Difenda

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DÍFENDA (DIFENDA)

Composición:

Principios activos: drospirenona; etinilestradiol;

1 tableta de color rosa contiene 0,02 mg de etinilestradiol y 3 mg de drospirenona;

Excipientes: lactosa monohidrato; almidón pregelatinizado; povidona; croscarmelosa sódica; polisorbato 80; estearato de magnesio;

Recubrimiento film: Oparay II Rosa, que contiene: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco, óxido de hierro amarillo (E 172), óxido de hierro rojo (E 172), óxido de hierro negro (E 172);

1 tableta de placebo de color blanco contiene:

Excipientes: lactosa anhidra, povidona, estearato de magnesio;

Recubrimiento film: Oparay II Blanco, que contiene: alcohol polivinílico, dióxido de titanio (E 171), macrogol, talco.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas de forma redonda, biconvexas, recubiertas con película de color rosa, y tabletas de forma redonda, biconvexas, recubiertas con película de color blanco (placebo).

Grupo farmacoterapéutico.

Hormonas sexuales y modificadores del sistema genital. Anticonceptivos hormonales para uso sistémico. Progestágenos y estrógenos, combinaciones fijas. Drospirenona y etinilestradiol. Código ATC G03A A12.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Índice Pearl de fracasos anticonceptivos: 0,41 (intervalo de confianza bilateral superior al 95 %: 0,85).

Índice Pearl general (fracasos anticonceptivos + errores del paciente): 0,80 (intervalo de confianza bilateral superior al 95 %: 1,30).

La acción anticonceptiva del medicamento Dafne se basa en la interacción de varios factores, siendo los más importantes la supresión de la ovulación y el cambio en la secreción cervical.

En el transcurso de un estudio clínico tricíclico comparando la combinación de drospirenona 3 mg/etinilestradiol 0,02 mg con un régimen de 24 días frente a uno de 21 días, el régimen de 24 días se asoció con una mayor supresión del desarrollo folicular. Tras errores intencionados en la dosificación durante el tercer ciclo de tratamiento, la mayoría de las mujeres con régimen de 21 días mostraron actividad ovárica, incluyendo ovulación, en comparación con las mujeres con régimen de 24 días. La actividad ovárica volvió a niveles previos al inicio del tratamiento en el ciclo posterior a la terapia en el 91,8 % de las mujeres con régimen de 24 días.

El medicamento Dafne es un anticonceptivo oral combinado que contiene etinilestradiol y el progestágeno drospirenona. En dosis terapéuticas, la drospirenona presenta propiedades antiandrógenas y moderadas propiedades antimineralocorticoides. No posee actividad estrogénica, glucocorticoide ni antiglucocorticoide. Por lo tanto, la drospirenona tiene un perfil farmacológico similar al de la progesterona natural.

De acuerdo con datos de estudios clínicos, las propiedades antimineralocorticoides moderadas del medicamento Dafne provocan un efecto antimineralocorticoide moderado.

Se realizaron dos estudios multicéntricos, doble ciego, aleatorizados y controlados con placebo para evaluar la eficacia y seguridad del uso del medicamento Dafne en mujeres con acne vulgaris de grado moderado. Tras 6 meses de tratamiento, en comparación con placebo, el medicamento mostró un efecto estadísticamente significativo en la reducción del 15,6 % (49,3 % frente a 33,7 %) del número de lesiones inflamatorias, del 18,5 % (40,6 % frente a 22,1 %) del número de lesiones no inflamatorias y del 16,5 % (44,6 % frente a 28,1 %) del número total de lesiones. Además, un mayor porcentaje de sujetos, 11,8 % (18,6 % frente a 6,8 %), presentaron piel «clara» y «casi clara», evaluada mediante la escala ISGA (Evaluación Global del Investigador).

Farmacocinética.

Drospirenona

Absorción. La drospirenona administrada por vía oral se absorbe rápidamente y completamente. La concentración máxima en suero sanguíneo, que alcanza 38 ng/ml, se logra aproximadamente entre 1 y 2 horas tras la administración oral única. La biodisponibilidad oscila entre el 76 % y el 85 %. La ingesta simultánea de alimentos no afecta la biodisponibilidad de la drospirenona.

Distribución. Tras la administración oral, la concentración de drospirenona en suero sanguíneo disminuye con un periodo de semivida terminal medio de aproximadamente 31 horas. La drospirenona se une a la albúmina sérica, sin unirse a la globulina de unión a esteroides sexuales (GBES) ni a la globulina de unión a corticoides (GBCC). Solo el 3-5 % de su concentración total en suero sanguíneo se encuentra en forma libre. El aumento de GBES inducido por el etinilestradiol no afecta la unión de la drospirenona a las proteínas séricas. El volumen medio de distribución de la drospirenona es de 3,7 ± 1,2 l/kg.

Metabolismo. La drospirenona se metaboliza ampliamente tras la administración oral. Los principales metabolitos en plasma son las formas ácidas de drospirenona, formadas por la apertura del anillo lactónico, y el 4,5-dihidro-drospirenona-3-sulfato, formado mediante hidratación seguida de sulfatación. La drospirenona también es sustrato de un metabolismo oxidativo catalizado por CYP3A4. In vitro, la drospirenona puede inhibir débil o moderadamente las enzimas del citocromo P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.

Eliminación. La velocidad de aclaramiento metabólico de la drospirenona desde el suero sanguíneo es aproximadamente 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. La drospirenona se excreta en forma inalterada solo en cantidades muy pequeñas. Los metabolitos se eliminan por orina y heces en una proporción de 1,2 a 1,4. El periodo de semivida de los metabolitos en orina y heces es de aproximadamente 40 horas.

Estado de equilibrio. Durante el ciclo de tratamiento, la concentración máxima en estado de equilibrio de drospirenona en suero sanguíneo, que alcanza aproximadamente 70 ng/ml, se logra tras 8 días de tratamiento. Los niveles de drospirenona en sangre se acumulan 3 veces como consecuencia de la relación entre el periodo de semivida terminal y el intervalo de dosificación.

Grupos de pacientes específicos

Mujeres con alteraciones de la función renal. La concentración en estado de equilibrio de drospirenona en suero sanguíneo en mujeres con insuficiencia renal leve (aclaramiento de creatinina de 50-80 ml/min) fue comparable a la de mujeres con función renal normal (aclaramiento de creatinina > 80 ml/min). El nivel de drospirenona en suero sanguíneo fue en promedio un 37 % más alto en mujeres con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-50 ml/min) en comparación con mujeres con función renal normal. El uso de drospirenona mostró buena tolerabilidad en todos los grupos de pacientes. Se ha demostrado que la administración de drospirenona no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la concentración de potasio en suero sanguíneo.

Mujeres con alteraciones de la función hepática.

En un estudio de dosis única, el aclaramiento de drospirenona por vía oral se redujo aproximadamente en un 50 % en personas con insuficiencia hepática moderada en comparación con voluntarios con función hepática normal. La alteración observada en el aclaramiento de drospirenona en personas con insuficiencia hepática moderada no provocó diferencias evidentes respecto a la concentración de potasio en suero sanguíneo. Incluso en presencia de diabetes mellitus y tratamiento concomitante con espironolactona (dos factores que pueden provocar hiperkalemia), no se observó un aumento de la concentración de potasio en suero sanguíneo por encima del límite superior normal. Por lo tanto, la drospirenona es bien tolerada por personas con insuficiencia hepática leve y moderada (Clase B según la clasificación de Child-Pugh).

Grupos étnicos. No se observaron diferencias clínicamente significativas en la farmacocinética de la drospirenona o del etinilestradiol entre mujeres de nacionalidad japonesa y europeas.

Etinilestradiol

Absorción. Tras la administración oral, el etinilestradiol se absorbe rápidamente y completamente. La concentración máxima en suero, que es de 33 pg/ml, se alcanza entre 1 y 2 horas tras la administración oral única. La biodisponibilidad absoluta, debido a la conjugación presistémica y al metabolismo en el primer paso hepático, es de aproximadamente el 60 %. La ingesta simultánea de alimentos reduce la biodisponibilidad del etinilestradiol en aproximadamente un 25 % de los sujetos estudiados.

Distribución. Los niveles de etinilestradiol en suero disminuyen bifásicamente, con una fase terminal que presenta un periodo de semivida de aproximadamente 24 horas. El etinilestradiol se une fuertemente, aunque de forma no específica, a las albúminas séricas (aproximadamente el 98,5 %) e induce un aumento en la concentración de GBES y GBCC en suero sanguíneo. El volumen de distribución aparente es de aproximadamente 5 l/kg.

Metabolismo. El etinilestradiol se metaboliza ampliamente en el tracto gastrointestinal y durante el primer paso hepático. Principalmente, el etinilestradiol se metaboliza mediante hidroxilación del anillo aromático, formando un amplio espectro de metabolitos hidroxilados y metilados, presentes tanto en forma libre como conjugados con glucurónidos y sulfatos. El aclaramiento metabólico del etinilestradiol es de aproximadamente 5 ml/min/kg.

In vitro, el etinilestradiol es un inhibidor reversible de CYP2C19, CYP1A1 y CYP1A2, y también un inhibidor basado en el mecanismo de acción de CYP3A4/5, CYP2C8 y CYP2J2.

Eliminación. El etinilestradiol casi no se excreta en forma inalterada. Los metabolitos del etinilestradiol se eliminan por orina y bilis en una proporción de 4:6. El periodo de semivida de los metabolitos es de casi 1 día.

Estado de equilibrio. El estado de equilibrio se alcanza en la segunda mitad del ciclo de tratamiento, cuando la concentración de etinilestradiol en suero sanguíneo aumenta entre 2,0 y 2,3 veces.

Datos preclínicos de seguridad.

En animales de laboratorio, los efectos de la drospirenona y del etinilestradiol se limitaron a los asociados con la acción farmacológica conocida. En particular, los estudios de toxicidad reproductiva en animales mostraron un efecto embriotóxico y fetotóxico específico de especie. Con exposiciones superiores a las de los usuarios del medicamento Dafne, en algunos animales se observó un impacto en la diferenciación sexual. Los estudios de evaluación del riesgo ecológico mostraron que el etinilestradiol y la drospirenona podrían representar un peligro potencial para el medio acuático (ver sección «Medidas especiales de seguridad»).

Características clínicas.

Indicaciones.

Anticoncepción oral.

Contraindicaciones.

No se deben utilizar anticonceptivos hormonales combinados (AHC) si existe al menos uno de los siguientes estados. Si cualquiera de estos estados aparece por primera vez durante el uso de AHC, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente.

• Presencia o riesgo de tromboembolismo venoso (TEV):
  • TEV actual, incluyendo tratamiento con anticoagulantes, o antecedentes de TEV (por ejemplo, trombosis venosa profunda [TVP] o embolia pulmonar [EP]);
  • predisposición genética o adquirida conocida a TEV, tal como resistencia a la proteína C activada (incluyendo la mutación del factor V de Leiden), deficiencia de antitrombina-III, deficiencia de proteína C, deficiencia de proteína S;
  • cirugías mayores con inmovilización prolongada (ver sección «Precauciones de uso»);
  • alto riesgo de TEV debido a la presencia de múltiples factores de riesgo (ver sección «Precauciones de uso»).
• Presencia o riesgo de tromboembolismo arterial (TEA):
  • TEA actual o antecedentes (por ejemplo, infarto de miocardio), o presencia de síntomas premonitorios (por ejemplo, angina de pecho);
  • accidente cerebrovascular actual o antecedentes, o presencia de síntomas premonitorios (por ejemplo, ataque isquémico transitorio [AIT]);
  • predisposición genética o adquirida conocida a TEA, tal como hiperhomocisteinemia y anticuerpos contra fosfolípidos (anticuerpos contra cardiolipina, anticoagulante lúpico);
  • antecedentes de migraña con síntomas neurológicos focales;
  • alto riesgo de TEA debido a múltiples factores de riesgo (ver sección «Precauciones de uso») o a la presencia de un factor de riesgo grave, como:
    • diabetes mellitus con complicaciones vasculares;
    • hipertensión arterial grave;
    • dislipoproteinemia grave.
• Enfermedad hepática grave actual o antecedentes, mientras los parámetros funcionales hepáticos no hayan regresado a valores normales.
• Cáncer de mama actual o antecedentes, que pueda ser sensible a hormonas (ver sección «Precauciones de uso», subsección «Neoplasias malignas»).
• Insuficiencia renal grave o insuficiencia renal aguda.
• Tumores hepáticos actuales o antecedentes (benignos o malignos).
• Tumores malignos conocidos o sospechados (por ejemplo, de órganos reproductivos) dependientes de hormonas sexuales.
• Hemorragia vaginal de etiología desconocida.
• Hipersensibilidad conocida a los principios activos o a cualquiera de los componentes del medicamento.
• Dafne está contraindicado para su uso concomitante con medicamentos que contengan ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir, o medicamentos que contengan glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Precauciones especiales de seguridad.

Este medicamento puede representar un peligro para el medio ambiente (ver sección «Propiedades farmacológicas»). Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción.

Se debe consultar la información del medicamento que se administra concomitantemente para detectar posibles interacciones.

• Efecto de otros medicamentos sobre el medicamento Dafne.

Pueden producirse interacciones con medicamentos que induzcan enzimas microsomales. Esto conduce a un aumento en el aclaramiento de hormonas sexuales, lo que puede provocar alteraciones en el patrón de sangrado menstrual y/o pérdida de eficacia anticonceptiva.

Terapia

La inducción enzimática puede observarse tras varios días de tratamiento. La máxima inducción enzimática generalmente se alcanza tras varias semanas. Tras la interrupción del tratamiento, la inducción enzimática puede persistir aproximadamente 4 semanas.

Tratamiento a corto plazo

Las mujeres que toman medicamentos que inducen enzimas deben utilizar temporalmente un método de barrera u otro método anticonceptivo adicional al anticonceptivo oral combinado (AOC). El método de barrera debe utilizarse durante todo el período de tratamiento con el medicamento correspondiente y durante 28 días adicionales tras la interrupción del tratamiento. Si el tratamiento comienza durante el período de toma de las últimas tabletas del envase de AOC, se debe iniciar inmediatamente la toma de tabletas del siguiente envase de AOC sin el intervalo habitual sin tabletas.

Tratamiento a largo plazo

A las mujeres en tratamiento a largo plazo con sustancias activas que induzcan enzimas hepáticas se recomienda utilizar un método anticonceptivo de barrera u otro método no hormonal adecuado.

Las siguientes interacciones se han documentado según datos publicados.

Sustancias activas que aumentan el aclaramiento de AOC (disminución de la eficacia de AOC por inducción enzimática), por ejemplo:

barbitúricos, bosentán, carbamazepina, fenitoína, primidona, rifampicina; medicamentos utilizados en infección por VIH (ritonavir, nevirapina y efavirenz); también, posiblemente, felbamato, griseofulvina, oxcarbazepina, topiramato y productos fitoterapéuticos que contengan extracto de hierba de San Juan (Hypericum perforatum).

Sustancias activas con efecto variable sobre el aclaramiento de AOC

Al administrarse concomitantemente con AOC, muchas combinaciones de inhibidores de la proteasa del VIH y de inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa, incluyendo combinaciones con inhibidores del virus de la hepatitis C (VHC), pueden aumentar o disminuir la concentración plasmática de estrógenos o progestinas. El efecto conjunto de estos cambios puede ser clínicamente relevante en algunos casos.

Por lo tanto, para detectar posibles interacciones y otras recomendaciones, se debe consultar la información del medicamento utilizado para el tratamiento de VIH/VHC que se administre concomitantemente. En caso de duda, las mujeres deben utilizar adicionalmente un método de barrera durante el tratamiento con inhibidores de la proteasa o inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa.

Sustancias activas que disminuyen el aclaramiento de AOC (inhibidores enzimáticos)

La relevancia clínica de la interacción potencial con inhibidores enzimáticos sigue sin aclararse.

La administración concomitante de inhibidores potentes de CYP3A4 puede aumentar las concentraciones plasmáticas de estrógeno, progestina o de ambos componentes.

En un estudio de dosis múltiples con la combinación drospirenona (3 mg/día)/etinilestradiol (0,002 mg/día) y el inhibidor potente de CYP3A4, ketoconazol, administrado concomitantemente durante 10 días, el valor de AUC(0-24 h) de drospirenona y etinilestradiol aumentó 2,7 y 1,4 veces, respectivamente.

El etoricoxib en dosis de 60 a 120 mg/día mostró un aumento en las concentraciones plasmáticas de etinilestradiol de 1,4 a 1,6 veces, respectivamente, al administrarse concomitantemente con AHC que contiene 0,035 mg de etinilestradiol.

• Efecto del medicamento Dafne sobre otros medicamentos

Los AOC pueden afectar el metabolismo de ciertas sustancias activas. Por lo tanto, las concentraciones plasmáticas y tisulares pueden aumentar (por ejemplo, ciclosporina) o disminuir (por ejemplo, lamotrigina).

Basándose en estudios de interacción in vivo en mujeres voluntarias que utilizaron omeprazol, simvastatina y midazolam como sustratos marcadores, se ha determinado que es poco probable una interacción clínicamente relevante de la drospirenona a la dosis de 3 mg con otras sustancias activas metabolizadas por el citocromo P450.

Los datos clínicos indican que el etinilestradiol inhibe el aclaramiento de sustratos de CYP1A2, provocando un aumento leve (por ejemplo, teofilina) o moderado (por ejemplo, tizanidina) en sus concentraciones plasmáticas.

Interacciones farmacodinámicas

Durante estudios clínicos en pacientes que recibieron medicamentos para el tratamiento de la infección por el virus de la hepatitis C (VHC) que contienen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir y dasabuvir, con o sin ribavirina, se observó un aumento de las transaminasas (ALT) superior a 5 veces el límite superior normal (LSN). Esto ocurrió con mayor frecuencia en mujeres que utilizaban medicamentos que contienen etinilestradiol, incluyendo anticonceptivos hormonales combinados (AHC). Además, también en pacientes que recibieron tratamiento con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, se observó un aumento de ALT en mujeres que tomaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como los AHC (ver sección «Contraindicaciones»).

Por lo tanto, los pacientes deben cambiar a un método anticonceptivo alternativo (por ejemplo, anticoncepción solo con progestágenos o métodos no hormonales) antes de iniciar este régimen combinado de tratamiento. El uso del medicamento Dafne puede reanudarse 2 semanas después de finalizar el régimen combinado de tratamiento.

En pacientes con función renal normal, la administración concomitante de drospirenona e inhibidores de la ECA o medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE) no mostró un efecto significativo sobre los niveles séricos de potasio. Sin embargo, no se ha estudiado la administración concomitante de Dafne con antagonistas de la aldosterona o diuréticos ahorradores de potasio. En este caso, se debe monitorear el nivel sérico de potasio durante el primer ciclo de tratamiento (ver también sección «Precauciones de uso»).

Otras formas de interacción

Análisis de laboratorio

La administración de anticonceptivos esteroides puede influir en los resultados de ciertos análisis de laboratorio, tales como parámetros bioquímicos de la función hepática, tiroides, glándulas suprarrenales y riñones, en la concentración plasmática de proteínas transportadoras, como el globulina que une corticosteroides, en la concentración plasmática de fracciones de lípidos/lipoproteínas, en los parámetros del metabolismo de carbohidratos, coagulación y fibrinólisis. Por lo general, estos cambios permanecen dentro de los límites normales. La drospirenona aumenta la actividad de renina y aldosterona en plasma, inducida por su actividad antiminerálocorticoide moderada.

Características de uso.

La decisión de prescribir el medicamento Dafne debe tomarse considerando los factores de riesgo individuales actuales de la mujer, incluyendo los factores de riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), así como el riesgo de TEV asociado al uso de Dafne en comparación con otros anticonceptivos orales combinados (AOC) (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Características de uso»).

Advertencia

Cuando exista cualquiera de los estados o factores de riesgo indicados a continuación, se debe discutir con la mujer la conveniencia del uso de Dafne.

En caso de empeoramiento o aparición de los primeros signos de cualquiera de los estados o factores de riesgo mencionados, se recomienda que la mujer consulte a su médico y se determine la necesidad de suspender el tratamiento con Dafne.

Si se sospecha o se confirma un TEV o un accidente trombótico arterial (ATA), debe suspenderse el uso de AOC. Si se inicia un tratamiento anticoagulante, se debe proporcionar un método anticonceptivo alternativo adecuado debido al efecto teratogénico de los anticoagulantes (cumarinas).

• Trastornos circulatorios

Riesgo de TEV

El uso de cualquier AOC aumenta el riesgo de desarrollar tromboembolismo venoso en mujeres que los utilizan, en comparación con aquellas que no los toman. Los medicamentos que contienen levonorgestrel, norgestimato o noretisterona se asocian con un riesgo más bajo de TEV. El uso de otros medicamentos, como Dafne, puede duplicar el riesgo. La decisión de usar medicamentos distintos de los de menor riesgo de TEV debe tomarse únicamente tras una discusión con la mujer. Se debe asegurar que ella comprenda el riesgo de TEV asociado al uso de Dafne, el grado de influencia de sus factores de riesgo individuales y el hecho de que el riesgo de TEV es más alto durante el primer año de uso. Según algunos datos, el riesgo de TEV puede aumentar al reanudar el uso de AOC tras una interrupción de 4 semanas o más.

En dos de cada 10 000 mujeres que no toman AOC y que no están embarazadas, se desarrolla un TEV durante un año. Sin embargo, en cada mujer individual el riesgo puede ser considerablemente mayor dependiendo de los factores de riesgo presentes (véase más abajo).

Se ha demostrado1 que de cada 10 000 mujeres que usan AOC que contienen drospirenona, entre 9 y 12 desarrollarán TEV durante un año. Esto se compara con una tasa de 6 casos en mujeres que usan AOC que contienen levonorgestrel.

En ambos casos, el número de casos de TEV por año fue menor que el esperado habitualmente durante el embarazo o el período posparto.

El TEV puede tener consecuencias fatales en el 1-2 % de los casos.

Número de casos de TEV por cada 10 000 mujeres en un año

1 Estos valores se obtuvieron a partir de todos los datos de estudios epidemiológicos, considerando los riesgos relativos asociados al uso de diferentes AOC en comparación con AOC que contienen levonorgestrel.

2 En promedio, 5-7 casos por 10 000 mujeres-año, basado en el cálculo del riesgo relativo del uso de AOC que contienen levonorgestrel en comparación con mujeres que no usan AOC (aproximadamente 2,3-3,6 casos).

Factores de riesgo de TEV

El riesgo de complicaciones tromboembólicas venosas en mujeres que usan AOC puede ser considerablemente mayor si existen factores de riesgo adicionales, especialmente múltiples (véase la tabla 2).

El uso del medicamento Dafne está contraindicado en mujeres con múltiples factores de riesgo que puedan aumentar el riesgo de trombosis venosa (véase la sección «Contraindicaciones»). Si la mujer tiene más de un factor de riesgo, el aumento del riesgo puede ser mayor que la suma de los riesgos asociados a cada factor individual, por lo que debe considerarse el riesgo total de TEV. Si la relación beneficio/riesgo es desfavorable, no se debe prescribir un AOC (véase la sección «Contraindicaciones»).

Tabla 2

Factores de riesgo de TEV

No existe un consenso unánime sobre la posible influencia de la varices y la tromboflebitis superficial en el desarrollo y progresión del tromboembolismo venoso.

Debe tenerse en cuenta el riesgo aumentado de tromboembolismo durante el embarazo, especialmente durante las 6 semanas posteriores al parto (para información sobre el embarazo o la lactancia, véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Síntomas de ETV (trombosis venosa profunda [TVP] y embolia pulmonar [EP])

Se debe aconsejar a las mujeres que, ante la aparición de cualquiera de los síntomas descritos a continuación, acudan inmediatamente al médico y le informen de que están tomando un anticonceptivo hormonal combinado (AHC).

Los síntomas de la TVP pueden incluir: hinchazón unilateral de la pierna y/o pie o a lo largo de una vena en la pierna; dolor o sensibilidad aumentada en la pierna, que puede notarse solo al estar de pie o al caminar; sensación de calor en la pierna afectada; enrojecimiento o cambio del color de la piel en la pierna.

Los síntomas de la EP pueden incluir: disnea súbita de etiología desconocida o respiración acelerada; tos repentina, posiblemente con expectoración de sangre; dolor torácico súbito; estado pre-sincopal o mareo; taquicardia o palpitaciones rápidas e irregulares.

Algunos de estos síntomas (por ejemplo, disnea, tos) son inespecíficos y podrían interpretarse erróneamente como afecciones más comunes o menos graves (por ejemplo, infecciones respiratorias).

Otras manifestaciones de oclusión vascular pueden incluir dolor súbito, hinchazón, abdomen agudo y cianosis leve de una extremidad.

En la oclusión de los vasos oculares, el cuadro clínico inicial puede ser una visión borrosa sin dolor, que puede progresar hasta la pérdida de la visión. En ocasiones, la pérdida de la visión se desarrolla casi instantáneamente.

Riesgo de eventos de ATE

Según datos de estudios epidemiológicos, el uso de cualquier anticonceptivo hormonal combinado (AHC) se asocia con un riesgo aumentado de ATE (infarto de miocardio) o eventos cerebrovasculares (accidente isquémico transitorio [AIT], accidente cerebrovascular [ACV]). Los eventos tromboembólicos arteriales pueden tener consecuencias fatales.

Factores de riesgo para el desarrollo de ATE

Durante el uso de AHC, el riesgo de complicaciones tromboembólicas arteriales o eventos cerebrovasculares aumenta en mujeres con factores de riesgo (véase la tabla 3). El uso del medicamento Difenda está contraindicado si la mujer presenta un factor de riesgo grave o múltiples factores de riesgo que puedan aumentar el riesgo de trombosis arterial (véase la sección «Contraindicaciones»). Si una mujer presenta más de un factor de riesgo, el aumento del riesgo puede ser mayor que la suma de los riesgos asociados a cada factor individual, por lo que debe evaluarse el riesgo global. Si la relación riesgo-beneficio es desfavorable, no se deben prescribir AHC (véase la sección «Contraindicaciones»).

Tabla 3

Factores de riesgo para el desarrollo de ATE

Síntomas de ATE

Se debe aconsejar a las mujeres que, si aparecen los síntomas indicados a continuación, acudan inmediatamente al médico y le informen de que están tomando un ACO.

Los síntomas de un trastorno cerebrovascular pueden ser: entumecimiento repentino de la cara, debilidad u hormigueo en las extremidades, especialmente unilateral; alteración repentina de la marcha, vértigo, pérdida del equilibrio o de la coordinación; confusión repentina, alteración del habla o de la comprensión; empeoramiento repentino de la vista en uno o ambos ojos; dolor de cabeza repentino, intenso o prolongado sin causa aparente; pérdida de conciencia o desmayo con o sin convulsiones.

El carácter transitorio de los síntomas puede indicar un AIT.

Los síntomas de infarto de miocardio pueden ser: dolor, molestia, sensación de opresión o pesadez en el pecho, brazo o debajo del esternón; sensación de molestia que irradia a la espalda, mandíbula, garganta, brazo o estómago; sensación de plenitud, indigestión o acidez; sudoración excesiva, náuseas, vómitos o vértigo; debilidad extrema, ansiedad o dificultad para respirar; latidos cardíacos rápidos o irregulares.

Neoplasias malignas

Los resultados de algunos estudios epidemiológicos indican un aumento adicional del riesgo de cáncer de cuello uterino con el uso prolongado de ACO (> 5 años), aunque esta afirmación sigue siendo controvertida, ya que no se ha determinado completamente si los resultados de los estudios tienen en cuenta factores de riesgo concomitantes, como el comportamiento sexual y otros factores, por ejemplo, la infección por el virus del papiloma humano.

Un metaanálisis basado en 54 estudios epidemiológicos indica un ligero aumento del riesgo relativo (RR = 1,24) de cáncer de mama en mujeres que toman ACO. Este riesgo aumentado disminuye progresivamente durante los 10 años posteriores a la interrupción del uso de ACO. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el aumento en el número de casos diagnosticados en mujeres que actualmente toman o han tomado recientemente ACO es insignificante en comparación con el riesgo general de cáncer de mama. Los resultados de estos estudios no proporcionan evidencia de una relación causal. El aumento del riesgo puede deberse tanto a una detección más temprana del cáncer de mama en mujeres que toman ACO como a la acción biológica de los ACO, o a una combinación de ambos factores. Se ha observado una tendencia a que el cáncer de mama detectado en mujeres que alguna vez han tomado ACO sea clínicamente menos grave que en aquellas que nunca han usado ACO.

En casos aislados, se han observado en mujeres que toman ACO tumores hepáticos benignos y, más raramente, malignos, que en algunos casos han provocado hemorragia intraabdominal potencialmente mortal. En caso de aparición de quejas de dolor intenso en la región epigástrica, aumento del tamaño del hígado o signos de hemorragia intraabdominal, en el diagnóstico diferencial se debe considerar la posibilidad de un tumor hepático asociado al uso de ACO.

El uso de ACO en dosis altas (50 µg de etinilestradiol) reduce el riesgo de cáncer de endometrio y de ovario. Aún queda por confirmar si estos datos son aplicables también a los ACO de baja dosis.

Cáncer de mama (advertencias publicadas por el Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER) de la FDA)

El drospirenono/etinilestradiol está contraindicado en mujeres con cáncer de mama presente o en anamnesis, ya que el cáncer de mama puede ser sensible a las hormonas (ver sección «Contraindicaciones»).

Los estudios epidemiológicos no han encontrado una relación consistente entre el uso de anticonceptivos orales combinados (ACO) y el riesgo de cáncer de mama. Los estudios no muestran relación entre el uso actual o previo de ACO y el riesgo de cáncer de mama. Sin embargo, algunos estudios informan de un ligero aumento del riesgo de cáncer de mama en aquellas que actualmente toman o han tomado recientemente ACO (< 6 meses desde la última toma) en comparación con aquellas que nunca han tomado ACO (ver sección «Reacciones adversas»).

Otros estados

El componente progestágeno del medicamento Difenda es un antagonista de la aldosterona con propiedades conservadoras de potasio. En la mayoría de los casos, no se espera un aumento del nivel de potasio durante su uso. En estudios clínicos, en algunos pacientes con insuficiencia renal leve o moderada y que tomaban simultáneamente medicamentos conservadores de potasio, se observó un ligero aumento, aunque no clínicamente significativo, del nivel de potasio en el suero durante el tratamiento con drospirenona. Por tanto, se recomienda controlar el nivel de potasio durante el primer ciclo de tratamiento en pacientes con insuficiencia renal. A estos pacientes también se les recomienda mantener el nivel de potasio en suero por debajo del límite superior de la normalidad antes de iniciar el tratamiento, especialmente si se usan simultáneamente medicamentos conservadores de potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Las mujeres con hipertrigliceridemia o antecedentes familiares de este trastorno constituyen un grupo de riesgo para el desarrollo de pancreatitis durante el uso de ACO.

Aunque se ha informado de un ligero aumento de la presión arterial en muchas mujeres que toman ACO, el aumento clínicamente significativo de la presión arterial se observa en casos aislados. La interrupción inmediata del ACO solo es necesaria en estos casos aislados. En caso de hipertensión arterial persistente o imposibilidad de controlar la presión con medicamentos antihipertensivos, se debe interrumpir el uso de ACO en las mujeres que los toman. Si es necesario, el uso de ACO puede reanudarse tras alcanzar la normotensión mediante terapia antihipertensiva.

Se ha informado de aparición o empeoramiento de las siguientes enfermedades durante el embarazo y con el uso de ACO, aunque su relación con el uso de estrógenos/progestágenos no está completamente aclarada: ictericia y/o prurito asociado con colestasis, formación de cálculos biliares, porfiria, lupus eritematoso sistémico, síndrome hemolítico-urémico, corea de Sydenham, herpes gestacional, pérdida de audición asociada con otosclerosis.

Los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar los síntomas de edema angioneurótico hereditario o adquirido.

Los trastornos agudos o crónicos de la función hepática pueden requerir la interrupción del uso de ACO hasta que los indicadores de función hepática regresen a la normalidad y se excluya una relación causal con el ACO.

Debe interrumpirse el uso de ACO si se produce recurrencia de ictericia colestásica y/o prurito asociado con colestasis que previamente se presentó durante el embarazo o con un uso previo de hormonas sexuales.

Aunque los ACO pueden afectar la resistencia periférica a la insulina y la tolerancia a la glucosa, no hay datos que indiquen la necesidad de modificar el régimen terapéutico en mujeres diabéticas que toman ACO de baja dosis (< 0,05 mg de etinilestradiol). Sin embargo, las mujeres con diabetes deben ser examinadas cuidadosamente durante el uso de ACO, especialmente al inicio del tratamiento.

También se han observado casos de empeoramiento de depresión endógena, epilepsia, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa durante el uso de ACO.

El estado de ánimo deprimido y la depresión son efectos adversos bien conocidos que pueden aparecer durante el uso de anticonceptivos hormonales (ver sección «Reacciones adversas»). La depresión puede ser un estado grave y es un factor de riesgo bien conocido de conducta suicida y suicidio. Se debe aconsejar a las mujeres que acudan al médico ante cambios de ánimo o aparición de síntomas depresivos, incluso poco después del inicio del tratamiento.

A veces puede aparecer cloasma, especialmente en mujeres con antecedentes de cloasma del embarazo. Las mujeres propensas a desarrollar cloasma deben evitar la exposición directa al sol o a radiaciones ultravioleta durante el uso de ACO.

Un comprimido de color rosa contiene 44 mg de lactosa, un comprimido de color blanco contiene 22 mg de lactosa. En caso de trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa, o si se sigue una dieta sin lactosa, debe tenerse en cuenta esta cantidad de lactosa.

Consultas/exámenes médicos

Antes de iniciar o reanudar el tratamiento con Difenda se recomienda obtener un historial médico completo (incluyendo antecedentes familiares), realizar un examen médico completo y descartar el embarazo. Se debe medir la presión arterial y realizar un examen médico, considerando las contraindicaciones (ver sección «Contraindicaciones») y las precauciones de uso (ver sección «Precauciones de uso»). Se debe informar a la mujer sobre la trombosis venosa y arterial, incluyendo el riesgo asociado con el uso de Difenda en comparación con otros ACO, los síntomas de TEV y ATE, los factores de riesgo conocidos y las medidas que deben tomarse ante sospecha de trombosis.

Se recomienda a las pacientes leer cuidadosamente el prospecto del medicamento y seguir las recomendaciones que contiene.

La frecuencia y la naturaleza de los controles deben basarse en las normas vigentes de la práctica médica, teniendo en cuenta las características individuales de cada mujer.

Debe advertirse a las pacientes que los anticonceptivos hormonales no protegen contra la infección por VIH (SIDA) ni contra ninguna otra enfermedad de transmisión sexual.

Reducción de la eficacia

La eficacia de los ACO puede reducirse si se omite la toma de una tableta (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»), en caso de trastornos gastrointestinales (ver sección «Instrucciones de uso y dosis») o con el uso concomitante de otros medicamentos (ver sección «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Alteraciones del ciclo

Durante la toma de ACO pueden observarse hemorragias irregulares (manchado o sangrado intermenstrual), especialmente durante los primeros meses. Si estas hemorragias continúan después de tres ciclos menstruales, deben considerarse graves.

Si las secreciones sanguinolentas irregulares persisten o reaparecen tras un período de hemorragias regulares, deben considerarse causas no hormonales del sangrado y realizarse las medidas diagnósticas adecuadas, incluyendo exámenes para descartar tumores y embarazo. Entre las medidas diagnósticas puede incluirse una curetaje.

En algunas mujeres puede no ocurrir la hemorragia de privación durante el período de descanso entre comprimidos. Si los ACO se toman según las instrucciones de la sección «Instrucciones de uso y dosis», el embarazo es poco probable. Sin embargo, si el ACO se ha tomado de forma irregular antes de la ausencia de la primera hemorragia de privación, o si faltan las hemorragias de privación durante dos ciclos, debe descartarse el embarazo antes de continuar con el uso de ACO.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. El medicamento está contraindicado durante el embarazo.

Si se produce un embarazo durante el tratamiento con Difenda, debe interrumpirse inmediatamente su uso. Sin embargo, los resultados de estudios epidemiológicos no indican un aumento del riesgo de malformaciones congénitas en hijos de madres que tomaron ACO antes del embarazo, ni tampoco una acción teratogénica por la toma accidental de ACO durante el embarazo.

Estudios en animales mostraron efectos indeseables durante el embarazo y la lactancia (ver sección «Propiedades farmacológicas»). A partir de estos estudios en animales no puede excluirse un efecto indeseable debido a la acción hormonal de los principios activos. Sin embargo, la experiencia general con el uso de ACO durante el embarazo no indica un efecto adverso en humanos.

Los datos disponibles sobre la toma del medicamento durante el embarazo son demasiado limitados para poder concluir sobre un efecto negativo de Difenda en el curso del embarazo, la salud del feto y del recién nacido. Hasta ahora no existen datos epidemiológicos adecuados.

Al reanudar el uso de Difenda debe tenerse en cuenta el aumento del riesgo de TEV durante el período posparto (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis», «Precauciones de uso»).

Período de lactancia. Los ACO pueden afectar la lactancia, ya que pueden reducir la cantidad de leche materna y alterar su composición. Por esta razón, no se recomienda tomar ACO durante la lactancia. Pequeñas cantidades de esteroides anticonceptivos y/o sus metabolitos pueden pasar a la leche materna durante el uso de ACO y afectar al niño.

Fertilidad. Difenda está indicado para la prevención del embarazo. Para información sobre la recuperación de la fertilidad, ver sección «Propiedades farmacológicas».

Capacidad para conducir vehículos y manejar máquinas.

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar máquinas. No se han notificado efectos sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar máquinas en mujeres que toman ACO.

Vía de administración y dosis.

Se administra por vía oral.

Dosis

Cómo tomar el medicamento Difenda

Las tabletas deben tomarse diariamente según el orden indicado en el blíster, aproximadamente a la misma hora, tragándolas si es necesario con una pequeña cantidad de líquido. Las tabletas deben tomarse de forma continua. El medicamento debe tomarse a razón de 1 tableta/día durante 28 días consecutivos. La toma de las tabletas de cada nuevo envase debe comenzar al día siguiente de finalizar el envase anterior. Habitualmente, la hemorragia de privación comienza entre el 2º y el 3º día después de iniciar la toma de las tabletas placebo (última fila) y puede no finalizar antes de comenzar la toma de tabletas del siguiente envase.

Inicio del tratamiento con Difenda

• No se han utilizado anticonceptivos hormonales en el período previo (mes anterior)

La toma de tabletas debe comenzarse el primer día del ciclo natural (es decir, el primer día de la menstruación).

• Cambio desde otro COP, anillo vaginal o parche transdérmico

Se recomienda comenzar la toma de las tabletas de Difenda el día siguiente a la toma de la última tableta hormonal del COP anterior, pero no más allá del día siguiente al finalizar la pausa de toma de tabletas o tras la toma de las tabletas placebo del COP anterior. En caso de haber utilizado un anillo vaginal anticonceptivo o un parche transdérmico, se debe comenzar la toma de Difenda el día de la retirada del dispositivo, pero no más allá del día en que debería aplicarse nuevamente.

• Cambio desde un método basado únicamente en progestágenos («píldora minipíldora», inyecciones, implantes) o sistema intrauterino con progestágeno

Se puede comenzar la toma de Difenda en cualquier día tras dejar de tomar la «minipíldora» (en el caso de implante o sistema intrauterino, el día de su retirada; en el caso de inyección, en lugar de la siguiente inyección). Sin embargo, en todos los casos se recomienda utilizar un método anticonceptivo de barrera adicional durante los primeros 7 días de tratamiento.

• Tras un aborto en el primer trimestre de gestación

Se puede comenzar la toma de Difenda inmediatamente. En este caso no es necesario utilizar métodos anticonceptivos adicionales.

• Tras el parto o un aborto en el segundo trimestre de gestación

Se recomienda comenzar la toma de Difenda entre los días 21 y 28 tras el parto o el aborto en el segundo trimestre de gestación. Si se inicia la toma más tarde, se recomienda utilizar un método anticonceptivo de barrera adicional durante los primeros 7 días de tratamiento. Sin embargo, si ya ha habido relaciones sexuales, antes de comenzar el tratamiento debe descartarse la posible gestación o esperar a la aparición de la primera menstruación.

En caso de lactancia, véase la sección «Uso durante el embarazo o la lactancia».

Qué hacer si se olvida tomar una tableta

Puede ignorarse el olvido de tomar las tabletas placebo de la última (4ª) fila. No obstante, deben retirarse del envase para evitar prolongar inadvertidamente la fase de toma de placebo. Las indicaciones siguientes se refieren únicamente a las tabletas activas que contienen principios activos.

Si el retraso en la toma de una tableta no supera las 24 horas, la eficacia anticonceptiva del medicamento no se reduce. Debe tomarse inmediatamente la tableta olvidada tan pronto como se recuerde. La siguiente tableta del envase debe tomarse a la hora habitual.

Si el retraso en la toma de la tableta olvidada supera las 24 horas, la protección anticonceptiva puede disminuir. En este caso, se pueden seguir dos reglas principales:

1. El intervalo recomendado entre la toma de tabletas hormonales es de 4 días; la pausa en la toma de tabletas nunca debe superar los 7 días;
2. La supresión adecuada del eje hipotálamo-hipófisis-ovario se logra con la toma continua de tabletas durante 7 días.

De acuerdo con lo anterior, en la práctica diaria se deben seguir las siguientes recomendaciones:

• Días 1-7

Debe tomarse la última tableta olvidada lo antes posible, incluso si esto implica tomar dos tabletas simultáneamente. Después, continuar tomando las tabletas a la hora habitual. Además, durante los siguientes 7 días debe utilizarse un método anticonceptivo de barrera, por ejemplo, condón. Si en los 7 días anteriores hubo relaciones sexuales, debe considerarse la posibilidad de embarazo. Cuantas más tabletas se hayan olvidado y más cercana sea la fase de toma de tabletas placebo, mayor será el riesgo de embarazo.

• Días 8-14

Debe tomarse la última tableta olvidada lo antes posible, incluso si esto implica tomar dos tabletas simultáneamente. Después, continuar tomando las tabletas a la hora habitual. Si la paciente ha tomado correctamente las tabletas durante los 7 días anteriores al olvido, no es necesario utilizar métodos anticonceptivos adicionales. Si no es así, o si se ha olvidado más de una tableta, se recomienda utilizar métodos anticonceptivos adicionales durante 7 días.

• Días 15-24

El riesgo de disminución de la eficacia aumenta al acercarse al período de toma de tabletas placebo. Sin embargo, si se sigue correctamente el esquema de toma, puede evitarse la disminución de la protección anticonceptiva. Si se sigue una de las opciones siguientes, no será necesario utilizar métodos anticonceptivos adicionales, siempre que se hayan tomado correctamente las tabletas durante los 7 días anteriores al olvido. Si no es así, se recomienda seguir la primera de las opciones siguientes y utilizar métodos anticonceptivos adicionales durante los siguientes 7 días.

1. Debe tomarse la última tableta olvidada lo antes posible, incluso si esto implica tomar dos tabletas simultáneamente. Después, continuar tomando las tabletas a la hora habitual hasta finalizar las tabletas activas. Las 4 tabletas placebo de la última fila deben omitirse. La toma de tabletas del siguiente envase debe comenzar inmediatamente tras tomar la última tableta activa. Es poco probable que comience la hemorragia de privación antes de finalizar todas las tabletas activas del segundo envase, aunque durante la toma pueden presentarse manchados o sangrado intermenstrual.
2. También puede interrumpirse la toma de tabletas activas del envase actual. Luego deben tomarse las tabletas placebo de la última fila durante 4 días, incluyendo los días en que se olvidó la toma; después debe comenzarse la toma del siguiente envase.

Si tras olvidar tomar tabletas no aparece la hemorragia de privación esperada durante la primera pausa normal de tratamiento, es posible que exista un embarazo.

Recomendaciones en caso de trastornos gastrointestinales

En caso de trastornos gastrointestinales graves (por ejemplo, vómitos o diarrea), puede producirse una absorción incompleta del medicamento. En tal caso, deben utilizarse métodos anticonceptivos adicionales. Si los vómitos comienzan dentro de las 3-4 horas posteriores a la toma de la tableta activa, debe tomarse inmediatamente una nueva tableta (de reemplazo). La siguiente tableta, si es posible, debe tomarse dentro de las 24 horas, siguiendo el horario habitual de toma. Si han pasado más de 24 horas, debe aplicarse la recomendación indicada anteriormente en la sección «Vía de administración y dosis», subsección «Qué hacer si se olvida tomar una tableta». Si la paciente no desea modificar su horario de toma, debe tomar una tableta(s) adicional(es) del siguiente envase.

Cómo retrasar la aparición de la hemorragia de privación

Para retrasar la aparición de la hemorragia de privación, debe continuar la toma de tabletas de Difenda del nuevo envase sin tomar las tabletas placebo del envase actual. Si se desea, el período de toma puede prolongarse hasta finalizar las tabletas activas del segundo envase. Durante este tiempo pueden presentarse sangrado intermenstrual o manchado. Normalmente, la toma de Difenda se reanuda tras la toma de las tabletas placebo.

Para desplazar la hemorragia de privación a otro día de la semana, se recomienda acortar el intervalo de toma de tabletas placebo tantos días como se desee. Debe tenerse en cuenta que cuanto más corto sea el intervalo, más frecuentemente se presentará ausencia de hemorragia de privación y aparición de sangrado intermenstrual o manchado durante la toma de tabletas del segundo envase (como ocurre también en caso de retraso de la menstruación o hemorragia de privación).

Información adicional para grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada. Difenda no está indicado después de la menopausia.

Pacientes con insuficiencia hepática. Difenda está contraindicado en mujeres con insuficiencia hepática grave (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Propiedades farmacológicas»).

Pacientes con insuficiencia renal. Difenda está contraindicado en mujeres con insuficiencia renal grave o insuficiencia renal aguda (véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Propiedades farmacológicas»).

Niños

El medicamento está indicado para su uso bajo prescripción médica únicamente tras la aparición de menstruaciones regulares.

Sobredosis

Hasta la fecha no existen datos clínicos sobre sobredosis con las tabletas de Difenda. Según la experiencia general con anticonceptivos orales combinados, en caso de sobredosis pueden presentarse náuseas, vómitos y hemorragia de privación. La hemorragia de privación puede ocurrir incluso en niñas antes de la menarquia si el medicamento se toma accidental o inadvertidamente. No existe antídoto específico; el tratamiento debe ser sintomático.

Reacciones adversas.

Para información sobre reacciones adversas graves en mujeres que utilizan COP, véase también la sección «Precauciones de uso». Las siguientes reacciones adversas se han observado durante el uso del medicamento Difenda (ver tabla 4).

En la tabla 4 se muestran las reacciones adversas según las clases de sistemas y órganos de MedDRA. La frecuencia se indica según datos clínicos. Los términos MedDRA más adecuados se han utilizado para describir reacciones específicas, así como sus sinónimos y estados relacionados.

Tabla 4

Frecuencia de reacciones adversas notificadas durante los estudios clínicos del medicamento Difenda como anticonceptivo oral y para el tratamiento de formas leves de acné, según los términos y clases de sistemas de órganos de MedDRA.

*los sangrados irregulares suelen desaparecer con la continuación del tratamiento.

Descripción de reacciones adversas individuales

En mujeres que han tomado ACO, se ha observado un riesgo aumentado de desarrollar eventos trombóticos y tromboembólicos venosos o arteriales, incluyendo infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, accidente isquémico transitorio (AIT), trombosis venosa y embolia pulmonar (TEP), los cuales se describen con mayor detalle en la sección «Precauciones de uso».

Las siguientes reacciones adversas graves se han observado en mujeres que utilizan ACO y también se han descrito en la sección «Precauciones de uso»:

• trastornos tromboembólicos venosos;
• trastornos tromboembólicos arteriales;
• hipertensión arterial;
• tumores hepáticos;
• desarrollo o empeoramiento de enfermedades cuya relación con el uso de ACO aún no se ha establecido definitivamente: enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa inespecífica, epilepsia, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistémico, herpes gestacional, corea de Sydenham, síndrome hemolítico urémico, ictericia colestásica;
• cloasma;
• trastornos agudos o crónicos de la función hepática, que pueden requerir la interrupción del uso de ACO hasta que los indicadores de función hepática regresen a la normalidad;

La frecuencia de diagnóstico de cáncer de mama es ligeramente mayor entre mujeres que usan ACO. Dado que el cáncer de mama es raro en mujeres menores de 40 años, el aumento en el número de casos diagnosticados de cáncer de mama en mujeres que actualmente usan o recientemente han usado ACO es insignificante en comparación con el riesgo basal general de cáncer de mama. La relación con el uso de ACO es desconocida. Véanse también las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso».

Interacciones

Pueden producirse sangrados intermenstruales y/o una disminución del efecto anticonceptivo debido a la interacción de otros medicamentos (inductores enzimáticos) con los anticonceptivos orales (véase la sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»).

Datos postcomercialización (Advertencias publicadas por el Centro de Evaluación e Investigación de Medicamentos (CDER) de la FDA)

En cinco estudios que compararon el riesgo de desarrollar cáncer de mama entre mujeres que alguna vez han usado (actualmente o en el pasado) ACO y mujeres que nunca han usado ACO, no se encontró asociación entre el uso de ACO y el riesgo de desarrollar cáncer de mama (con estimaciones del efecto entre 0,90 y 1,12).

En tres estudios se comparó el riesgo de desarrollar cáncer de mama entre mujeres que actualmente toman ACO o que lo han tomado recientemente (< 6 meses desde la última toma) y mujeres que nunca han usado ACO. En uno de estos estudios se informó ausencia de asociación entre el riesgo de cáncer de mama y el uso de ACO. Los otros dos estudios encontraron un riesgo relativo aumentado de 1,19 a 1,33 con el uso actual o reciente. Ambos estudios también encontraron un riesgo aumentado de cáncer de mama con el uso prolongado, con un riesgo relativo que varió desde 1,03 con un uso de menos de 1 año hasta aproximadamente 1,4 con un uso superior a 8-10 años.

Notificación de reacciones adversas sospechadas

La notificación de reacciones adversas sospechadas durante el período de vigilancia postcomercialización es muy importante. Permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo de los medicamentos. Los profesionales sanitarios deben informar sobre cualquier reacción adversa sospechada.

Período de validez. 3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

28 comprimidos recubiertos con película (24 comprimidos de color rosa y 4 comprimidos placebo de color blanco) en blíster; 1 blíster junto con una etiqueta con los días de la semana impresa, en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Titular del registro.

Zentiva, k.s.

Domicilio del titular y dirección del lugar de actividad.

Praga-10 Dólní Měcholupy, U kabelovny 130, código postal 10237, República Checa.

Fabricante.

Laboratorios Leon Farma S.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

C/La Vallina s/n, Polígono Industrial Navatejera, Villacilambre, 24193 León, España.

Si aparecen efectos adversos, reacciones adversas o falta de efecto terapéutico, debe informarse a: S.A. «ZENTIVA UCRANIA», Av. Brovarsky, 5 «Y», Kiev, 02002, Ucrania, teléfono/fax +38 044 517-75-00, dirección de correo electrónico [email protected].