące infekcje należy leczyć przed rozpoczęciem terapii.

Stan pacjenta powinien się poprawić po ostrym toksycznym działaniu poprzedniego leczenia środkami cytotoksycznymi (np. przy stomatycie, neutropenii, trombocytopenii i infekcji uogólnionej) przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną.

U pacjentów z otyłością (czyli >130% idealnej masy ciała) klirens systemowy doksorubicyny jest obniżony.

Podczas terapii doksorubicyną nudności, wymioty i zapalenie błon śluzowych często są ciężkie i wymagają odpowiedniego leczenia.

Doksorubicynę nie należy podawać wewnątrzoponowo ani do mięśnia, podskórnie ani w formie długotrwałej infuzji (ponieważ istnieją doniesienia, że doksorubicyna w połączeniu z heparyną i 5-fluorouracylem tworzy osad); nie można jej również mieszać z żadnymi innymi lekami.

Ekstrawazacja

Ekstrawazacja doksorubicyny powoduje ciężkie uszkodzenie tkanek (błyszczki, ciężki cellulit) i postępujący martwicę tkanek. Objawami ekstrawazacji są ból i/lub pieczenie w miejscu wstrzyknięcia dożyłnego leku. W przypadku podejrzenia ekstrawazacji należy natychmiast przerwać podawanie doksorubicyny i kontynuować ją w innej żyłce. Ból można złagodzić przez ochładzanie obszaru przez 24 godziny. Opisywano stosowanie w tych przypadkach z różnym skutkiem następujących środków: przepłukanie roztworem soli fizjologicznej, lokalne podanie leków kortykosteroidowych lub roztworu wodorowęglanu sodu (8,4%), a także stosowanie dimetylosulfoxidu. Korzystny wpływ zapewnia lokalne naniesienie 1% maści hydrokortyzonowej. Należy przeprowadzać staranne monitorowanie stanu pacjenta przez kilka tygodni po wystąpieniu ekstrawazacji. W przypadku ekstrawazacji należy skonsultować się z ekspertem z zakresu chirurgii plastycznej w celu określenia potrzeby szerokiego rozcięcia uszkodzonego obszaru.

Kardiotoksyczność

Leczenie antracyklinami wiąże się z ryzykiem kardiotoksyczności, które może objawiać się wcześnie (ostry) i późno (opóźnione).

Objawy wcześniejszej (ostrzej) kardiotoksyczności. Wczesne objawy kardiotoksycznego działania doksorubicyny to głównie tachykardia zatokowa i/lub niestandardowe zmiany odcinka ST-T w EKG. Opisywano również tachyarytmie, w tym ekstrasystolie komorowe, tachykardię komorową i bradykardię, a także blokadę przedsionkowo-komorową i blokadę nóżek wiązki Hisa. Zazwyczaj te objawy nie wiążą się z wystąpieniem opóźnionej kardiotoksyczności i ogólnie nie wymagają przerwania leczenia doksorubicyną.

Późne (opóźnione) objawy kardiotoksyczności. Opóźniona kardiotoksyczność zazwyczaj pojawia się późno w trakcie stosowania leku lub 2-3 miesiące po zakończeniu leczenia. Jednak opisywano również późniejsze objawy po kilku miesiącach lub latach po zakończeniu terapii. Odległa kardiomiopatia objawia się zmniejszeniem frakcji wyrzutowej lewej komory (FWLK) i/lub objawami niewydolności serca (NDS), takimi jak duszność, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, kardiomegalia i hepatomegalia, oliguria, wodobrzusze, wypływ do opłucnej i rytm galopu. Opisywano również objawy podostre, takie jak zapalenie osierdzia/zapalenie mięśnia sercowego. Najcięższą i zagrażającą życiu formą kardiomiopatii indukowanej antracyklinami jest NDS, która jest skumulowanym, dawką ograniczonym objawem toksyczności leku.

Ryzyko rozwoju niewydolności serca u pacjentów onkologicznych leczonych doksorubicyną utrzymuje się przez całe życie. Niewydolność serca spowodowana doksorubicyną może być oporna na tradycyjne leczenie.

W przypadku przekroczenia maksymalnej skumulowanej dawki (dla dorosłych – 550 mg/m² powierzchni ciała, w przypadku poprzedniego napromienienia klatki piersiowej lub terapii z jednoczesnym stosowaniem leków alkilujących – 400 mg/m² powierzchni ciała) wskaźnik kardiomiopatii indukowanej antracyklinami szybko rośnie, nawet przy braku wcześniejszych czynników ryzyka. Jednak w pojedynczych przypadkach kardiotoksyczność obserwowano przy stosowaniu znacznie niższych dawek całkowitych. Po podaniu skumulowanej dawki 550 mg/m² powierzchni ciała u pacjentów, np. występuje 5% ryzyko rozwoju ciężkiej niewydolności serca. Ponadto przed rozpoczęciem każdego cyklu terapii u tych pacjentów należy zmierzyć frakcję wyrzutową lewej komory.

U pacjentów z chorobami serca po napromienieniu obszaru serca lub przestrzeni międzyłojowej, a także po leczeniu innymi kardiotoksycznymi, nieantracyklinowymi lekami przeciwnowotworowymi, skumulowana dawka nie powinna przekraczać 400 mg/m² powierzchni ciała, a także wymagany jest staranny monitorowanie funkcji serca.

Pacjentom z grupy podwyższonego ryzyka rozwoju patologii kardiologicznej zaleca się podawanie doksorubicyny w formie 24-godzinnych ciągłych infuzji dożylnych, a nie iniekcji. Przy takim sposobie podania efekty kardiotoksyczne występują rzadziej, a skuteczność leczenia nie zmniejsza się.

Ryzyko rozwoju uszkodzeń kardiotoksycznych jest wyższe u pacjentów, którzy otrzymywali napromienienie obszaru przestrzeni międzyłojowej lub osierdzia, byli wcześniej leczeni antracyklinami i/lub antracenedionami, u pacjentów z chorobami serca w wywiadzie, u osób starszych (powyżej 70 roku życia) i u dzieci (do 15 roku życia).

Efekty kardiotoksyczne mogą objawiać się przy dawkach niższych niż zalecana maksymalna skumulowana dawka. Nieodwracalna NDS może rozwinąć się nawet przy dawce całkowitej 240 mg/m² powierzchni ciała. Dlatego przy ustalaniu dopuszczalnej skumulowanej dawki dla każdego pacjenta należy uwzględnić wcześniejsze lub współistniejące leczenie innymi potencjalnie kardiotoksycznymi lekami, w szczególności cyklofosfamidem (dożylne), mitomycyną C lub dakarbazyną, innymi antracyklinami (np. daunorubicyną), a także napromienienie obszaru przestrzeni międzyłojowej lub osierdzia.

Opisywano rozwój ciężkich ostrych zaburzeń rytmu podczas lub kilka godzin po podaniu doksorubicyny.

Podczas leczenia doksorubicyną mogą występować następujące zmiany w EKG: zmniejszenie amplitudy kompleksu i wydłużenie interwału skurczowego, a także zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory.

Szczególną ostrożność należy zachować przy leczeniu doksorubicyną pacjentów z chorobami serca w wywiadzie (takimi jak niedawny zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, kardiomiopatia, zapalenie osierdzia, zaburzenia rytmu), a także pacjentów, którzy otrzymywali inne kardiotoksyczne leki, np. cyklofosfamid.

Należy wziąć pod uwagę skumulowaną dawkę, jeśli lek stosuje się do leczenia dzieci, które ogólnie tolerują niższe dawki całkowite, u których przeprowadzono dodatkową radioterapię i które były bardzo młode w momencie rozpoczęcia terapii, u których terapia wspomagająca powoduje szczególnie wysokie ryzyko późniejszego rozwoju kardiotoksyczności z dysfunkcją komorową, niewydolnością serca i/lub zagrażającym życiu zaburzeniem rytmu. Dziewczynki są bardziej narażone niż chłopcy na rozwój opóźnionej kardiotoksyczności po leczeniu doksorubicyną.

Szczególną ostrożność należy zachować również w przypadku leczenia dzieci poniżej 2 roku życia i pacjentów, którzy wcześniej leczono choroby serca (choroba niedokrwienna serca, niewydolność serca), a także przyjmujących leki hipertermiczne.

Istnieje prawdopodobieństwo, że toksyczne działanie doksorubicyny i innych antracyklin lub antracenedionów może być addytywne.

Kontrola funkcji serca

Funkcję serca należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia doksorubicyną, regularnie monitorować w trakcie leczenia, a także sprawdzić po zakończeniu terapii doksorubicyną. Istnieje ryzyko rozwoju kardiomiopatii indukowanej antracyklinami, zależnej od skumulowanej dawki. Dlatego maksymalna skumulowana dawka nie powinna przekraczać 450–550 mg/m². Przy dawkach powyżej tego poziomu ryzyko rozwoju niewydolności serca znacznie wzrasta. Kardiotoksyczność indukowana doksorubicyną zazwyczaj rozwija się podczas leczenia lub w ciągu dwóch miesięcy po jego zakończeniu, ale były również przypadki późnych powikłań (od kilku miesięcy do kilku lat po leczeniu). Zaleca się przeprowadzenie badania EKG przed i po każdym podaniu leku. Takie zmiany w EKG, jak depresja lub inwersja załamka T, depresja odcinka ST lub zaburzenia rytmu, są typowymi objawami ostrego, ale przejściowego (odwracalnego) toksycznego działania doksorubicyny i nie stanowią podstawy do wstrzymania terapii lekiem. Jednak trwałe zmniejszenie amplitudy kompleksu QRS i wydłużenie interwału skurczowego są uważane za objawy rozwoju uszkodzeń kardiotoksycznych spowodowanych antracyklinami. Przy zmniejszeniu amplitudy kompleksu QRS o 30% lub zmniejszeniu frakcji skrócenia o 5% zaleca się przerwanie leczenia doksorubicyną.

Najcharakterystyczniejszym objawem ryzyka rozwoju kardiomiopatii jest zmniejszenie FWLK. Ryzyko może być zmniejszone w przypadku regularnego monitorowania FWLK w trakcie cyklu leczenia i natychmiastowego przerwania stosowania leku przy pierwszych objawach pogorszenia funkcji serca. Odpowiednie metody ilościowe do regularnej oceny funkcji serca (wartości FWLK) obejmują wielokanałową radioizotopową angiografię (MUGA) lub echokardiografię (ECHO). Zaleca się ocenę stanu serca za pomocą EKG i wielokanałowej radioizotopowej angiografii lub ECHO, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka zwiększonej kardiotoksyczności. Konieczne jest regularne oznaczanie FWLK za pomocą wielokanałowej radioizotopowej angiografii lub ECHO, szczególnie przy stosowaniu wysokich skumulowanych dawek antracyklin. Regularna kontrola funkcji serca przy użyciu wskazanych metod powinna być przeprowadzana przez cały cykl leczenia.

Prawdopodobieństwo rozwoju NDS, szacowane na około 1–2% przy zastosowaniu skumulowanej dawki 300 mg/m², powoli rośnie wraz ze wzrostem całkowitej skumulowanej dawki do 450–550 mg/m². Dalszy wzrost ryzyka rozwoju NDS jest gwałtowny, dlatego nie zaleca się przekraczania maksymalnej skumulowanej dawki 550 mg/m².

Należy przeprowadzić badanie FWLK przed rozpoczęciem leczenia i powtarzać je po każdej skumulowanej dawce około 100 mg/m² oraz w przypadku wystąpienia objawów klinicznych niewydolności serca. Zazwyczaj bezwzględne zmniejszenie FWLK o ≥10% lub poniżej 50% u pacjentów z normalnymi początkowymi wartościami FWLK jest objawem pogorszenia funkcji serca. Ryzyko kardiotoksyczności wzrasta u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali napromienienie obszaru przestrzeni międzyłojowej, u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali inne antracykliny i/lub antracenediony, u pacjentów powyżej 70 roku życia lub do 15 roku życia, u chorych z chorobami serca w wywiadzie. W takich przypadkach należy ostrożnie przepisywać długotrwałe leczenie doksorubicyną. Ryzyko wystąpienia kardiotoksyczności może wzrosnąć u pacjentów, którzy wcześniej lub współistniejąco leczono innymi potencjalnie kardiotoksycznymi środkami, np. dożylne stosowanie cyklofosfamidu w wysokich dawkach, napromienienie obszaru przestrzeni międzyłojowej lub stosowanie związków pokrewnych z antracyklinami, takich jak daunorubicyna.

Opisywano rozwój ciężkich zaburzeń rytmu podczas lub kilka godzin po podaniu doksorubicyny.

Zmiany w parametrach EKG, takie jak depresja lub negatywny ząb T, obniżenie odcinka S-T lub zaburzenia rytmu, zazwyczaj są objawami ostrego, ale krótkotrwałego (odwracalnego) efektu toksycznego i nie są uważane za wskazanie do przerwania terapii doksorubicyną. Jednak zmniejszenie amplitudy kompleksu QRS i wydłużenie interwału skurczowego są uważane za większy objaw kardiotoksyczności indukowanej antracyklinami.

Czynniki ryzyka rozwoju kardiotoksyczności obejmują aktywne lub utajone choroby układu sercowo-naczyniowego, wcześniejszą lub współistniejącą radioterapię przestrzeni międzyłojowej lub strefy okostnej, wcześniejsze leczenie antracyklinami lub antracenedionami, jednoczesne stosowanie leków zdolnych do hamowania funkcji kurczliwej serca lub leków kardiotoksycznych (np. trastuzumabu). Antracyliny, w tym doksorubicyna, nie powinny być przepisywane w połączeniu z innymi lekami kardiotoksycznymi, z wyjątkiem przypadków, gdy istnieje możliwość starannego monitorowania funkcji serca. Pacjenci, którzy otrzymują antracyliny po zakończeniu leczenia innymi lekami kardiotoksycznymi, szczególnie z długim okresem półtrwania, takimi jak trastuzumab, mogą również mieć zwiększone ryzyko rozwoju kardiotoksyczności. Doniesiono, że okres półtrwania trastuzumabu waha się. Trastuzumab może pozostać w krążeniu do 7 miesięcy. Dlatego lekarze powinni, jeśli to możliwe, unikać przepisywania terapii z wykorzystaniem antracylin przez okres do 7 miesięcy po zakończeniu stosowania trastuzumabu.

Jeśli antracyliny przepisane są wcześniej niż w tym terminie, należy starannie monitorować funkcję serca.

Funkcję serca należy szczególnie starannie monitorować u pacjentów, którzy otrzymują wysokie skumulowane dawki, a także u pacjentów z czynnikami ryzyka. Jednak doksorubicyna może spowodować wystąpienie objawów kardiotoksyczności również przy stosowaniu niskich skumulowanych dawek lub w braku wskazanych czynników ryzyka.

U dzieci i nastolatków istnieje większe ryzyko wystąpienia objawów odległej kardiotoksyczności w wyniku stosowania doksorubicyny. Prawdopodobieństwo kardiotoksyczności u kobiet jest większe niż u mężczyzn. W celu kontroli takiego działania leku zalecane są regularne badania kardiologiczne.

Toksyczne działanie doksorubicyny i innych antracyklin lub antracenedionów może być addytywne.

Objawy chorób serca mogą również objawiać się w czasie ciąży u kobiet, które wcześniej leczono doksorubicyną (do 20 roku życia), nawet jeśli wcześniej nie wystąpiły objawy działań niepożądanych ze strony serca. Opisywano przypadki NDS i obrzęku płuc. Kobiety, które wcześniej leczono doksorubicyną, należy obserwować pod kątem działań niepożądanych ze strony serca w czasie ciąży.

1 ml roztworu doksorubicyny hydrochloranu 2 mg/ml zawiera 3,54 mg sodu.

Myelosupresja

Tak jak inne leki cytotoksyczne, doksorubicyna może powodować myelosupresję. Ponieważ podczas terapii doksorubicyną często obserwuje się hamowanie funkcji szpiku kostnego, konieczne jest monitorowanie wskaźników hematologicznych. W przypadku kombinowanej chemioterapii myelosupresja może być bardziej nasilona z powodu działania addytywnego leków. Najczęściej rozwija się neutropenia, rzadziej – trombocytopenia i anemia. Dawkowo zależna, odwracalna leukopenia i/lub granulocytopenia (neutropenia) są głównymi objawami hematologicznego toksycznego działania doksorubicyny i najczęstszym ostrym efektem ograniczającym dawkę leku. Minimalna liczba elementów morfotycznych krwi występuje 10–14 dni po podaniu doksorubicyny. Wskaźniki hematologiczne zazwyczaj normalizują się 21 dni po podaniu leku. Mogą również wystąpić trombocytopenia i anemia. Objawami klinicznymi ciężkiej myelosupresji są gorączka, infekcje, sepsa/septycemia, szok septyczny, krwawienia, hipoksja tkanek. Możliwy jest śmiertelny skutek. Doksorubicynę nie należy stosować przy obecności ciężkiej myelosupresji; należy zmniejszyć dawki lub przerwać podawanie.

Kontrola wskaźników krwi. Przed rozpoczęciem każdego cyklu leczenia należy wykonać różnicowy analiz krwi w celu określenia poziomu leukocytów, erytrocytów i płytek krwi. Hamowanie funkcji szpiku kostnego spowodowane stosowaniem doksorubicyny hydrochloranu wpływa przede wszystkim na poziom leukocytów. Poziom leukocytów wymaga starannego monitorowania, ponieważ ciężkie zaburzenie funkcji szpiku kostnego może prowadzić do wystąpienia superinfekcji i krwawień. Możliwy jest rozwój ciężkiej leukopenii przy stosowaniu dawek zalecanych do leczenia nowotworów litych (podczas leczenia pełną dawką doksorubicyny hydrochloranu oczekuje się poziomu leukocytów 1000/mm³ lub mniej). Leukopenia najbardziej wyraża się w dniach 10–14 po rozpoczęciu leczenia, w większości przypadków poziom leukocytów wraca do normy w dniu 21. Leczenia nie można rozpocząć ani kontynuować, jeśli poziom ziarniastych neutrofilów jest niższy niż 2000/mm³. W przypadku leczenia ostrej białaczki ten wskaźnik może być niższy, w zależności od okoliczności. Ponadto należy regularnie przeprowadzać badania hematologiczne ze względu na ryzyko rozwoju wtórnej białaczki po leczeniu lekami przeciwnowotworowymi. Remisja ostrej białaczki może być osiągnięta przy wczesnym rozpoznaniu i leczeniu odpowiednim schematem chemioterapii. W wyniku ciężkiej myelosupresji mogą rozwijać się krwawienia lub superinfekcja, co wskazuje na potrzebę zmniejszenia dawek lub wstrzymania terapii doksorubicyną.

Ponieważ doksorubicyna działa jako immunosupresant, należy podejmować środki zapobiegające rozwojowi wtórnej infekcji.

Wtórna białaczka. Wtórna białaczka, z fazą preleukemiczną lub bez niej, obserwowano u pacjentów leczonych antracyklinami. Wtórna białaczka częściej rozwija się przy stosowaniu tych leków w połączeniu z lekami uszkadzającymi DNA antyneoplastycznymi, gdy pacjenci ciężko znosili poprzednie leczenie lekami cytotoksycznymi lub przy zwiększeniu dawek antracylin. U takich białaczek okres wyczekania może trwać od 1 do 3 lat.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Doksorubicyna ma właściwości emetyczne. Zapalenie błony śluzowej lub stomatyt zazwyczaj pojawiają się niedługo po rozpoczęciu leczenia i w ciężkich przypadkach mogą postępować do owrzodzenia błon śluzowych w ciągu kilku dni. Większość pacjentów odzyskuje po tych efektach niepożądanych w trzecim tygodniu terapii. Doksorubicynę nie należy przepisywać przy zapaleniach, owrzodzeniach, biegunkach.

U pacjentów z ostrą białaczką nielimityczną, którzy przechodzą cykl polichemioterapii, w tym doksorubicynę i cytarabinę, przez 3 dni, mogą wystąpić owrzodzenia lub martwica okrężnicy. Te objawy mogą prowadzić do śmiertelnego skutku w wyniku krwawienia i infekcji współistniejących.

Wtórne nowotwory w jamie ustnej

Były doniesienia o bardzo rzadkich przypadkach raka jamy ustnej u pacjentów, którzy przechodzili długotrwałe (ponad 1 rok) leczenie doksorubicyną lub otrzymali skumulowaną dawkę leku przekraczającą 720 mg/m². Przypadki wtórnego raka jamy ustnej diagnozowano zarówno podczas leczenia doksorubicyną, jak i w ciągu 6 lat po zastosowaniu ostatniej dawki. Pacjentów należy regularnie badać pod kątem obecności owrzodzenia jamy ustnej lub jakiegokolwiek dyskomfortu, które mogą wskazywać na wtórny rak jamy ustnej.

Reakcje skórne w miejscu podania

Sklerozowanie żył może wystąpić przy podawaniu do małych żył lub przy powtarzalnym podawaniu do tej samej żyły. Ścisłe przestrzeganie ustalonego sposobu podania zmniejsza ryzyko zapalenia żyły/zapalenia żyły z zakrzepem w miejscu podania.

Toksykość płucna

W przypadku kombinowanej chemioterapii z innymi cytotatycznymi lekami (np. gemcytabiną, bleomycyną, taksanami lub rytyksymabem), w tym w połączeniu z radioterapią obszaru przestrzeni międzyłojowej, a także przy leczeniu pacjentów z predyspozycją do chorób płuc należy wziąć pod uwagę możliwość toksycznego działania doksorubicyny na płuca.

Hyperurykemia

Tak jak przy leczeniu innymi lekami antyneoplastycznymi, podczas terapii doksorubicyną szybki lizys guza może spowodować hyperurykemię z rozwojem ostrej podagi lub nefropatii moczynowej.

Należy regularnie kontrolować poziom kwasu moczowego we krwi. Pacjenci powinni spożywać wystarczającą ilość płynów (minimum 3 l/m² powierzchni ciała na dobę). W razie potrzeby można stosować inhibitory ksantynooksydazy (allopurinol).

Zaburzenia funkcji wątroby

Ponieważ doksorubicyna jest wydalana głównie z żółcią, przy zaburzeniach funkcji wątroby lub niewydolności wątroby wydalanie doksorubicyny może się opóźnić, a efekty toksyczne mogą się nasilić. Dlatego przed rozpoczęciem i w trakcie terapii zaleca się przeprowadzać testy funkcji wątroby (określanie poziomu alaninotransferazy, asparykinotransferazy, fosfatazy alkalicznej i bilirubiny), ponieważ może być konieczna korekta dawki. U pacjentów z podwyższonym poziomem bilirubiny może występować opóźniony klirens leku z wzrostem całkowitej toksyczności. Takim pacjentom zaleca się zmniejszenie dawek leku. Pacjentom z ciężką formą zaburzeń funkcji wątroby nie należy przepisywać doksorubicyny. Opisywano ciężką hepatotoksyczność u pacjentów z poprzednim napromienieniem obszaru przestrzeni międzyłojowej, co czasem prowadziło do śmiertelnego skutku. Przed i podczas terapii doksorubicyną należy ocenić ogólny poziom bilirubiny w osoczu krwi.

Funkcja nerek

Pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek może być konieczne zmniejszenie dawki. Pacjentów należy uprzedzić, że doksorubicyna może zabarwiać mocz na czerwono, szczególnie niedługo po podaniu. Nie powinno to powodować u nich niepokoju.

Inne

Doksorubicyna może potencjować toksyczność innych leków przeciwnowotworowych. Opisywano przypadki nasilenia zapalenia pęcherza krwotocznego spowodowanego cyklofosfamidami oraz nasilenia hepatotoksyczności 6-merkaptopuryny. Obserwowano również toksyczne działanie radioterapii (na mięsień sercowy, błony śluzowe, skórę i wątrobę).

Tak jak w przypadku stosowania innych leków cytotoksycznych, przy stosowaniu doksorubicyny czasem obserwowano przypadki zapalenia żył z zakrzepem i zjawisk zakrzepowo-zatorowych, w tym zatorowości tętnic płucnych (w niektórych przypadkach śmiertelnych).

Zespół lizy guza

Doksorubicyna może powodować hyperurykemię jako wynik intensywnego katabolizmu puryn, który towarzyszy szybkiemu lizysowi komórek nowotworowych (zespół lizy guza) indukowanemu przez lek. Dlatego po rozpoczęciu leczenia należy określić poziom kwasu moczowego, potasu, fosforanu, wapnia i kreatyniny we krwi. Hidratacja, alkalinizacja moczu i zapobieganie hyperurykemii za pomocą allopurinolu minimalizują prawdopodobieństwo powikłań zespołu lizy komórek. W przypadku hyperurykemii należy rozpocząć leczenie przeciwhyperurykemiczne. Należy kontrolować poziom kwasu moczowego w osoczu krwi; pacjent powinien spożywać wystarczającą ilość płynów (minimalnie 3 l/m² na dobę). W razie potrzeby można podać inhibitor ksantynooksydazy (allopurinol).

Wakcyjnacja

Stosowanie żywych lub osłabionych szczepionek u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym w wyniku chemioterapii, w tym doksorubicyną, może prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych infekcji. Należy unikać szczepienia żywą szczepionką pacjentów stosujących doksorubicynę. Szczepionkę zubożoną lub inaktywowaną można przepisać, ale odpowiedź na szczepionkę może być słaba.

Toksykość embrionalno-płodowa

Doksorubicyna może powodować genotoksyczność. Pacjenci płci męskiej i żeńskiej powinni stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas i po leczeniu doksorubicyną. Pacjentom, którzy chcą mieć dzieci po zakończeniu leczenia, należy zalecić konsultację genetyczną.

Leczenie wewnątrzmiejchurzowe

Szczególną ostrożność wymaga leczenie doksorubicyną przy podaniu do pęcherza moczowego.

Podanie doksorubicyny do pęcherza moczowego może prowadzić do wystąpienia objawów chemicznego zapalenia pęcherza (takich jak duszność, częstomocz, nocyuria, trudności w oddawaniu moczu, hematuria, uczucie dyskomfortu w okolicy pęcherza moczowego, martwica ściany pęcherza) i skurczu pęcherza moczowego. Szczególną uwagę należy zwrócić na problemy związane z cewnikowaniem (np. przy obturacji cewnika z powodu masywnych guzów wewnątrz pęcherzowych). Podczas podawania roztworu leku i bezpośrednio po jego usunięciu z pęcherza moczowego zaleca się staranne przemywanie obszaru okołomoczowodowego.

Leczenie wewnątrzmiejchurzowe powierzchownego raka pęcherza moczowego i raka in situ

Optymalna długość trwania leczenia nie została jeszcze określona, może wynosić od 6 do 12 miesięcy. Przy stosowaniu wewnątrzmiejchurzowym (w przeciwieństwie do dożylnego) nie ma ograniczenia maksymalnej skumulowanej dawki, ponieważ w tym przypadku wchłanianie systemowe doksorubicyny jest bardzo niewielkie.

Podanie do pęcherza moczowego nie jest wskazane u pacjentów z guzami inwazyjnymi z przeniknięciem do ściany pęcherza moczowego, infekcyjnymi chorobami dróg moczowych, zapalnymi chorobami pęcherza moczowego.

Doksorubicynę nie można stosować wewnątrzoponowo, do mięśnia ani podskórnie. Doksorubicyny nie należy mieszać z innymi lekami.

Zastosowanie wewnątrz tętnicze doksorubicyny (transkaniulacyjna embolizacja tętnicza) zaleca się do leczenia lokalizowanego lub regionalnego pierwotnego raka wątrobowokomórkowego lub przerzutów do wątroby. Podanie wewnątrz tętnicze może powodować (oprócz objawów toksyczności systemowej, jakościowo podobnych do tych, które występują przy podaniu dożylnym doksorubicyny) owrzodzenia żołądka i dwunastnicy (prawdopodobnie w wyniku reflukсу leku do tętnicy żołądka) oraz zwężenie przewodów żółciowych w wyniku lekowo indukowanego zesztywniałego zapalenia dróg żółciowych. Ta droga podania może prowadzić do rozległej martwicy tkanek w obszarze perfuzji.

Kancerogeneza, mutageneza, zaburzenia płodności. Doksorubicyna wykazywała właściwości genotoksyczne i mutagenne w testach in vitro i in vivo.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Płodność

Kobiety

U kobiet doksorubicyna może powodować bezpłodność w okresie stosowania leku. Doksorubicyna może powodować amenoreę i bezpłodność. Owulacja i cykl menstruacyjny wracają do normy po zakończeniu terapii, choć możliwe jest przedwczesne nadejście menopauzy.

Mężczyźni

Doksorubicyna wykazuje właściwości mutagenne i może powodować uszkodzenia chromosomów w plemnikach człowieka. Oligospermia lub azospermia mogą być trwałe, jednak doniesiono, że liczba plemników u niektórych pacjentów wracała do normy. Może to następować kilka lat po zakończeniu terapii.

I mężczyźni, i kobiety przed rozpoczęciem leczenia powinni skonsultować się w sprawie zachowania płodności.

Ciąża

Doksorubicyna jest przeciwwskazana w I trymestrze ciąży, a także w II i III trymestrze ciąży, z wyjątkiem przypadków wyraźnej konieczności, tylko w przypadku ścisłych wskazań, a korzyść dla matki jest ważona z uwzględnieniem możliwego ryzyka dla płodu.

W badaniach in vivo i in vitro potwierdzono embrionotoksyczność doksorubicyny.

W badaniach na zwierzętach doksorubicyna wykazała toksyczność reprodukcyjną, w tym wady rozwojowe płodu.

Jeśli kobieta otrzymuje doksorubicynę w czasie ciąży lub zostaje w ciąży w czasie leczenia, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Pacjentom, którzy chcą mieć dzieci po zakończeniu leczenia, zaleca się konsultację genetyczną.

Kobiety w wieku rozrodczym/Kontrasepcja u mężczyzn i kobiet

Kobiety w wieku rozrodczym powinny unikać ciąży i stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia doksorubicyną i przez co najmniej 6 miesięcy i 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

Mężczyźni z kobietami-partnerkami w wieku rozrodczym powinni być poinformowani o stosowaniu skutecznych metod antykoncepcji podczas leczenia doksorubicyną i przez co najmniej 3 miesiące i 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

Okres karmienia piersią

Doksorubicyna przenika do mleka matki. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych spowodowanych doksorubicyną u niemowląt karmionych piersią, kobiety powinny wstrzymać się od karmienia piersią w czasie leczenia doksorubicyną i przez co najmniej 10 dni po przyjęciu ostatniej dawki.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub innych urządzeń.

Doksorubicyna może nieznacznie lub umiarkowanie wpływać na zdolność prowadzenia samochodu lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki

Doxorubicyna-Vista powinna być podawana wyłącznie pod opieką lekarza posiadającego duże doświadczenie w leczeniu cytotoksycznym. Ponadto, podczas terapii należy dokładnie monitorować stan pacjenta.

Ze względu na ryzyko śmiertelnej kardiomiopatii, przed każdym zastosowaniem należy indywidualnie ocenić stosunek ryzyka do korzyści dla każdego pacjenta.

Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie badań wątrobowych, takich jak AspAT (aspartanaminotransferaza), AlAT (alaninaminotransferaza), fosfataza alkaliczna oraz bilirubina, a także ocenić funkcję nerek.

Należy przeprowadzić analizę frakcji wyrzutu lewej komory serca za pomocą ultrasonografii lub scyntygrafii mięśnia sercowego w celu oceny stanu serca pacjenta. Badanie to należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia oraz po każdej dawce kumulacyjnej wynoszącej około 100 mg/m².

Doxorubicyny nie wolno podawać w sposób: do mięśni, podskórnie, doustnie ani do wnętrza opon mózgowo-rdzeniowych. Doxorubicyna powinna być podawana dożylnie, a w przypadku miejscowego leczenia guza – w postaci powolnej infuzji wewnątrz tętniczej lub w formie instylacji do jamy otrzewnowej za pomocą cewnika. Nie można stosować doxorubicyny jako środka przeciwbakteryjnego.

Doxorubicyna 0,2 % nie jest wzajemnie zastępowalna z formami liposomalnymi doxorubicyny hydrochloranu.

Podawanie dożylne

Doxorubicyna-Vista może być podawana dożylnie w formie bolusu przez kilka minut, w formie krótkiej infuzji trwającej godzinę lub w formie ciągłej infuzji trwającej do 24 godzin. W przypadku monoterapii dawkę można podzielić i podawać w ciągu 2–3 kolejnych dni. Roztwór podaje się za pomocą rurki w formie dożylnej infuzji z wolnym przepływem płynu, stosując roztwór chlorku sodu 9 mg/ml (0,9 %) do wstrzykiwań lub roztwór glukozy 50 mg/ml (5 %) do wstrzykiwań, przez 2–15 minut. Ta metoda minimalizuje ryzyko wystąpienia zjawisk zapalnych żył (tromboflebita) lub wylewów okołovenoznych, które mogą prowadzić do poważnych miejscowych reakcji w postaci zapalenia tkanki podskórnej, pęcherzy i martwicy tkanek. Wstrzykiwanie strumieniowe nie jest zalecane ze względu na ryzyko ekstrawazacji, które może wystąpić nawet przy prawidłowym cofnięciu krwi podczas aspiracji przez igłę.

Dawkę doxorubicyny dobiera się indywidualnie, uwzględniając schemat leczenia, ogólny stan pacjenta oraz wcześniejsze leczenie. Schemat stosowania doxorubicyny może się różnić w zależności od wskazań (nowotwory lityczne lub białaczka ostra) oraz od zastosowania w określonym schemacie terapii (jako monoterapia lub w połączeniu z innymi lekami cytotoksycznymi, lub w ramach wielomodalnej procedury obejmującej kombinację chemioterapii, zabiegu chirurgicznego i radioterapii, a także leczenia hormonalnego).

Monoterapia. Dawka jest zwykle obliczana na podstawie powierzchni ciała (mg/m²). W związku z tym, zalecana dawka wynosi 60–75 mg/m² powierzchni ciała co trzy tygodnie, gdy doxorubicyna stosowana jest jako monoterapia.

Lek należy podawać w formie dożylnej infuzji z 21-dniowym odstępem, biorąc pod uwagę stan krwi i szpiku kostnego pacjenta, pod warunkiem normalnej regeneracji organizmu po toksycznym działaniu leku (szczególnie po supresji szpiku kostnego i stomatycie). Niższą dawkę (60 mg/m²) zaleca się pacjentom z obniżonym rezerwem szpiku kostnego z powodu wieku lub wcześniejszego leczenia, a także w przypadku nowotworowego zaurodzenia szpiku kostnego. Zalecaną dawkę cykliczną można podać jednorazowo lub podzielić na 2–3 dawki podawane w kolejnych dniach. Dla dzieci zaleca się stosowanie alternatywnej dawki 30 mg/m²/dobę dożylnie przez 3 kolejne dni; cykl powtarzać co 4 tygodnie. Harmonogram dawkowania i dawki mogą być dostosowane zgodnie z protokołem. Dokładne informacje dotyczące dawkowania należy znaleźć w aktualnych protokołach.

Kombinowana terapia. W przypadku podawania doxorubicyny hydrochloranu w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, które mogą nasilać działanie toksyczne, takimi jak cyklofosfamid dożylnie w wysokich dawkach lub pokrewne związki antracyklinowe, takie jak daunorubicyna, idarubicyna i/lub epirubicyna, dawkę doxorubicyny należy zmniejszyć do 30–60 mg/m² co 3–4 tygodnie.

Dla pacjentów, którzy nie mogą otrzymać pełnej dawki (np. w przypadku immunosupresji, pacjenci w starszym wieku), alternatywna dawka wynosi 15–20 mg/m² powierzchni ciała tygodniowo.

Pacjenci z ryzykiem zaburzeń serca

W celu zapobiegania kardiomiopatii zaleca się, aby całkowita dawka kumulacyjna doxorubicyny w ciągu życia (wliczając pokrewne leki, takie jak daunorubicyna) nie przekraczała 450–550 mg/m² powierzchni ciała. Dla pacjentów z chorobą serca, którzy otrzymywali napromienianie śródpiersia i/lub serca, byli wcześniej leczeni lekami alkilującymi lub otrzymują terapię współistniejących leków potencjalnie kardiotoksycznych, a także dla pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka (pacjenci z nadciśnieniem tętniczym trwającym dłużej niż 5 lat, z chorobą wieńcową, zespolem zastawkowym lub zaburzeniami mięśnia sercowego, pacjenci w wieku powyżej 70 lat) zalecana maksymalna dawka kumulacyjna nie powinna przekracza 400 mg/m² powierzchni ciała; u tych pacjentów konieczne jest dokładne monitorowanie funkcji serca.

Dla pacjentów z podwyższonym ryzykiem toksyczności serca należy stosować leczenie w formie 24-godzinnej infuzji w dawce pojedynczej, a nie w formie wstrzyknięcia. Stosowanie tej metody zmniejsza ryzyko toksyczności serca bez obniżania efektu terapeutycznego. Takim pacjentom przed każdym cyklem leczenia należy wykonać badanie frakcji wyrzutu lewej komory serca.

Pacjenci z ograniczonym rezerwem szpiku kostnego niezwiązanym z wpływem choroby na szpik kostny

Dawkę można zmniejszyć u pacjentów z wcześniejszą terapią mielosupresyjną w wywiadzie. Rezerwa szpiku kostnego u tych pacjentów może być niewystarczająca.

Zaburzenia funkcji wątroby

W przypadku zaburzeń funkcji wątroby dawkę należy zmniejszyć zgodnie z tabelą 1:

Tabela 1

Doksyubicynę nie należy stosować pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (>85 μmol/l).

Zaburzenia funkcji nerek

Nie ma potrzeby zmiany zalecanej dawki leku przy stosowaniu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji nerek ze względu na niską wydzielanie doksorubicyny z moczem. Pacjentom z niewydolnością nerek ze stopniem filtracji kłębuszkowej (eGFR) mniejszym niż 10 ml/min należy podać 75 % dawki obliczonej.

Pacjenci z nadmierną masą ciała

U pacjentów z nadmierną masą ciała może być konieczne zmniejszenie dawki początkowej lub wydłużenie przedziału między dawkami.

Dzieci.

Ze względu na istotne ryzyko kardiotoksyczności doksorubicyny dzieciom należy stosować maksymalne dawki skumulowane zależne od wieku. Dla dzieci (do 12 roku życia) maksymalna dawka skumulowana wynosi 300 mg/m², natomiast dla nastolatków (od 12 roku życia) maksymalna dawka skumulowana wynosi 450 mg/m². Dla noworodków maksymalne dawki skumulowane nie zostały jeszcze ustalone, ale przypuszcza się niższą tolerancję.

Dawki dla dzieci należy zmniejszyć, ponieważ mają one zwiększone ryzyko rozwoju kardiotoksyczności, szczególnie opóźnionej toksyczności. Oczekuje się rozwoju mielotoksyczności co najmniej przez 10–14 dni po rozpoczęciu leczenia.

Podanie do pęcherza moczowego.

Doxorubicyna-Vista może być stosowana do instylacji do pęcherza moczowego w leczeniu powierzchownego raka pęcherza moczowego lub w celu zapobiegania nawrotom raka po resekcji przezcewnikowej (TUR). Zalecana dawka jednej instylacji w terapii powierzchownego raka pęcherza moczowego wynosi 30–50 mg leku rozpuszczonego w 25–50 ml roztworu fizjologicznego. Optymalne stężenie wynosi około 1 mg/ml. Roztwór powinien pozostawać w pęcherzu przez 1–2 godziny. W tym czasie pacjent powinien zmieniać pozycję ciała co 15 minut o 90 stopni. Aby uniknąć niepożądanego rozcieńczenia moczem, należy zalecić pacjentom powstrzymanie się od spożycia napojów przez 12 godzin przed instylacją (co powinno zmniejszyć wydzielanie moczu do około 50 ml na godzinę).

Ograniczenia dotyczące wstrzykiwania dożylnego nie dotyczą stosowania do pęcherza moczowego, ponieważ wchłanianie doksorubicyny i jej napływ do krwiobiegu są niezwykle niskie.

Ponieważ obecnie stosuje się wiele schematów leczenia, co utrudnia interpretację, poniżej przedstawiono informacje pomocnicze:

• lek należy podawać przez cewnik, roztwór powinien pozostawać w pęcherzu moczowym przez 1–2 godziny;
• optymalne stężenie doksorubicyny w pęcherzu powinno wynosić ok. 1 mg/ml;
• aby uniknąć niepożądanego rozcieńczenia moczem, należy zalecić pacjentom powstrzymanie się od spożycia napojów przez 12 godzin przed instylacją, co powinno zmniejszyć wydzielanie moczu do około 50 ml na godzinę;
• po podaniu leku pacjent powinien zmieniać pozycję ciała co 15 minut o 90 stopni w celu zwiększenia powierzchni działania roztworu na pęcherz moczowy i jego błonę śluzową.

Po zakończeniu procedury pacjent powinien opróżnić pęcherz moczowy.

Czas trwania leczenia określa lekarz indywidualnie.

Instylacje mogą być wykonywane w odstępach od 1 tygodnia do 1 miesiąca, w zależności od tego, czy jest to leczenie terapeutyczne, czy profilaktyczne.

Dzieci.

Lek można stosować od momentu urodzenia. U dzieci i nastolatków istnieje większe ryzyko wystąpienia objawów odległej kardiotoksyczności w wyniku stosowania doksorubicyny.

Przedawkowanie.

Nieznany jest specyficzny antydotum doksorubicyny.

Objawy ostrej zatrucia mogą wystąpić w ciągu 24 godzin i obejmować niewydolność serca z bólem w klatce piersiowej, dławicę piersiową i zawał mięśnia sercowego. W takich przypadkach konieczna jest konsultacja kardiologiczna. Oste przedawkowanie doksorubicyną może prowadzić do mielosupresji (w szczególności do leukopenii i trombocytopenii), zazwyczaj po 10–14 dniach, oraz do toksycznych skutków przewodu pokarmowego (w szczególności zapalenia błony śluzowej). Jeśli wystąpią objawy zatrucia, podawanie doksorubicyny należy natychmiast przerwać. Leczenie obejmuje antybiotyki dożylne, przetaczanie granulocytów i płytek krwi oraz leczenie objawów przewodu pokarmowego i zaburzeń czynności serca. Należy rozważyć możliwość przeniesienia pacjenta do pomieszczenia sterylnego i zastosowanie czynników wzrostu hematopoetycznych.

Dawki jednorazowe 250 mg i 500 mg doksorubicyny okazały się śmiertelne.

Przewlekłe przedawkowanie dawką skumulowaną przekraczającą 550 mg/m² zwiększa ryzyko kardiomiopatii i może prowadzić do niewydolności serca, którą leczy się tradycyjnymi metodami. Opóźniona forma niewydolności serca może występować do 6 miesięcy po przedawkowaniu.

Możliwe jest leczenie z zastosowaniem hemodializy, jeśli nie wystąpiło zatrucie doksorubicyną, ponieważ doksorubicyna ma bardzo dużą objętość rozproszenia, a tylko 5 % dawki wydzielane jest z moczem.

Ekstrawazacja

Nieprawidłowe podanie pozajelitowe powoduje martwicę miejscową i zapalenie żyły. Odczucie pieczenia w miejscu podania infuzji jest objawem podania pozajelitowego.

W przypadku wystąpienia ekstrawazacji infuzję lub zastrzyk należy natychmiast przerwać; igłę należy pozostawić na miejscu przez krótki czas, a następnie wyjąć po krótkotrwałej aspiracji.

W przypadku wystąpienia ekstrawazacji należy rozpocząć dożylne wlewanie dextrazoksanu nie później niż w ciągu 6 godzin od ekstrawazacji. Jeśli dextrazoksan jest przeciwwskazany, zaleca się miejscowe stosowanie 99 % dimetylosulfoxidu na powierzchnię dwukrotnie większą niż obszar objęty (4 krople na skórę na 10 cm² powierzchni ciała); procedurę należy wykonywać 3 razy dziennie przez co najmniej 14 dni. W razie potrzeby należy przeprowadzić oczyszczanie rany. Ze względu na antagonistyczny mechanizm powierzchnię należy schłodzić po zastosowaniu dimetylosulfoxidu w celu zmniejszenia bólu. Dimetylosulfoxidu nie można stosować pacjentom, którzy przyjmują dextrazoksan w leczeniu ekstrawazacji spowodowanej antracyklinami.

Efekty uboczne.

Leczenie doksorubicyną-Vista często powoduje efekty uboczne, niektóre z nich są poważne, dlatego wymaga starannego monitorowania stanu pacjenta. Częstość i rodzaj efektów ubocznych zależy od szybkości podania oraz dawki leku.

Głównymi efektami ubocznymi są supresja szpiku kostnego i kardiotoxyczność (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Supresja szpiku kostnego jest ostrym, dawko-limitującym efektem ubocznym, jednak w większości przypadków krótkotrwałym. Klinicznymi skutkami toksyczności szpiku kostnego/hematologicznej doksorubicyny-Vista mogą być podwyższenie temperatury ciała, infekcje, sepsa/septycemia, szok septyczny, krwawienia, hipoksja tkankowa lub skutek śmiertelny. U niemal wszystkich pacjentów występuje nudności i wymioty.

Najczęstszym efektem ubocznym, występującym u 86% pacjentów, jest łysienie. U mężczyzn leczenie wiąże się z zahamowaniem wzrostu brody i wąsów, jednak po zakończeniu terapii wzrost włosów powraca.

Około 5–10 dni po rozpoczęciu leczenia może wystąpić stomatyt. Choroba objawia się bolesnymi owrzodzeniami położonymi na bocznych krawędziach języka i błonie śluzowej pod językiem. Częstość i nasilenie są większe przy schematach dawkowania, w których doksorubicynę-Vista należy podawać przez 3 dni z rzędu.

Podanie do pęcherza moczowego może powodować następujące efekty uboczne: hematurię, podrażnienie pęcherza i cewki moczowej, uczucie pieczenia w okolicy pęcherza moczowego i podczas oddawania moczu, dyzurję, trudności z oddawaniem moczu i polakiurię. Zazwyczaj te reakcje są umiarkowanej ciężkości i krótkotrwałe.

Podanie do pęcherza moczowego doksorubicyny-Vista może czasem powodować krwawe zapalenie pęcherza (cystyt krwawy), co może prowadzić do zmniejszenia pojemności pęcherza moczowego.

Ekstrawazacja może prowadzić do ciężkiego cellulitu, powstawania pęcherzy, tromboflebitu, limfangitu i lokalnego martwicy tkanek, co może wymagać interwencji chirurgicznej (w tym przeszczepienia skóry). Sklerozujące zapalenie żył (fleboskleroza) występuje szczególnie przy podawaniu leku do naczyń o małej średnicy lub w przypadku powtarzanych zastrzyków do tej samej żyły (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Poniżej przedstawiono klasyfikację efektów ubocznych występujących w związku z zastosowaniem doksorubicyny-Vista według klas narządów (MedDRA) i częstości: bardzo często (≥1/10), często (od ≥1/100 do <1/10), rzadko (od ≥1/1000 do <1/100), bardzo rzadko (od ≥1/10000 do <1/1000), nieznana częstość (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Infekcje i inwazje: bardzo często – infekcje; często – sepsa, septycemia.

Dobre i złe nowotwory* oraz powstawanie zmian o nieznanej etiologii (w tym torbieli i polipów): rzadko – ostry białaczka limfoblastyczna, ostra białaczka mieloblastyczna (z fazą przedbłoniastą lub bez niej) u pacjentów leczonych doksorubicyną-Vista w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi uszkadzającymi DNA. Okres utajenia w takich przypadkach może być krótki (1–3 lata).

Ze strony układu krwi i układu limfatycznego: bardzo często – mielosupresja**, leukopenia, neutropenia, anemia i trombocytopenia; bardzo rzadko – szok septyczny, krwawienie, hipoksja tkanek lub skutek śmiertelny.

Ze strony układu odpornościowego: rzadko – reakcje anafilaktyczne; nieznana częstość – szok anafilaktyczny.

Ze strony układu rozrodczego: bardzo rzadko – amenoreia, oligospermia lub azospermia, napływy gorąca.

Ze strony przemiany materii i odżywiania: bardzo często – spadek apetytu, zmniejszenie masy ciała; bardzo rzadko – hiperurykemia; nieznana częstość – odwodnienie, anoreksja.

Ze strony narządów wzroku: często – zapalenie spojówek; nieznana częstość – nadmierne łzawienie, nieostre widzenie, zapalenie rogówki.

Ze strony serca: bardzo często – kardiotoxyczność***, która może objawiać się tachykardią, w tym nadkomorową tachykardią oraz zmianami w EKG; często – niewydolność serca (NWS), rozszerzająca kardiomiopatia zagrażająca życiu (po dawce kumulacyjnej 550 mg/m²), tachykardia zatokowa, tachykardia komorowa, ekstrasystolia nadkomorowa i komorowa, bradykardia, arytmia, bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutu lewej komory; bardzo rzadko – niestandardowe zmiany w EKG (zmiany segmentu S-T, niskie napięcie, wydłużenie odcinka Q-T), pojedyncze przypadki arytmii zagrażających życiu, ostra niewydolność lewej komory, zapalenie osierdzia, zespół zapalenia osierdzia/mięśnia sercowego z końcem śmiertelnym; nieznana częstość – blok przedsionkowo-komorowy, tachyarytmia, blok odnóg pęczka Hisa.

Ryzyko rozwoju kardiomiopatii wzrasta wraz ze wzrostem dawki kumulacyjnej leku. Nie należy przekraczać dawki kumulacyjnej 450–550 mg/m² powierzchni ciała, choć nieodwracalna niewydolność serca może wystąpić nawet po dawce 240 mg/m² powierzchni ciała.

Do czynników ryzyka zalicza się wiek powyżej 70 lat lub poniżej 15 lat. Istnieją doniesienia o tym, że wcześniejsze lub jednoczesne stosowanie mitomycyny C, cyklofosfamidu lub dakarbazyny może powodować rozwój kardiomiopatii indukowanej podawaniem doksorubicyny-Vista.

Objawy kardiotoxycznego działania mogą występować kilka tygodni, miesięcy, a nawet lat po zakończeniu terapii doksorubicyną-Vista. Ryzyko rozwoju niewydolności serca u pacjentów z chorobami nowotworowymi leczonych doksorubicyną-Vista utrzymuje się przez całe życie.

Ze strony układu naczyniowego: często – krwawienia; rzadko – zakrzepica i zatorowość; nieznana częstość – zapalenie żył (flebit), zapalenie żył z zakrzepem (tromboflebit), napływy krwi, szok.

Ze strony układu oddechowego, narządów klatki piersiowej i jamy międzybłoniowej: rzadko – toksyczne uszkodzenie płuc (z objawami takimi jak przyspieszone oddychanie, duszność/wylew do opłucnej, obturacyjny zapalenie oskrzelików z zapaleniem płuc, granulomatoza oskrzelokoczkowa/wgniatanie oddechowe zagrażające życiu; zespół przypominający stan po pneumonektomii; zapalenie śródmiąższowe płuc; zapalenie promieniowe płuc; zator tętnicy płucnej); nasilenie kaszlu, zapalenie gardła, infekcje górnych dróg oddechowych.

Ze strony przewodu pokarmowego: bardzo często – zapalenie błony śluzowej (mukoryt/stomatyt), zapalenie przełyku, zaburzenia przewodu pokarmowego****, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie okrężnicy; często – ból brzucha; rzadko – krwawienie przewodu pokarmowego, ból brzucha, martwica okrężnicy z masowym krwawieniem i ciężkimi infekcjami; bardzo rzadko – owrzodzenia/łagodne owrzodzenia błony śluzowej żołądka, owrzodzenia błony śluzowej (jama ustna, gardło, przełyk, przewód pokarmowy), hiperpigmentacja błony śluzowej jamy ustnej.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: nieznana częstość – toksyczność wątroby (czasem z rozwojem marskości), niewielkie przejściowe podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, podwyższenie poziomu bilirubiny ogólnej. W przypadku jednoczesnego napromieniania wątroby możliwe są ciężkie efekty hepatotoksyczne, które mogą prowadzić do marskości wątroby.

Ze strony skóry i tkanek podskórnych: bardzo często – erytrodyzestezja dłoniowo-stopy (DPE), zależne od dawki, odwracalne łysienie występuje u większości pacjentów; zaczerwienienie, fotosensybilizacja; często – lokalne reakcje nadwrażliwości w strefie napromieniania (zjawisko anamnestyczne promieniowe), pokrzywka, wysypka, lokalna toksyczność, hiperpigmentacja skóry i paznokci, swędzenie; rzadko – egzantema, onycholiza, ekstrawazacja (może prowadzić do ciężkiego cellulitu, powstawania pęcherzy, tromboflebitu, limfangitu i lokalnej martwicy tkanek); bardzo rzadko – powstawanie pęcherzy; nieznana częstość – zapalenie skóry, keratoza aktyniczna.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej: nieznana częstość – ogólna miastenia, artralgia.

Ze strony nerek i układu moczowego: bardzo często – zabarwienie moczu na czerwono;

często – martwica ściany pęcherza moczowego, zmniejszenie pojemności pęcherza moczowego, dyzuria, zapalenie pęcherza chemiczne w wyniku podania do pęcherza (z objawami takimi jak podrażnienie pęcherza i cewki moczowej, dyzuria, stranguria, polakiuria, hematuria, skurcze pęcherza, krwawe zapalenie pęcherza); bardzo rzadko – ostra niewydolność nerek, hiperurykemia i późniejsza nefropatia kwasu moczowego w wyniku masowego lizysu tkanki nowotworowej.

Ze strony układu nerwowego: rzadko – drżenie, zawroty głowy.

Ze strony układu rozrodczego i gruczołów piersiowych: nieznana częstość – amenoreia, azospermia, oligospermia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: bardzo często – podwyższenie temperatury ciała, osłabienie, gorączka; często – reakcje w miejscu podania (reakcje rumieniowe wzdłuż żyły, ból, zapalenie żyły, fleboskleroza); rzadko – odwodnienie; nieznana częstość – dyskomfort, ciężki cellulit.

Badania: bardzo często – odchylenia wyników EKG od normy, zmiany poziomów transaminaz, zwiększenie/spadek masy ciałab.

Zabiegi chirurgiczne i medyczne: nieznana częstość – uszkodzenia spowodowane napromienianiem (skórę, płuca, przełyk, błonę śluzową żołądka, serce), które już się goją, mogą ponownie się pojawić po podaniu doksorubicyny-Vista.

a W ciągu 1–2 dni po podaniu.

b Obserwowane u kobiet z rakiem piersi, które otrzymują kompleksową terapię adiuwantową z zastosowaniem doksorubicyny-Vista.

* Drugorzędna białaczka (czasem) z lub bez fazy przedbłoniastej obserwowana była u pacjentów stosujących antracykliny (w tym doksorubicynę-Vista). Drugorzędna białaczka występowała częściej przy stosowaniu łącznie z lekami uszkadzającymi DNA (związkami alkilującymi, pochodnymi platyny), przy stosowaniu radioterapii, wcześniejszym stosowaniu intensywnej terapii lekami cytotoksycznymi, zwiększeniu dawki antracyklin. Taką białaczkę może wystąpić po opóźnieniu 1–7 lat.

** Jednym z efektów dawkowo-limitujących jest supresja funkcji szpiku kostnego, która może być ciężka. Objawia się głównie zmniejszeniem poziomu leukocytów. Leukopenia występowała u niemal 75% pacjentów z odpowiednim rezerwem szpiku kostnego, którzy otrzymywali leczenie w dawce 60 mg/m² powierzchni ciała co 21 dni. Ponadto rzadziej raportowano trombocytopenię, neutropenię i anemię. Obserwowano również nadinfekcje (bardzo często) i krwawienia związane z supresją funkcji szpiku kostnego. Szpiczasty spadek funkcji szpiku kostnego występuje zazwyczaj w 10–14 dniu po podaniu doksorubicyny-Vista, a w większości przypadków jego zmniejszenie obserwuje się między 21. a 28. dniem. Trombocytopenia lub anemia, jeśli wystąpią, obserwuje się w tym samym okresie, ale zazwyczaj są mniej ciężkie.

*** Doksorubicyna-Vista jest kardiotoxyczna. Ryzyko wystąpienia kardiotoxycznych efektów ubocznych wzrasta podczas i po terapii z napromienianiem w strefie śródpiersia, po wcześniejszym leczeniu potencjalnie kardiotoxycznymi środkami (np. antracyklinami, cyklofosfamidami), a także u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 60 roku życia) i u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.

Efekt kardiotoxyczny doksorubicyny-Vista może objawiać się w dwóch formach.

Ostra forma

Efekty uboczne ostrej formy występują w większości przypadków w ciągu pierwszych 24–48 godzin po rozpoczęciu terapii; nie zależą od dawki i charakteryzują się objawami takimi jak: tymczasowa arytmia (często), szczególnie tachykardia zatokowa (często), ekstrasystolia nadkomorowa i komorowa. (Bardzo rzadko) charakteryzują się niestandardowymi zmianami EKG (zmiany S-T, niskie napięcie i wydłużenie odcinka Q-T). Te zmiany są ogólnie odwracalne i ich wystąpienie nie stanowi przeciwwskazania do ponownego stosowania doksorubicyny-Vista. Jednak podczas lub kilka godzin po podaniu doksorubicyny-Vista możliwe jest wystąpienie arytmii zagrażającej życiu; w pojedynczych przypadkach raportowano o ostrej niewydolności lewej komory, zapaleniu osierdzia lub zapaleniu osierdzia/mięśnia sercowego z końcem śmiertelnym.

Opóźniona forma

Efekty uboczne formy opóźnionej objawiają się jako toksyczność kumulacyjna, zależna od dawki, która ogólnie jest efektem nieodwracalnym, często zagrażającym życiu. Te efekty często objawiają się jako rozszerzająca kardiomiopatia z objawami niewydolności lewej komory w ciągu kilku miesięcy po zakończeniu terapii. Jednak kardiotoxyczność może pojawić się po raz pierwszy nawet kilka lat po zakończeniu terapii; ryzyko jej wystąpienia wzrasta wraz ze wzrostem całkowitej dawki kumulacyjnej.

**** Doksorubicyna-Vista wykazuje silny efekt emetyczny; względnie ciężkie nudności i wymioty występują u około 80% pacjentów w pierwszym dniu leczenia i później. Następnie może wystąpić utrata apetytu (często) i powstawanie pęcherzy na błonach śluzowych jamy ustnej, gardła, przełyku i przewodu pokarmowego. W ciężkich przypadkach może to prowadzić do infekcji. Biegunka (bardzo często) może wystąpić wtórnie po hamowaniu proliferacji nabłonka jelitowego. Raportowano o martwicy okrężnicy z masowym krwawieniem i ciężkimi infekcjami (rzadko) w związku z jednoczesnym stosowaniem cytarabiny. Po radioterapii zapalenie przełyku (rzadko) może wystąpić podczas terapii doksorubicyną-Vista i może prowadzić do zwężenia przełyku.

Objawy uboczne u chorych otrzymujących doksorubicynę-Vista jako terapię adiuwantową raka piersi. Na podstawie wyników randomizowanego otwartego badania stosowania doksorubicyny-Vista i cyklofosfamidu w leczeniu wczesnych przerzutów raka piersi do węzłów chłonnych pachowych, najczęstszym objawem ubocznym (poza typowymi dla doksorubicyny-Vista) była utrata masy ciała.

Termin ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze od 2 do 8 °C w oryginalnym opakowaniu. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Doksorubicynę-Vista nie należy mieszać z heparyną, ponieważ może powstawać osad. Doksorubicyna-Vista jest niezgodna z aminofiliną, cefalotynem, fluorouracylem, hydrokortyzonem. Jeśli konieczna jest terapia towarzysząca doksorubicyną-Vista i fluorouracylem, zaleca się płukanie kaniuli po zastosowaniu tych leków. Należy unikać kontaktu z aluminium. Należy unikać długotrwałego kontaktu z dowolnym roztworem o zasadowym pH, ponieważ prowadzi to do hydrolizy leku.

W przypadku braku badań zgodności tego leku nie należy mieszać go z innymi lekami.

Opakowanie.

Po 5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml, 75 ml, 100 ml w fiolce; po 1 fiolce w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Actavis Italia S.p.A.

Sindan Pharma S.r.l.

Adresy producentów i miejsca prowadzenia działalności.

Via Pasteur, 10 - 20014 Nerviano (Mediolan), Włochy.

Bulevardul Ion Mihalache, 11, sector 1, 011171, Bukareszt, Rumunia.