ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДОЕНЗА-сановель (DOENZA-sanovel)

Состав:

действующее вещество: donepezil;

1 таблетка содержит донепезила гидрохлорида 5 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (РН101), лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, гидроксипропилцеллюлоза, магния стеарат;

оболочка: Опадрай белый Y-1-7000 (гипромеллоза 5 cP methocel E5 LV, полиэтиленгликоль 400, диоксид титана (Е 171)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при деменции. Ингибиторы холинэстеразы. Код АТХ N06DA02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Донепезила гидрохлорид — это специфический и обратимый ингибитор ацетилхолинэстеразы, основной холинэстеразы головного мозга. Донепезил ингибирует этот фермент в 1 000 раз сильнее, чем бутирилхолинэстеразу — фермент, который, главным образом, определяется вне центральной нервной системы.

Ингибирование донепезила гидрохлоридом ацетилхолинэстеразы в эритроцитах коррелирует с изменениями по шкале ADAS-cog — чувствительной шкале, исследующей отдельные аспекты когнитивной функции. Способность донепезила гидрохлорида изменять течение лежащей в основе заболевания нейропатологии не изучалась. Поэтому считается, что донепезила гидрохлорид не влияет на прогрессирование заболевания.

Фармакокинетика.

Всасывание. Максимальная концентрация в плазме достигает пика примерно через 3–4 часа после приема препарата. Концентрации в плазме крови и площадь под фармакокинетической кривой повышаются пропорционально дозе. Конечный период полувыведения составляет около 70 часов, поэтому повторное применение препарата 1 раз в сутки постепенно приводит к равновесному состоянию, достигаемому в течение 3 недель от начала терапии. В равновесном состоянии концентрация донепезила гидрохлорида в плазме крови и соответствующая фармакодинамическая активность незначительно изменяются в течение суток. Пища не влияет на абсорбцию донепезила гидрохлорида.

Распределение. Донепезила гидрохлорид примерно на 95 % связывается с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы крови активного метаболита 6-О-десметилдонепезила неизвестно. Распределение донепезила гидрохлорида в тканях организма не изучалось. Однако при исследовании с поправкой на массу тела, проведенном с участием здоровых добровольцев-мужчин, через 240 часов после однократного приема 5 мг донепезила гидрохлорида, меченного 14С, примерно 28 % дозы меченого донепезила оставалось в организме. Это позволяет предположить, что донепезила гидрохлорид и/или его метаболиты могут оставаться в организме более 10 дней.

Метаболизм/выведение. Донепезила гидрохлорид выводится с мочой в неизмененном виде и подвергается биотрансформации системой цитохрома Р450 с образованием многочисленных метаболитов, не все из которых идентифицированы.

После однократного применения 5 мг донепезила гидрохлорида, меченного 14С, доля неизмененного донепезила гидрохлорида в плазме крови составляет 30 % введенной дозы, 6-О-десметилдонепезила — 11 % (единственный метаболит, обладающий схожей активностью с донепезилом гидрохлоридом), донепезил-цис-N-оксида — 9 %, 5-O-десметилдонепезила — 7 % и глюкуронового конъюгата 5-О-десметилдонепезила — 3 %. Примерно 57 % введенной радиоактивной дозы выводилось с мочой (17 % — в виде неизмененного донепезила) и 14,5 % — с калом. Это свидетельствует о том, что основными путями выведения препарата являются биотрансформация и экскреция с мочой. Данных о возможности энтерогепатической рециркуляции донепезила гидрохлорида и/или любого его метаболита нет.

Отдельные группы пациентов. Пол, раса и курение не оказывают существенного влияния на концентрацию донепезила гидрохлорида в плазме крови. Фармакокинетика донепезила в официальных исследованиях у здоровых добровольцев пожилого возраста или у пациентов с болезнью Альцгеймера или сосудистой деменцией не изучалась. Однако средние уровни препарата в плазме у пожилых пациентов соответствуют таковым у молодых здоровых добровольцев.

У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести наблюдаются повышенные концентрации донепезила гидрохлорида в равновесном состоянии.

Клинические характеристики.

Показания.

Симптоматическое лечение деменции альцгеймеровского типа лёгкой или средней степени тяжести.

Противопоказания.

Известная повышенная чувствительность к гидрохлориду доценезила, производным пиперидина или к любому вспомогательному компоненту препарата. Период беременности.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Клинический опыт применения доценезила ограничен, поэтому все возможные взаимодействия с другими препаратами неизвестны. Врач должен помнить о возможности новых, ещё не известных взаимодействий доценезила.

Гидрохлорид доценезила и/или любой из его метаболитов не ингибируют метаболизм теофиллина, варфарина, циметидина или дигоксина у человека. Метаболизм гидрохлорида доценезила не изменяется при одновременном применении дигоксина или циметидина. Исследования in vitro показали, что в метаболизме доценезила участвуют изоферменты Р450 3А4 и в меньшей степени — 2D6 цитохрома Р450. Результаты исследований взаимодействия препарата in vitro свидетельствуют о том, что кетоконазол и хинидин, являющиеся ингибиторами СYР3А4 и 2D6 соответственно, ингибируют метаболизм доценезила. Поэтому эти и другие ингибиторы СYР3А4 (например, итраконазол, эритромицин), а также ингибиторы СYР2D6 (например, флуоксетин) могут подавлять метаболизм доценезила. В исследовании с участием здоровых добровольцев кетоконазол повышал средние концентрации доценезила в плазме примерно на 30 %. Однако это вряд ли влияет на клинические эффекты. Индукторы ферментов (например, рифампицин, фенилтоин, карбамазепин, алкоголь) могут снижать уровни доценезила. Поскольку степень ингибирующего или индуцирующего эффекта неизвестна, такие комбинации препаратов следует применять с осторожностью. Гидрохлорид доценезила потенциально может влиять на действие препаратов, обладающих антихолинергической активностью. Также существует возможность синергизма при одновременном применении таких препаратов, как сукцинилхолин, других нейромышечных миорелаксантов, холиномиметиков или бета-блокаторов, влияющих на проводимость сердца. В результате одновременного применения доценезила и других холиномиметиков, а также четвертичных антихолинергических препаратов (гликопирролат) могут наблюдаться атипичные изменения артериального давления и частоты сердечных сокращений.

Сообщалось о случаях удлинения интервала QT и пируэтоидной желудочковой тахикардии (torsade de pointes) при применении доценезила. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении доценезила с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT. Может возникнуть необходимость в клиническом мониторинге (ЭКГ). Примеры лекарственных средств включают:

антиаритмические средства класса IA (например, хинидин);

антиаритмические средства класса III (например, амиодарон, соталол);

некоторые антидепрессанты (например, циталопрам, эсциталопрам, амитриптилин);

другие антипсихотические средства (например, производные фенотиазина, сертиндол, пимозид, zipразидон);

некоторые антибиотики (например, кларитромицин, эритромицин, левофлоксацин, моксифлоксацин).

Особенности применения.

Эффективность препарата Доенза у пациентов с тяжелой деменцией при болезни Альцгеймера, с другими типами деменции и другими видами нарушения памяти (например, возрастное ухудшение когнитивной функции) не изучалась.

Обезболивание. Как ингибитор холинэстеразы, донепезил может усиливать миорелаксацию сукцинилхолинового типа во время обезболивания.

Сердечно-сосудистые заболевания. Благодаря фармакологическому действию ингибиторы холинэстеразы могут оказывать ваготоническое влияние на частоту сердечных сокращений (например, брадикардия). Возможность таких нарушений имеет особое значение у пациентов с синдромом слабости синусового узла или другими нарушениями наджелудочковой проводимости, такими как синоатриальная или атриовентрикулярная блокада. Также имеются случаи головокружения и судорожных припадков.

В постмаркетинговом периоде поступали сообщения о удлинении интервала QT и пируэтной желудочковой тахикардии (torsades de pointes) (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»). Пациентам с эпизодами удлинения интервала QT в анамнезе и семейном анамнезе, пациентам, которые принимают лекарственные средства, влияющие на интервал QT, или имеющим сердечно-сосудистые заболевания (например, некомпенсированная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадиаритмия), а также при нарушениях электролитного баланса (гипокалиемия, гипомагнезия) может возникнуть необходимость в клиническом мониторинге (ЭКГ).

Заболевания желудочно-кишечного тракта. Необходимо обследовать пациентов, у которых есть риск развития язвы, например, пациентов с язвенной болезнью в анамнезе или пациентов, принимающих нестероидные противовоспалительные средства (НПВС). Однако клинические исследования свидетельствуют об отсутствии случаев увеличения частоты образования пептических язв или желудочно-кишечных кровотечений при применении донепезила.

Заболевания мочеполовой системы. Холиномиметики могут вызывать обструкцию оттока мочи из мочевого пузыря (хотя сообщений не было).

Неврологические заболевания. Считается, что холиномиметики в некоторой степени могут вызывать генерализованные судороги. Однако судорожная активность может быть также проявлением болезни Альцгеймера.

Холиномиметики могут усугублять или индуцировать экстрапирамидные симптомы.

Заболевания легких. Учитывая холиномиметическую активность, ингибиторы холинэстеразы следует назначать с осторожностью пациентам с астмой или с обструктивными заболеваниями легких в анамнезе.

Следует избегать одновременного применения донепезила с другими ингибиторами ацетилхолинэстеразы, агонистами или антагонистами холинергической системы.

Тяжелые нарушения функции печени: данные по пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени отсутствуют.

Летальность в исследованиях с сосудистой деменцией

Во всех исследованиях при болезни Альцгеймера, а также при объединении этих исследований с другими исследованиями при деменции, включая исследования при сосудистой деменции, частота летальных случаев в группах плацебо количественно превышала частоту в группах применения гидрохлорида донепезила.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

У пациентов, получающих нейролептики и применяющих донепезил, ЗНС возникает очень часто. Также наблюдаются опасные симптомы, такие как гипертермия, мышечная ригидность, нарушения вегетативной нервной системы, изменение сознания, повышение уровня креатинфосфокиназы, особенно у пациентов, получающих сопутствующую терапию антипсихотическими препаратами. Дополнительные признаки могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Лечение прекращают при появлении у пациента признаков и симптомов, указывающих на ЗНС, или состояний с необъяснимой высокой температурой без дополнительных клинических проявлений.

Этот препарат содержит лактозу. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа и глюкозо-галактозная мальабсорбция, не должны применять препарат Доенза-сановель.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Недостаточно данных о применении донепезила у беременных женщин, поэтому препарат Доенза-сановель не следует принимать в период беременности.

Период кормления грудью.

Неизвестно, выделяется ли гидрохлорид донепезила с грудным молоком человека; исследования у кормящих женщин не проводились. Поэтому женщинам, принимающим донепезил, следует прекратить кормление грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Деменция может ухудшать способность управлять автомобилем и механизмами. Деменция альцгеймеровского типа может приводить к ухудшению способности управлять автотранспортом или работать с механизмами. Кроме того, донепезил может вызывать усталость, головокружение и мышечные судороги, в основном в начале лечения или при увеличении дозы. Способность пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, управлять автомобилем или сложными механизмами, должна оцениваться врачом в установленном порядке.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство Доенза-сановель следует принимать внутрь, вечером, непосредственно перед сном. При нарушениях сна, включая необычные сновидения, кошмары или бессонницу (см. раздел «Побочные реакции»), возможно рассмотреть возможность приема препарата утром.

Взрослые/пациенты пожилого возраста. Лечение начинают с дозы 5 мг/сут (1 раз в сутки). Применение препарата Доенза-сановель в дозе 5 мг/сут следует продолжать не менее одного месяца, чтобы оценить ранние признаки клинической эффективности и достичь равновесных концентраций гидрохлорида донопезила. После клинической оценки эффективности дозы 5 мг/сут в течение месяца дозу препарата можно повысить до 10 мг/сут (1 раз в сутки). Максимальная рекомендуемая суточная доза — 10 мг. Применение препарата в дозах выше 10 мг/сут в клинических исследованиях не изучалось.

Лечение должно проводиться под контролем врача, имеющего опыт диагностики болезни Альцгеймера и лечения таких пациентов. Заболевание должно быть диагностировано в соответствии с общепринятыми рекомендациями (например, DSM IV или МКБ-10 — Международная классификация болезней, 10-й выпуск). Лечение следует начинать только в том случае, если имеется лицо, которое ухаживает за больным и будет постоянно контролировать прием таблеток пациентом.

Поддерживающая терапия должна продолжаться до тех пор, пока у пациента наблюдается терапевтический эффект. Если терапевтический эффект не наблюдается, следует рассмотреть возможность прекращения применения препарата.

Нарушения функции почек. Пациенты с нарушением функции почек могут применять препарат по той же схеме, поскольку клиренс гидрохлорида донопезила не изменяется при таких состояниях.

Нарушения функции печени. В связи с возможным увеличением экспозиции при лёгкой и умеренной степени нарушения функции печени, необходимо повышать дозу препарата с учётом индивидуальной переносимости.

Отсутствуют данные о применении препарата у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени.

Дети.

Препарат Доенза-сановель не рекомендуется для применения детям и подросткам в возрасте до 18 лет.

Передозировка.

Передозировка ингибиторов холинэстеразы может привести к холинергическому кризу, характеризующемуся выраженной тошнотой, рвотой, слюнотечением, повышенным потоотделением, брадикардией, артериальной гипотензией, угнетением дыхания, коллапсом и судорогами. Возможна нарастающая мышечная слабость, которая может привести к летальному исходу при поражении дыхательных мышц.

Как и при любом отравлении, показано общее симптоматическое лечение. В качестве антидота при передозировке гидрохлорида донопезила могут применяться антихолинергические средства группы третичных аминов, например атропин. Рекомендуется внутривенное введение сульфата атропина, дозу которого титруют до достижения эффекта: начальная доза составляет 1,0–2,0 мг внутривенно, затем дозу подбирают в зависимости от клинического эффекта. При одновременном применении других холиномиметиков в сочетании с антихолинергическими средствами группы четвертичных аммониевых соединений (гликопирролат) отмечены атипичные изменения артериального давления и частоты сердечных сокращений. Неизвестно, выводится ли гидрохлорид донопезила и/или его метаболиты при проведении диализа (гемодиализ, перитонеальный диализ или гемофильтрация).

Побочные реакции.

Наиболее часто возникают следующие побочные реакции: диарея, мышечные спазмы, утомление, тошнота, рвота и бессонница.

Побочные реакции, о которых сообщалось, указаны ниже по системе органов и по частоте. Частота определяется как: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000), очень редко (<1/10 000) и неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: часто — простуда, насморк.

Нарушения метаболизма и питания: часто — анорексия.

Нарушения психики: часто — галлюцинации,* возбуждение, агрессивное поведение,** раздражительность,** нарушения сна и ночные кошмары; неизвестно — повышение либидо, гиперсексуальность.

Со стороны нервной системы: часто — обморок,* головокружение, бессонница; нечасто — судороги,* эпилептические припадки; редко — экстрапирамидные симптомы; очень редко — ЗНС; неизвестно — плевротонус (синдром Пиза).

Со стороны сердца: нечасто — брадикардия; редко — синоатриальная блокада, атриовентрикулярная блокада; частота неизвестна: полиморфная желудочковая тахикардия, включая пируэтную желудочковую тахикардию (torsade de pointes); удлинение интервала QT.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота; часто — рвота, нарушения со стороны живота; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гиперсаливация.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко — нарушение функции печени, включая гепатит.***

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — сыпь, зуд.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей: часто — судороги; очень редко — рабдомиолиз***.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — недержание мочи.

Нарушения общего состояния и нарушения, связанные со способом применения препарата: очень часто — головная боль; часто — утомление, боль.

Исследования: нечасто — незначительное повышение концентрации мышечной креатинкиназы в сыворотке крови.

Травмы и отравления: часто — травмы, падения.

*При обследовании пациентов с обмороками или судорогами следует рассмотреть возможность сердечной блокады или продолжительных синусовых пауз (см. раздел «Особенности применения»).

**Сообщалось о галлюцинациях, возбуждении и агрессивном поведении, которые исчезали после уменьшения дозы или отмены препарата.

***В случаях печеночной дисфункции, не объясняемой очевидными причинами, следует рассмотреть возможность прекращения лечения донепезилом.

****О случаях рабдомиолиза сообщали независимо от ЗНС и при тесной временной связи с началом лечения донепезилом и повышением дозы.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка. По 14 таблеток в блистере. По 1 блистеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Сановель Иляч Санаи ве Тиджарет А.Ш., Турция.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

район Балабан, улица Циханер, дом № 10, г. Стамбул, 34580, район Силиври, Турция.