Doxorubicina-Vista

ISTRUZIONE per l'uso medico del medicinale Doxorubicina-Vista (Doxorubicine-Vista)

Composizione:

principio attivo: doxorubicin;

1 ml di concentrato contiene 2 mg di cloridrato di doxorubicina;

eccipienti: sodio cloruro, soluzione di acido cloridrico 0,1 M, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione.

Principali proprietà fisico-chimiche: soluzione trasparente di colore rosso.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici e immunomodulatori. Antibiotici citotossici e sostanze correlate. Codice ATC L01D B01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La doxorubicina è un antibiotico antitumorale citotossico di tipo antraciclinico, isolato da un ceppo di Streptomyces peucetius var. caesius. Attualmente la doxorubicina viene prodotta per via semisintetica a partire dalla daunorubicina.

Il meccanismo d'azione esatto non è completamente chiarito. Si ritiene che la doxorubicina eserciti il suo effetto antineoplastico attraverso meccanismi citotossici, in particolare mediante intercalazione nel DNA, inibizione dell'enzima topoisomerasi II e formazione di specie reattive dell'ossigeno (ROS). Tutti questi processi danneggiano la sintesi del DNA: l'intercalazione della molecola di doxorubicina provoca l'inibizione della RNA e della DNA polimerasi, alterando il riconoscimento delle basi e la specificità delle sequenze. L'inibizione della topoisomerasi II causa rotture a singolo e a doppio filamento della spirale del DNA. La rottura del DNA si verifica anche a seguito di reazioni chimiche con forme altamente reattive dell'ossigeno, come il radicale idrossile OH*, con conseguente mutagenesi e aberrazioni cromosomiche.

La specificità della tossicità della doxorubicina è chiaramente correlata principalmente all'attività proliferativa dei tessuti sani. Pertanto, il midollo osseo, il tratto gastrointestinale e le ghiandole sessuali rappresentano i principali tessuti normali colpiti.

Una delle principali cause di inefficacia del trattamento con doxorubicina e con altre antracicline è lo sviluppo di resistenza. Per superare la resistenza cellulare alla doxorubicina, si dovrebbero utilizzare antagonisti del calcio, come il verapamil, poiché il bersaglio primario è la membrana cellulare. Il verapamil blocca i canali del calcio lenti e può potenziare l'assorbimento cellulare della doxorubicina. È importante notare che l'uso concomitante di doxorubicina e verapamil può causare effetti tossici gravi.

Farmacocinetica.

Distribuzione

Dopo somministrazione endovenosa, la doxorubicina viene rapidamente eliminata dal sangue e si distribuisce ampiamente nei tessuti, compresi polmoni, fegato, cuore, milza, linfonodi, midollo osseo e reni. Il volume di distribuzione è di circa 25 l/kg. Il grado di legame con le proteine plasmatiche è del 60-70%.

La doxorubicina non attraversa la barriera ematoencefalica, anche se in presenza di metastasi cerebrali o disseminazione leucemica cerebrale, possono essere raggiunti livelli più elevati nel liquor. La doxorubicina si distribuisce rapidamente nell'ascite, dove raggiunge concentrazioni superiori rispetto al plasma. La doxorubicina viene escreta nel latte materno.

Eliminazione

L'eliminazione della doxorubicina dal sangue avviene in tre fasi, con emivite di eliminazione di 12 minuti (fase di distribuzione), 3,3 ore e 30 ore. La doxorubicina subisce un rapido metabolismo epatico. Il principale metabolita è la doxorubicinolo, un derivato diidro-13 meno attivo. Altri metaboliti includono l'aglicone deossirubicina e i coniugati glucuronidico e solfato. Circa il 40-50% della dose viene escreto con la bile entro 7 giorni, di cui circa la metà come farmaco inalterato e il resto come metaboliti. Solo il 5-15% della dose somministrata viene escreto nelle urine.

Popolazioni particolari

Poiché l'eliminazione della doxorubicina avviene principalmente attraverso il fegato, una disfunzione epatica determina un'escrezione più lenta e, di conseguenza, un aumento del ritenzione e dell'accumulo nel plasma e nei tessuti.

Sebbene l'escrezione renale sia un percorso secondario per la doxorubicina, una grave insufficienza renale può influenzare l'eliminazione complessiva.

In uno studio condotto su pazienti con sovrappeso (>130% del peso corporeo ideale), il clearance della doxorubicina risultava ridotto e il tempo di dimezzamento aumentato rispetto al gruppo di controllo con peso corporeo normale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento di un'ampia gamma di malattie neoplastiche, inclusa la leucemia acuta, i linfomi, i tumori maligni nei bambini e le neoplasie solide negli adulti, in particolare carcinoma della mammella e del polmone.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo o ad altri componenti del medicinale, ad altri antraciclini o antrachinoni. Gravidanza, periodo di allattamento.

Per somministrazione endovenosa:

Mielosoppressione persistente; gravi alterazioni della funzionalità epatica; gravi alterazioni della funzionalità miocardica; angina instabile; infarto miocardico recente; aritmia grave; insufficienza cardiaca di grado IV; cardiomiopatia infiammatoria acuta; infarto miocardico acuto; infezione acuta; stomatite grave indotta da precedente trattamento con agenti citotossici e/o radioterapia (inclusi pazienti con alto rischio di emorragia); presenza di ulcere orali; sintomi prodromali possono includere sensazione di bruciore; non è raccomandato continuare il trattamento in presenza di tale sintomo; insufficienza cardiaca acuta; trattamento precedente con dosi cumulative massime di doxorubicina, daunorubicina, epirubicina, idarubicina e/o altre antracicline e antrachinoni.

Per somministrazione intravesicale:

Infezioni del tratto urinario; cistite; ematuria.

Non somministrare per via intravesicale per il trattamento del cancro della vescica in pazienti con stenosi uretrale in cui non sia possibile la cateterizzazione; in pazienti con tumori invasivi che abbiano penetrato le pareti della vescica.

Precauzioni particolari di sicurezza.

Doxorubicina-Vista è un medicinale citotossico altamente attivo che può essere prescritto, preparato e somministrato esclusivamente da personale specializzato, adeguatamente formato sull'uso sicuro del medicinale. Il contenuto della fiala è sottoposto a pressione negativa per ridurre la formazione di aerosol durante il ricostituzione della soluzione; pertanto, si deve prestare particolare attenzione durante l'inserimento dell'ago. Si deve evitare l'inalazione dell'aerosol generato durante la ricostituzione della soluzione.

Durante l'uso della doxorubicina si devono seguire le seguenti istruzioni.

Preparazione:

1. I citostatici devono essere preparati per l'uso esclusivamente da personale addestrato sulla manipolazione sicura di tali medicinali. Prima di iniziare il lavoro, si deve prendere visione delle pertinenti linee guida vigenti.
2. Le donne in stato di gravidanza non devono essere coinvolte nella manipolazione di questo medicinale.
3. Il personale che manipola la doxorubicina deve utilizzare abbigliamento protettivo: occhiali, camice, guanti monouso e maschere.
4. Per la ricostituzione del medicinale si deve utilizzare un'area apposita (preferibilmente sotto flusso laminare d'aria). La superficie di lavoro deve essere ricoperta con carta assorbente monouso con base in plastica.
5. Tutti i materiali utilizzati per la ricostituzione, la somministrazione o la pulizia, compresi i guanti, devono essere raccolti in sacchetti destinati a rifiuti altamente tossici, per successiva incinerazione ad alta temperatura (700 °C).
6. È sempre necessario lavare le mani dopo aver tolto i guanti.

Contaminazione:

1. In caso di contatto del medicinale con la pelle, l'area contaminata deve essere accuratamente lavata con acqua e sapone o con soluzione di bicarbonato di sodio. Tuttavia, non si deve usare una spazzola. Una crema emolliente può essere utilizzata per trattare il prurito cutaneo transitorio.
2. In caso di contatto del medicinale con gli occhi, si devono lavare l'occhio (gli occhi), tenendo le palpebre aperte, con abbondante acqua per almeno 15 minuti o con soluzione fisiologica di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9 %). Successivamente si deve consultare un medico.
3. Qualsiasi soluzione fuoriuscita o versata deve essere diluita con soluzione di cloruro di sodio contenente cloro attivo al 1 % o con tampone fosfato (pH > 8) fino a decolorazione della soluzione. Utilizzare una garza/spugna conservata nel luogo indicato. Risciacquare due volte con acqua. Mettere tutte le garze in un sacchetto di plastica, chiuderlo ermeticamente e bruciarlo.

Smaltimento:

Il medicinale è destinato all'uso monouso. Qualsiasi prodotto non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali. Si devono seguire le istruzioni per la manipolazione dei medicinali citostatici.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

La doxorubicina viene generalmente somministrata in combinazione con altri agenti citotossici. Può verificarsi un effetto tossico additivo, in particolare riguardo all'azione sul midollo osseo/ematologia e sul tratto gastrointestinale. Quando la doxorubicina viene utilizzata in chemioterapia combinata con altri composti potenzialmente cardiotoxici o in combinazione con altri medicinali che influenzano il cuore (ad esempio, bloccanti dei canali del calcio e verapamil), durante il trattamento è necessario monitorare la funzionalità cardiaca. La concentrazione plasmatica massima di doxorubicina, il periodo terminale di emivita e il volume di distribuzione possono aumentare con l'uso concomitante di verapamil. Alterazioni della funzionalità epatica dovute a terapie concomitanti possono modificare il metabolismo e la farmacocinetica della doxorubicina, nonché l'efficacia terapeutica e/o la tossicità. È necessaria cautela quando si somministra doxorubicina dopo o in combinazione con altri medicinali cardiotoxici o antineoplastici (soprattutto mielotossici). L'uso concomitante di altri agenti antineoplastici, come antracicline (daunorubicina, epirubicina, idarubicina), cisplatino, ciclofosfamide, ciclosporina, citarabina, dacarbazina, dattinomicina, paclitaxel, 5-fluorouracile, mitomicina C e taxani, aumenta il rischio di insufficienza cardiaca congestizia indotta dalla doxorubicina. I medicinali non devono essere miscelati nello stesso siringa.

La clozapina aumenta il rischio e la gravità della tossicità ematologica della doxorubicina.

Se la terapia con doxorubicina viene effettuata dopo un trattamento con ciclofosfamide, ciò può non solo aumentare l'effetto cardiotoxico, ma anche aggravare la cistite emorragica.

Poiché la doxorubicina viene rapidamente metabolizzata ed eliminata principalmente attraverso la bile, l'uso concomitante di agenti chemioterapici epatotossici (ad esempio, 6-mercaptopurina, metotrexato, streptozocina) può aumentare la tossicità della doxorubicina a causa della riduzione della clearance epatica del farmaco. La dose di doxorubicina deve essere aggiustata se la terapia concomitante con medicinali epatotossici è obbligatoria.

Con la terapia combinata con ciclosporina in alte dosi e doxorubicina, la concentrazione di entrambe le sostanze nel siero aumenta. La terapia combinata con ciclosporina e doxorubicina può portare a un reciproco ridotto metabolismo e clearance di entrambe le sostanze, con conseguente aumento della loro concentrazione ematica. Ciò può causare un più marcato soppressione della funzione del midollo osseo e un'eccessiva immunosoppressione.

L'uso concomitante di medicinali che influenzano la funzione mieloide (inclusi antiretrovirali, amiodarone, fenitoina, citostatici, sulfonamidi, derivati dell'amidopirina, cloramfenicolo) può causare alterazioni della funzione ematopoietica. Se necessario, la dose di doxorubicina deve essere aggiustata. Gli effetti tossici indotti dalla terapia con doxorubicina possono aumentare se somministrata in combinazione con altri citostatici (come citarabina, cisplatino, ciclofosfamide).

Con la terapia combinata con doxorubicina e citostatici (inclusi citarabina, cisplatino), gli effetti tossici sull'organismo del paziente sono potenziati.

Si deve evitare la combinazione di doxorubicina con anfotericina B a causa dell'insorgenza di marcata nefrotossicità.

Con l'uso concomitante di doxorubicina e ritonavir, è stato riportato un aumento dei livelli ematici di doxorubicina.

L'uso di barbiturici può portare a un'accelerazione dell'eliminazione della doxorubicina dal plasma.

L'assorbimento di farmaci antiepilettici (ad esempio, carbamazepina, fenitoina, valproato) è ridotto dopo l'uso concomitante di doxorubicina.

L'uso di medicinali che ritardano l'eliminazione dell'acido urico (ad esempio, sulfonamidi e alcuni diuretici) può portare a iperuricemia. Il trattamento con doxorubicina può portare ad un aumento dei livelli di acido urico nel plasma sanguigno. Pertanto, può rendersi necessario un aggiustamento della dose di medicinali che riducono i livelli di acido urico.

La doxorubicina può ridurre la biodisponibilità orale della digossina. Pertanto, durante la terapia con doxorubicina, si deve monitorare regolarmente il livello di digossina nel plasma.

Durante il trattamento con cloridrato di doxorubicina, ai pazienti non si devono somministrare vaccinazioni. Il rischio aumenta nei pazienti con immunità indebolita a causa della malattia di base. Durante il trattamento con doxorubicina, i pazienti devono anche evitare il contatto con persone recentemente vaccinate contro la poliomielite.

La doxorubicina interagisce con eparina e 5-fluorouracile, causando la formazione di un precipitato e la perdita di efficacia di entrambi i farmaci.

La doxorubicina è metabolizzata con il coinvolgimento dei citocromi P450 CYP3A4 e CYP2D6, nonché della glicoproteina-P (P-gp). Sono stati osservati effetti clinicamente rilevanti di interazione con inibitori di CYP3A4, CYP2D6 e/o P-gp (ad esempio, verapamil), che portano a un aumento della concentrazione ed effetto clinico della doxorubicina. La concentrazione di doxorubicina può essere ridotta dagli induttori di CYP3A4 (ad esempio, fenobarbital, fenitoina, erba di San Giovanni) e dagli induttori di P-gp.

L'uso concomitante di ciclosporina con doxorubicina può portare ad un aumento dell'AUC sia per la doxorubicina che per il doxorubicinolo, probabilmente a causa della riduzione della clearance della sostanza attiva e della riduzione del metabolismo del doxorubicinolo (potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose).

Con la somministrazione concomitante di ciclosporina, la clearance della doxorubicina diminuisce di circa il 50%. L'AUC della doxorubicina aumenta del 55%, l'AUC del doxorubicinolo del 350%. Con questa combinazione, è possibile ridurre la dose di doxorubicina del 40%. La ciclosporina, come il verapamil, inibisce CYP3A4 e la glicoproteina-P, il che può spiegare l'interazione. Ciò porta ad un aumento dell'intensità delle reazioni avverse. La combinazione di ciclosporina con doxorubicina causa una tossicità ematologica più persistente e prolungata rispetto all'uso di doxorubicina come monoterapia. Sono stati riportati casi di coma e convulsioni con la somministrazione concomitante di ciclosporina e doxorubicina.

Inibitori del citocromo P450 (ad esempio, cimetidina) riducono anche la clearance dal plasma e aumentano l'AUC della doxorubicina, probabilmente con lo stesso meccanismo previsto per la ciclosporina. Ciò può portare ad un aumento dell'intensità degli effetti indesiderati. Al contrario, gli induttori del citocromo P450 (ad esempio, fenobarbital e rifampicina) riducono i livelli plasmatici di doxorubicina e possono quindi portare a una riduzione dell'efficacia.

La doxorubicina è un potente radiosensibilizzante (radiosensibilizzatore), e il fenomeno di radiosensibilizzazione anamnestica da essa indotto può essere potenzialmente letale. Qualsiasi procedura radioterapica, contemporanea o successiva, può aumentare l'effetto cardiotoxico o epatotoxico della doxorubicina. Ciò vale anche per la terapia combinata con agenti cardiotoxici o epatotoxici.

Con la terapia combinata con docetaxel e doxorubicina, vi è un rischio maggiore di sviluppare neutropenia.

Con la terapia combinata con doxorubicina e ciclofosfamide, paclitaxel, docetaxel, rituximab, trastuzumab o zosuquidar, gli effetti tossici possono essere potenziati. I pazienti che assumono antracicline (ad esempio, doxorubicina) dopo l'interruzione del trattamento con altri agenti cardiotoxici, specialmente quelli con un lungo emivita, come il trastuzumab, hanno anche un rischio aumentato di sviluppare cardiotoxicità. È stato riportato che l'emivita del trastuzumab varia. Il trastuzumab può permanere nel circolo sanguigno fino a 7 mesi. Pertanto, i medici dovrebbero, se possibile, astenersi dal prescrivere terapie con antracicline entro un periodo di 7 mesi dall'interruzione del trastuzumab. Se le antracicline vengono somministrate prima di questo periodo, si deve monitorare attentamente la funzionalità cardiaca.

L'uso concomitante di antracicline e trastuzumab dovrebbe essere limitato a studi clinici ben controllati con monitoraggio cardiaco. I pazienti che hanno precedentemente assunto antracicline hanno anche un rischio di cardiotoxicità con il trattamento a base di trastuzumab, anche se il rischio è inferiore rispetto all'uso concomitante di trastuzumab e antracicline.

Se prima dell'inizio della somministrazione di doxorubicina è stato utilizzato paclitaxel, ciò può portare ad un aumento della concentrazione di doxorubicina e/o dei suoi metaboliti. Alcuni dati indicano una minore crescita delle concentrazioni se la doxorubicina viene somministrata prima del paclitaxel. La somministrazione concomitante di paclitaxel provoca una riduzione della clearance della doxorubicina e un aumento della frequenza di neutropenia e stomatite.

Un potenziamento di neutropenia e trombocitopenia è stato osservato dopo l'uso concomitante di progesterone.

Un aumento (21-47%) o nessun cambiamento nell'AUC della doxorubicina è stato osservato con l'uso concomitante di sorafenib alla dose di 400 mg due volte al giorno. La rilevanza clinica di questi dati è sconosciuta.

Caratteristiche di impiego.

Il trattamento con doxorubicina deve essere effettuato sotto la supervisione di un medico oncologo esperto. Si raccomanda che almeno la prima fase della terapia con doxorubicina avvenga in regime di ricovero ospedaliero, poiché in questo periodo i pazienti necessitano di un monitoraggio accurato e di un controllo regolare dei principali parametri ematologici e di laboratorio. Le dosi di doxorubicina devono essere stabilite in base al tipo di tumore, alla funzionalità cardiaca e epatica e alla chemioterapia concomitante. Prima dell’inizio del trattamento con doxorubicina è necessario effettuare esami della funzione cardiaca ed epatica, nonché un’analisi del sangue per determinare i principali parametri ematologici.

Particolare cautela deve essere esercitata nei pazienti che hanno ricevuto, ricevono o riceveranno radioterapia in passato, nel presente o in futuro. L’uso di doxorubicina può causare gravi reazioni locali nelle aree precedentemente irradiate. Sono stati riportati casi di epatotossicità grave, talvolta letale, correlata a tale esposizione.

La radioterapia precedente del mediastino aumenta la cardiotoxicità della doxorubicina. In questo caso, la dose cumulativa massima totale non deve superare i 400 mg/m² di superficie corporea.

Prima o durante la terapia con doxorubicina devono essere effettuati i seguenti esami (la frequenza dipende dallo stato generale del paziente, dalla dose prescritta e dalla terapia concomitante): radiografia toracica; ECG; monitoraggio della funzione cardiaca (frazione di eiezione del ventricolo sinistro, ad esempio mediante ECG, ecografia cardiaca o angiografia radionuclidica multicanale); esame quotidiano della cavità orale e della faringe per rilevare ulcere delle mucose; analisi del sangue (per determinare ematocrito, piastrine, parametri ematologici, ALT, AST, LDH, bilirubina, acido urico). Se il paziente ha un’anamnesi di epatite B o C (se necessario, effettuare il test degli anticorpi), è necessario eseguire esami epatici durante e dopo il trattamento, poiché è possibile una riattivazione della malattia.

Infezioni gravi e/o emorragie devono essere trattate rapidamente ed efficacemente. Le infezioni preesistenti devono essere trattate prima dell’inizio della terapia.

Lo stato del paziente deve essere ripristinato dopo l’effetto tossico acuto del trattamento precedente con agenti citotossici (ad esempio, in caso di stomatite, neutropenia, trombocitopenia e infezione generalizzata) prima di iniziare il trattamento con doxorubicina.

Nei pazienti con obesità (cioè >130% del peso corporeo ideale) il clearance sistemico della doxorubicina è ridotto.

Nel trattamento con doxorubicina, nausea, vomito e infiammazione delle mucose sono spesso gravi e richiedono un trattamento adeguato.

La doxorubicina non deve essere somministrata per via intratecale, intramuscolare, sottocutanea o mediante infusione prolungata (poiché sono stati riportati casi di precipitazione della doxorubicina in combinazione con eparina e 5-fluorouracile); inoltre, non deve essere mescolata con altri medicinali.

Extravasazione

L’extravasazione di doxorubicina causa gravi lesioni tissutali (eruzione bollosa, cellulite grave) e necrosi progressiva del tessuto. I sintomi di extravasazione includono dolore e/o bruciore nel sito di somministrazione endovenosa del farmaco. In caso di sospetta extravasazione, la somministrazione di doxorubicina deve essere immediatamente interrotta e ripresa in un’altra vena. Il dolore può essere alleviato mediante raffreddamento della zona per 24 ore. Sono stati riportati diversi interventi con esiti variabili in tali casi: lavaggio con soluzione salina, infiltrazione locale di corticosteroidi o soluzione di bicarbonato di sodio (8,4%) e applicazione di dimetilsolfossido. L’applicazione topica di una crema all’1% di idrocortisone ha dimostrato un effetto favorevole. È necessario un monitoraggio accurato dello stato del paziente per diverse settimane dopo l’evento di extravasazione. In caso di extravasazione, è necessario consultare un chirurgo plastico per valutare l’eventuale necessità di un’ampia escissione dell’area interessata.

Cardiotoxicità

Il trattamento con antracicline è associato al rischio di cardiotoxicità, che può manifestarsi in forma precoce (acuta) e tardiva (ritardata).

Manifestazioni precoci (acute) di cardiotoxicità. Le manifestazioni precoci dell’effetto cardiotoxico della doxorubicina sono principalmente tachicardia sinusale e/o modifiche non specifiche del tratto ST-T all’ECG. Sono state inoltre riportate tachiaritmie, inclusi extrasistoli ventricolari, tachicardia ventricolare, bradicardia, blocco atrioventricolare e blocco di branca del fascio di His. Di solito questi effetti non sono associati a cardiotoxicità ritardata e in generale non richiedono l’interruzione del trattamento con doxorubicina.

Manifestazioni tardive (ritardate) di cardiotoxicità. La cardiotoxicità ritardata si verifica di solito in un periodo successivo all’inizio del trattamento o entro 2-3 mesi dal termine della terapia. Tuttavia, sono stati riportati casi di manifestazioni più tardive, anche a distanza di mesi o anni dal termine del trattamento. La cardiomiopatia tardiva si manifesta con una riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro (FEVS) e/o sintomi di scompenso cardiaco congestizio (SCC), come dispnea, edema polmonare, edema periferico, cardiomegalia e epatomegalia, oliguria, ascite, versamento pleurico e ritmo di galoppo. Sono stati osservati anche manifestazioni subacute, come pericardite/miocardite. La forma più grave e potenzialmente letale di cardiomiopatia indotta da antracicline è lo scompenso cardiaco, che rappresenta un effetto tossico dose-dipendente cumulativo.

Il rischio di insufficienza cardiaca nei pazienti oncologici trattati con doxorubicina persiste per tutta la vita. Lo scompenso cardiaco indotto da doxorubicina può essere resistente al trattamento convenzionale.

Se viene superata la dose cumulativa massima (negli adulti: 550 mg/m² di superficie corporea; in caso di radioterapia toracica precedente o terapia concomitante con agenti alchilanti: 400 mg/m² di superficie corporea), l’incidenza di cardiomiopatia indotta da antracicline aumenta rapidamente, anche in assenza di fattori di rischio preesistenti. Tuttavia, in singoli casi, la cardiotoxicità è stata osservata anche con dosi totali molto più basse. Dopo una dose cumulativa di 550 mg/m² di superficie corporea, ad esempio, si osserva un rischio del 5% di sviluppare insufficienza cardiaca grave. Inoltre, prima di ogni ciclo terapeutico in questi pazienti, è necessario misurare la frazione di eiezione del ventricolo sinistro.

Nei pazienti con malattie cardiologiche dopo radioterapia dell’area cardiaca o del mediastino, o trattati con altri agenti antineoplastici non antraciclinici ma cardiotoxici, la dose cumulativa non deve superare i 400 mg/m² di superficie corporea, ed è necessario un monitoraggio accurato della funzione cardiaca.

Nei pazienti a rischio elevato di sviluppare patologie cardiologiche, si raccomanda di somministrare la doxorubicina mediante infusione endovenosa continua per 24 ore, anziché mediante iniezione. Con questo metodo di somministrazione, gli effetti cardiotoxicità sono meno frequenti e l’efficacia terapeutica non è ridotta.

Il rischio di lesioni cardiotoxiche è maggiore nei pazienti che hanno ricevuto radioterapia al mediastino o al pericardio, trattati precedentemente con antracicline e/o antracenedioni, con malattie cardiologiche in anamnesi, pazienti anziani (età ≥70 anni) e bambini (età ≤15 anni).

Gli effetti cardiotoxicità possono manifestarsi anche a dosi inferiori alla dose cumulativa massima raccomandata. Lo scompenso cardiaco irreversibile può svilupparsi anche con una dose totale di 240 mg/m² di superficie corporea. Pertanto, nella determinazione della dose cumulativa tollerabile per ogni paziente, si devono considerare terapie precedenti o concomitanti con altri agenti potenzialmente cardiotoxici, in particolare ciclofosfamide (endovenosa), mitomicina C o dacarbazina, altre antracicline (ad esempio daunorubicina), nonché radioterapia al mediastino o al pericardio.

Sono stati riportati casi di aritmie acute gravi durante o poche ore dopo la somministrazione di doxorubicina.

Nel trattamento con doxorubicina possono verificarsi modifiche dell’ECG, come riduzione dell’ampiezza del complesso QRS e prolungamento dell’intervallo sistolico, nonché riduzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro.

Particolare cautela è necessaria nel trattamento con doxorubicina di pazienti con malattie cardiologiche in anamnesi (come infarto miocardico recente, scompenso cardiaco, cardiomiopatia, pericardite, aritmie), nonché di pazienti che hanno ricevuto altri agenti cardiotoxici, ad esempio ciclofosfamide.

È necessario considerare la dose cumulativa quando il medicinale viene utilizzato per il trattamento di bambini, che in generale tollerano dosi totali più basse, che hanno ricevuto radioterapia aggiuntiva e che erano molto giovani all’inizio del trattamento, nei quali la terapia concomitante comporta un rischio particolarmente elevato di sviluppare in seguito cardiotoxicità con disfunzione ventricolare, scompenso cardiaco e/o aritmie potenzialmente letali. Le ragazze sono più suscettibili delle bambine allo sviluppo di cardiotoxicità ritardata dopo il trattamento con doxorubicina.

Particolare cautela è richiesta anche nel trattamento di bambini di età inferiore a 2 anni e di pazienti che in precedenza hanno ricevuto trattamento per malattie cardiache (cardiopatia ischemica, scompenso cardiaco), nonché di pazienti che hanno assunto farmaci ipertermici.

Esiste la possibilità che l’effetto tossico della doxorubicina e di altre antracicline o antracenedioni sia additivo.

Monitoraggio della funzione cardiaca

La funzione cardiaca deve essere valutata prima dell’inizio del trattamento con doxorubicina, monitorata regolarmente durante il trattamento e controllata dopo la fine della terapia. Esiste un rischio di sviluppare cardiomiopatia cumulativa dose-dipendente indotta da antracicline. Pertanto, la dose cumulativa massima non deve superare 450-550 mg/m². A dosi superiori a questo livello, il rischio di sviluppare scompenso cardiaco aumenta significativamente. La cardiotoxicità indotta da doxorubicina di solito si sviluppa durante il trattamento o entro due mesi dal termine della terapia, ma sono stati riportati anche casi di complicanze tardive (da alcuni mesi a diversi anni dopo il trattamento). Si raccomanda di eseguire un elettrocardiogramma prima e dopo ogni somministrazione del farmaco. Modifiche dell’ECG come depressione o inversione dell’onda T, depressione del segmento ST o aritmie sono segni comuni di un effetto tossico acuto ma transitorio (reversibile) della doxorubicina e non costituiscono motivo per interrompere la terapia. Tuttavia, una riduzione persistente dell’ampiezza del complesso QRS e un prolungamento dell’intervallo sistolico sono considerati segni di lesioni cardiotoxiche indotte da antracicline. Si raccomanda di interrompere il trattamento con doxorubicina se si verifica una riduzione del 30% dell’ampiezza del complesso QRS o una riduzione del 5% della frazione di accorciamento.

Il segno più caratteristico del rischio di sviluppare cardiomiopatia è la riduzione della FEVS. Tale rischio può essere ridotto mediante un monitoraggio regolare della FEVS durante il trattamento e l’interruzione immediata del farmaco alla comparsa dei primi segni di peggioramento della funzione cardiaca. I metodi quantitativi adeguati per la valutazione regolare della funzione cardiaca (valore della FEVS) includono l’angiografia radioisotopica multicanale (MUGA) o l’ecocardiografia (EcoCG). Si raccomanda di valutare lo stato iniziale del cuore mediante ECG e angiografia radioisotopica multicanale o EcoCG, in particolare nei pazienti con fattori di rischio per una cardiotoxicità aumentata. È necessario un monitoraggio regolare della FEVS mediante angiografia radioisotopica multicanale o EcoCG, specialmente con dosi cumulate elevate di antracicline. Il controllo regolare della funzione cardiaca con questi metodi deve essere effettuato per tutta la durata del trattamento.

La probabilità di sviluppare SCC, stimata intorno all’1-2% con una dose cumulativa di 300 mg/m², aumenta lentamente con l’aumentare della dose cumulativa totale fino a 450-550 mg/m². Oltre questo valore, il rischio di SCC aumenta rapidamente; pertanto, non si raccomanda di superare la dose cumulativa massima di 550 mg/m².

È necessario eseguire un esame della FEVS prima dell’inizio del trattamento e ripeterlo dopo ogni dose cumulativa di circa 100 mg/m² e in caso di comparsa di segni clinici di scompenso cardiaco. Generalmente, una riduzione assoluta della FEVS ≥10% o un valore inferiore al 50% nei pazienti con valori iniziali normali indica un peggioramento della funzione cardiaca. Il rischio di cardiotoxicità aumenta nei pazienti che hanno precedentemente ricevuto radioterapia alla zona mediastinica, nei pazienti precedentemente trattati con altre antracicline e/o antracenedioni, nei pazienti di età ≥70 anni o ≤15 anni, nei pazienti con malattie cardiache in anamnesi. In tali casi, il trattamento prolungato con doxorubicina deve essere prescritto con cautela. Il rischio di cardiotoxicità può aumentare nei pazienti sottoposti a trattamento precedente o concomitante con altri agenti potenzialmente cardiotoxici, ad esempio ciclofosfamide endovenosa ad alte dosi, radioterapia nella zona mediastinica o l’uso di composti simili alle antracicline, come la daunorubicina.

Sono stati riportati casi di aritmia grave durante o poche ore dopo la somministrazione di doxorubicina.

Le modifiche agli esami ECG, come depressione o onda T negativa, riduzione del segmento S-T o aritmie, sono generalmente segni di un effetto tossico acuto ma transitorio (reversibile) e non sono considerati indicazioni per interrompere la terapia con doxorubicina. Tuttavia, la riduzione dell’ampiezza del complesso QRS e il prolungamento dell’intervallo sistolico sono considerati segni maggiori di cardiotoxicità indotta da antracicline.

I fattori di rischio per lo sviluppo di cardiotoxicità includono malattie cardiovascolari attive o latenti, radioterapia precedente o concomitante al mediastino o alla zona pericardica, terapia precedente con antracicline o antracenedioni, l’uso concomitante di farmaci in grado di inibire la funzione contrattile cardiaca o agenti cardiotoxici (ad esempio trastuzumab). Le antracicline, compresa la doxorubicina, non devono essere somministrate in combinazione con altri agenti cardiotoxici, tranne nei casi in cui è possibile un controllo accurato della funzione cardiaca. I pazienti che ricevono antracicline dopo l’interruzione di altri agenti cardiotoxici, specialmente con un lungo emivita plasmatica, come il trastuzumab, possono avere un rischio aumentato di sviluppare cardiotoxicità. È stato riportato che l’emivita plasmatica del trastuzumab varia. Il trastuzumab può rimanere nel circolo sistemico fino a 7 mesi. Pertanto, i medici dovrebbero, se possibile, astenersi dal prescrivere terapie con antracicline entro 7 mesi dall’interruzione del trastuzumab.

Se le antracicline vengono somministrate prima di questo periodo, la funzione cardiaca deve essere monitorata attentamente.

La funzione cardiaca deve essere monitorata particolarmente attentamente nei pazienti che ricevono alte dosi cumulative, nonché in quelli con fattori di rischio. Tuttavia, la doxorubicina può causare manifestazioni di cardiotoxicità anche con basse dosi cumulative o in assenza dei fattori di rischio indicati.

Nei bambini e negli adolescenti, il rischio di manifestazioni di cardiotoxicità tardiva a seguito dell’uso di doxorubicina è più elevato. La probabilità di cardiotoxicità è maggiore nelle donne rispetto agli uomini. Per il controllo di questo effetto del farmaco, sono raccomandati esami cardiologici regolari.

L’effetto tossico della doxorubicina e di altre antracicline o antracenedioni può essere additivo.

I sintomi di malattie cardiache possono manifestarsi anche durante la gravidanza in donne precedentemente trattate con doxorubicina (età <20 anni), anche se in precedenza non avevano manifestato reazioni avverse cardiache. Sono stati riportati casi di SCC e edema polmonare. Le donne precedentemente trattate con doxorubicina devono essere monitorate per reazioni avverse cardiache in caso di gravidanza.

1 ml di soluzione di cloridrato di doxorubicina 2 mg/ml contiene 3,54 mg di sodio.

Mielsopressione

Come tutti gli altri agenti citotossici, la doxorubicina può causare mielosoppressione. Poiché nel trattamento con doxorubicina si osserva spesso un’inibizione della funzione del midollo osseo, è necessario monitorare i parametri ematologici. Nella chemioterapia combinata, la mielosoppressione può essere più marcata a causa dell’effetto additivo dei farmaci. Più frequentemente si sviluppa neutropenia, meno spesso trombocitopenia e anemia. La leucopenia e/o granulocitopenia (neutropenia) dose-dipendente e reversibile è la principale manifestazione dell’effetto tossico ematologico della doxorubicina ed è l’effetto acuto dose-limitante più comune. Il numero minimo di elementi figurati del sangue si osserva 10-14 giorni dopo la somministrazione di doxorubicina. I parametri ematologici di solito si normalizzano entro 21 giorni dalla somministrazione del farmaco. Possono anche verificarsi trombocitopenia e anemia. Le manifestazioni cliniche di grave mielosoppressione includono febbre, infezioni, sepsi/septicemia, shock settico, emorragia, ipossia tissutale. È possibile un esito letale. La doxorubicina non deve essere utilizzata in caso di mielosoppressione grave; è necessario ridurre le dosi o interrompere la somministrazione.

Monitoraggio dei parametri ematici. Prima di ogni ciclo terapeutico è necessario eseguire un’analisi ematica differenziale per determinare i livelli di leucociti, eritrociti e piastrine. L’inibizione della funzione del midollo osseo causata dall’uso di cloridrato di doxorubicina influenza principalmente i livelli di leucociti. Il livello di leucociti richiede un monitoraggio accurato, poiché un grave deterioramento della funzione del midollo osseo può portare a superinfezioni ed emorragie. Può svilupparsi grave leucopenia con dosi raccomandate per il trattamento di tumori solidi (con la dose completa di cloridrato di doxorubicina si prevede un livello di leucociti ≤1000/mm³). La leucopenia è più evidente al 10°-14° giorno dopo l’inizio del trattamento; nei casi più comuni, il livello di leucociti ritorna alla normalità entro il 21° giorno. Il trattamento non deve essere iniziato o continuato se il livello di granulociti segmentati è inferiore a 2000/mm³. Nel trattamento della leucemia acuta, questo valore può essere inferiore, a seconda delle circostanze. Inoltre, è necessario effettuare regolarmente esami ematologici a causa del rischio di sviluppare leucemia secondaria dopo il trattamento con agenti antineoplastici. La remissione della leucemia acuta può essere raggiunta con diagnosi precoce e trattamento mediante un appropriato schema chemioterapico. A causa della grave mielosoppressione, possono svilupparsi emorragie o superinfezioni, indicando la necessità di ridurre le dosi o interrompere la terapia con doxorubicina.

Poiché la doxorubicina agisce come immunosoppressore, è necessario adottare misure per prevenire lo sviluppo di infezioni secondarie.

Leucemia secondaria. La leucemia secondaria, con o senza fase preleucemica, è stata osservata in pazienti trattati con antracicline. La leucemia secondaria si sviluppa più frequentemente quando questi farmaci sono utilizzati in combinazione con agenti antineoplastici danneggiatori del DNA, quando i pazienti hanno subito un trattamento citotossico precedente particolarmente intenso o con dosi elevate di antracicline. In questi casi di leucemia, il periodo latente può durare da 1 a 3 anni.

Disturbi gastrointestinali

La doxorubicina ha proprietà emetogene. L’infiammazione della mucosa o la stomatite si sviluppano di solito poco dopo l’inizio del trattamento e, nei casi gravi, possono progredire fino a ulcere delle mucose entro pochi giorni. La maggior parte dei pazienti si riprende da questi effetti collaterali entro la terza settimana di terapia. La doxorubicina non deve essere somministrata in caso di infiammazioni, ulcere o diarrea.

Nei pazienti con leucemia acuta non linfocitica in corso di polichemioterapia, comprese doxorubicina e citarabina per 3 giorni, possono verificarsi ulcere o necrosi del colon. Queste manifestazioni possono portare a esiti letali a causa di emorragia e infezioni intercorrenti.

Neoplasie secondarie della cavità orale

Sono stati riportati casi molto rari di cancro della cavità orale in pazienti sottoposti a terapia prolungata con doxorubicina (più di 1 anno) o che hanno ricevuto una dose cumulativa del farmaco superiore a 720 mg/m². I casi di cancro secondario della cavità orale sono stati diagnosticati sia durante il trattamento con doxorubicina che entro 6 anni dall’assunzione dell’ultima dose. I pazienti devono essere esaminati regolarmente per verificare la presenza di ulcere della cavità orale o qualsiasi disagio che possa indicare un cancro secondario della cavità orale.

Reazioni cutanee nel sito di somministrazione

La flebosclerosi può verificarsi con l’infusione in vene piccole o con somministrazioni ripetute nella stessa vena. Un rigoroso rispetto della procedura di somministrazione riduce il rischio di flebite/tromboflebite nel sito di somministrazione.

Tossicità polmonare

Nel caso di chemioterapia combinata con altri citostatici (ad esempio gemcitabina, bleomicina, taxani o rituximab), compresa la combinazione con radioterapia alla zona mediastinica, nonché nel trattamento di pazienti con predisposizione a malattie polmonari, è necessario considerare la possibile tossicità polmonare della doxorubicina.

Iperuricemia

Come nel trattamento con altri agenti antineoplastici, nel trattamento con doxorubicina un rapido lisi tumorale può causare iperuricemia con sviluppo di gotta acuta o nefropatia uratica.

È necessario monitorare regolarmente il livello di acido urico nel sangue. I pazienti devono assumere una quantità adeguata di liquidi (minimo 3 l/m² di superficie corporea al giorno). Se necessario, possono essere utilizzati inibitori della xantina ossidasi (allopurinolo).

Disturbi della funzione epatica

Poiché la doxorubicina viene escretata principalmente con la bile, in caso di alterazioni della funzione epatica o insufficienza epatica, l’eliminazione della doxorubicina può rallentare e gli effetti tossici possono intensificarsi. Pertanto, prima e durante il trattamento si raccomanda di eseguire test funzionali epatici (determinazione dei livelli di alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, fosfatasi alcalina e bilirubina), poiché potrebbe essere necessaria una correzione della dose. Nei pazienti con livelli elevati di bilirubina può verificarsi un rallentamento della clearance del farmaco con aumento della tossicità generale. Per questi pazienti si raccomanda una riduzione della dose. La doxorubicina non deve essere somministrata a pazienti con grave compromissione della funzione epatica. Sono stati riportati casi di epatotossicità grave in pazienti con precedente radioterapia nella zona mediastinica, talvolta con esito letale. Prima e durante il trattamento con doxorubicina deve essere valutato il livello totale di bilirubina nel plasma sanguigno.

Funzione renale

Nei pazienti con gravi alterazioni della funzione renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose. I pazienti devono essere avvertiti che la doxorubicina può colorare l’urina in rosso, specialmente poco dopo la somministrazione. Questo fenomeno non deve causare loro ansia.

Altro

La doxorubicina può potenziare la tossicità di altri agenti antineoplastici. Sono stati riportati casi di peggioramento della cistite emorragica indotta da ciclofosfamide e aumento della epatotossicità del 6-mercaptopurina. È stato osservato anche un effetto tossico della radioterapia (sul miocardio, mucose, pelle e fegato).

Come nel caso di altri agenti citotossici, con l’uso di doxorubicina sono stati occasionalmente riportati casi di tromboflebite e fenomeni tromboembolici, inclusa embolia arteriosa polmonare (in alcuni casi letale).

Sindrome da lisi tumorale

La doxorubicina può causare iperuricemia come conseguenza di un intenso catabolismo delle purine, che accompagna il rapido lisi delle cellule neoplastiche (sindrome da lisi tumorale) indotto dal farmaco. Pertanto, dopo l’inizio del trattamento, nel sangue devono essere determinati i livelli di acido urico, potassio, fosfato, calcio e creatinina. L’idratazione, l’alcalinizzazione dell’urina e la profilassi dell’iperuricemia con allopurinolo riducono al minimo la probabilità di complicanze della sindrome da lisi cellulare. In caso di iperuricemia, è necessario iniziare una terapia antiperuricemica. È necessario monitorare il livello di acido urico nel plasma sanguigno; il paziente deve assumere una quantità adeguata di liquidi (minimo giornaliero di 3 l/m²). Se necessario, può essere somministrato un inibitore della xantina ossidasi (allopurinolo).

Vaccinazione

L’uso di vaccini vivi o vivi attenuati in pazienti con sistema immunitario compromesso a causa della chemioterapia, compresa la doxorubicina, può causare infezioni gravi o letali. Si deve evitare la vaccinazione con vaccini vivi in pazienti che assumono doxorubicina. Un vaccino inattivato o neutralizzato può essere somministrato, ma la risposta a tale vaccinazione può essere debole.

Embrionofetotossicità

La doxorubicina può causare genotossicità. I pazienti di sesso maschile e femminile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante e dopo il trattamento con doxorubicina. Ai pazienti che desiderano avere figli dopo il completamento del trattamento, si raccomanda una consulenza genetica.

Somministrazione intravesicale

Richiede particolare cautela il trattamento con doxorubicina per via intravesicale.

La somministrazione intravesicale di doxorubicina può causare sintomi di cistite chimica (come disuria, poliuria, nicturia, difficoltà di minzione, ematuria, sensazione di disagio nella zona della vescica, necrosi della parete della vescica) e spasmo della vescica. Particolare attenzione deve essere prestata ai problemi di cateterizzazione (ad esempio, in caso di ostruzione uretrale dovuta a tumori intravesicali voluminosi). Durante la somministrazione della soluzione del farmaco e immediatamente dopo la sua rimozione dalla vescica, si raccomanda un accurato lavaggio della zona periuretrale.

Terapia intravesicale per carcinoma superficiale della vescica e carcinoma in situ

La durata ottimale del trattamento non è ancora stata definita e può variare da 6 a 12 mesi. Nell’applicazione intravesicale (a differenza di quella endovenosa) non esiste un limite alla dose cumulativa massima, poiché in questo caso l’assorbimento sistemico della doxorubicina è molto ridotto.

L’amministrazione nella vescica non è indicata nei pazienti con tumori invasivi con infiltrazione della parete della vescica, infezioni delle vie urinarie e malattie infiammatorie della vescica.

La doxorubicina non deve essere somministrata per via intratecale, intramuscolare o sottocutanea. La doxorubicina non deve essere mescolata con altri medicinali.

L’uso intra-arterioso di doxorubicina (embolizzazione arteriosa transcatetere) è raccomandato per la terapia localizzata o regionale del carcinoma epatocellulare primitivo o delle metastasi epatiche. L’amministrazione intra-arteriosa può causare (oltre agli effetti di tossicità sistemica qualitativamente simili a quelli osservati con la somministrazione endovenosa di doxorubicina) ulcere gastriche e duodenali (probabilmente a causa del reflusso del farmaco nell’arteria gastrica) e restringimento dei dotti biliari a causa di colangite sclerosante indotta da farmaci. Questa via di somministrazione può portare a necrosi tissutale estesa nell’area di perfusione.

Cancerogenesi, mutagenesi, alterazioni della fertilità. La doxorubicina ha mostrato proprietà genotossiche e mutagene in test in vitro e in vivo.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Fertilità

Donne

Nelle donne, la doxorubicina può causare sterilità durante il periodo di trattamento. La doxorubicina può causare amenorrea e sterilità. L’ovulazione e il ciclo mestruale ritornano alla normalità dopo la fine della terapia, sebbene sia possibile una menopausa precoce.

Uomini

La doxorubicina mostra proprietà mutagene e può causare danni cromosomici negli spermatozoi umani. L’oligospermia o l’azoospermia possono essere permanenti, sebbene sia stato riportato che il numero di spermatozoi in alcuni casi ritornava alla normalità. Questo può avvenire anche diversi anni dopo la fine del trattamento.

Sia agli uomini che alle donne, prima dell’inizio del trattamento, si raccomanda di consultare un esperto per la conservazione della fertilità.

Gravidanza

La doxorubicina è controindicata durante il primo trimestre di gravidanza e anche durante il secondo e terzo trimestre, tranne nei casi di assoluta necessità, solo in caso di indicazioni rigorose, e il beneficio per la madre deve essere valutato in relazione al possibile rischio per il feto.

Negli studi in vivo e in vitro è stata confermata l’embrotossicità della doxorubicina.

Negli studi sugli animali, la doxorubicina ha dimostrato tossicità riproduttiva, inclusi difetti dello sviluppo fetale.

Se una donna riceve doxorubicina durante la gravidanza o rimane incinta durante il trattamento, deve essere avvertita del potenziale rischio per il feto.

Ai pazienti che desiderano avere figli dopo la fine del trattamento, si raccomanda una consulenza genetica.

Donne in età fertile/Contraccezione negli uomini e nelle donne

Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza e utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con doxorubicina e per almeno 6 mesi e 10 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose.

Gli uomini con partner donne in età fertile devono essere informati sull’uso di metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con doxorubicina e per almeno 3 mesi e 10 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose.

Periodo di allattamento

La doxorubicina penetra nel latte materno. A causa della possibilità di reazioni avverse gravi causate dalla doxorubicina nei neonati allattati al seno, le donne devono astenersi dall’allattamento durante il trattamento con doxorubicina e per almeno 10 giorni dopo l’assunzione dell’ultima dose.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

La doxorubicina può influenzare in modo lieve o moderato la capacità di guidare autoveicoli o di lavorare con macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Doxorubicina-Vista deve essere somministrata solo sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento citotossico. Inoltre, è necessario effettuare un attento monitoraggio dello stato del paziente durante il trattamento.

A causa del rischio di cardiomiopatia fatale, prima di ogni somministrazione deve essere valutato individualmente il rapporto rischio-beneficio per ciascun paziente.

Prima dell'inizio del trattamento si raccomanda di eseguire esami epatici come AST (aspartato aminotransferasi), ALT (alanina aminotransferasi), fosfatasi alcalina e bilirubina, nonché di valutare la funzionalità renale.

Si raccomanda di eseguire un'analisi della frazione di eiezione del ventricolo sinistro mediante ecografia o scintigrafia miocardica per valutare lo stato cardiaco del paziente. Tale procedura deve essere effettuata prima dell'inizio del trattamento e dopo ogni dose cumulativa di circa 100 mg/m².

Doxorubicina non deve essere somministrata per via intramuscolare, sottocutanea, orale o intratecale. Doxorubicina deve essere somministrata per via endovenosa e, nel caso di trattamento locale del tumore, mediante infusione intra-arteriosa lenta o instillazione intracavitaria tramite catetere. Doxorubicina non deve essere utilizzata come agente antibatterico.

Doxorubicina allo 0,2% non è intercambiabile con le formulazioni liposomiali di doxorubicina cloridrato.

Somministrazione endovenosa

Doxorubicina-Vista può essere somministrata per via endovenosa sotto forma di bolo per alcuni minuti, come infusione breve di un'ora o come infusione continua fino a 24 ore. In monoterapia, la dose può essere frazionata e somministrata per 2-3 giorni consecutivi. La soluzione viene somministrata tramite tubo come infusione endovenosa con flusso libero di liquido, utilizzando soluzione fisiologica allo 0,9% (9 mg/ml) per iniezioni o soluzione di destrosio al 5% (50 mg/ml) per iniezioni, per 2-15 minuti. Questo metodo minimizza il rischio di tromboflebite o emorragie perivenose, che possono causare gravi reazioni locali come infiammazione del tessuto sottocutaneo, formazione di vesciche e necrosi tissutale. La somministrazione mediante iniezione rapida non è raccomandata a causa del rischio di extravasazione, che può verificarsi anche in presenza di un adeguato flusso retrogrado di sangue durante l'aspirazione attraverso l'ago.

La dose di doxorubicina dipende dal regime di somministrazione, dallo stato generale e dal trattamento precedente del paziente. Il regime di somministrazione di doxorubicina può variare a seconda delle indicazioni (tumori solidi o leucemia acuta) e a seconda del suo utilizzo in un determinato schema terapeutico (come monoterapia o in combinazione con altri agenti citotossici o come parte di una procedura multidisciplinare che comprende chemioterapia, intervento chirurgico, radioterapia e terapia ormonale).

Monoterapia. La dose è generalmente calcolata in base alla superficie corporea (mg/m²). Pertanto, si raccomanda una dose di 60-75 mg/m² di superficie corporea ogni tre settimane quando doxorubicina viene utilizzata come monoterapia.

Il medicinale deve essere somministrato mediante infusione endovenosa con un intervallo di 21 giorni, in base allo stato ematico e del midollo osseo del paziente, a condizione che si verifichi un normale recupero dello stato dell'organismo dopo l'effetto tossico del farmaco (in particolare dopo soppressione della funzione del midollo osseo e stomatite). La dose più bassa (60 mg/m²) è raccomandata per i pazienti con riserva midollare ridotta a causa dell'età avanzata o di trattamenti precedenti o infiltrazione tumorale del midollo osseo. La dose raccomandata per ciclo può essere somministrata in un'unica somministrazione o frazionata in 2-3 somministrazioni consecutive. Per i bambini, si raccomanda una dose alternativa di 30 mg/m²/giorno per via endovenosa per 3 giorni consecutivi; il ciclo deve essere ripetuto ogni 4 settimane. Il regime posologico e le dosi possono essere adattati in base al protocollo. Per informazioni esatte sul dosaggio, consultare i protocolli correnti.

Terapia combinata. Quando doxorubicina cloridrato viene somministrata in combinazione con altri farmaci antineoplastici che possono potenziarne l'effetto tossico, come ciclofosfamide endovenoso in alte dosi o composti antraciclinici correlati come daunorubicina, idarubicina e/o epirubicina, la dose di doxorubicina deve essere ridotta a 30-60 mg/m² ogni 3-4 settimane.

Per i pazienti che non possono ricevere la dose completa (ad esempio in caso di immunosoppressione, pazienti anziani), una dose alternativa è di 15-20 mg/m² di superficie corporea settimanale.

Pazienti a rischio di sviluppare disturbi cardiaci

Per prevenire la cardiomiopatia, si raccomanda che la dose totale cumulativa di doxorubicina durante la vita (inclusi farmaci correlati come daunorubicina) non superi i 450-550 mg/m² di superficie corporea. Per i pazienti con malattia cardiaca concomitante, sottoposti a radioterapia del mediastino e/o del cuore, precedentemente trattati con agenti alchilanti o sottoposti a terapia concomitante con farmaci potenzialmente cardiotoxici, nonché per i pazienti ad alto rischio (pazienti con ipertensione arteriosa da oltre 5 anni, con alterazioni cardiache coronariche, valvolari o miocardiche, pazienti di età superiore ai 70 anni), la dose cumulativa massima raccomandata non deve superare i 400 mg/m² di superficie corporea; inoltre, è necessario un attento monitoraggio della funzione cardiaca di tali pazienti.

Per i pazienti con rischio aumentato di tossicità cardiaca, si raccomanda il trattamento mediante infusione di 24 ore con dose singola, piuttosto che mediante iniezione. Questo metodo riduce il rischio di tossicità cardiaca senza ridurre l'effetto terapeutico. A tali pazienti deve essere eseguito lo studio della frazione di eiezione del ventricolo sinistro prima di ogni ciclo di trattamento.

Pazienti con riserva midollare limitata non correlata all'effetto della malattia sul midollo osseo

La dose può essere ridotta per i pazienti con trattamento mielosoppressivo anamnestico. La riserva midollare in questi pazienti può essere insufficiente.

Alterazioni della funzionalità epatica

In caso di alterazione della funzionalità epatica, la dose deve essere ridotta come indicato nella tabella 1:

Tabella 1

Livello di bilirubina nel siero ematico	Dose raccomandata
20-50 µmol/l	½ della dose abituale
>50-85 µmol/l	¼ della dose abituale

Doxorubicina non deve essere somministrata a pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (>85 μmol/l).

Alterazioni della funzionalità renale

Non è necessario modificare la dose raccomandata del medicinale quando somministrato a pazienti con alterazioni renali di grado moderato, a causa della bassa escrezione urinaria della doxorubicina. Ai pazienti con insufficienza renale e velocità di filtrazione glomerulare (VFG) inferiore a 10 ml/min deve essere somministrato il 75% della dose calcolata.

Pazienti con sovrappeso

Potrebbe essere necessario ridurre la dose iniziale o allungare l'intervallo tra le somministrazioni nei pazienti con sovrappeso.

Bambini.

A causa del significativo rischio di cardiotoxicità della doxorubicina, nei bambini devono essere utilizzate dosi cumulative massime dipendenti dall'età. Per i bambini (di età inferiore ai 12 anni), la dose cumulativa massima è di 300 mg/m², mentre per gli adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni) la dose cumulativa massima è di 450 mg/m². Per i neonati, le dosi cumulative massime non sono ancora state stabilite, ma si prevede una tollerabilità ancora inferiore.

Le dosi nei bambini devono essere ridotte poiché presentano un rischio aumentato di sviluppare cardiotoxicità, in particolare di forma ritardata. Si prevede lo sviluppo di mielotossicità almeno entro 10-14 giorni dall'inizio del trattamento.

Somministrazione intravesicale.

Doxorubicina-Vista può essere utilizzata per instillazione intravesicale nel trattamento del carcinoma superficiale della vescica o per prevenire le recidive del tumore dopo resezione transuretrale (TUR). La dose raccomandata per una singola instillazione nel trattamento intravesicale del carcinoma superficiale della vescica è di 30-50 mg di medicinale, disciolto in 25-50 ml di soluzione fisiologica. La concentrazione ottimale è di circa 1 mg/ml. La soluzione deve rimanere nella vescica per 1-2 ore. Durante questo periodo, il paziente deve cambiare posizione ogni 15 minuti di 90 gradi. Per evitare un indesiderato diluizione dell'urina, si deve informare il paziente di astenersi dal bere liquidi per 12 ore prima dell'instillazione (ciò dovrebbe ridurre la diuresi a circa 50 ml/ora).

Le restrizioni relative alla somministrazione endovenosa del medicinale non si applicano alla somministrazione intravesicale, poiché l'assorbimento della doxorubicina e il suo ingresso in circolo sono estremamente bassi.

Poiché attualmente sono utilizzate numerose diverse schemi terapeutici, che complicano l'interpretazione, di seguito si riportano informazioni di supporto:

• il medicinale deve essere somministrato tramite catetere, la soluzione deve rimanere nella vescica per 1-2 ore;
• la concentrazione ottimale di doxorubicina nella vescica deve essere di ≈1 mg/ml;
• per evitare un indesiderato diluizione dell'urina, si deve informare il paziente di astenersi dal bere liquidi per 12 ore prima dell'instillazione, riducendo così la diuresi a circa 50 ml/ora;
• dopo la somministrazione del medicinale, il paziente deve cambiare posizione ogni 15 minuti di 90 gradi per aumentare la superficie di contatto della soluzione con la vescica e la mucosa vescicale.

Al termine della procedura, il paziente deve svuotare la vescica.

La durata del trattamento è stabilita dal medico in modo individuale.

Le instillazioni possono essere effettuate con un intervallo da 1 settimana a 1 mese, a seconda che il trattamento sia terapeutico o profilattico.

Bambini.

Il medicinale può essere utilizzato fin dalla nascita. Nei bambini e negli adolescenti, il rischio di manifestazioni di cardiotoxicità tardiva a seguito dell'uso di doxorubicina è maggiore.

Sovradosaggio.

Non esiste un antidoto specifico per la doxorubicina.

La manifestazione di intossicazione acuta può avvenire entro 24 ore con sintomi come insufficienza cardiaca, dolore toracico, angina pectoris e infarto miocardico. In tali casi è necessaria una consulenza cardiologica. Il sovradosaggio acuto di doxorubicina può causare mielosoppressione (in particolare leucopenia e trombocitopenia), solitamente dopo 10-14 giorni, e effetti tossici gastrointestinali (in particolare infiammazione della mucosa). Se compaiono segni di intossicazione, la somministrazione di doxorubicina deve essere immediatamente interrotta. Il trattamento comprende antibiotici endovenosi, trasfusioni di granulociti e piastrine, nonché il trattamento dei sintomi gastrointestinali e delle disfunzioni cardiache. Si deve considerare la possibilità di trasferire il paziente in una stanza sterile e l'uso di fattori emopoietici.

Dosi singole di 250 mg e 500 mg di doxorubicina si sono rivelate letali.

Uno sovradosaggio cronico con una dose cumulativa superiore a 550 mg/m² aumenta il rischio di cardiomiopatia e può portare a insufficienza cardiaca, il cui trattamento avviene con metodi tradizionali. Una forma ritardata di insufficienza cardiaca può manifestarsi fino a 6 mesi dopo il sovradosaggio.

La terapia con emodialisi potrebbe essere inefficace in caso di intossicazione da doxorubicina, poiché la doxorubicina ha un volume di distribuzione molto elevato e solo il 5% della dose viene escreto dai reni.

Extravasazione

L'amministrazione accidentale per via paravenosa provoca necrosi locale e tromboflebite. La sensazione di bruciore nel sito di infusione è un segno di somministrazione paravenosa.

In caso di extravasazione, l'infusione o l'iniezione devono essere immediatamente interrotte; l'ago deve essere lasciato in sede per breve tempo, quindi rimosso dopo una breve aspirazione.

In caso di extravasazione, deve essere iniziata l'infusione endovenosa di dexrazoxano entro e non oltre 6 ore dall'evento. Se il dexrazoxano è controindicato, si raccomanda l'applicazione locale di dimetilsolfossido al 99% su una superficie che sia il doppio di quella interessata (4 gocce sulla pelle per 10 cm² di superficie corporea); il trattamento deve essere effettuato 3 volte al giorno per almeno 14 giorni. Se necessario, deve essere effettuata la pulizia della ferita. A causa del meccanismo antagonista, la superficie deve essere raffreddata dopo l'applicazione del dimetilsolfossido per ridurre il dolore. Il dimetilsolfossido non deve essere utilizzato nei pazienti che assumono dexrazoxano per il trattamento dell'extravasazione causata da antracicline.

Effetti indesiderati

Il trattamento con doxorubicina causa frequentemente effetti indesiderati, alcuni dei quali sono piuttosto gravi; pertanto è necessario un attento monitoraggio del paziente. Frequenza e tipo di effetti indesiderati dipendono dalla velocità di somministrazione e dalla dose del farmaco.

Gli effetti principali sono la soppressione del midollo osseo e la cardiotoxicità (vedi sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»). La soppressione del midollo osseo è un effetto indesiderato acuto dose-limitante, ma nella maggior parte dei casi è transitorio. Le conseguenze cliniche della tossicità ematologica/midollare della doxorubicina possono essere aumento della temperatura corporea, infezioni, sepsi/septicemia, shock settico, emorragie, ipossia tissutale o esito letale. Nausea e vomito si osservano in quasi tutti i pazienti.

L’effetto indesiderato più comune, che si verifica nell’86% dei casi, è l’alopecia. Negli uomini il trattamento è accompagnato dall’arresto della crescita della barba e dei baffi, ma la crescita dei capelli si riprende dopo l’interruzione della terapia.

Circa 5-10 giorni dopo l’inizio del trattamento può insorgere stomatite. La malattia si manifesta con erosioni dolorose localizzate ai margini laterali della lingua e alla mucosa sotto-linguale. Frequenza e gravità sono maggiori nei regimi di dosaggio in cui la doxorubicina deve essere somministrata per 3 giorni consecutivi.

La somministrazione intravesicale può causare i seguenti effetti indesiderati: ematuria, irritazione della vescica e dell’uretra, sensazione di bruciore nella zona della vescica e durante la minzione, disuria, difficoltà di minzione e polaciuria. Di norma, questi effetti sono di intensità media e di breve durata.

La somministrazione intravesicale di doxorubicina può talvolta causare cistite emorragica, che può portare a una riduzione della capacità della vescica.

L’extravasazione può portare a cellulite grave, formazione di vesciche, tromboflebite, linfangite e necrosi locale dei tessuti, che potrebbe richiedere un intervento chirurgico (incluso il trapianto di pelle). La flebosclerosi si osserva particolarmente quando il farmaco viene somministrato in vene di piccolo calibro o in caso di iniezioni ripetute nella stessa vena (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Di seguito è riportata la classificazione degli effetti indesiderati associati all’uso della doxorubicina, per classi di organi colpiti (MedDRA) e frequenza: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10000 a <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza sconosciuta (non stimabile sulla base dei dati disponibili).

Infezioni e infestazioni: molto comune – infezioni; comune – sepsi, septicemia.

Neoplasie benigne, maligne e neoplasie di etiologia sconosciuta (inclusi cisti e polipi): non comune – leucemia linfoblastica acuta, leucemia mieloblastica acuta (con o senza fase pre-leucemica) in pazienti trattati con doxorubicina in combinazione con altri agenti antineoplastici danneggianti il DNA. Il periodo di latenza in questi casi può essere breve (1-3 anni).

Sistema emolinfopoietico: molto comune – mielosoppressione**, leucopenia, neutropenia, anemia e trombocitopenia; molto raro – shock settico, emorragia, ipossia tissutale o esito letale.

Sistema immunitario: raro – reazioni anafilattiche; frequenza sconosciuta – shock anafilattico.

Sistema riproduttivo: molto raro – amenorrea, oligospermia o azoospermia, vampate di calore.

Metabolismo e nutrizione: molto comune – riduzione dell’appetito, perdita di peso; molto raro – iperuricemia; frequenza sconosciuta – disidratazione, anoressia.

Organi della vista: comune – congiuntivite; frequenza sconosciuta – lacrimazione eccessiva, visione offuscata, cheratite.

Apparato cardiaco: molto comune – cardiotoxicità***, che può manifestarsi con tachicardia, inclusa tachicardia sopraventricolare, e alterazioni dell’ECG; comune – insufficienza cardiaca congestizia (cardiomiopatia dilatativa) potenzialmente letale (dopo una dose cumulativa di 550 mg/m²), tachicardia sinusale, tachicardia ventricolare, extrasistolia sopraventricolare e ventricolare, bradicardia, aritmia, riduzione asintomatica della frazione di eiezione del ventricolo sinistro; molto raro – alterazioni non specifiche dell’ECG (modificazioni del segmento S-T, basso voltaggio, prolungamento dell’intervallo Q-T), casi isolati di aritmia potenzialmente letale, insufficienza ventricolare sinistra acuta, pericardite, sindrome pericardite/miocardite con esito letale; frequenza sconosciuta – blocco atrioventricolare, tachiaritmia, blocco di branca del fascio di His.

Il rischio di sviluppare cardiomiopatia aumenta con l’aumentare della dose cumulativa del farmaco. Non si deve superare una dose cumulativa di 450-550 mg/m² di superficie corporea, anche se insufficienza cardiaca congestizia irreversibile può verificarsi anche con dosi di 240 mg/m² di superficie corporea.

Fattori di rischio includono età ≥70 anni o ≤15 anni. Sono stati riportati casi in cui il trattamento precedente o concomitante con mitomicina C, ciclofosfamide o dacarbazina ha favorito lo sviluppo di cardiomiopatia indotta dalla doxorubicina.

Gli effetti cardiotoxici possono manifestarsi settimane, mesi o anche anni dopo il completamento della terapia con doxorubicina. Il rischio di insufficienza cardiaca nei pazienti oncologici trattati con doxorubicina persiste per tutta la vita.

Sistema vascolare: comune – emorragia; non comune – tromboembolia; frequenza sconosciuta – flebite, tromboflebite, vampate di calore, shock.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: raro – tossicità polmonare (con manifestazioni come respiro frequente, dispnea/versamento pleurico, bronchiolite oblitterante con polmonite, granulomatosi bronchiocentrica/inibizione della respirazione potenzialmente letale; sindrome simile a post-polmonectomia; pneumonite interstiziale; pneumonite da radiazioni; embolia arteriosa polmonare); aumento della tosse, faringite, infezioni delle vie respiratorie superiori.

Apparato gastrointestinale: molto comune – mucosite/stomatite, esofagite, disturbi gastrointestinale****, diarrea, nausea, vomito, colite; comune – dolore addominale; non comune – emorragia gastrointestinale, dolore addominale, necrosi del colon con emorragia massiva e infezioni gravi; molto raro – erosioni/ulcere della mucosa gastrica, ulcere della mucosa (cavo orale, faringe, esofago, tratto gastrointestinale), iperpigmentazione della mucosa orale.

Sistema epatobiliare: frequenza sconosciuta – epatotossicità (talvolta con sviluppo di cirrosi), lieve aumento transitorio dei livelli degli enzimi epatici, aumento del livello di bilirubina totale. In caso di radioterapia concomitante al fegato, possono verificarsi effetti epatotossici gravi, che possono portare a cirrosi epatica.

Pelle e tessuti sottocutanei: molto comune – eritrodisestesia palmare-plantare (DPE), alopecia reversibile dose-dipendente che si sviluppa nella maggior parte dei pazienti; arrossamento, fotosensibilizzazione; comune – reazioni locali di ipersensibilità nell’area irradiata (fenomeno radioanamnestico), orticaria, eruzioni cutanee, tossicità locale, iperpigmentazione della pelle e delle unghie, prurito; raro – esantema, onicolisi, extravasazione (può causare cellulite grave, formazione di vesciche, tromboflebite, linfangite e necrosi locale dei tessuti); molto raro – formazione di vesciche; frequenza sconosciuta – infiammazione della pelle, cheratosi attinica.

Apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo: frequenza sconosciuta – miastenia generalizzata, artralgia.

Apparato renale e delle vie urinarie: molto comune – colorazione rossa dell’urina;

comune – necrosi della parete della vescica, riduzione della capacità della vescica, disuria, cistite chimica dovuta alla somministrazione intravesicale del farmaco (con sintomi come irritazione della vescica e dell’uretra, disuria, stranguria, polaciuria, ematuria, spasmi vescicali, cistite emorragica); molto raro – insufficienza renale acuta, iperuricemia e successiva nefropatia da acido urico secondaria a lisi tumorale massiva.

Sistema nervoso: raro – tremore, capogiri.

Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie: frequenza sconosciuta – amenorrea, azoospermia, oligospermia.

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione: molto comune – aumento della temperatura corporea, astenia, febbre; comune – reazioni in sede di somministrazione (reazioni eritematose lungo il decorso della vena, dolore, flebite, flebosclerosi); non comune – disidratazione; frequenza sconosciuta – malessere, cellulite grave.

Esami diagnostici: molto comune – alterazioni degli esiti dell’ECG rispetto alla norma, variazioni dei livelli delle transaminasi, aumento/diminuzione del peso corporeob.

Procedure chirurgiche e mediche: frequenza sconosciuta – lesioni da radiazione (pelle, polmoni, esofago, mucosa gastrica, cuore), già in fase di guarigione, possono riattivarsi dopo la somministrazione di doxorubicina.

a Entro 1-2 giorni dalla somministrazione.

b Osservato in donne con carcinoma mammario in trattamento con terapia adiuvante combinata contenente doxorubicina.

* Leucemia secondaria (a volte) con o senza fase pre-leucemica è stata osservata in pazienti trattati con antracicline (inclusa la doxorubicina). La leucemia secondaria si verifica più spesso in combinazione con agenti citostatici danneggianti il DNA (composti alchilanti, derivati del platino), con radioterapia, con trattamento precedente con terapia intensiva citotossica, con dosi elevate di antracicline. Tale leucemia può insorgere dopo un ritardo di 1-7 anni.

** Uno degli effetti dose-limitanti è l’inibizione della funzione del midollo osseo, che può essere grave. Ciò si manifesta principalmente con una riduzione dei livelli dei leucociti. La leucopenia è stata osservata in quasi il 75% dei pazienti con riserva midollare adeguata che hanno ricevuto un trattamento con una dose di 60 mg/m² di superficie corporea ogni 21 giorni. Inoltre, con minore frequenza, sono stati segnalati trombocitopenia, neutropenia e anemia. Sono state osservate anche sovrainfezioni (molto comune) ed emorragie correlate all’inibizione della funzione midollare. Il picco di inibizione del midollo osseo si verifica di solito tra il 10° e il 14° giorno dopo la somministrazione di doxorubicina, e nella maggior parte dei casi si osserva una riduzione tra il 21° e il 28° giorno. Trombocitopenia o anemia, se presenti, si manifestano nello stesso periodo, ma di solito sono meno gravi.

*** La doxorubicina è cardiotoxica. Il rischio di effetti indesiderati cardiotoxici aumenta durante e dopo il trattamento con radioterapia nella regione mediastinica, dopo un trattamento precedente con agenti potenzialmente cardiotoxici (ad esempio antracicline, ciclofosfamide), nonché in pazienti anziani (età ≥60 anni) e in pazienti con ipertensione arteriosa.

L’effetto cardiotoxico della doxorubicina può manifestarsi in due forme.

Forma acuta

Gli effetti indesiderati della forma acuta si verificano nella maggior parte dei casi entro le prime 24-48 ore dall’inizio del trattamento; non dipendono dalla dose e si caratterizzano per sintomi come aritmia transitoria (comune), specialmente tachicardia sinusale (comune), extrasistolia sopraventricolare e ventricolare. Raramente (molto raro) si manifestano alterazioni non specifiche dell’ECG (modificazioni del segmento S-T, basso voltaggio e prolungamento dell’intervallo Q-T). Tali alterazioni sono generalmente reversibili e il loro insorgere non costituisce controindicazione all’ulteriore somministrazione di doxorubicina. Tuttavia, durante o poche ore dopo la somministrazione di doxorubicina, può insorgere aritmia potenzialmente letale; in singoli casi sono stati riportati insufficienza ventricolare sinistra acuta, pericardite o sindrome pericardite/miocardite con esito letale.

Forma ritardata

Gli effetti indesiderati della forma ritardata si manifestano come tossicità cumulativa dose-dipendente, generalmente irreversibile e spesso potenzialmente letale. Tali effetti si manifestano spesso come cardiomiopatia dilatativa congestizia con segni di insufficienza ventricolare sinistra, che si sviluppa nei mesi successivi al termine del trattamento. Tuttavia, la cardiotoxicità può manifestarsi per la prima volta anche anni dopo la fine del trattamento; il rischio aumenta con l’aumentare della dose cumulativa totale.

**** La doxorubicina ha un effetto emetogeno marcato; nausea e vomito di intensità moderata si verificano in circa l’80% dei pazienti nel primo giorno di trattamento e successivamente. Successivamente può insorgere perdita di appetito (comune) e formazione di vesciche sulla mucosa orale, faringea, esofagea e gastrointestinale. Nei casi gravi ciò può portare a infezioni. La diarrea (molto comune) può insorgere secondariamente all’inibizione della proliferazione dell’epitelio intestinale. È stato riportato necrosi del colon con emorragia massiva e infezioni gravi (non comune) in concomitanza con l’uso di citarabina. Dopo radioterapia, l’esofagite (non comune) può insorgere durante il trattamento con doxorubicina e può portare a stenosi dell’esofago.

Effetti indesiderati in pazienti sottoposti a doxorubicina come terapia adiuvante per carcinoma mammario. In base ai risultati di uno studio randomizzato aperto sull’uso di doxorubicina e ciclofosfamide nel trattamento di metastasi precoci del carcinoma mammario nei linfonodi ascellari, l’effetto indesiderato più comune (oltre a quelli tipici della doxorubicina) è stata la perdita di peso.

Periodo di validità

2 anni.

Condizioni di conservazione

Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C, nell’imballaggio originale. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità

La doxorubicina non deve essere mescolata con eparina, poiché può formarsi un precipitato. La doxorubicina è incompatibile con aminofilina, cefalotina, fluorouracile e idrocortisone. Se necessaria una terapia concomitante con doxorubicina e fluorouracile, si raccomanda di lavare il catetere dopo l’applicazione di questi farmaci. È necessario evitare il contatto con l’alluminio. È necessario evitare il contatto prolungato con qualsiasi soluzione con pH alcalino, poiché ciò porterebbe all’idrolisi del farmaco.

In assenza di studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali.

Confezione

5 ml, 10 ml, 25 ml, 50 ml, 75 ml, 100 ml in flacone; 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di prescrizione

Sotto prescrizione medica.

Produttori

Actavis Italia S.p.A.

Sindan Pharma S.R.L.

Sede dei produttori e indirizzi dei luoghi di esercizio dell’attività

Via Pasteur, 10 - 20014 Nerviano (Milano), Italia.

Bulevardul Ion Mihalache, 11, sector 1, 011171, Bucarest, Romania.