Disgren

ISTRUZIONE PER L'USO MEDICO DEL FARMACO DISGREN (DISGREN)

Composizione:

Principio attivo: triflusal;

1 capsula contiene 300 mg di triflusal;

Eccipiente: gelatina.

Forma farmaceutica. Capsule.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: capsule rigide di gelatina incolori di dimensione 1, contenenti una polvere bianca o quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antitrombotici. Inibitori dell'aggregazione piastrinica, esclusa l'eparina.

Codice ATC B01A C18.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Il triflusal riduce la biosintesi del trombossano mediante inibizione irreversibile della cicloossigenasi piastrinica, senza influire, grazie al minimo effetto sulla cicloossigenasi vascolare alla dose terapeutica, sulla biosintesi del prostaciclina. Anche il metabolita principale del triflusal, l'acido 2-idrossi-4-(trifluorometil)benzoico (HTB), è un inibitore reversibile della cicloossigenasi piastrinica e, grazie alla sua lunga emivita (circa 34 ore), contribuisce all'effetto antitrombotico del triflusal. Sia il triflusal che l'HTB possono aumentare la concentrazione di adenosina 3',5'-monofosfato ciclico (cAMP) nelle piastrine mediante inibizione delle fosfodiesterasi piastriniche. Inoltre, in vitro ed ex vivo è stato dimostrato che il triflusal stimola il rilascio di ossido di azoto nei neutrofili umani, contribuendo ulteriormente all'effetto antitrombotico. Il triflusal ha dimostrato di inibire l'aggregazione piastrinica sia in soggetti sani che in pazienti. Negli studi ex vivo condotti su volontari sani, dopo somministrazione di triflusal alla dose di 600 mg, dopo 24 ore l'aggregazione piastrinica indotta dall'acido arachidonico si è ridotta del 65%. La somministrazione ripetuta di triflusal (600 mg/die per 7 giorni) ha determinato un'inibizione del 50-75% dell'aggregazione piastrinica indotta da acido arachidonico, ADP (adenosindifosfato), epinefrina o collagene.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, il triflusal viene rapidamente assorbito (t½ Ka = 0,44 ore), mostrando una biodisponibilità assoluta compresa tra l'83 e il 100%. Sotto l'azione delle esterasi, viene rapidamente idrolizzato trasformandosi nel suo metabolita attivo principale: l'acido 2-idrossi-4-(trifluorometil)benzoico (HTB). Un metabolita coniugato secondario, l'HTB-glicina, viene rilevato nell'urina. Il tempo di emivita nel plasma (t½) è di 0,53 ± 0,12 ore per il triflusal e di 34,3 ± 5,3 ore per l'HTB. L'eliminazione avviene principalmente attraverso i reni (clearance renale > 60% entro 48 ore). Nell'urina si rilevano triflusal non metabolizzato, HTB e il composto HTB-glicina.

Dopo somministrazione orale di una singola dose di triflusal di 300 o 900 mg in volontari sani, la concentrazione massima media nel plasma (Cmax) del triflusal è stata rispettivamente di 3,2 ± 1,9 µg/ml e 11,6 ± 1,7 µg/ml. La Cmax per l'HTB ha raggiunto 36,4 ± 6,1 µg/ml e 92,7 ± 17,1 µg/ml. Il tempo necessario per raggiungere la Cmax (tmax) è di 0,88 ± 0,26 ore per il triflusal e di 4,96 ± 1,37 ore per l'HTB alla dose di 900 mg. I parametri farmacocinetici dell'HTB dopo somministrazione ripetuta (triflusal 300 mg 3 volte/die o 600 mg 1 volta/die per 13 giorni) hanno mostrato che la Cmax dell'HTB nel plasma allo stato stazionario (Cmax ss) è rispettivamente di 178 ± 42 µg/ml e 153 ± 37 µg/ml. L'HTB, a concentrazioni terapeutiche, presenta un indice di legame all'albumina plasmatica compreso tra il 98 e il 99%. Tale legame non subisce variazioni significative in presenza di caffeina, teofillina, glisentide, enalapril, cimetidina o warfarina. Tuttavia, la frazione libera dell'HTB aumenta significativamente in presenza di FANS come diclofenac, ibuprofene, indometacina, naprossene, piroxicam o acido salicilico. In concentrazioni elevate, l'HTB sposta i FANS, il glisentide e la warfarina dai siti di legame proteici. Queste sostanze hanno affinità per gli stessi siti di legame proteici e possono spostarsi reciprocamente in base alla loro affinità per la proteina e alla concentrazione della sostanza da spostare.

In volontari anziani, dopo somministrazione di 300 mg di triflusal due volte al giorno, la concentrazione di triflusal e di HTB nel plasma raggiunge uno stato di equilibrio costante entro 3-5 giorni. I parametri AUC, Cmax e tmax nei volontari anziani non differiscono significativamente da quelli osservati nei giovani volontari. Il t½ nel plasma è di 0,92 ± 0,16 ore per il triflusal e di 64,4 ± 6,6 ore per l'HTB; entrambi i valori sono superiori rispetto ai giovani volontari. Tuttavia, tale aumento non ha rilevanza clinica e non richiede alcuna correzione della dose nei pazienti anziani.

In pazienti con insufficienza renale cronica allo stadio terminale sottoposti a emodialisi convenzionale, i livelli di concentrazione di HTB nel plasma prima e dopo emodialisi sono risultati identici.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Prevenzione delle recidive di eventi vascolari di tipo ischemico, come ad esempio:

• infarto del miocardio;
• angina stabile e instabile;
• disturbi cerebrovascolari non emorragici transitori o permanenti del circolo ematico.

Prevenzione dell'occlusione dei bypass dopo intervento di bypass aortocoronarico.

Controindicazioni.

Ipersensibilità individuale accertata verso il principio attivo o verso altri salicilati. Ulcera peptica attiva o anamnesi di complicanze ulcerose. Emorragia acuta.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Studi in vitro hanno mostrato un aumento della frazione libera del principale metabolita del triflusal, l'acido 2-idrossi-4-(trifluorometil)benzoico (HTB), in presenza di FANS. D'altro canto, l'aumento della concentrazione di HTB potenzia l'effetto di FANS, glicenside e warfarina. Potrebbe essere necessario modificare la dose di questi farmaci se somministrati in concomitanza con triflusal.

È stata valutata la sicurezza dell'uso di triflusal in combinazione con agenti trombolitici (rt-PA e streptochinasi) in pazienti con infarto miocardico acuto. Il numero di casi di emorragia intracerebrale è risultato inferiore rispetto ai pazienti trattati con acido acetilsalicilico e agenti trombolitici (0,1% contro 1,1%; p=0,04).

Caratteristiche particolari di impiego.

Insufficienza renale o epatica: l'esperienza clinica nell'uso del medicinale in pazienti con insufficienza renale o epatica è limitata. Pertanto, si raccomanda di prestare particolare attenzione nel trattamento di pazienti con queste patologie.

Nei pazienti con grave insufficienza renale sottoposti a trattamento emodialitico, la concentrazione plasmatica del principale metabolita del triflusal, l'acido 2-idrossi-4-(trifluorometil)benzoico (HTB), non risulta sostanzialmente modificata; pertanto non è necessaria alcuna correzione della dose.

Sebbene il triflusal abbia mostrato un basso livello di emorragie negli studi clinici, il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con rischio aumentato di emorragia a causa di traumi o altre condizioni patologiche. Durante il trattamento con triflusal, va usata cautela nell'impiego di medicinali che possono indurre emorragia, come l'acido acetilsalicilico e altri farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS). In caso di interventi chirurgici programmati, si dovrà valutare il rischio di emorragia e, se necessario, interrompere il trattamento con Disgren almeno 7 giorni prima dell'intervento programmato.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Non vi sono dati sull'effetto del triflusal durante la gravidanza; pertanto, non si raccomanda l'uso del medicinale in questo periodo. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti negativi diretti o indiretti sulla gravidanza, sullo sviluppo fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Non sono disponibili dati sulla escrezione del triflusal nel latte materno; pertanto, si dovrà valutare il rapporto rischio/beneficio atteso per la madre e il possibile rischio per il neonato. Durante il trattamento si raccomanda di sospendere l’allattamento.

Capacità di influire sulla velocità di reazione nella guida di veicoli o nell’uso di macchinari.

Non descritto, ma si deve considerare la possibilità di reazioni avverse a carico del sistema nervoso.

Modalità e dosaggio.

Somministrare per via orale agli adulti. La dose raccomandata è di 600 mg (2 capsule) al giorno, in un'unica somministrazione o divisi in due dosi, oppure 900 mg (3 capsule) al giorno suddivisi in tre somministrazioni. Si raccomanda di assumere il medicinale durante i pasti.

Pediatria.

La sicurezza ed efficacia del medicinale nei bambini non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Casi di sovradosaggio non sono stati descritti. In caso di assunzione di una dose molto elevata, possono manifestarsi sintomi di intossicazione da salicilati (mal di testa, ronzio alle orecchie, vertigini, nausea, vomito, respiro accelerato). In tal caso, occorre interrompere l'assunzione del medicinale e istituire una terapia sintomatica.

Effetti indesiderati.

Gli effetti indesiderati più comuni interessano il tratto gastrointestinale e di solito scompaiono entro pochi giorni, anche senza interrompere il trattamento.

Disturbi della cute:

non comuni: eruzioni cutanee, prurito.

Disturbi del sistema nervoso centrale e periferico:

frequenti: cefalea;

non comuni: confusione mentale, capogiri, vertigini, convulsioni.

Disturbi dell'udito:

non comuni: acufene, ipoacusia.

Disturbi sensoriali:

non comuni: alterazioni del senso del gusto.

Disturbi del tratto gastrointestinale:

molto frequenti: disturbi dispeptici;

frequenti: dolore addominale, nausea, stitichezza, vomito, meteorismo, anoressia;

non comuni: diarrea, emorragie gastrointestinali, melena, emorragie rettali.

Disturbi del sistema cardiocircolatorio:

non comuni: ipertensione arteriosa, attacco ischemico transitorio, emorragia cerebrale.

Disturbi dell'apparato respiratorio:

non comuni: asma, infezioni delle vie respiratorie superiori.

Disturbi del sistema emopoietico:

non comuni: anemia; alterazioni della coagulazione e sanguinamenti: epistassi, ematomi, porpora, sanguinamento gengivale.

Disturbi del sistema urinario e riproduttivo:

non comuni: ematuria, infezioni delle vie urinarie.

Reazioni generali:

non comuni: distensione addominale, febbre, sintomi simil-influenzali.

Sono stati riportati singoli casi di fotosensibilizzazione.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Confezione.

10 capsule in blister; 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

H. Uriach e Compania, S.A. / J. Uriach y Compania, S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Av. Camí Reial 51-57, Polígon Industrial Riera de Caldes, 08184 Palau-Solità i Plegamans (Barcelona), Spagna / Av. Camí Reial, 51-57, Polígon Industrial Riera de Caldes, 08184 Palau-Solità i Plegamans (Barcelona), Spain.