Дисгрен

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДИСГРЕН (DISGREN)

Состав:

действующее вещество: трифлузал;

1 капсула содержит 300 мг трифлузала;

вспомогательное вещество: желатин.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: бесцветные твердые желатиновые капсулы размера 1, содержащие белый или почти белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа.

Антитромботические средства. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, кроме гепарина.

Код АТХ В01А С18.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Трифлузал снижает биосинтез тромбоксана путем необратимого ингибирования тромбоцитарной циклооксигеназы, благодаря незначительному влиянию на сосудистую циклооксигеназу в терапевтической дозе не оказывает влияния на биосинтез простациклина. Также главный метаболит трифлузала — 2-гидрокси-4-(трифторметил)бензойная кислота (ГТБ) — является обратимым ингибитором тромбоцитарной циклооксигеназы и благодаря длительному периоду полувыведения (около 34 часов) способствует анти­тромботическому действию трифлузала. Как трифлузал, так и ГТБ могут повышать концентрацию циклического аденозин-5-монофосфата (ц-АМФ) в тромбоцитах за счёт ингибирования тромбоцитарных фосфодиэстераз. Кроме того, in vitro и ex vivo было показано, что трифлузал стимулирует высвобождение оксида азота в нейтрофилах человека, что также способствует его анти­тромботическому действию. Трифлузал продемонстрировал ингибирование агрегации тромбоцитов как у здоровых добровольцев, так и у пациентов. В исследованиях ex vivo у здоровых добровольцев после применения трифлузала в дозе 600 мг через 24 часа индуцированная арахидоновой кислотой агрегация тромбоцитов снизилась на 65 %. Повторное применение трифлузала (600 мг/сут в течение 7 суток) привело к ингибированию 50–75 % агрегации тромбоцитов, индуцированной арахидоновой кислотой, АДФ (аденозиндифосфатом), эпинефрином или коллагеном.

Фармакокинетика.

После приема внутрь трифлузал быстро абсорбируется (t½ Ka = 0,44 часа), демонстрируя абсолютную биодоступность от 83 до 100 %. Под действием эстераз быстро гидролизуется, превращаясь в свой главный активный метаболит — 2-гидрокси-4-(трифторметил)бензойную кислоту (ГТБ). Вторичный конъюгированный метаболит — ГТБ-глицин — обнаруживается в моче. Период полувыведения в плазме крови (t½) составляет 0,53 ± 0,12 часа для трифлузала и 34,3 ± 5,3 часа для ГТБ. Выведение происходит в основном почками (почечный клиренс > 60 % за 48 часов). В моче определяются неметаболизированный трифлузал, ГТБ и соединение ГТБ-глицин.

После перорального применения одной дозы трифлузала 300 или 900 мг у здоровых добровольцев средний показатель максимальной концентрации трифлузала в плазме крови (Сmax) составлял 3,2 ± 1,9 мкг/мл и 11,6 ± 1,7 мкг/мл соответственно. Сmax для ГТБ достигала 36,4 ± 6,1 мкг/мл и 92,7 ± 17,1 мкг/мл. Время, необходимое для достижения Сmax (tmax), составляет 0,88 ± 0,26 часа для трифлузала и 4,96 ± 1,37 часа для ГТБ при дозе 900 мг. Фармакокинетические параметры ГТБ после повторного применения (трифлузал, 300 мг 3 раза/сут или 600 мг 1 раз/сут в течение 13 дней) показали, что Сmax ГТБ в плазме крови в стационарном состоянии (Сmax ss) составляет 178 ± 42 мкг/мл и 153 ± 37 мкг/мл соответственно. ГТБ в терапевтической концентрации имеет показатель связывания с альбумином плазмы крови от 98 до 99 %. Это связывание существенно не изменяется при наличии кофеина, теофиллина, глицидида, эналаприла, циметидина и варфарина. Однако свободная фракция ГТБ значительно увеличивается при наличии таких НПВС, как диклофенак, ибупрофен, индометацин, напроксен, пиросикам или салициловая кислота. В высоких концентрациях ГТБ вытесняет НПВС, глицидид и варфарин из мест связывания с белками. Эти вещества имеют сродство к одним и тем же сайтам связывания белков, и могут взаимозамещаться в зависимости от их аффинности к белку и концентрации вытесняемого вещества.

У добровольцев пожилого возраста после применения 300 мг трифлузала 2 раза в сутки концентрация трифлузала и ГТБ в плазме крови достигает постоянного равновесия через 3–5 дней. Показатели AUC, Сmax и tmax у добровольцев пожилого возраста существенно не отличаются от показателей, зарегистрированных у молодых добровольцев. t½ в плазме крови составляет 0,92 ± 0,16 часа для трифлузала и 64,4 ± 6,6 часа для ГТБ; оба показателя выше, чем у молодых добровольцев. Однако это увеличение не имеет клинического значения и не требует коррекции дозы для пациентов пожилого возраста.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью в терминальной стадии, проходивших традиционный гемодиализ, показатели концентрации ГТБ в плазме крови до и после гемодиализа были идентичны.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика повторных сосудистых нарушений ишемического характера, таких как:

• инфаркт миокарда;
• стабильная и нестабильная стенокардия;
• цереброваскулярные негеморрагические транзиторные или постоянные нарушения кровообращения.

Профилактика окклюзии шунтов после операции аортокоронарного шунтирования.

Противопоказания.

Повышенная индивидуальная чувствительность к действующему веществу или к другим салицилатам. Активная язва желудка и двенадцатиперстной кишки в анамнезе и её осложнения. Острые кровотечения.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования in vitro показали увеличение свободной фракции основного метаболита трифлуzáла — 2-гидрокси-4-(трифторметил)бензойной кислоты (ГТБ) — при одновременном применении с НПВП. С другой стороны, повышение концентрации ГТБ усиливает действие НПВП, глипизида и варфарина. Возможно, потребуется коррекция дозы этих препаратов при их одновременном применении с трифлузалом.

У пациентов с острым инфарктом миокарда оценивалась безопасность применения трифлуzáла в сочетании с тромболитическими средствами (rt-PA и стрептокиназа). Количество случаев внутримозгового кровотечения было ниже, чем у пациентов, получавших ацетилсалициловую кислоту и тромболитики (0,1 % против 1,1 %; р=0,04).

Особенности применения.

Почечная или печеночная недостаточность: клинический опыт применения препарата у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью ограничен. Поэтому рекомендуется уделять особое внимание при лечении пациентов с данной патологией.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, получающих лечение гемодиализом, концентрация в плазме крови основного метаболита трифлузала — 2-гидрокси-4-(трифторметил)бензойной кислоты (ГТБ) — существенно не изменяется, поэтому коррекция дозы не требуется.

Хотя трифлузал показал низкий уровень кровотечений в клинических исследованиях, препарат следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечений вследствие травмы или других патологических состояний. При лечении трифлузалом необходимо с осторожностью применять препараты, которые могут вызвать кровотечение, такие как ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). При запланированных хирургических вмешательствах необходимо оценить риск возникновения кровотечения и при необходимости прекратить лечение Дисгреном по меньшей мере за 7 дней до запланированной операции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Данные о действии трифлузала в период беременности отсутствуют, поэтому не рекомендуется применять препарат в этот период. При исследованиях на животных не было выявлено прямых или непрямых негативных эффектов на беременность, развитие плода, роды и послеродовой период. Отсутствуют данные о проникновении трифлузала в грудное молоко, поэтому необходимо взвесить риск ожидаемой пользы для матери и возможный риск для ребенка. В период лечения следует воздержаться от кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Случаи не описаны, однако следует учитывать возможность появления побочных реакций со стороны нервной системы.

Способ применения и дозы.

Применять взрослым пациентам внутрь. Рекомендуемая доза — 600 мг (2 капсулы) в сутки однократно или в два приёма, либо 900 мг (3 капсулы) в сутки в три приёма. Препарат рекомендуется принимать во время еды.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата у детей не установлены.

Передозировка.

Случаи передозировки не описаны. При приёме очень высокой дозы могут возникнуть симптомы интоксикации салицилатами (головная боль, шум в ушах, головокружение, тошнота, рвота, учащённое дыхание). В этом случае необходимо прекратить применение препарата и назначить симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Наиболее часто побочные реакции возникают со стороны желудочно-кишечного тракта и обычно проходят в течение нескольких дней даже без отмены препарата.

Со стороны кожи:

нечасто: сыпь, зуд.

Со стороны центральной и периферической нервной системы:

часто: головная боль;

нечасто: спутанность сознания, головокружение, вертиго, судороги.

Со стороны органов слуха:

нечасто: шум в ушах, гипакузия.

Со стороны органов чувств:

нечасто: нарушения вкусовых ощущений.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

очень часто: диспепсические расстройства;

часто: боль в животе, тошнота, запор, рвота, метеоризм, анорексия;

нечасто: диарея, желудочно-кишечные кровотечения, мелена, кровотечения из прямой кишки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

нечасто: артериальная гипертензия, транзиторная ишемическая атака, кровоизлияние в мозг.

Со стороны дыхательной системы:

нечасто: одышка, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны системы кроветворения:

нечасто: анемия; нарушения коагуляции и кровотечение: носовое кровотечение, гематома, пурпура, кровоточивость десен.

Со стороны мочеполовой системы:

нечасто: гематурия, инфекции мочевыводящих путей.

Общие реакции:

нечасто: вздутие живота, лихорадка, гриппоподобные симптомы.

Описаны отдельные случаи фотосенсибилизации.

**Срок годности. **2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Х. Уриак и Компания, С.A. / J. Uriach y Compania, S.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ав. Ками Райяль 51-57, Полигон Индустриаль Рьера де Кальдес, 08184 Палау-Солита и Плегаманс (Барселона), Испания / Av. Camí Reial, 51-57, Polígon Industrial Riera de Caldes, 08184 Palau-Solità i Plegamans (Barcelona), Spain.