Дифенда

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДИФЕНДА (DIFENDA)

Состав:

действующие вещества: дроспиренон; этинилэстрадиол;

1 таблетка розового цвета содержит этинилэстрадиола 0,02 мг и дроспиренона 3 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный; повидон; натрия кроскармеллоза; полисорбат 80; магния стеарат;

пленочная оболочка: Опадрай II Розовый, содержащий: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк, оксид железа желтый (Е 172), оксид железа красный (Е 172), оксид железа черный (Е 172);

1 таблетка плацебо белого цвета содержит:

вспомогательные вещества: лактоза безводная, повидон, магния стеарат;

пленочная оболочка: Опадрай II Белый, содержащий: спирт поливиниловый, диоксид титана (Е 171), макрогол, тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, и таблетки круглой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета (плацебо).

Фармакотерапевтическая группа.

Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Гормональные контрацептивы для системного применения. Прогестагены и эстрогены, фиксированные комбинации. Дроспиренон и этинилэстрадиол. Код АТХ G03А A12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Индекс Перля контрацептивных неудач: 0,41 (верхний двусторонний 95 % доверительный интервал: 0,85).

Общий индекс Перля (контрацептивные неудачи + ошибки со стороны пациенток): 0,80 (верхний двусторонний 95 % доверительный интервал: 1,30).

Противозачаточное действие препарата Дифенда основано на взаимодействии различных факторов, наиболее важными из которых являются подавление овуляции и изменение цервикальной секреции.

В ходе трехциклового клинического исследования по сравнению комбинации дроспиренон 3 мг/этинилэстрадиол 0,02 мг при 24-дневном и 21-дневном режимах, 24-дневный режим ассоциировался с более выраженным подавлением развития фолликулов. После намеренных ошибок в дозировании в течение третьего цикла терапии у подавляющего большинства женщин с 21-дневным режимом наблюдалась активность яичников, включая овуляцию, по сравнению с женщинами с 24-дневным режимом. Активность яичников возвращалась к уровням, которые были до начала терапии, в течение цикла после терапии у 91,8 % женщин с 24-дневным режимом.

Препарат Дифенда — это комбинированный оральный контрацептив с этинилэстрадиолом и прогестогеном дроспиреноном. В терапевтических дозах дроспиренон проявляет антиандрогенные и умеренные антиминералокортикоидные свойства. Он не имеет эстрогенной, глюкокортикоидной и антиглюкокортикоидной активности. Следовательно, дроспиренон имеет схожий фармакологический профиль с природным прогестероном.

Согласно данным клинических исследований умеренные антиминералокортикоидные свойства препарата Дифенда приводят к умеренному антиминералокортикоидному эффекту.

Было проведено два многоцентровых, двойных слепых, рандомизированных, плацебо-контролируемых исследования для оценки эффективности и безопасности применения препарата Дифенда женщинам с acne vulgaris средней степени тяжести. После 6 месяцев терапии по сравнению с плацебо препарат продемонстрировал статистически значимое снижение на 15,6 % (49,3 % по сравнению с 33,7 %) количества воспалительных элементов, на 18,5 % (40,6 % по сравнению с 22,1 %) количества невоспалительных элементов и на 16,5 % (44,6 % по сравнению с 28,1 %) общей численности высыпаний. Также больший процент субъектов — 11,8 % (18,6 % по сравнению с 6,8 %) — имели «чистую» и «почти чистую» кожу, оцениваемую по шкале ISGA (Investigator’s Stated Global Assessment).

Фармакокинетика.

Дроспиренон

Всасывание. Перорально принятый дроспиренон быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови, составляющая 38 нг/мл, достигается примерно через 1–2 часа после однократного перорального применения. Биодоступность составляет 76–85 %. Одновременный прием пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение. После перорального применения концентрация дроспиренона в сыворотке крови снижается со средним конечным периодом полувыведения около 31 часа. Дроспиренон связывается с альбумином сыворотки, при этом не соединяется с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), и кортикостероид-связывающим глобулином (КСГ). Только 3–5 % его общей концентрации в сыворотке крови присутствуют в свободной форме. Вызванное этинилэстрадиолом повышение уровня ГСПС не влияет на связывание дроспиренона с белками сыворотки крови. Средний объем распределения дроспиренона составляет 3,7±1,2 л/кг.

Метаболизм. Дроспиренон в значительной степени метаболизируется после перорального применения. Основными метаболитами в плазме являются кислые формы дроспиренона, образующиеся при открытии лактонового кольца, и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, образующийся путем гидратации с последующим сульфатированием. Дроспиренон также является субстратом окислительного метаболизма, катализируемого CYP3A4. In vitro дроспиренон может слабо или умеренно ингибировать ферменты цитохрома P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4.

Выведение из организма. Скорость метаболического клиренса дроспиренона из сыворотки крови составляет приблизительно 1,5±0,2 мл/мин/кг. Дроспиренон выводится в неизмененной форме только в очень незначительном количестве. Метаболиты выводятся с мочой и калом в соотношении от 1,2 до 1,4. Период полувыведения метаболитов с мочой и калом составляет приблизительно 40 часов.

Равновесное состояние. В течение цикла применения максимальная равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови, составляющая приблизительно 70 нг/мл, достигается после 8 дней применения. Уровни дроспиренона в крови кумулировали в 3 раза как следствие соотношения терминального периода полувыведения и интервала дозирования.

Отдельные группы пациенток

Женщины с нарушениями функции почек. Равновесная концентрация дроспиренона в сыворотке крови у женщин с лёгкой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) была сопоставима с этим показателем у женщин с нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 80 мл/мин). Уровень дроспиренона в сыворотке крови был в среднем на 37 % выше у женщин со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) по сравнению с этим показателем у женщин с нормальной функцией почек. Применение дроспиренона продемонстрировало хорошую переносимость во всех группах пациенток. Показано, что приём дроспиренона не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию калия в сыворотке крови.

Женщины с нарушениями функции печени.

В исследовании применения однократной дозы клиренс дроспиренона при пероральном применении снижался приблизительно на 50 % у лиц со средней степенью печеночной недостаточности по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени. Выявленное отклонение клиренса дроспиренона у лиц со средней степенью печеночной недостаточности не вызывало каких-либо явных различий по концентрации калия в сыворотке крови. Даже при наличии сахарного диабета и сопутствующей терапии спиронолактоном (два фактора, которые могут провоцировать гиперкалиемию) не наблюдалось повышения концентрации калия в сыворотке крови выше верхней границы нормы. Следовательно, дроспиренон хорошо переносится лицами с печеночной недостаточностью лёгкой и средней степени (класс В по классификации Чайлда–Пью).

Этнические группы. Не наблюдалось клинически значимой разницы в фармакокинетике дроспиренона или этинилэстрадиола у женщин японской национальности и европейцев.

Этинилэстрадиол

Всасывание. При пероральном применении этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. Максимальная сывороточная концентрация, равная 33 пг/мл, достигается в течение 1–2 часов после однократного перорального применения. Абсолютная биодоступность в результате пресистемной конъюгации и метаболизма при первом прохождении через печень составляет приблизительно 60 %. Одновременный прием пищи уменьшает биодоступность этинилэстрадиола приблизительно у 25 % обследованных.

Распределение. Уровни этинилэстрадиола в сыворотке снижаются двухфазно, терминальная фаза характеризуется периодом полувыведения, приблизительно равным 24 часам. Этинилэстрадиол прочно, но неспецифически связывается с альбуминами сыворотки (приблизительно 98,5 %) и индуцирует увеличение концентрации ГСПС и КСГ в сыворотке крови. Условный объем распределения составляет приблизительно 5 л/кг.

Метаболизм. Этинилэстрадиол в значительной степени метаболизируется в желудочно-кишечном тракте и при первом прохождении через печень. Этинилэстрадиол метаболизируется, главным образом, путем гидроксилирования ароматического кольца с образованием широкого спектра гидроксилированных и метилированных метаболитов, присутствующих в свободной форме и в виде конъюгатов с глюкуронидами и сульфатами. Метаболический клиренс этинилэстрадиола составляет приблизительно 5 мл/мин/кг.

In vitro этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также, по механизму действия, — ингибитором CYP3A4/5, CYP2C8 и CYP2J2.

Выведение из организма. Этинилэстрадиол почти не выводится в неизмененной форме. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6. Период полувыведения метаболитов составляет почти 1 сутки.

Равновесное состояние. Равновесное состояние достигается во второй половине цикла применения, когда концентрация этинилэстрадиола в сыворотке крови увеличивается в 2,0–2,3 раза.

Доклинические данные по безопасности.

У лабораторных животных эффекты дроспиренона и этинилэстрадиола были ограничены теми, которые ассоциировались с известным фармакологическим действием. В частности, исследования по выявлению репродуктивной токсичности у животных показали наличие видоспецифического эмбриотоксического и фетотоксического влияния. При экспозиции, превышающей таковую у пользователей препарата Дифенда, у некоторых видов животных наблюдали влияние на половое дифференцирование. Исследования по оценке экологического риска показали, что этинилэстрадиол и дроспиренон потенциально могут представлять угрозу для водной среды (см. раздел «Особые меры безопасности»).

Клинические характеристики.

Показания.

Пероральная контрацепция.

Противопоказания.

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) не следует применять при наличии хотя бы одного из нижеперечисленных состояний. В случае, если какое-либо из этих состояний впервые возникает во время применения КГК, прием препарата следует немедленно прекратить.

• Наличие или риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЕ):
  • ВТЕ в настоящее время, в том числе в связи с терапией антикоагулянтами, или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен (ТГВ) или тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА));
  • известная наследственная или приобретённая склонность к ВТЕ, такая как резистентность к активированному протеину С (включая мутацию фактора V Лейдена), дефицит антитромбина-III, дефицит протеина С, дефицит протеина S;
  • большие хирургические вмешательства с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);
  • высокий риск ВТЕ из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).
• Наличие или риск развития артериальной тромбоэмболии (АТЕ):
  • наличие АТЕ в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или наличие продромальных симптомов (например, стенокардия);
  • нарушение мозгового кровообращения в настоящее время или в анамнезе, наличие продромальных симптомов (например, транзиторная ишемическая атака (TIA));
  • известная наследственная или приобретённая склонность к АТЕ, такая как гипергомоцистеинемия и антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипинам, волчаночный антикоагулянт);
  • мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе;
  • высокий риск АТЕ из-за наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или из-за наличия одного серьёзного фактора риска, такого как:
    • сахарный диабет со сосудистыми осложнениями;
    • тяжёлая артериальная гипертензия;
    • тяжёлая дислипопротеинемия.
• Наличие тяжёлого заболевания печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы.
• Наличие в настоящее время или в анамнезе рака молочной железы, который может быть гормонозависимым (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Злокачественные новообразования»).
• Почечная недостаточность тяжёлой степени или острая почечная недостаточность.
• Наличие в настоящее время или в анамнезе опухолей печени (доброкачественных или злокачественных).
• Известные или подозреваемые злокачественные опухоли (например, половых органов), зависящие от половых гормонов.
• Вагинальное кровотечение неясной этиологии.
• Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из компонентов препарата.
• Дифенда противопоказана для одновременного применения с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, или лекарственными средствами, содержащими глекапревир/пирбентрасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые меры безопасности.

Этот лекарственный препарат может представлять опасность для окружающей среды (см. раздел «Фармакологические свойства»). Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует ознакомиться с информацией о лекарственном средстве, применяемом одновременно, для выявления потенциальных взаимодействий.

• Влияние других лекарственных средств на препарат Дифенда.

Возможны взаимодействия с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты. Это приводит к увеличению клиренса половых гормонов, что вызывает изменения характера менструального кровотечения и/или снижение эффективности контрацептива.

Терапия

Индукция ферментов может быть выявлена уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается через несколько недель. После прекращения лечения индукция ферментов может сохраняться около 4 недель.

Краткосрочное лечение

Женщины, принимающие лекарственные средства, индуцирующие ферменты, должны временно использовать барьерный метод или другой метод контрацепции дополнительно к комбинированному оральному контрацептиву (КОК). Барьерный метод следует использовать на протяжении всего срока лечения соответствующим препаратом и ещё в течение 28 дней после прекращения его применения. Если терапия начинается в период применения последних таблеток КОК из упаковки, то приём таблеток из следующей упаковки КОК следует начать сразу после предыдущей без обычного интервала без приёма таблеток.

Долгосрочное лечение

Женщинам при длительной терапии действующими веществами, индуцирующими ферменты печени, рекомендуется барьерный или другой соответствующий негормональный метод контрацепции.

Нижеперечисленные взаимодействия были зафиксированы согласно опубликованным данным.

Действующие вещества, увеличивающие клиренс КОК (снижение эффективности КОК за счёт индукции ферментов), например:

барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин; препараты, применяемые при ВИЧ-инфекции (ритонавир, невирапин и эфавиренц); также, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и растительные лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perforatum).

Действующие вещества с нестабильным влиянием на клиренс КОК

При одновременном применении с КОК большое количество комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, включая комбинации с ингибиторами вируса гепатита С (ВГС), могут повышать или снижать концентрацию эстрогена или прогестинов в плазме крови. Совокупное влияние таких изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

Поэтому для выявления потенциальных взаимодействий и любых других рекомендаций следует ознакомиться с информацией о медицинском применении лекарственного средства для лечения ВИЧ/ВГС, применяемого одновременно. В случае наличия любых сомнений женщинам дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции при терапии ингибиторами протеазы или ингибиторами ненуклеозидной обратной транскриптазы.

Действующие вещества, снижающие клиренс КОК (ингибиторы ферментов)

Клиническая значимость потенциальной взаимодействия с ингибиторами ферментов остаётся неясной.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повысить плазменные концентрации эстрогена или прогестина, или обоих компонентов.

В исследовании многократных доз комбинации дроспиренон (3 мг/сут) / этинилэстрадиол (0,002 мг/сут) и сильного ингибитора CYP3A4 кетоконазола, применяемого одновременно в течение 10 дней, увеличивалось значение AUC(0-24 ч) дроспиренона и этинилэстрадиола в 2,7 и 1,4 раза соответственно.

Эторикоксиб в дозах от 60 до 120 мг/сут продемонстрировал повышение плазменных концентраций этинилэстрадиола в 1,4–1,6 раза соответственно при одновременном применении с КГК, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.

• Влияние препарата Дифенда на другие лекарственные средства

КОК могут влиять на метаболизм некоторых действующих веществ. Соответственно, концентрации в плазме крови и в тканях могут либо повышаться (например, циклоспорин), либо снижаться (например, ламотриджин).

На основании исследований взаимодействия in vivo у женщин-добровольцев, принимавших омепразол, симвастатин и мидазолам как субстраты-маркеры, установлено, что клинически значимое взаимодействие дроспиренона в дозе 3 мг с другими активными субстанциями, метаболизирующимися цитохромом Р450, маловероятно.

Клинические данные свидетельствуют о том, что этинилэстрадиол подавляет клиренс субстратов CYP1A2, вызывая слабое (например, теофиллин) или умеренное (например, тизанидин) повышение их плазменных концентраций.

Фармакодинамические взаимодействия

Во время клинических исследований у пациентов, получавших лекарственные средства для лечения инфекций вирусного гепатита С (HCV), содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с рибавирином или без него, было выявлено повышение трансаминаз (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Это происходило с значительно большей частотой у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, в частности комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, у пациентов, получавших лечение глекапревиром/пирбентрасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром, также наблюдалось повышение АЛТ у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. раздел «Противопоказания»).

Следовательно, пациенты должны перейти на альтернативный метод контрацепции (например, только прогестагеновую контрацепцию или негормональные методы) перед началом такого комбинированного режима лечения. Применение препарата Дифенда можно возобновить через 2 недели после завершения комбинированного режима лечения.

У пациентов с нормальной функцией почек одновременное применение дроспиренона и ингибиторов АПФ или нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) не показало значимого влияния на уровень калия в сыворотке крови. Однако одновременное применение препарата Дифенда и антагонистов альдостерона или калийсберегающих диуретиков не изучалось. В этом случае уровень калия в сыворотке крови следует исследовать в течение первого цикла лечения (см. также раздел «Особенности применения»).

Другие формы взаимодействия

Лабораторные анализы

Применение контрацептивных стероидов может влиять на результаты некоторых лабораторных анализов, таких как биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на концентрацию в плазме транспортных белков, таких как глобулин, связывающий кортикостероиды, на концентрацию в плазме крови фракций липидов/липопротеинов, на показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Обычно такие изменения находятся в пределах нормы. Дроспиренон повышает активность ренина и альдостерона в плазме крови, что обусловлено его умеренной антиминералокортикоидной активностью.

Особенности применения.

Решение о назначении препарата Дифенда следует принимать с учетом индивидуальных факторов риска женщины, существующих в данный момент, включая факторы риска развития ВТЭ, а также риска ВТЭ, связанного с приемом препарата Дифенда, по сравнению с другими КОК (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Предупреждение

При наличии любых состояний или факторов риска, указанных ниже, следует обсудить с женщиной целесообразность применения препарата Дифенда.

В случае обострения или при первых признаках любого из указанных состояний или факторов риска женщинам рекомендуется обратиться к врачу и определить необходимость прекращения приема препарата Дифенда.

При подозрении на ВТЭ или АТЭ, а также при их подтверждении, следует прекратить применение КОК. Если начата антикоагулянтная терапия, необходимо обеспечить альтернативную адекватную контрацепцию из-за тератогенного действия антикоагулянтов (кумаринов).

• Нарушения кровообращения

Риск развития ВТЭ

Применение любых КОК повышает риск развития ВТЭ у женщин, их принимающих, по сравнению с женщинами, которые их не принимают. Препараты, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с более низким риском ВТЭ. Применение других лекарственных средств, таких как Дифенда, может приводить к удвоению риска. Решение о применении препаратов, кроме тех, которые имеют самый низкий риск развития ВТЭ, следует принимать только после обсуждения с женщиной. Необходимо убедиться, что она осознает риск развития ВТЭ, связанного с применением препарата Дифенда, степень влияния имеющихся у нее факторов риска, а также тот факт, что риск ВТЭ наиболее высок в течение первого года применения. Согласно некоторым данным, риск ВТЭ может возрастать при возобновлении применения КОК после перерыва продолжительностью 4 недели или более.

У 2 из 10 000 женщин, которые не принимают КОК и не являются беременными, развивается ВТЭ в течение года. Однако у каждой отдельной женщины риск может быть значительно выше в зависимости от наличия у нее факторов риска (см. ниже).

Установлено¹, что у 9–12 женщин из 10 000, принимающих КОК, содержащие дроспиренон, разовьется ВТЭ в течение одного года. Это сравнимо с показателем 6–2 у женщин, принимающих КОК, содержащие левоноргестрел.

В обоих случаях количество случаев ВТЭ в год было ниже, чем обычно ожидается во время беременности или в послеродовом периоде.

ВТЭ может приводить к летальным исходам в 1–2 % случаев.

Количество случаев ВТЭ на 10 000 женщин за один год

¹ Эти показатели получены на основе всех данных эпидемиологических исследований с учетом относительных рисков, связанных с приемом различных КОК, по сравнению с применением КОК, содержащих левоноргестрел.

² В среднем 5–7 случаев на 10 000 женских лет на основании расчета относительного риска применения КОК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с таким у женщин, которые не получают КОК (около 2,3–3,6 случая).

Факторы риска развития ВТЭ

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, принимающих КОК, может быть значительно выше при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (см. таблицу 2).

Применение препарата Дифенда противопоказано женщинам с множественными факторами риска, которые могут повысить риск развития венозного тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины более одного фактора риска, увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск развития ВТЭ. Если соотношение польза/риск является неблагоприятным, КОК назначать не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 2

Факторы риска развития ВТЭ

Отсутствует единое мнение относительно возможного влияния варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита на развитие и прогрессирование венозного тромбоза.

Необходимо обратить внимание на повышенный риск развития тромбоэмболии в период беременности, особенно в течение 6 недель после родов (информацию о периоде беременности или грудного вскармливания см. в разделе «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболия лёгочной артерии (ТЭЛА))

Женщинам следует посоветовать немедленно обратиться к врачу и сообщить, что они принимают КОК, в случае появления следующих симптомов.

Симптомами ТГВ могут быть: односторонний отёк ноги и/или стопы или участка вдоль вены на ноге; боль или повышенная чувствительность в ноге, которая может ощущаться только при стоянии или ходьбе; ощущение тепла в поражённой ноге; покраснение или изменение цвета кожи на ноге.

Симптомами ТЭЛА могут быть: внезапная одышка неясной этиологии или учащённое дыхание; внезапный кашель, возможно с кровью; внезапная боль в груди; предобморочное состояние или головокружение; учащённое или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов (например, одышка, кашель) могут быть неспецифичными или интерпретироваться неправильно как более распространённые или менее тяжёлые состояния (например, инфекции дыхательных путей).

Другие проявления сосудистой окклюзии могут включать внезапную боль, отёк, острый живот и незначительное посинение конечности.

При окклюзии сосудов глаза начальной симптоматикой может быть нечёткость зрения, не сопровождающаяся болевыми ощущениями, которая может прогрессировать до потери зрения. Иногда потеря зрения развивается почти мгновенно.

Риск развития АТЕ

По данным эпидемиологических исследований, применение любых КОК ассоциируется с повышенным риском АТЕ (инфаркт миокарда) или цереброваскулярных событий (ТИА, инсульт). Артериальные тромбоэмболические явления могут иметь летальный исход.

Факторы риска развития АТЕ

При применении КОК риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий возрастает у женщин с факторами риска (см. таблицу 3). Применение препарата Дифенда противопоказано, если у женщин имеется один серьёзный или множественные факторы риска развития АТЕ, которые могут повысить риск развития артериального тромбоза (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины имеется более одного фактора риска, увеличение риска может быть больше, чем сумма рисков, ассоциированных с каждым отдельным фактором, поэтому следует учитывать общий риск. Если соотношение польза/риск неблагоприятное, КОК назначать не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 3

Факторы риска развития АТЕ

Симптомы АТЕ

Женщинам следует рекомендовать немедленно обращаться к врачу и сообщать о применении КОК при появлении нижеперечисленных симптомов.

Симптомами цереброваскулярных нарушений могут быть: внезапное онемение лица, слабость или онемение конечностей, особенно одностороннее; внезапное нарушение ходьбы, головокружение, потеря равновесия или координации; внезапная спутанность сознания, нарушение речи или понимания; внезапное ухудшение зрения в одном или обоих глазах; внезапная сильная или продолжительная головная боль без установленной причины; потеря сознания или обморок с судорогами или без них.

Транзиторный характер симптомов может свидетельствовать о ТИА.

Симптомами инфаркта миокарда могут быть: боль, дискомфорт, ощущение сдавления или тяжести в грудной клетке, руке или ниже грудины; дискомфорт, отдающий в спину, челюсть, горло, руку, желудок; ощущение переполнения желудка, нарушение пищеварения или одышка; усиленное потоотделение, тошнота, рвота или головокружение; чрезвычайная слабость, тревожность или одышка; учащённое или нерегулярное сердцебиение.

Злокачественные новообразования

Результаты некоторых эпидемиологических исследований указывают на дополнительное повышение риска развития рака шейки матки при длительном применении КОК (> 5 лет), однако это утверждение остаётся спорным, поскольку окончательно не выяснено, в какой степени результаты исследований учитывают сопутствующие факторы риска, такие как сексуальное поведение, а также другие факторы, например, инфекцию папилломавирусом человека.

Метаанализ на основании 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих КОК. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения применения КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин младше 40 лет встречается редко, увеличение числа случаев диагностики рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время принимают или недавно принимали КОК, является незначительным по сравнению с общим уровнем риска рака молочной железы. Результаты этих исследований не подтверждают наличие причинно-следственной связи. Повышенный риск может быть обусловлен как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих КОК, так и биологическим действием КОК или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция к тому, что рак молочной железы, выявленный у женщин, принимавших КОК, клинически менее агрессивен, чем у тех, кто никогда не применял КОК.

В отдельных случаях у женщин, применяющих КОК, наблюдались доброкачественные, а ещё реже — злокачественные опухоли печени, в отдельных случаях приводившие к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. При появлении жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или признаки внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени при применении КОК.

Применение КОК в высоких дозах (50 мкг этинилэстрадиола) снижает риск рака эндометрия и яичников. Остаётся подтвердить, относятся ли эти данные и к низкодозированным КОК.

Рак молочной железы (предупреждение, опубликованное Центром оценки и исследований лекарственных средств (CDER) FDA)

Дроспиренон/этинилэстрадиол противопоказан женщинам, у которых в настоящее время или в анамнезе имеется рак молочной железы, поскольку рак молочной железы может быть гормонально-зависимым (см. раздел «Противопоказания»).

Эпидемиологические исследования не выявили постоянной связи между применением комбинированных оральных контрацептивов (КОК) и риском рака молочной железы. Исследования не показывают связи между текущим или прошлым применением КОК и риском рака молочной железы. Однако некоторые исследования сообщают о незначительном повышении риска рака молочной железы у тех, кто в настоящее время принимает или недавно принимал КОК (< 6 месяцев с момента последнего применения), по сравнению с теми, кто никогда не принимал КОК (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие состояния

Прогестиновый компонент препарата Дифенда является антагонистом альдостерона с калийсберегающими свойствами. В большинстве случаев при применении не ожидается повышение уровня калия. В ходе клинических исследований у некоторых пациенток с лёгкой и умеренной почечной недостаточностью и одновременным применением калийсберегающих лекарственных средств отмечалось незначительное, но не существенное повышение уровня калия в сыворотке крови при применении дроспиренона. Поэтому рекомендуется контроль уровня калия в течение первого цикла лечения у пациенток с почечной недостаточностью. Указанным пациенткам также рекомендуется перед началом применения препарата поддерживать уровень калия в сыворотке крови не выше верхней границы нормы, особенно при одновременном применении калийсберегающих лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Женщины с гипертриглицеридемией или семейным анамнезом этого нарушения относятся к группе риска развития панкреатита при применении КОК.

Хотя сообщалось о незначительном повышении артериального давления у многих женщин, принимающих КОК, клинически значимое повышение артериального давления наблюдается в отдельных случаях. Немедленное прекращение приёма КОК необходимо только в этих отдельных случаях. При длительной артериальной гипертензии или невозможности контролировать показатели давления с помощью антигипертензивных средств женщинам, принимающим КОК, следует прекратить их применение. При необходимости применение КОК может быть возобновлено после достижения нормотензии с помощью антигипертензивной терапии.

Сообщалось о возникновении или обострении следующих заболеваний во время беременности и при применении КОК, однако их связь с применением эстрогенов/прогестинов не является окончательно установленной: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом, образование желчных камней, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, герпес беременных, потеря слуха, связанная с отосклерозом.

Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретённого ангионевротического отёка.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать прекращения применения КОК до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся в пределы нормы и причинная связь с КОК не будет исключена.

При рецидиве холестатической желтухи и/или зуда, связанного с холестазом, которые ранее возникали во время беременности или при предыдущем применении половых гормонов, применение КОК следует прекратить.

Хотя КОК могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет данных о необходимости изменения терапевтического режима у женщин с диабетом, принимающих низкодозированные КОК (< 0,05 мг этинилэстрадиола). Однако женщин с сахарным диабетом следует тщательно обследовать в процессе применения КОК, особенно в начале лечения.

Случаи обострения эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона и язвенного колита также наблюдались при применении КОК.

Подавленное настроение и депрессия являются хорошо известными побочными эффектами, которые могут возникнуть на фоне применения гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть серьёзным состоянием и является хорошо известным фактором риска суицидального поведения и самоубийства. Женщинам следует рекомендовать обращаться к врачу при изменениях настроения и появлении симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала приёма.

Иногда может возникать хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщинам, склонным к развитию хлоазмы, следует избегать прямого солнечного света или ультрафиолетового облучения во время применения КОК.

1 таблетка розового цвета препарата содержит 44 мг лактозы, 1 таблетка белого цвета содержит 22 мг лактозы. При наличии редких наследственных состояний непереносимости галактозы, дефицита лактазы Лаппа или мальабсорбции глюкозы-галактозы, при соблюдении безлактозной диеты следует учитывать указанное количество лактозы.

Консультации/медицинское обследование

Перед началом или возобновлением приёма препарата Дифенда рекомендуется собрать полный медицинский анамнез (включая семейный анамнез), пройти полное медицинское обследование и исключить беременность. Необходимо измерить артериальное давление и провести медицинское обследование с учётом противопоказаний (см. раздел «Противопоказания») и особенностей применения (см. раздел «Особенности применения»). Следует обратить внимание женщины на информацию о венозном и артериальном тромбозе, в том числе о риске, связанном с применением препарата Дифенда, по сравнению с риском при применении других КОК, о симптомах ВТЭ и АТЭ, известных факторах риска и действиях, которые необходимо предпринять при подозрении на тромбоз.

Пациенткам рекомендуется внимательно прочитать инструкцию по медицинскому применению лекарственного средства и соблюдать содержащиеся в ней рекомендации.

Частота и характер осмотров должны основываться на существующих нормах медицинской практики с учётом индивидуальных особенностей каждой женщины.

Пациенток следует предупредить, что гормональные контрацептивы не защищают от заражения ВИЧ-инфекцией (СПИДом) и другими заболеваниями, передающимися половым путём.

Снижение эффективности

Эффективность КОК может снижаться при пропуске приёма таблетки (см. раздел «Способ применения и дозы»), расстройствах желудочно-кишечного тракта (см. раздел «Способ применения и дозы») или при одновременном применении других лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушения цикла

При приёме КОК могут наблюдаться нерегулярные кровотечения (мажущие выделения или прорывные кровотечения), особенно в первые несколько месяцев. Если такие кровотечения продолжаются после трёх менструальных циклов, их следует считать серьёзными.

Если нерегулярные кровянистые выделения сохраняются или появляются после периода регулярных кровотечений, необходимо рассмотреть негормональные причины кровотечений и провести соответствующие диагностические мероприятия, включая обследование с целью исключения опухолей и беременности. К диагностическим мероприятиям может относиться выскабливание.

У некоторых женщин может не наступить менструальное кровотечение во время перерыва в приёме препарата. При соблюдении инструкций раздела «Способ применения и дозы» беременность маловероятна. Однако, если приём КОК был нерегулярным до отсутствия первого менструального кровотечения или если менструальные кровотечения отсутствуют в течение двух циклов, перед продолжением применения КОК необходимо исключить беременность.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Препарат противопоказан к применению в период беременности.

При наступлении беременности во время применения препарата Дифенда его приём необходимо немедленно прекратить. Однако результаты эпидемиологических исследований не указывают на повышенный риск врождённых пороков у детей, матери которых принимали КОК до беременности, а также на наличие тератогенного действия при непреднамеренном приёме КОК во время беременности.

Исследования на животных показали наличие нежелательных эффектов во время беременности и лактации (см. раздел «Фармакологические свойства»). На основании этих исследований на животных нельзя исключить нежелательные эффекты в результате гормонального действия активных веществ. Однако общий опыт применения КОК в период беременности не свидетельствует о наличии нежелательного влияния у человека.

Имеющиеся данные о приёме препарата в период беременности слишком ограничены, чтобы сделать выводы о негативном влиянии препарата Дифенда на течение беременности, здоровье плода и новорождённого. На данный момент нет соответствующих эпидемиологических данных.

При возобновлении применения препарата Дифенда следует учитывать повышенный риск развития ВТЭ в послеродовом периоде (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Период кормления грудью. КОК могут влиять на грудное вскармливание, поскольку под их влиянием может уменьшаться количество грудного молока, а также изменяться его состав. В связи с этим КОК не рекомендуется принимать в период кормления грудью. Небольшие количества контрацептивных стероидов и/или их метаболитов могут проникать в грудное молоко при применении КОК и могут повлиять на ребёнка.

Фертильность. Препарат Дифенда показан для предотвращения беременности. Информацию о восстановлении фертильности см. в разделе «Фармакологические свойства».

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований по влиянию на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводили. У женщин, принимающих КОК, не сообщалось о влиянии на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Применяют перорально.

Дозировка

Как применять препарат Дифенда

Таблетки следует принимать ежедневно в соответствии с порядком, указанным на блистере, примерно в одно и то же время, при необходимости запивая небольшим количеством жидкости. Таблетки принимать непрерывно. Препарат принимать по 1 таблетке/сут в течение 28 дней подряд. Прием таблеток из каждой следующей упаковки следует начинать на следующий день после окончания предыдущей упаковки. Обычно кровотечение отмены начинается на 2–3-й день после начала приема таблеток плацебо (последний ряд) и может не закончиться до начала приема таблеток из следующей упаковки.

Начало применения препарата Дифенда

• Ранее гормональные контрацептивы не применялись

Прием таблеток следует начинать в 1-й день естественного цикла (то есть в 1-й день менструального кровотечения).

• Переход с другого КОК, вагинального кольца или трансдермального пластыря

Рекомендуется начать прием таблеток препарата Дифенда на следующий день после приема последней гормональной таблетки предыдущего КОК, но не позднее следующего дня после перерыва в приеме таблеток или после приема таблеток плацебо предыдущего КОК. При применении контрацептивного вагинального кольца или трансдермального пластыря следует начать прием препарата Дифенда в день удаления средства, но не позднее дня, когда должно быть следующее применение этих препаратов.

• Переход с метода, основанного на применении только прогестогена («мини-пили», инъекции, импланты) или внутриматочной системы с прогестогеном

Можно начать прием препарата Дифенда в любой день после прекращения приема «мини-пили» (в случае импланта или внутриматочной системы — в день их удаления, в случае инъекции — вместо следующей инъекции). Однако во всех случаях рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема препарата.

• После аборта в первом триместре беременности

Можно начать прием препарата Дифенда сразу. В этом случае нет необходимости применять дополнительные средства контрацепции.

• После родов или аборта во втором триместре беременности

Рекомендуется начать прием препарата Дифенда с 21–28-го дня после родов или аборта во втором триместре беременности. При более позднем начале приема таблеток рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема таблеток. Однако, если половой акт уже имел место, перед началом применения препарата следует исключить возможную беременность или дождаться наступления первой менструации.

При грудном вскармливании см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания».

Что делать при пропуске приема таблетки

Пропуском приема таблеток плацебо из последнего (4-го) ряда можно пренебречь. Однако их следует удалить из упаковки, чтобы избежать непреднамеренного удлинения фазы приема плацебо. Нижеуказанные рекомендации касаются только пропущенных активных таблеток, содержащих действующие вещества.

Если задержка приема таблетки не превышает 24 часа, контрацептивное действие препарата не снижается. Пропущенную таблетку необходимо принять сразу, как только это станет известно. Следующую таблетку из этой упаковки следует принимать в обычное время.

Если задержка приема пропущенной таблетки превышает 24 часа, контрацептивная защита может снизиться. В этом случае можно руководствоваться двумя основными правилами:

1. рекомендуемый перерыв в приеме гормональных таблеток составляет 4 дня, перерыв в приеме таблеток никогда не должен превышать 7 дней;
2. адекватное подавление системы гипоталамус-гипофиз-яичники достигается непрерывным приемом таблеток в течение 7 дней.

Соответственно, в повседневной практике следует руководствоваться следующими рекомендациями:

• День 1–7

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять две таблетки одновременно. После этого продолжать прием таблеток в обычное время. Кроме того, в течение следующих 7 дней следует использовать барьерный метод контрацепции, например презерватив. В случае, если в предыдущие 7 дней был половой акт, следует учитывать возможность наступления беременности. Чем больше пропущено таблеток и чем ближе период приема таблеток плацебо, тем выше риск беременности.

• День 8–14

Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять 2 таблетки одновременно. После этого продолжать прием таблеток в обычное время. При условии, что женщина правильно принимала таблетки в течение 7 дней до пропуска, нет необходимости использовать дополнительные контрацептивные средства. Если это не так или пропущено более одной таблетки, рекомендуется использовать дополнительные методы контрацепции в течение 7 дней.

• День 15–24

Риск снижения надежности возрастает при приближении периода приема таблеток плацебо. Однако при соблюдении схемы приема таблеток можно избежать снижения контрацептивной защиты. Если соблюдать один из нижеприведенных вариантов, то не возникнет необходимости в использовании дополнительных контрацептивных средств при условии правильного приема таблеток в течение 7 дней до пропуска. Если это не так, рекомендуется соблюдать первый из нижеприведенных вариантов и использовать дополнительные методы контрацепции в течение следующих 7 дней.

1. Следует принять последнюю пропущенную таблетку как можно скорее, даже если придется принять 2 таблетки одновременно. После этого продолжать прием таблеток в обычное время до окончания приема активных таблеток. 4 таблетками плацебо из последнего ряда следует пренебречь. Таблетки из следующей упаковки следует начать принимать сразу после приема последней активной таблетки. Маловероятно, что кровотечение отмены начнется до окончания приема всех активных таблеток из второй упаковки, хотя во время приема таблеток могут наблюдаться мажущие выделения или прорывные кровотечения.
2. Можно также прекратить прием активных таблеток из текущей упаковки. Затем следует принимать таблетки плацебо из последнего ряда в течение 4 дней, включая дни пропуска таблеток; прием таблеток следует начать из следующей упаковки.

Если после пропуска приема таблеток отсутствует ожидаемое кровотечение отмены в течение первого нормального перерыва в приеме препарата, возможна беременность.

Рекомендации при нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта

При тяжелых нарушениях со стороны желудочно-кишечного тракта (например, рвота или диарея) возможно неполное всасывание препарата. В этом случае следует применять дополнительные средства контрацепции. Если рвота началась в течение 3–4 часов после приема активной таблетки, необходимо как можно скорее принять новую (заменяющую) таблетку. Следующую таблетку, если возможно, следует принять в течение 24 часов в рамках обычного режима приема. Если прошло более 24 часов, следует руководствоваться рекомендацией, приведенной выше в разделе «Способ применения и дозы», подпункт «Что делать при пропуске приема таблетки». Если женщина не хочет изменять свой график приема таблеток, ей необходимо принять дополнительную таблетку(и) из следующей упаковки.

Как отсрочить наступление кровотечения отмены

Чтобы отсрочить наступление кровотечения отмены, следует продолжать прием таблеток препарата Дифенда из новой упаковки и не принимать таблетки плацебо из текущей упаковки. При желании период приема можно продлить до окончания активных таблеток из второй упаковки. При этом могут наблюдаться прорывные кровотечения или мажущие выделения. Обычно прием препарата Дифенда возобновляют после приема таблеток плацебо.

Чтобы перенести время наступления кровотечения отмены на другой день недели, рекомендуется сократить перерыв в приеме таблеток плацебо на столько дней, на сколько желательно. Следует отметить, что чем короче перерыв, тем чаще наблюдается отсутствие кровотечения отмены и появление прорывных кровотечений или мажущих выделений во время приема таблеток из второй упаковки (как и в случае задержки наступления менструации — кровотечения отмены).
Дополнительная информация по особым группам пациенток

Пациентки пожилого возраста. Дифенда не показан для применения после наступления менопаузы.

Пациентки с печеночной недостаточностью. Дифенда противопоказан женщинам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Пациентки с почечной недостаточностью. Дифенда противопоказан женщинам с тяжелой почечной недостаточностью или острой почечной недостаточностью (см. разделы «Противопоказания» и «Фармакологические свойства»).

Дети.

Препарат показан для применения по назначению врача только после установления регулярных менструаций.

Передозировка.

На данный момент нет клинических данных о передозировке таблеток препарата Дифенда. На основании общего опыта применения комбинированных пероральных контрацептивов при передозировке может наблюдаться тошнота, рвота и кровотечение отмены. Кровотечение отмены может наблюдаться у девочек даже до наступления менархе при непреднамеренном/случайном применении лекарственного средства. Специфического антидота не существует, лечение должно быть симптоматическим.

Побочные реакции.

О серьезных побочных реакциях у пациенток, принимающих КОК, см. также раздел «Особенности применения». Ниже перечислены побочные реакции, наблюдавшиеся при применении препарата Дифенда (см. таблицу 4).

В таблице 4 приведены побочные реакции по классам и системам органов MedDRA. Частота указана на основании клинических данных. Для описания отдельных реакций и связанных с ними синонимов и состояний использованы наиболее подходящие термины MedDRA.

Таблица 4

Частота побочных реакций, о которых сообщалось в ходе клинических исследований препарата Дифенда в качестве орального контрацептива и для лечения лёгкой формы акне, согласно терминам и классам систем органов MedDRA.

*нерегулярные кровотечения обычно исчезают при продолжении терапии.

Описание отдельных побочных реакций

У женщин, принимавших КОК, наблюдался повышенный риск развития венозных или артериальных тромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторную ишемическую атаку (ТИА), венозный тромбоз и ТЭЛА, которые подробно описаны в разделе «Особенности применения».

Нижеуказанные серьезные побочные реакции наблюдались у женщин, принимавших КОК, и также описаны в разделе «Особенности применения»:

• венозные тромбоэмболические расстройства;
• артериальные тромбоэмболические расстройства;
• артериальная гипертензия;
• опухоли печени;
• развитие или обострение заболеваний, при которых связь с приемом КОК не установлена окончательно: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, герпес беременных, хорея Сиденгама, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха;
• хлоазма;
• острые или хронические нарушения функции печени, которые могут потребовать прекращения применения КОК до нормализации показателей функции печени;

Частота диагностирования рака молочной железы несколько повышается среди женщин, принимающих КОК. Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение числа случаев диагностирования рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время принимают или недавно принимали КОК, является незначительным по сравнению с общим уровнем риска рака молочной железы. Связь с применением КОК неизвестна. См. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения».

Взаимодействия

Прорывные кровотечения и/или снижение контрацептивного действия могут возникнуть в результате взаимодействия других лекарственных средств (индукторов ферментов) с оральными контрацептивами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Постмаркетинговые данные (Предупреждение, опубликованное Центром оценки и исследования лекарственных средств (CDER) FDA)

В пяти исследованиях, в которых сравнивался риск развития рака молочной железы у женщин, которые когда-либо принимали (в настоящее время или ранее) КОК, и у женщин, которые никогда не принимали КОК, связь между использованием КОК и риском развития рака молочной железы не была выявлена (оценки эффекта составили от 0,90 до 1,12).

В трех исследованиях сравнивался риск развития рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время принимают КОК или недавно принимали КОК (< 6 месяцев с момента последнего применения), и у женщин, которые никогда не принимали КОК. В одном из этих исследований сообщалось об отсутствии связи между риском развития рака молочной железы и приемом КОК. Два других исследования выявили повышенный относительный риск 1,19–1,33 при текущем или недавнем применении. Оба эти исследования выявили повышенный риск развития рака молочной железы при длительном применении, причем относительный риск колебался от 1,03 при использовании КОК менее 1 года до приблизительно 1,4 при использовании КОК более 8–10 лет.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях в период постмаркетингового наблюдения является очень важным. Это позволяет осуществлять контроль за соотношением польза/риск для лекарственных средств. Медицинские работники должны сообщать о подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в блистере (24 таблетки розового цвета и 4 таблетки плацебо белого цвета); по 1 блистеру вместе со стикером с нанесенными днями недели в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Заявитель.

Зентива, к.с.

Местонахождение заявителя и адрес места осуществления его деятельности.

Прага-10 Долні Мехолупы, У кабеловни 130, почтовый индекс 10237, Чешская Республика.

Производитель.

Лабораториос Леон Фарма С.А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

С/Ла Валлина с/н, Полигонo Индастриал Наватеджера, Виллакильямбре, 24193 Леон, Испания.

В случае возникновения нежелательных проявлений, побочных реакций или в случае отсутствия терапевтического действия необходимо сообщить по адресу ООО «ЗЕНТИВА УКРАИНА», 02002, г. Киев, Броварской проспект, 5 «И», тел./факс +38 044 517-75-00, электронная почта [email protected].