Difenda

INSTRUKCJA dotycząca stosowania leku DIFENDA (DIFENDA)

Skład:

substancje czynne: drospirenon; etynilostradiol;

1 tabletka różowego koloru zawiera 0,02 mg etynilostradiolu i 3 mg drospirenonu;

substancje pomocnicze: laktoza monohydrat; skrobia prażelatynizowana; povidon; sodowa sol kroskarbokselulozy; polisorbat 80; stearynian magnezu;

otoczka filmowa: Opatray II Różowy, zawierająca: alkohol polivinylowy, tlenek tytanu (E 171), makrogol, talk, żelazokwas żółty (E 172), żelazokwas czerwony (E 172), żelazokwas czarny (E 172);

1 tabletka placebo białego koloru zawiera:

substancje pomocnicze: laktoza bezwodna, povidon, stearynian magnezu;

otoczka filmowa: Opatray II Biały, zawierający: alkohol polivinylowy, tlenek tytanu (E 171), makrogol, talk.

Postać leku. Tabletka powłokowe.

Główne fizykochemiczne właściwości: tabletki o kształcie okrągłym, dwuwypukłe, pokryte otoczką filmową różowego koloru oraz tabletki o kształcie okrągłym, dwuwypukłe, pokryte otoczką filmową białego koloru (placebo).

Grupa farmakoterapeutyczna.

Hormony gruczołów płciowych i leki stosowane w patologiach układu płciowego. Środki antykoncepcyjne hormonalne do stosowania systemowego. Progesterony i estrogeny, stałe kombinacje. Drospirenon i etynilostradiol. Kod ATC G03A A12.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Indeks Pearl indeksu niepowodzeń antykoncepcyjnych: 0,41 (dwustronny górny 95 % przedział ufności: 0,85).

Ogólny indeks Pearl (niepowodzenia antykoncepcyjne + błędy ze strony pacjentek): 0,80 (dwustronny górny 95 % przedział ufności: 1,30).

Działanie przeciwwapnowe preparatu Difenda opiera się na oddziaływaniu różnych czynników, z których najważniejsze to hamowanie owulacji oraz zmiany w sekrecji szyjki macicy.

W trakcie trójcyklowego badania klinicznego porównującego kombinację drosperononu 3 mg/etynylestradiolu 0,02 mg w trybie 24-dniowym i 21-dniowym, tryb 24-dniowy był związany z większym hamowaniem rozwoju folikuli. Po celowych błędach w dawkowaniu w trzecim cyklu terapii u większości kobiet z trybem 21-dniowym zaobserwowano aktywność jajników, w tym owulację, w porównaniu z kobietami z trybem 24-dniowym. Aktywność jajników powracała do poziomów sprzed rozpoczęcia terapii w cyklu po zakończeniu terapii u 91,8 % kobiet z trybem 24-dniowym.

Preparat Difenda to skojarzony doustny środek antykoncepcyjny zawierający etynylestradiol i progestagen drosperonon. W dawkach terapeutycznych drosperonon wykazuje działanie antyandrogenne i umiarkowane działanie antymineralokortykoidowe. Nie wykazuje on aktywności estrogenowej, glikokortykoidowej ani antyglikokortykoidowej. Dlatego drosperonon ma profil farmakologiczny podobny do naturalnego progesteronu.

Zgodnie z danymi badań klinicznych umiarkowane działanie antymineralokortykoidowe preparatu Difenda prowadzi do umiarkowanego wpływu antymineralokortykoidowego.

Przeprowadzono dwa wieloośrodkowe, podwójne ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badania mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania preparatu Difenda u kobiet z acne vulgaris o średnim nasileniu. Po 6 miesiącach terapii, w porównaniu z placebo, preparat wykazał istotny statystycznie efekt zmniejszenia liczby elementów zapalnych o 15,6 % (49,3 % w porównaniu z 33,7 %), liczby elementów niezapalnych o 18,5 % (40,6 % w porównaniu z 22,1 %) oraz całkowitej liczby zmian skórnych o 16,5 % (44,6 % w porównaniu z 28,1 %). Ponadto większy odsetek pacjentek, tj. 11,8 % (18,6 % w porównaniu z 6,8 %), osiągnął stan „czystej” lub „prawie czystej” skóry, oceniany według skali ISGA (Investigator’s Stated Global Assessment).

Farmakokinetyka.

Drosperonon

Wchłanianie. Drosperonon podany doustnie jest szybko i całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu krwi, wynoszące 38 ng/ml, osiągane jest około 1–2 godziny po jednorazowym doustnym podaniu. Bio dostępność wynosi 76–85 %. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność drosperononu.

Rozkład. Po podaniu doustnym stężenie drosperononu w osoczu krwi maleje ze średniem okresem półtrwania końcowego wynoszącym około 31 godzin. Drosperonon wiąże się z albuminą osocza, nie łącząc się z globuliną wiążącą sterydy płciowe (SHBG) ani globuliną wiążącą kortykosteroidy (CBG). Tylko 3–5 % jego całkowitej ilości w osoczu krwi występuje w formie wolnej. Wzrost SHBG spowodowany etynylestradiolem nie wpływa na wiązanie drosperononu z białkami osocza. Średni objętość rozkładu drosperononu wynosi 3,7±1,2 l/kg.

Metabolizm. Drosperonon jest znacznie metabolizowany po podaniu doustnym. Głównymi metabolitami w osoczu są formy kwasowe drosperononu, powstające w wyniku otwarcia pierścienia laktonowego, oraz 4,5-dihydro-drosperonon-3-siarczan, powstające w wyniku hydratacji z późniejszym sulfatowaniem. Drosperonon jest również podlegany metabolizmowi oksydacyjnemu katalizowanemu przez CYP3A4. In vitro drosperonon może słabo lub umiarkowanie hamować enzymy cytochromu P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 oraz CYP3A4.

Wydalanie. Prędkość klirensu metabolicznego drosperononu z osocza krwi wynosi około 1,5±0,2 ml/min/kg. Drosperonon wydzielany jest w niezmienionej formie tylko w bardzo niewielkich ilościach. Metabolity wydzielane są z moczem i kałem w stosunku od 1,2 do 1,4. Okres półtrwania metabolitów wydzielanych z moczem i kałem wynosi około 40 godzin.

Stan równowagi. W trakcie cyklu stosowania maksymalne stężenie równowagowe drosperononu w osoczu krwi, wynoszące około 70 ng/ml, osiągane jest po 8 dniach stosowania. Stężenia drosperononu w krwi kumulują się 3-krotnie jako skutek stosunku okresu półtrwania końcowego do interwału dawkowania.

Osobne grupy pacjentek

Kobiety z zaburzeniami funkcji nerek. Stężenie równowagowe drosperononu w osoczu krwi u kobiet z niewydolnością nerek lekkiego stopnia nasilenia (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) było porównywalne do wartości u kobiet z normalną funkcją nerek (klirens kreatyniny >80 ml/min). Stężenie drosperononu w osoczu krwi było średnio o 37 % wyższe u kobiet z niewydolnością nerek średniego stopnia nasilenia (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) w porównaniu z kobietami z normalną funkcją nerek. Stosowanie drosperononu wykazało dobrą tolerancję we wszystkich grupach pacjentek. Wykazano, że przyjmowanie drosperononu nie ma klinicznie istotnego wpływu na stężenie potasu w osoczu krwi.

Kobiety z zaburzeniami funkcji wątroby.

W badaniu jednorazowej dawki klirens drosperononu po podaniu doustnym zmniejszał się o około 50 % u osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby w porównaniu z ochotnikami z normalną funkcją wątroby. Stwierdzone odchylenie klirensu drosperononu u osób z umiarkowaną niewydolnością wątroby nie powodowało żadnych wyraźnych różnic w stężeniu potasu w osoczu krwi. Nawet przy obecności cukrzycy i towarzyszącej terapii spironolaktonem (dwa czynniki mogące wywoływać hiperkaliemię) nie zaobserwowano podwyższenia stężenia potasu w osoczu krwi powyżej górnej granicy normy. Dlatego drosperonon jest dobrze tolerowany przez osoby z niewydolnością wątroby lekkiego i umiarkowanego stopnia (klasa B wg klasyfikacji Childa–Pugha).

Grupy etniczne. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce drosperononu ani etynylestradiolu u kobiet japońskich i Europejczyków.

Etynylestradiol

Wchłanianie. Etynylestradiol po podaniu doustnym jest szybko i całkowicie wchłaniany. Maksymalne stężenie w osoczu, wynoszące 33 pg/ml, osiągane jest w ciągu 1–2 godzin po jednorazowym podaniu doustnym. Absolutna biodostępność wynikająca z koniugacji presystemowej i metabolizmu przy pierwszym przejściu przez wątrobę wynosi około 60 %. Jednoczesne spożycie pokarmu zmniejsza biodostępność etynylestradiolu u około 25 % badanych.

Rozkład. Stężenia etynylestradiolu w osoczu zmniejszają się dwufazowo, a faza końcowa charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym około 24 godziny. Etynylestradiol wiąże się silnie, ale niespecyficznie, z albuminami osocza (około 98,5 %) oraz indukuje wzrost stężenia SHBG i CBG w osoczu krwi. Uśredniona objętość rozkładu wynosi około 5 l/kg.

Metabolizm. Etynylestradiol jest znacznie metabolizowany w przewodzie pokarmowym i przy pierwszym przejściu przez wątrobę. Etynylestradiol metabolizowany jest głównie poprzez hydroksylację pierścienia aromatycznego, tworząc szeroki wachlarz metabolitów hydroksylowanych i metylowanych, obecnych w formie wolnej oraz jako koniugaty z glukuronidami i siarczanami. Klirens metaboliczny etynylestradiolu wynosi około 5 ml/min/kg.

In vitro etynylestradiol jest odwracalnym inhibitorem CYP2C19, CYP1A1 i CYP1A2, a także na podstawie mechanizmu działania – inhibitorem CYP3A4/5, CYP2C8 oraz CYP2J2.

Wydalanie. Etynylestradiol prawie nie wydzielany jest w niezmienionej formie. Metabolity etynylestradiolu wydzielane są z moczem i żółcią w stosunku 4:6. Okres półtrwania metabolitów wynosi prawie 1 dobę.

Stan równowagi. Stan równowagi osiągany jest w drugiej połowie cyklu stosowania, kiedy stężenie etynylestradiolu w osoczu krwi wzrasta 2,0–2,3-krotnie.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa.

U zwierząt laboratoryjnych efekty drosperononu i etynylestradiolu były ograniczone do tych związanych z znanym działaniem farmakologicznym. W szczególności badania dotyczące wykrywania toksyczności reprodukcyjnej u zwierząt wykazały obecność gatunkowo specyficznego działania embriotoksycznego i fetotoksycznego. Przy ekspozycji przekraczającej tę występującą u użytkowników preparatu Difenda, u niektórych gatunków zwierząt zaobserwowano wpływ na różnicowanie płciowe. Badania oceny ryzyka ekologicznego wykazały, że etynylestradiol i drosperonon potencjalnie mogą stanowić zagrożenie dla środowiska wodnego (patrz sekcja „Specjalne środki ostrożności”).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Antykoncepcja doustna.

Przeciwwskazania.

Nie należy stosować kombinowanych hormonalnych środków antykoncepcyjnych (KHAK) u pacjentek z dowolnym z poniższych stanów. Jeśli którykolwiek z tych stanów wystąpi po raz pierwszy w czasie stosowania KHAK, należy natychmiast przerwać przyjmowanie leku.

• Obecność lub ryzyko wystąpienia żylnej tromboembolii (VTE):
  • VTE obecnie, w tym w wyniku terapii lekami przeciwkrzepnączymi, lub w wywiadzie (np. zatorowość płucna (PE) lub zakrzepica żył głębokich (DVT));
  • znana dziedziczna lub nabyta skłonność do VTE, taka jak oporność na aktywowany białko C (w tym mutacja czynnika V Leiden), niedobór antytrombiny-III, niedobór białka C, niedobór białka S;
  • duże zabiegi operacyjne wymagające długotrwałej immobilizacji (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”);
  • wysokie ryzyko VTE z powodu obecności wielu czynników ryzyka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).
• Obecność lub ryzyko wystąpienia tętniczej tromboembolii (ATE):
  • obecne lub w wywiadzie ATE (np. zawał mięśnia sercowego) lub obecność objawów prodromalnych (np. dławica piersiowa);
  • udar mózgu obecnie lub w wywiadie, obecność objawów prodromalnych (np. przemijające ataki niedokrwienne (TIA));
  • znana dziedziczna lub nabyta skłonność do ATE, taka jak hiperhomocysteinemia i przeciwciała przeciwko fosfolipidom (przeciwciała przeciwko kardiolipinie, antykoagulant toczeń);
  • migrena z objawami ogniskowymi w wywiadzie;
  • wysokie ryzyko ATE z powodu obecności wielu czynników ryzyka (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”) lub z powodu obecności jednego poważnego czynnika ryzyka, takiego jak:
    • cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi;
    • ciężka nadciśnienie tętnicze;
    • ciężka dyslipoproteinemie.
• Obecne lub w wywiadzie ciężkie choroby wątroby, dopóki parametry funkcji wątroby nie powrócą do normy.
• Obecne lub w wywiadzie raka piersi, który może być wrażliwy na hormony (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, podsekcja „Nowotwory złośliwe”).
• Niewydolność nerek w ciężkim stopniu lub ostra niewydolność nerek.
• Obecne lub w wywiadzie guzy wątroby (łagodne lub złośliwe).
• Znane lub podejrzewane nowotwory złośliwe (np. narządów rozrodczych), które są zależne od hormonów płciowych.
• Niezidentyfikowane pochodzenie krwawienia z pochwy.
• Podwyższona wrażliwość na substancje czynne lub którykolwiek z pozostałych składników leku.
• Difenda jest przeciwwskazana do jednoczesnego stosowania z lekami zawierającymi ombitasvir/paritaprevir/ritonawir i dasabuvir, lub lekami zawierającymi glekaprevir/pibrentasvir lub sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływania”).

Szczególne środki ostrożności.

Ten lek może stanowić zagrożenie dla środowiska (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”). Wszystkie nieużywane leki lub odpady należy usuwać zgodnie z lokalnymi przepisami.

Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływania.

Należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi leku stosowanego równolegle w celu wykrycia potencjalnych interakcji.

• Wpływ innych leków na lek Difenda.

Interakcje są możliwe z lekami indukującymi enzymy mikrosomalne. Może to prowadzić do zwiększenia klirensu hormonów płciowych, co powoduje zmiany w charakterze krwawienia miesięcznego i/lub utratę skuteczności środka antykoncepcyjnego.

Terapia

Indukcja enzymów może być zauważalna już po kilku dniach leczenia. Maksymalna indukcja enzymów występuje zazwyczaj po kilku tygodniach. Po odstawieniu leczenia indukcja enzymów może trwać około 4 tygodni.

Krótkoterminowe leczenie

Kobiety przyjmujące leki indukujące enzymy powinny tymczasowo stosować metodę barierową lub inną metodę antykoncepcji dodatkowo do kombinowanego doustnego środka antykoncepcyjnego (KHAK). Metodę barierową należy stosować przez cały okres leczenia odpowiednim lekiem i przez kolejne 28 dni po jego odstawieniu. Jeśli terapia rozpoczyna się w okresie przyjmowania ostatnich tabletek KHAK z opakowania, należy natychmiast rozpocząć przyjmowanie tabletek z następnego opakowania KHAK bez przerwy między opakowaniami.

Długoterminowe leczenie

Kobietom poddawanym długoterminowej terapii substancjami czynnymi indukującymi enzymy wątrobowe, zaleca się stosowanie metody barierowej lub innej odpowiedniej niehormonalnej metody antykoncepcji.

Poniższe interakcje zostały odnotowane zgodnie z opublikowanymi danymi.

Substancje czynne zwiększające klirens KHAK (obniżenie skuteczności KHAK poprzez indukcję enzymów), np.:

barbiturany, bозентan, karbamazepina, fenytoina, primidon, ryfampicyna; leki stosowane w zakażeniu HIV (rytonawir, nevirapyna i efawirenz); również, możliwe, felbamata, griseofulwina, okskarbazepina, topiramat i roślinne leki zawierające ekstrakt z zielonego migdałka (Hypericum perforatum).

Substancje czynne o niestabilnym wpływie na klirens KHAK

W przypadku jednoczesnego stosowania z KHAK duża liczba kombinacji inhibitorów proteazy HIV i nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, w tym kombinacje z inhibitorami wirusa zapalenia wątroby C (HCV), może zwiększać lub zmniejszać stężenie estrogenów lub progestyn w osoczu. Łączny wpływ takich zmian może być klinicznie istotny w niektórych przypadkach.

Dlatego należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi zastosowania leku stosowanego w leczeniu HIV/HCV w celu wykrycia potencjalnych interakcji i innych zaleceń. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości kobiety powinny dodatkowo stosować metodę barierową antykoncepcji podczas terapii inhibitorami proteazy lub nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy.

Substancje czynne obniżające klirens KHAK (inhibitory enzymów)

Kliniczna istotność potencjalnej interakcji z inhibitorami enzymów pozostaje niejasna.

Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 może zwiększyć stężenia w osoczu estrogenów lub progestyn, lub obu składników.

W badaniu wielokrotnych dawek kombinacji drosperenon (3 mg/dobę)/etyniloestradiol (0,002 mg/dobę) i silnego inhibitora CYP3A4 ketokonazolu, stosowanego jednocześnie przez 10 dni, wartość AUC(0-24h) drosperenonu i etyniloestradiolu wzrosła odpowiednio 2,7 i 1,4 raza.

Etorikoksib w dawkach od 60 do 120 mg/dobę wykazał zwiększenie stężeń etyniloestradiolu w osoczu odpowiednio 1,4–1,6 raza przy jednoczesnym stosowaniu z KHAK zawierającym 0,035 mg etyniloestradiolu.

• Wpływ leku Difenda na inne leki

KHAK mogą wpływać na metabolizm niektórych substancji czynnych. W związku z tym stężenia w osoczu i tkankach mogą wzrosnąć (np. cyklosporyna) lub zmniejszyć się (np. lamotrygina).

Na podstawie badań in vivo u kobiet ochotniczek przyjmujących omeprazol, symwastatynę i midazolam jako markery substratowe, stwierdzono, że klinicznie istotna interakcja drosperenonu w dawce 3 mg z innymi substancjami aktywnymi indukowanymi przez cytochrom P450 jest mało prawdopodobna.

Dane kliniczne wskazują, że etyniloestradiol hamuje klirens substratów CYP1A2, powodując słabe (np. teofylinę) lub umiarkowane (np. tizanidynę) zwiększenie ich stężeń w osoczu.

Interakcje farmakodynamiczne

Podczas badań klinicznych u pacjentów leczonych lekami na wirusowe zapalenie wątroby C (HCV) zawierającymi ombitasvir/paritaprevir/ritonawir i dasabuvir z rybawiryną lub bez niej, zaobserwowano wzrost aminotransferaz (ALT) powyżej 5-krotności górnej granicy normy (UGN). Zjawisko to występowało znacznie częściej u kobiet przyjmujących leki zawierające etyniloestradiol, w tym kombinowane hormonalne środki antykoncepcyjne (KHAK). Ponadto, u pacjentów leczonych glekaprevirem/pibrentaswirem lub sofosbuvirem/velpataswirem/voxilaprevirem obserwowano również wzrost ALT u kobiet przyjmujących leki zawierające etyniloestradiol, takie jak KHAK (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

W związku z tym pacjenci powinni przejść na alternatywną metodę antykoncepcji (np. tylko progesteronową lub niehormonalne metody) przed rozpoczęciem takiego kombinowanego trybu leczenia. Stosowanie leku Difenda można wznowić 2 tygodnie po zakończeniu kombinowanego trybu leczenia.

U pacjentów z normalną funkcją nerek jednoczesne stosowanie drosperenonu i inhibitorów ACE lub niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NSAID) nie wykazało istotnego wpływu na poziom potasu w surowicy. Jednak jednoczesne stosowanie leku Difenda z antagonistami aldosteronu lub diuretykami zatrzymującymi potas nie było badane. W takim przypadku poziom potasu w surowicy należy monitorować w pierwszym cyklu leczenia (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne formy interakcji

Badania laboratoryjne

Stosowanie środków antykoncepcyjnych steroidowych może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych, takich jak biochemiczne parametry funkcji wątroby, tarczycy, nadnerczy i nerek, na stężenie w osoczu białek transportowych, takich jak globulina wiążąca kortykosteroidy, na stężenie frakcji lipidów/lipoprotein w osoczu, na parametry gospodarki węglowodanowej, krzepnięcia i fibrynolizy. Zazwyczaj takie zmiany mieszczą się w granicach normy. Drosperenon zwiększa aktywność reniny i aldosteronu w osoczu, co jest wywołane jego umiarkowaną aktywnością antymineralokortykoidalną.

Szczególne środki ostrożności.

Decyzję o przepisaniu leku Difenda należy podejmować z uwzględnieniem indywidualnych czynników ryzyka danej kobiety, w tym czynników ryzyka wystąpienia ZT, a także ryzyka ZT związanego z przyjmowaniem leku Difenda w porównaniu z innymi CHC (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne środki ostrożności”).

Ostrzeżenie

W przypadku występowania jakichkolwiek stanów lub czynników ryzyka wymienionych poniżej, należy omówić z kobietą celowość stosowania leku Difenda.

W przypadku nasilenia się objawów lub pierwszych objawów jakichkolwiek z wymienionych stanów lub czynników ryzyka, kobietom zaleca się skontaktowanie się z lekarzem oraz ustalenie konieczności przerwania przyjmowania leku Difenda.

W przypadku podejrzenia lub potwierdzenia ZT lub ZA należy przerwać stosowanie CHC. Jeśli rozpoczyna się terapię przeciwkrzepliwą, należy zapewnić alternatywną skuteczną metodę antykoncepcji ze względu na działanie teratogenne leków przeciwkrzepliwych (kumaryny).

• Zaburzenia krążenia

Ryzyko wystąpienia ZT

Stosowanie jakichkolwiek CHC zwiększa ryzyko wystąpienia ZT u kobiet stosujących te leki w porównaniu z kobietami, które ich nie stosują. Leki zawierające lewonorgestrel, norgestymat lub noretynysteryl są związane z niższym ryzykiem ZT. Stosowanie innych leków, takich jak Difenda, może powodować podwojenie ryzyka. Decyzję o stosowaniu leków innych niż te o najniższym ryzyku ZT, należy podejmować dopiero po konsultacji z kobietą. Należy upewnić się, że kobieta rozumie ryzyko ZT związane ze stosowaniem leku Difenda, wpływ posiadanych przez nią czynników ryzyka oraz fakt, że ryzyko ZT jest najwyższe w pierwszym roku stosowania. Według niektórych danych ryzyko ZT może wzrosnąć po wznowieniu stosowania CHC po przerwie trwającej 4 tygodnie lub dłużej.

U 2 na 10 000 kobiet, które nie stosują CHC i nie są w ciąży, rozwija się ZT w ciągu roku. Jednak u każdej poszczególnej kobiety ryzyko może być znacznie wyższe w zależności od obecnych czynników ryzyka (patrz niżej).

Ustalono\1, że u 9–12 kobiet spośród 10 000 kobiet stosujących CHC zawierające drosperynon, rozwija się ZT w ciągu jednego roku. Porównuje się to z wartością 6 przypadków u kobiet stosujących CHC zawierające lewonorgestrel.

W obu przypadkach liczba przypadków ZT w ciągu roku była mniejsza niż zwykle oczekiwana podczas ciąży lub w okresie poporodowym.

ZT może prowadzić do śmiertelnego skutku w 1–2% przypadków.

Liczba przypadków ZT na 10 000 kobiet w ciągu jednego roku

\1 Te wartości oparte są na wszystkich danych epidemiologicznych z uwzględnieniem ryzyka względnego związanego ze stosowaniem różnych CHC w porównaniu ze stosowaniem CHC zawierających lewonorgestrel.

\2 Średnio 5–7 przypadków na 10 000 kobiet-roku, obliczone na podstawie ryzyka względnego stosowania CHC zawierających lewonorgestrel w porównaniu ze stosowaniem CHC u kobiet niebiorących CHC (około 2,3–3,6 przypadku).

Czynniki ryzyka wystąpienia ZT

Ryzyko wystąpienia złożonych zakrzepowo-embolicznych u kobiet stosujących CHC może być znacznie wyższe przy obecności dodatkowych czynników ryzyka, szczególnie wielu (patrz tabela 2).

Stosowanie leku Difenda jest przeciwwskazane u kobiet z wieloma czynnikami ryzyka, które mogą zwiększyć ryzyko wystąpienia zakrzepicy żylnej (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Jeśli kobieta ma więcej niż jeden czynnik ryzyka, wzrost ryzyka może być większy niż suma ryzyk związanych z każdym pojedynczym czynnikiem, dlatego należy wziąć pod uwagę ogólne ryzyko wystąpienia ZT. Jeśli stosunek korzyści do ryzyka jest niekorzystny, nie należy przepisywać CHC (patrzy sekcja „Przeciwwskazania”).

Tabela 2

Czynniki ryzyka wystąpienia ZT

Nie ma jednolitego stanowiska w kwestii możliwego wpływu żylaków i zakrzepowego zapalenia żył na rozwój i postęp choroby zakrzepowo-zatorowej żył.

Należy zwrócić uwagę na zwiększony ryzyko wystąpienia zatorowości zakrzepowej w czasie ciąży, szczególnie w okresie 6 tygodni po porodzie (informacje dotyczące okresu ciąży lub karmienia piersią znajdują się w rozdziale „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Objawy ZTZ (zakrzepica żył głębokich (ZŻG) i zatorowość płucna (ZP))

Należy zalecić kobietom, aby w przypadku wystąpienia poniższych objawów niezwłocznie skontaktować się z lekarzem i poinformować, że stosują KC.

Objawami ZŻG mogą być: jednostronne obrzęki nogi i/lub stopy lub obszaru wzdłuż żyły na nodze; ból lub zwiększona wrażliwość w nodze, które mogą być odczuwane tylko w pozycji stojącej lub podczas chodzenia; uczucie ciepła w dotkniętej nodze; zaczerwienienie lub zmiana koloru skóry na nodze.

Objawami ZP mogą być: nagłe duszności o nieznanej etiologii lub przyspieszone oddychanie; nagły kaszel, czasem z krwią; nagły ból w klatce piersiowej; stan przedobrzękowy lub zawroty głowy; szybkie lub nieregularne bicie serca.

Niektóre z tych objawów (np. duszności, kaszel) są niespecyficzne lub mogą być błędnie interpretowane jako bardziej powszechne lub mniej poważne zjawiska (np. infekcje dróg oddechowych).

Inne objawy okluzji naczyniowej mogą obejmować nagły ból, obrzęk, ostry ból brzucha oraz nieznaczne sinienie kończyny.

Przy okluzji naczyń oka wstępny objaw może być nieostrość widzenia, która nie towarzyszy bólowi i może postępować do utraty wzroku. Czasem utrata wzroku rozwija się niemal natychmiastowo.

Ryzyko wystąpienia ZTZ tętniczych (ZTZT)

Dane badań epidemiologicznych wskazują, że stosowanie dowolnych KC wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia ZTZT (zawał mięśnia sercowego) lub zdarzeń mózgowo-naczyniowych (przemijającego niedokrwienia mózgu (TIA), udaru mózgu). Zdarzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic mogą mieć śmiertelny skutek.

Czynniki ryzyka wystąpienia ZTZT

Podczas stosowania KC ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych tętnic lub zdarzeń mózgowo-naczyniowych wzrasta u kobiet z czynnikami ryzyka (patrz tabela 3). Stosowanie leku Difenda jest przeciwwskazane, jeśli kobieta ma jeden poważny lub wiele czynników ryzyka wystąpienia ZTZT, które mogą zwiększyć ryzyko zakrzepicy tętniczej (patrz rozdział „Przeciwwskazania”). Jeśli kobieta ma więcej niż jeden czynnik ryzyka, wzrost ryzyka może być większy niż suma ryzyk związanych z każdym pojedynczym czynnikiem, dlatego należy wziąć pod uwagę ogólne ryzyko. Jeśli stosunek korzyści do ryzyka jest niekorzystny, nie należy przepisywać KC (patrz rozdział „Przeciwwskazania”).

Tabela 3

Czynniki ryzyka wystąpienia ZTZT

Objawy ZTNE

Należy zalecić kobietom, aby w przypadku wystąpienia poniższych objawów natychmiast skontaktowały się z lekarzem i poinformowały, że przyjmują KC.

Objawy zaburzeń mózgowonaczyniowych mogą obejmować: nagłe zdrętwienie twarzy, osłabienie lub zdrętwienie kończyn, szczególnie jednostronne; nagłe zaburzenia chodu, zawroty głowy, utratę równowagi lub koordynacji; nagłą dezorientację, zaburzenia mowy lub jej zrozumienia; nagłe pogorszenie wzroku w jednym lub obu oczach; nagłe, silne lub długotrwałe bóle głowy bez wyraźnej przyczyny; utratę przytomności lub omdlenia, z drgawkami lub bez nich.

Przejściowy charakter objawów może wskazywać na przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA).

Objawy zawału mięśnia sercowego mogą obejmować: ból, dyskomfort, uczucie ściskania lub ciężkości w klatce piersiowej, ręce lub poniżej mostka; uczucie dyskomfortu promieniujące do pleców, żuchwy, gardła, ręki lub żołądka; uczucie przepełnienia żołądka, zaburzenia trawienia lub duszności; nadmierne pocenie się, nudności, wymioty lub zawroty głowy; nadzwyczajną słabość, niepokój lub duszność; przyspieszone lub nieregularne bicie serca.

Nowotwory złośliwe

Wyniki niektórych badań epidemiologicznych wskazują na dodatkowe zwiększenie ryzyka rozwoju raka szyjki macicy przy długotrwałym stosowaniu KC (> 5 lat), jednak te dane są nadal kontrowersyjne, ponieważ nie ustalono w pełni, w jakim stopniu wyniki badań uwzględniają współistniejące czynniki ryzyka, takie jak zachowanie seksualne czy inne czynniki, np. zakażenie wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV).

Metanaliza oparta na 54 epidemiologicznych badaniach wskazuje na niewielkie zwiększenie względnego ryzyka (WR = 1,24) rozwoju raka piersi u kobiet przyjmujących KC. Zwiększony ryzyko stopniowo znika w ciągu 10 lat po zakończeniu stosowania KC. Ponieważ raka piersi u kobiet poniżej 40 roku życia występuje rzadko, wzrost liczby diagnoz raka piersi u kobiet aktualnie przyjmujących lub niedawno stosujących KC jest niewielki w porównaniu do ogólnego ryzyka raka piersi. Wyniki tych badań nie dostarczają dowodów na istnienie związku przyczynowego. Zwiększone ryzyko może wynikać zarówno z wcześniejszej diagnostyki raka piersi u kobiet przyjmujących KC, jak i z biologicznego działania KC, albo z połączenia obu tych czynników. Zauważono tendencję, że raka piersi wykrywany u kobiet, które kiedykolwiek przyjmowały KC, ma mniej zaawansowany stan kliniczny niż u tych, które nigdy nie stosowały KC.

W pojedynczych przypadkach u kobiet przyjmujących KC obserwowano łagodne, a jeszcze rzadziej – złośliwe guzy wątroby, które w niektórych przypadkach prowadziły do zagrożonego życia krwotoku wewnątrzbrzusznego. W przypadku wystąpienia dolegliwości w postaci silnego bólu w okolicy nadbrzusza, powiększenia wątroby lub objawów krwotoku wewnątrzbrzusznego w trakcie różnicowania diagnozy należy uwzględnić możliwość wystąpienia guza wątroby u kobiet stosujących KC.

Stosowanie KC w wysokich dawkach (50 μg etyniloestradiolu) zmniejsza ryzyko raka endometrium i jajników. Nie ustalono jeszcze, czy te dane odnoszą się również do KC o niskich dawkach.

Rak piersi (ostrzeżenia opublikowane przez Centrum Oceny i Badań Leków (CDER) FDA)

Drospirenon/etyniloestradiol jest przeciwwskazany u kobiet z obecnym lub w wywiadzie rakiem piersi, ponieważ rak piersi może być wrażliwy na działanie hormonów (patrz dział „Przeciwwskazania”).

Badania epidemiologiczne nie wykazały spójnej zależności między stosowaniem kombinowanych doustnych środków antykoncepcyjnych (KC) a ryzykiem raka piersi. Badania nie wskazują na związek między aktualnym lub poprzednim stosowaniem KC a ryzykiem raka piersi. Jednak niektóre badania informują o niewielkim zwiększeniu ryzyka raka piersi u kobiet aktualnie przyjmujących KC lub niedawno je stosujących (< 6 miesięcy od ostatniego przyjęcia) w porównaniu z kobietami, które nigdy nie przyjmowały KC (patrz dział „Efekty niepożądane”).

Inne stany

Składnik progestynowy leku Difenda jest antagonistą aldosteronu o właściwościach zatrzymujących potas. W większości przypadków stosowania nie oczekuje się wzrostu stężenia potasu. W trakcie badań klinicznych u niektórych pacjentek z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek oraz jednoczesnym stosowaniem leków zatrzymujących potas stężenie potasu w surowicy krwi nieznacznie, ale nie istotnie wzrastało podczas stosowania drospirenonu. Dlatego zaleca się kontrolę stężenia potasu podczas pierwszego cyklu leczenia u pacjentek z niewydolnością nerek. Takim pacjentkom zaleca się również przed rozpoczęciem stosowania leku utrzymywanie stężenia potasu w surowicy krwi nie wyższego niż górna granica normy, szczególnie przy jednoczesnym stosowaniu leków zatrzymujących potas (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Kobiety z hipertriglicerydemią lub rodowym wywiadem tego zaburzenia należą do grupy ryzyka rozwoju zapalenia trzustki przy stosowaniu KC.

Chociaż donoszono o niewielkim wzroście ciśnienia tętniczego u wielu kobiet przyjmujących KC, klinicznie istotny wzrost ciśnienia tętniczego obserwuje się rzadko. Natychmiastowe zaprzestanie przyjmowania KC jest konieczne tylko w tych pojedynczych przypadkach. W przypadku długotrwałej nadciśnienia tętniczego lub niemożliwości kontrolowania ciśnienia za pomocą leków przeciwnadciśnieniowych należy zaprzestać stosowania KC u kobiet je przyjmujących. W razie potrzeby stosowanie KC można wznowić po osiągnięciu normotensji za pomocą terapii przeciwnadciśnieniowej.

Donoszono o wystąpieniu lub nasileniu poniższych stanów w okresie ciąży i przy stosowaniu KC, ale ich związek z przyjmowaniem estrogenów/progestyn nie został ostatecznie wyjaśniony: żółtaczka i/lub świąd związany z cholestazą, powstawanie kamieni żółciowych, porfiria, toczeń rumieniowaty układowy, zespół hemolityczno-mocznicowy, chorea Sydenhama, pęcherzyca ciężarnych, utrata słuchu związana z otosklerozą.

Estrogeny egzogenne mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego.

Ostre lub przewlekłe zaburzenia funkcji wątroby mogą wymagać zaprzestania stosowania KC, aż do powrotu wskaźników funkcji wątroby do normy i wykluczenia związku przyczynowego z KC.

W przypadku nawrotu cholestazycznej żółtaczki i/lub świądu związanego z cholestazą, które wcześniej występowały w czasie ciąży lub poprzedniego przyjmowania hormonów płciowych, należy zaprzestać stosowania KC.

Chociaż KC mogą wpływać na oporność na insulinę obwodową i tolerancję glukozy, nie ma danych sugerujących potrzebę zmiany trybu terapii u kobiet z cukrzycą przyjmujących KC o niskich dawkach (< 0,05 mg etyniloestradiolu). Jednak kobiety z cukrzycą powinny być dokładnie monitorowane podczas stosowania KC, szczególnie na początku leczenia.

Przypadki nasilenia depresji endogennej, padaczki, choroby Leśniowskiego-Crohna i wrzodziejącego zapalenia jelita grubego również obserwowano podczas stosowania KC.

Zmniejszony nastrój i depresja są dobrze znanymi efektami niepożądanymi, które mogą wystąpić podczas stosowania środków antykoncepcyjnych hormonalnych (patrz dział „Efekty niepożądane”). Depresja może być stanem ciężkim i jest dobrze znanym czynnikiem ryzyka zachowań samobójczych i samobójstw. Kobiety należy zachęcać do kontaktu z lekarzem w przypadku zmian nastroju i pojawienia się objawów depresji, w tym wkrótce po rozpoczęciu przyjmowania leku.

Czasem może wystąpić chloaza, szczególnie u kobiet z wywiadem chloazy ciężarnych. Kobiety skłonne do występowania chloazy powinny unikać bezpośredniego nasłonecznienia lub napromienienia ultrafioletowego podczas stosowania KC.

Jedna tabletka różowego koloru zawiera 44 mg laktozy, jedna tabletka białego koloru zawiera 22 mg laktozy. W przypadku rzadkich dziedzicznych zaburzeń nietolerancji galaktozy, niedoboru laktazy Lapp lub malabsorpcji glukozy-galaktozy, przy stosowaniu diety bezlaktozowej należy uwzględnić podaną ilość laktozy.

Konsultacje/badanie lekarskie

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem stosowania leku Difenda zaleca się zebranie pełnej anamnezy medycznej (w tym rodzinnej), wykonanie pełnego badania lekarskiego i wykluczenie ciąży. Należy zmierzyć ciśnienie tętnicze i przeprowadzić badanie lekarskie z uwzględnieniem przeciwwskazań (patrz dział „Przeciwwskazania”) i szczególnych wskazówek dotyczących stosowania (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Należy zwrócić uwagę kobiety na informacje dotyczące zakrzepicy żylnej i tętniczej, w tym ryzyko związane ze stosowaniem leku Difenda w porównaniu z ryzykiem przy stosowaniu innych KC, objawy ZTNE i ZTNA, znane czynniki ryzyka oraz działania podejmowane w przypadku podejrzenia zakrzepicy.

Pacjentkom zaleca się uważne przeczytanie ulotki dołączanej do leku i przestrzeganie zawartych w niej zaleceń.

Częstotliwość i charakter wizyt kontrolnych powinny opierać się na obowiązujących standardach praktyki medycznej z uwzględnieniem indywidualnych cech każdej kobiety.

Należy uprzedzić pacjentki, że środki antykoncepcyjne hormonalne nie chronią przed zakażeniem HIV (AIDS) ani żadną inną chorobą przenoszoną drogą płciową.

Obniżona skuteczność

Skuteczność KC może być zmniejszona w przypadku pominięcia przyjęcia tabletki (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”), zaburzeń przewodu pokarmowego (patrz dział „Sposób stosowania i dawki”) lub jednoczesnego stosowania innych leków (patrz dział „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zaburzenia cyklu

Podczas stosowania KC mogą występować nieregularne krwawienia (plamienie lub krwawienia przebijające), szczególnie w pierwszych kilku miesiącach. Jeśli takie krwawienia trwają po trzech cyklach miesięcznych, należy je uznać za poważne.

Jeśli nieregularne wydzieliny krwawe utrzymują się lub pojawiają się po okresie regularnych krwawień, należy rozważyć niesterydowe przyczyny krwawień i przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne, w tym badania mające na celu wykluczenie nowotworów i ciąży. Do działań diagnostycznych może należeć wyczerpanie macicy.

U niektórych kobiet może nie wystąpić krwawienie odstawienie podczas przerwy w przyjmowaniu leku. W przypadku stosowania KC zgodnie z zaleceniami zawartymi w dziale „Sposób stosowania i dawki” ciąża jest mało prawdopodobna. Jednak jeśli KC były stosowane nieregularnie przed brakiem pierwszego krwawienia odstawienie lub jeśli krwawienia odstawienie nie wystąpiły w dwóch cyklach, przed kontynuacją stosowania KC należy wykluczyć ciążę.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Lek jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

W przypadku wystąpienia ciąży podczas stosowania leku Difenda należy natychmiast zaprzestać jego przyjmowania. Wyniki badań epidemiologicznych nie wskazują jednak na zwiększone ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u dzieci matek, które przyjmowały KC przed ciążą, ani na istnienie działania teratogennego przy niezamierzonej dawce KC w czasie ciąży.

Badania na zwierzętach wykazały niepożądane działanie w czasie ciąży i laktacji (patrz dział „Właściwości farmakologiczne”). Na podstawie tych badań na zwierzętach nie można wykluczyć niepożądanych efektów wynikających z działania hormonalnego substancji czynnych. Jednak ogólny doświadczenie stosowania KC w czasie ciąży nie wskazuje na istnienie niepożądanych efektów u ludzi.

Dane dotyczące przyjmowania leku w czasie ciąży są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć wnioski dotyczące negatywnego wpływu leku Difenda na przebieg ciąży, stan zdrowia płodu i noworodka. Do tej pory nie ma odpowiednich danych epidemiologicznych.

Przy wznowieniu stosowania leku Difenda należy wziąć pod uwagę zwiększone ryzyko ZTNE w okresie poporodowym (patrz działy „Sposób stosowania i dawki”, „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Okres karmienia piersią. KC mogą wpływać na karmienie piersią, ponieważ mogą zmniejszać ilość mleka matki oraz zmieniać jego skład. Z tego powodu KC nie zaleca się stosować w czasie karmienia piersią. Niewielkie ilości środków antykoncepcyjnych steroidowych i/lub ich metabolitów mogą przenikać do mleka matki podczas stosowania KC i mogą wpływać na dziecko.

Fertylność. Lek Difenda jest wskazany do zapobiegania ciąży. Informacje dotyczące przywrócenia płodności znajdują się w dziale „Właściwości farmakologiczne”.

Wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn. Nie zgłaszano wpływu na zdolność kierowania pojazdami lub obsługiwania maszyn u kobiet przyjmujących KC.

Sposób stosowania i dawki

Stosować doustnie.

Dawkowanie

Jak stosować lek Difenda

Tabletki należy przyjmować codziennie według kolejności wskazanej na blisterze, w przybliżenie tej samej porze dnia, wypijając w razie potrzeby niewielką ilość płynu. Tabletki należy przyjmować nieprzerwanie. Lek należy przyjmować po 1 tabletce/dobę przez 28 dni z rzędu. Przyjmowanie tabletek z każdej kolejnej paczki należy rozpocząć następnego dnia po zakończeniu poprzedniej paczki. Zwykle krwawienie odstawieniowe zaczyna się 2–3 dnia po rozpoczęciu przyjmowania tabletek placebo (ostatni rząd) i może nie ustać przed rozpoczęciem przyjmowania tabletek z następnej paczki.

Rozpoczęcie stosowania leku Difenda

• Wcześniejsze stosowanie środków hormonalnych (w poprzednim miesiącu) nie miało miejsca

Przyjmowanie tabletek należy rozpocząć w 1. dniu cyklu naturalnego (tj. w 1. dniu krwawienia miesięcznego).

• Przejście z innego COC, pierścienia dopochwowego lub plasterka przeciwdziałającego przez skórę

Zaleca się rozpoczęcie przyjmowania tabletek leku Difenda następnego dnia po przyjęciu ostatniej tabletki hormonalnej poprzedniego COC, ale nie później niż następnego dnia po przerwie w przyjmowaniu tabletek lub po przyjęciu tabletek placebo poprzedniego COC. W przypadku stosowania przeciwdziałającego pierścienia dopochwowego lub plasterka przeciwdziałającego przez skórę należy rozpocząć przyjmowanie leku Difenda w dniu usunięcia środka, ale nie później niż dnia, w którym wymagane jest kolejne zastosowanie tych środków.

• Przejście z metody opartej wyłącznie na stosowaniu progestagenów („minipigułka”, zastrzyki, implanty) lub z wkładki wewnątrzmacicznej z progestagenem

Można rozpocząć przyjmowanie leku Difenda w dowolnym dniu po zaprzestaniu przyjmowania „minipigułki” (w przypadku implantu lub wkładki wewnątrzmacicznej – w dniu ich usunięcia, w przypadku zastrzyku – zamiast następnego zastrzyku). Jednak we wszystkich przypadkach zaleca się dodatkowe stosowanie barierycznej metody antykoncepcji przez pierwsze 7 dni przyjmowania leku.

• Po przerywaniu ciąży w I trymestrze

Można rozpocząć przyjmowanie leku Difenda natychmiast. W takim przypadku nie ma potrzeby stosowania dodatkowych środków antykoncepcji.

• Po porodzie lub przerywaniu ciąży w II trymestrze

Zaleca się rozpoczęcie przyjmowania leku Difenda w dniu 21–28 po porodzie lub przerywaniu ciąży w II trymestrze ciąży. Przy późniejszym rozpoczęciu przyjmowania tabletek zaleca się dodatkowe stosowanie barierycznej metody antykoncepcji przez pierwsze 7 dni przyjmowania tabletek. Jednak jeśli stosunek seksualny już miał miejsce, przed rozpoczęciem stosowania leku należy wykluczyć możliwość ciąży lub odczekać do nadejścia pierwszej miesiączki.

W przypadku karmienia piersią patrz sekcja „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”.

Co zrobić w przypadku pominięcia przyjęcia tabletki

Pominięcie przyjęcia tabletek placebo z ostatniego (4.) rzędu można zignorować. Należy jednak usunąć je z opakowania, aby uniknąć przypadkowego wydłużenia fazy przyjmowania placebo. Poniższe wskazówki dotyczą wyłącznie pominiętych tabletek aktywnych, zawierających substancje czynne.

Jeśli opóźnienie w przyjęciu tabletki nie przekracza 24 godzin, działanie przeciwdziałające nie ulega osłabieniu. Pominiętą tabletę należy przyjąć natychmiast, gdy tylko to zostanie zauważone. Następną tabletkę z tej paczki należy przyjąć w ustalonym czasie.

Jeśli opóźnienie w przyjęciu zapomnianej tabletki przekracza 24 godziny, ochrona antykoncepcyjna może ulec osłabieniu. W takim przypadku można kierować się dwoma podstawowymi zasadami:

1. zalecana przerwa w przyjmowaniu tabletek hormonalnych wynosi 4 dni, przerwa w przyjmowaniu tabletek nie może nigdy przekraczać 7 dni;
2. odpowiednie stłumienie układu podwzgórze-przysadka-jajniki osiąga się przez nieprzerwane przyjmowanie tabletek przez 7 dni.

W związku z tym w codziennym życiu należy kierować się poniższymi zaleceniami:

• Dzień 1–7

Należy przyjąć ostatnią pominiętą tabletę jak najszybciej, nawet jeśli oznacza to przyjęcie dwóch tabletek jednocześnie. Następnie należy kontynuować przyjmowanie tabletek w ustalonym czasie. Ponadto przez następne 7 dni należy stosować barieryczną metodę antykoncepcji, np. prezerwatywę. Jeśli w ciągu poprzednich 7 dni miał miejsce stosunek seksualny, należy wziąć pod uwagę możliwość zajścia w ciążę. Im więcej tabletek pominięto i im bliższy jest okres przyjmowania tabletek placebo, tym większe ryzyko zajścia w ciążę.

• Dzień 8–14

Należy przyjąć ostatnią pominiętą tabletę jak najszybciej, nawet jeśli oznacza to przyjęcie dwóch tabletek jednocześnie. Następnie należy kontynuować przyjmowanie tabletek w ustalonym czasie. O ile kobieta poprawnie przyjmowała tabletki przez 7 dni przed pominięciem, nie ma potrzeby stosowania dodatkowych środków antykoncepcyjnych. Jeśli tak nie było lub pominięto więcej niż jedną tabletę, zaleca się stosowanie dodatkowych metod antykoncepcji przez 7 dni.

• Dzień 15–24

Ryzyko osłabienia skuteczności wzrasta w miarę zbliżania się do okresu przyjmowania tabletek placebo. Jednak przy zachowaniu schematu przyjmowania tabletek można uniknąć osłabienia ochrony antykoncepcyjnej. Jeśli zastosuje się jedną z poniższych opcji, nie będzie konieczności stosowania dodatkowych środków antykoncepcyjnych, pod warunkiem poprawnego przyjmowania tabletek przez 7 dni przed pominięciem. Jeśli tak nie było, zaleca się zastosowanie pierwszej z poniższych opcji i stosowanie dodatkowych środków ostrożności przez następne 7 dni.

1. Należy przyjąć ostatnią pominiętą tabletę jak najszybciej, nawet jeśli oznacza to przyjęcie dwóch tabletek jednocześnie. Następnie należy kontynuować przyjmowanie tabletek w ustalonym czasie do zakończenia przyjmowania tabletek aktywnych. 4 tabletki placebo z ostatniego rzędu należy zignorować. Przyjmowanie tabletek z następnej paczki należy rozpocząć natychmiast po przyjęciu ostatniej tabletki aktywnej. Mało prawdopodobne, aby krwawienie odstawieniowe rozpoczęło się przed zakończeniem przyjmowania wszystkich tabletek aktywnych z drugiej paczki, choć podczas przyjmowania tabletek mogą występować plamienia lub krwawienia przebijające.
2. Można również przerwać przyjmowanie tabletek aktywnych z bieżącej paczki. Następnie należy przyjmować tabletki placebo z ostatniego rzędu przez 4 dni, wliczając dni pominięcia tabletek; przyjmowanie tabletek należy rozpocząć z następnej paczki.

Jeśli po pominięciu przyjęcia tabletki nie wystąpi oczekiwane krwawienie odstawieniowe w pierwszej normalnej przerwie w przyjmowaniu leku, możliwe jest zajście w ciążę.

Zalecenia w przypadku zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego

W przypadku ciężkich zaburzeń ze strony przewodu pokarmowego (np. wymioty lub biegunka) możliwe jest niepełne wchłonięcie leku. W takim przypadku należy stosować dodatkowe środki antykoncepcji. Jeśli wymioty wystąpiły w ciągu 3–4 godzin po przyjęciu tabletki aktywnej, należy jak najszybciej przyjąć nową (zastępczą) tabletę. Następną tabletę, jeśli to możliwe, należy przyjąć w ciągu 24 godzin w ramach normalnego harmonogramu przyjmowania tabletek. Jeśli minęło więcej niż 24 godziny, stosuje się zalecenie podane powyżej w sekcji „Sposób stosowania i dawki”, podpunkt „Co zrobić w przypadku pominięcia przyjęcia tabletki”. Jeśli kobieta nie chce zmieniać harmonogramu przyjmowania tabletek, powinna przyjąć dodatkową(e) tabletę(e) z następnej paczki.

Jak opóźnić wystąpienie krwawienia odstawieniowego

Aby opóźnić wystąpienie krwawienia odstawieniowego, należy kontynuować przyjmowanie tabletek leku Difenda z nowej paczki i nie przyjmować tabletek placebo z bieżącej paczki. Jeśli istnieje taka chęć, okres przyjmowania można przedłużyć aż do zakończenia tabletek aktywnych z drugiej paczki. W tym czasie mogą występować krwawienia przebijające lub plamienia. Zwykle przyjmowanie leku Difenda wznawia się po przyjęciu tabletek placebo.

Aby przesunąć termin wystąpienia krwawienia odstawieniowego na inny dzień tygodnia, zaleca się skrócenie przerwy w przyjmowaniu tabletek placebo o tyle dni, o ile się chce. Należy zaznaczyć, że im krótsza będzie przerwa, tym częściej obserwuje się brak krwawienia odstawieniowego oraz pojawienie się krwawień przebijających lub plamień podczas przyjmowania tabletek z drugiej paczki (tak jak w przypadku opóźnienia wystąpienia menstruacji/krwawienia odstawieniowego).
Dodatkowe informacje dotyczące szczególnych grup pacjentek

Pacjentki w wieku podeszłym. Difenda nie jest wskazany do stosowania po menopauzie.

Pacjentki z niewydolnością wątroby. Difenda jest przeciwwskazany u kobiet z ciężką niewydolnością wątroby (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Pacjentki z niewydolnością nerek. Difenda jest przeciwwskazany u kobiet z ciężką niewydolnością nerek lub ostrą niewydolnością nerek (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Właściwości farmakologiczne”).

Dzieci.

Lek jest wskazany do stosowania tylko po ustaleniu regularnych menstruacji i na pisemne polecenie lekarza.

Przedawkowanie.

Do tej pory nie ma danych z badań klinicznych dotyczących przedawkowania tabletek leku Difenda. Na podstawie ogólnego doświadczenia w stosowaniu połączonych doustnych środków antykoncepcyjnych przy przedawkowaniu może wystąpić nudności, wymioty i krwawienie odstawieniowe. Krwawienie odstawieniowe może wystąpić u dziewcząt nawet przed menarche w przypadku przypadkowego/nieumyślnego zażycia leku. Nie istnieje specyficzny antydotum, leczenie powinno być objawowe.

Niepożądane działania

W przypadku poważnych niepożądanych działań u pacjentek stosujących COC, patrz również punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”. Poniżej wymienione niepożądane działania obserwowane podczas stosowania leku Difenda (patrz tabela 4).

W tabeli 4 przedstawiono niepożądane działania według klas i układów narządów MedDRA. Częstość podano na podstawie danych klinicznych. Do opisu poszczególnych reakcji oraz ich synonimów i stanów powiązanych zastosowano najbardziej odpowiednie terminy MedDRA.

Tabela 4

Częstość niepożądanych działań zgłaszanych podczas badań klinicznych leku Difenda jako doustnego środka antykoncepcyjnego oraz w leczeniu łagodnego trądziku, zgodnie z terminami i klasami układów narządów MedDRA.

*nieregularne krwawienia zazwyczaj ustępują przy kontynuacji terapii.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

U kobiet przyjmujących doustne środki antykoncepcyjne (COC) obserwowano zwiększony ryzyko wystąpienia zjawisk zakrzepowo-zatorowych żylnych lub tętniczych, w tym zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu, przemijającego ataku niedokrwiennego (TIA), zakrzepicy żył i zatoru tętnicy płucnej, które są szczegółowo opisane w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Poniżej wymienione poważne działania niepożądane obserwowano u kobiet stosujących COC, które zostały również opisane w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”:

• zaburzenia zakrzepowo-zatorowe żylne;
• zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnicze;
• nadciśnienie tętnicze;
• guzy wątroby;
• rozwój lub nasilenie chorób, w których związek z przyjmowaniem COC nie został jednoznacznie potwierdzony: choroba Leśniowskiego-Crohna, niespecyficzne zapalenie jelita grubego, epilepsja, mięsak macicy, porfiria, toczeń rumieniowaty układowy, opryszcz ciężarnych, chorea Sydenhama, zespół hemolityczno-mocznicowy, żółtaczka cholestatyczna;
• chloazma;
• ostre lub przewlekłe zaburzenia funkcji wątroby, które mogą wymagać przerwania stosowania COC, aż do powrotu wskaźników funkcji wątroby do normy;

Częstość rozpoznawania raka piersi nieco wzrasta u kobiet stosujących COC. Ponieważ rak piersi u kobiet poniżej 40. roku życia występuje rzadko, wzrost liczby przypadków rozpoznania raka piersi u kobiet aktualnie stosujących lub niedawno stosujących COC jest niewielki w porównaniu do ogólnego ryzyka zachorowania na raka piersi. Związek z przyjmowaniem COC nie jest znany. Zobacz również sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Interakcje

Krwawienia przebijające i/lub zmniejszenie działania antykoncepcyjnego mogą wystąpić w wyniku interakcji innych leków (induktorów enzymów) z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (zobacz sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Dane z okresu po wprowadzeniu na rynek (Ostrzeżenia opublikowane przez Centrum Oceny i Badań Leków (CDER) FDA)

W pięciu badaniach, w których porównywano ryzyko wystąpienia raka piersi u osób, które kiedykolwiek stosowały (obecnie lub w przeszłości) COC, z osobami, które nigdy nie stosowały COC, nie stwierdzono związku między stosowaniem COC a ryzykiem wystąpienia raka piersi (szacunki efektu od 0,90 do 1,12).

W trzech badaniach porównywano ryzyko wystąpienia raka piersi u osób aktualnie stosujących COC lub niedawno stosujących COC (< 6 miesięcy od ostatniego przyjęcia) z osobami, które nigdy nie stosowały COC. W jednym z tych badań stwierdzono brak związku między ryzykiem wystąpienia raka piersi a przyjmowaniem COC. Dwa inne badania wykazały zwiększone ryzyko względne w zakresie 1,19–1,33 przy obecnym lub niedawnym stosowaniu. Oba badania wykazały zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi przy długotrwałym stosowaniu, przy czym ryzyko względne wahalo się od 1,03 przy stosowaniu COC krócej niż 1 rok do około 1,4 przy stosowaniu COC dłużej niż 8–10 lat.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych w okresie po wprowadzeniu na rynek jest bardzo ważne. Umożliwia to ciągłą kontrolę stosunku korzyści do ryzyka w stosowaniu leków. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać podejrzewane działania niepożądane.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie przekraczającej 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

28 tabletów powlekanych, w blisterze (24 tabletki różowe i 4 tabletki placebo białe); 1 blister wraz z naklejką z naniesionymi dniami tygodnia w pudełku tekturowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Wnioskodawca.

Zentiva, k.s.

Miejsce zamieszkania wnioskodawcy oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Praga-10 Dólní Měcholupy, U Kabelovny 130, kod pocztowy 10237, Republika Czeska.

Producent.

Laboratorios León Farma S.A.

Miejsce zamieszkania producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

S/La Valldina s/n, Polígono Industrial Navatejera, Villacilambre, 24193 León, Hiszpania.

W przypadku wystąpienia niepożądanych objawów, działań niepożądanych lub braku działania terapeutycznego należy powiadomić: spółkę z o.o. „ZENTIVA UKRAINA”, 02002, miasto Kijów, prospekt Brovarski 5 „I”, tel./faks +38 044 517-75-00, adres e-mail [email protected].