Difenda

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL FARMACO DIFENDA (DIFENDA)

Composizione:

Principi attivi: drospirenone; etinilestradiolo;

Ogni compressa di colore rosa contiene 0,02 mg di etinilestradiolo e 3 mg di drospirenone;

Eccipienti: lattosio monoidrato; amido pregelatinizzato; povidone; croscarmellosa sodica; polisorbato 80; magnesio stearato;

Rivestimento filmogeno: Opadry II Rosa, contenente: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172);

Ogni compressa placebo di colore bianco contiene:

Eccipienti: lattosio anidro, povidone, magnesio stearato;

Rivestimento filmogeno: Opadry II Bianco, contenente: alcool polivinilico, biossido di titanio (E 171), macrogol, talco.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film di colore rosa e compresse rotonde, biconvesse, rivestite con film di colore bianco (placebo).

Gruppo farmacoterapeutico.

Ormoni delle ghiandole sessuali e farmaci utilizzati nelle patologie dell'apparato genitale. Contraccettivi ormonali per uso sistemico. Progestinici ed estrogeni, combinazioni fisse. Drospirenone ed etinilestradiolo. Codice ATC G03A A12.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Indice Pearl di fallimento contraccettivo: 0,41 (intervallo di confidenza bilaterale superiore al 95%: 0,85).

Indice Pearl complessivo (fallimenti contraccettivi + errori da parte delle pazienti): 0,80 (intervallo di confidenza bilaterale superiore al 95%: 1,30).

L’azione contraccettiva del medicinale Difenda si basa sull’interazione di diversi fattori, tra cui i più importanti sono l’inibizione dell’ovulazione e il cambiamento della secrezione cervicale.

Nel corso di uno studio clinico tri-ciclico di confronto tra la combinazione di drospirenone 3 mg/etinilestradiolo 0,02 mg con regime di 24 giorni e regime di 21 giorni, il regime di 24 giorni si è associato a una maggiore soppressione dello sviluppo dei follicoli. Dopo errori intenzionali nella somministrazione durante il terzo ciclo di trattamento, la maggioranza delle donne con regime di 21 giorni ha mostrato attività ovarica, compresa l’ovulazione, rispetto alle donne con regime di 24 giorni. L’attività ovarica è tornata ai livelli precedenti l’inizio della terapia entro il ciclo successivo al trattamento nel 91,8% delle donne con regime di 24 giorni.

Il medicinale Difenda è un contraccettivo orale combinato contenente etinilestradiolo e il progestinico drospirenone. A dosi terapeutiche, il drospirenone manifesta proprietà antiandrogeniche e moderate proprietà antimineralcorticoidi. Non presenta attività estrogenica, glucocorticoidica né antiglucocorticoidica. Pertanto, il drospirenone ha un profilo farmacologico simile a quello del progesterone naturale.

Secondo i dati degli studi clinici, le moderate proprietà antimineralcorticoidi del medicinale Difenda determinano un effetto antimineralcorticoidi moderato.

Sono stati condotti due studi multicentrici, in doppio cieco, randomizzati, controllati con placebo per valutare l’efficacia e la sicurezza dell’uso del medicinale Difenda in donne con acne vulgaris di grado moderato. Dopo 6 mesi di terapia, rispetto al placebo, il medicinale ha dimostrato un effetto statisticamente significativo con una riduzione del 15,6% (49,3% rispetto al 33,7%) del numero di lesioni infiammatorie, del 18,5% (40,6% rispetto al 22,1%) del numero di lesioni non infiammatorie e del 16,5% (44,6% rispetto al 28,1%) del numero totale di lesioni. Inoltre, una percentuale maggiore di soggetti, pari all’11,8% (18,6% rispetto al 6,8%), ha mostrato una pelle «pulita» o «quasi pulita», valutata secondo la scala ISGA (Investigator’s Stated Global Assessment).

Farmacocinetica.

Drospirenone

Assorbimento. Il drospirenone somministrato per via orale viene rapidamente e completamente assorbito. La concentrazione massima nel plasma, pari a 38 ng/ml, viene raggiunta circa 1-2 ore dopo la somministrazione orale singola. La biodisponibilità è compresa tra il 76% e l’85%. L’assunzione contemporanea di cibo non influenza la biodisponibilità del drospirenone.

Distribuzione. Dopo somministrazione orale, la concentrazione plasmatica di drospirenone diminuisce con un emivita terminale media di circa 31 ore. Il drospirenone si lega all’albumina plasmatica, senza legarsi ai globuli di legame degli steroidi sessuali (SHBG) né al globulina legante i corticosteroidi (CBG). Solo il 3-5% della sua concentrazione totale nel plasma è presente in forma libera. L’aumento di SHBG indotto dall’etinilestradiolo non influenza il legame del drospirenone alle proteine plasmatiche. Il volume medio di distribuzione del drospirenone è di 3,7±1,2 l/kg.

Metabolismo. Il drospirenone è ampiamente metabolizzato dopo somministrazione orale. I principali metaboliti nel plasma sono le forme acide del drospirenone, formate dall’apertura dell’anello lactonico, e il 4,5-diidro-drospirenone-3-solfato, prodotto da idratazione seguita da solfatazione. Il drospirenone è anche soggetto a metabolismo ossidativo catalizzato dal CYP3A4. In vitro, il drospirenone può inibire debolmente o moderatamente gli enzimi del citocromo P450: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4.

Eliminazione. La velocità di clearance metabolica del drospirenone dal plasma è di circa 1,5±0,2 ml/min/kg. Il drospirenone viene eliminato in forma invariata solo in quantità molto ridotte. I metaboliti vengono eliminati con urina e feci in un rapporto da 1,2 a 1,4. L’emivita dei metaboliti eliminati con urina e feci è di circa 40 ore.

Condizione di equilibrio. Durante il ciclo di trattamento, la concentrazione plasmatica massima di equilibrio del drospirenone, pari a circa 70 ng/ml, viene raggiunta dopo 8 giorni di trattamento. I livelli plasmatici di drospirenone si accumulano di 3 volte come conseguenza del rapporto tra emivita terminale e intervallo di somministrazione.

Popolazioni speciali

Donne con alterazioni della funzionalità renale. La concentrazione plasmatica di equilibrio del drospirenone nelle donne con insufficienza renale di grado lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min) è risultata paragonabile a quella delle donne con funzionalità renale normale (clearance della creatinina >80 ml/min). Il livello plasmatico di drospirenone era mediamente del 37% più elevato nelle donne con insufficienza renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-50 ml/min) rispetto alle donne con funzionalità renale normale. L’uso del drospirenone ha dimostrato una buona tollerabilità in tutti i gruppi di pazienti. È stato dimostrato che l’assunzione di drospirenone non ha effetti clinicamente significativi sulla concentrazione plasmatica di potassio.

Donne con alterazioni della funzionalità epatica.

In uno studio sulla somministrazione di dose singola, il clearance del drospirenone dopo somministrazione orale è risultato ridotto di circa il 50% in soggetti con insufficienza epatica moderata rispetto ai volontari con funzionalità epatica normale. La variazione osservata nel clearance del drospirenone nei soggetti con insufficienza epatica moderata non ha determinato differenze evidenti nei livelli plasmatici di potassio. Anche in presenza di diabete mellito e terapia concomitante con spironolattone (due fattori che possono indurre iperkaliemia), non è stata osservata un’aumentata concentrazione plasmatica di potassio superiore al limite superiore della norma. Pertanto, il drospirenone è ben tollerato nei soggetti con insufficienza epatica lieve o moderata (classe B secondo la classificazione di Child-Pugh).

Gruppi etnici. Non sono state osservate differenze clinicamente significative nella farmacocinetica del drospirenone o dell’etinilestradiolo tra donne di nazionalità giapponese ed europee.

Etinilestradiolo

Assorbimento. Dopo somministrazione orale, l’etinilestradiolo viene rapidamente e completamente assorbito. La concentrazione plasmatica massima, pari a 33 pg/ml, viene raggiunta entro 1-2 ore dopo la somministrazione orale singola. La biodisponibilità assoluta, a causa della coniugazione presistemica e del metabolismo al primo passaggio epatico, è di circa il 60%. L’assunzione contemporanea di cibo riduce la biodisponibilità dell’etinilestradiolo in circa il 25% dei soggetti esaminati.

Distribuzione. I livelli plasmatici di etinilestradiolo diminuiscono in modo bifasico, con una fase terminale caratterizzata da un’emivita di circa 24 ore. L’etinilestradiolo si lega fortemente, ma in modo non specifico, all’albumina plasmatica (circa il 98,5%) e induce un aumento della concentrazione di SHBG e CBG nel plasma. Il volume apparente di distribuzione è di circa 5 l/kg.

Metabolismo. L’etinilestradiolo è ampiamente metabolizzato nell’intestino e al primo passaggio epatico. Il metabolismo avviene principalmente tramite idrossilazione dell’anello aromatico, con formazione di un ampio spettro di metaboliti idrossilati e metilati, presenti sia in forma libera che come coniugati con glucuronidi e solfati. Il clearance metabolico dell’etinilestradiolo è di circa 5 ml/min/kg.

In vitro, l’etinilestradiolo è un inibitore reversibile di CYP2C19, CYP1A1 e CYP1A2, nonché, in base al meccanismo d’azione, un inibitore di CYP3A4/5, CYP2C8 e CYP2J2.

Eliminazione. L’etinilestradiolo viene eliminato quasi esclusivamente sotto forma di metaboliti. I metaboliti dell’etinilestradiolo vengono eliminati con urina e bile in un rapporto di 4:6. L’emivita dei metaboliti è di circa 1 giorno.

Condizione di equilibrio. La condizione di equilibrio viene raggiunta nella seconda metà del ciclo di trattamento, quando la concentrazione plasmatica di etinilestradiolo aumenta da 2,0 a 2,3 volte.

Dati preclinici di sicurezza.

Negli animali da laboratorio, gli effetti del drospirenone e dell’etinilestradiolo erano limitati a quelli associati al noto effetto farmacologico. In particolare, gli studi sulla tossicità riproduttiva negli animali hanno evidenziato un effetto embriotossico e fetotossico specie-specifico. Con esposizioni superiori a quelle nei soggetti che utilizzano Difenda, in alcuni animali sono stati osservati effetti sulla differenziazione sessuale. Gli studi di valutazione del rischio ecologico hanno mostrato che l’etinilestradiolo e il drospirenone possono potenzialmente rappresentare un rischio per l’ambiente acquatico (vedi sezione «Misure di sicurezza particolari»).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Contraccezione orale.

Controindicazioni.

I contraccettivi ormonali combinati (COC) non devono essere utilizzati in presenza di una qualsiasi delle seguenti condizioni. Se una qualsiasi di queste condizioni insorge per la prima volta durante l’uso dei COC, il trattamento deve essere interrotto immediatamente.

• Presenza o rischio di tromboembolia venosa (TEV):
  • TEV attuale, ad esempio in corso di terapia anticoagulante, o anamnesi di TEV (ad esempio trombosi venosa profonda (TVP) o embolia polmonare (EP));
  • predisposizione ereditaria o acquisita nota alla TEV, come resistenza alla proteina C attivata (inclusa la mutazione del fattore V di Leiden), carenza di antitrombina-III, carenza di proteina C, carenza di proteina S;
  • interventi chirurgici maggiori con immobilizzazione prolungata (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»);
  • alto rischio di TEV dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).
• Presenza o rischio di tromboembolia arteriosa (TEA):
  • presenza di TEA attuale o anamnesi di TEA (ad esempio infarto miocardico) o sintomi prodromici (ad esempio angina pectoris);
  • alterazioni dell’irrorazione cerebrale attuali o in anamnesi, presenza di sintomi prodromici (ad esempio attacco ischemico transitorio (TIA));
  • predisposizione ereditaria o acquisita nota alla TEA, come iperomocisteinemia e anticorpi antifosfolipidi (anticorpi anti-cardiolipina, anticoagulante lupico);
  • emicrania con sintomi neurologici focali in anamnesi;
  • alto rischio di TEA dovuto alla presenza di più fattori di rischio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego») o alla presenza di un singolo fattore di rischio grave, come:
    • diabete mellito con complicanze vascolari;
    • ipertensione arteriosa grave;
    • dislipoproteinemia grave.
• Presenza attuale o in anamnesi di una grave malattia epatica finché i parametri di funzionalità epatica non tornano entro i limiti normali.
• Presenza attuale o in anamnesi di carcinoma mammario ormono-dipendente (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», sottosezione «Neoplasie maligne»).
• Insufficienza renale grave o insufficienza renale acuta.
• Presenza attuale o in anamnesi di tumori epatici (benigni o maligni).
• Neoplasie maligne note o sospette (ad esempio degli organi riproduttivi) dipendenti dagli ormoni sessuali.
• Emorragia vaginale di etiologia sconosciuta.
• Ipersensibilità ai principi attivi o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• Difenda è controindicato per l’uso concomitante con medicinali contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, o medicinali contenenti glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Misure precauzionali particolari.

Questo medicinale può rappresentare un pericolo per l’ambiente (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»). Qualsiasi medicinale non utilizzato o rifiuti derivati devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

È necessario consultare le informazioni relative al medicinale utilizzato in concomitanza per identificare eventuali interazioni potenziali.

• Influenza di altri medicinali su Difenda.

Sono possibili interazioni con medicinali che inducono gli enzimi microsomiali. Ciò può portare ad un aumento del clearance degli ormoni sessuali, causando alterazioni del sanguinamento mestruale e/o perdita dell’efficacia contraccettiva.

Terapia

L’induzione enzimatica può manifestarsi dopo alcuni giorni di trattamento. L’induzione massima degli enzimi si verifica generalmente dopo alcune settimane. Dopo l’interruzione del trattamento, l’induzione enzimatica può persistere per circa 4 settimane.

Terapia a breve termine

Le donne che assumono medicinali in grado di indurre enzimi devono temporaneamente utilizzare un metodo barriera o un altro metodo contraccettivo in aggiunta al contraccettivo orale combinato (COC). Il metodo barriera deve essere utilizzato per tutta la durata del trattamento con il medicinale induttore e per ulteriori 28 giorni dopo la sua interruzione. Se il trattamento inizia durante l’assunzione delle ultime compresse del COC nel blister, il trattamento con il COC del blister successivo deve essere iniziato immediatamente dopo il precedente, senza l’intervallo abituale senza compresse.

Terapia a lungo termine

Alle donne sottoposte a terapia a lungo termine con sostanze attive che inducono gli enzimi epatici si raccomanda un metodo contraccettivo barriera o un altro metodo contraccettivo non ormonale adeguato.

Le seguenti interazioni sono state riportate in base a dati pubblicati.

Sostanze attive che aumentano il clearance dei COC (riduzione dell’efficacia dei COC per induzione enzimatica), ad esempio:

barbiturici, bosentan, carbamazepina, fenitoina, primidone, rifampicina; medicinali utilizzati nel trattamento dell’infezione da HIV (ritonavir, nevirapina ed efavirenz); inoltre, possibilmente felbamato, griseofulvina, osscarbazepina, topiramato e medicinali vegetali contenenti estratto di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Sostanze attive con effetto variabile sul clearance dei COC

L’uso concomitante di COC con numerose combinazioni di inibitori della proteasi HIV e inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa, comprese combinazioni con inibitori del virus dell’epatite C (HCV), può aumentare o ridurre la concentrazione plasmatica di estrogeni o progestinici. L’effetto complessivo di tali variazioni può essere clinicamente rilevante in alcuni casi.

Pertanto, per identificare potenziali interazioni e ulteriori raccomandazioni, è necessario consultare le informazioni relative all’uso medico del medicinale per il trattamento di HIV/HCV assunto contemporaneamente. In caso di dubbi, le donne devono utilizzare un metodo contraccettivo barriera aggiuntivo durante la terapia con inibitori della proteasi o inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

Sostanze attive che riducono il clearance dei COC (inibitori enzimatici)

Il significato clinico di una potenziale interazione con inibitori enzimatici rimane incerto.

L’uso concomitante di forti inibitori del CYP3A4 può aumentare le concentrazioni plasmatiche di estrogeni o progestinici, o di entrambi i componenti.

In uno studio con dosi multiple della combinazione drospirenone (3 mg/giorno)/etinilestradiolo (0,002 mg/giorno) e del forte inibitore del CYP3A4 chetoconazolo, somministrato concomitantemente per 10 giorni, l’AUC(0-24h) del drospirenone e dell’etinilestradiolo è aumentata rispettivamente di 2,7 e 1,4 volte.

L’etoricoxib alle dosi di 60-120 mg/giorno ha mostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di etinilestradiolo di 1,4-1,6 volte rispettivamente, quando somministrato concomitantemente con un COC contenente 0,035 mg di etinilestradiolo.

• Influenza del medicinale Difenda su altri medicinali

I COC possono influenzare il metabolismo di alcune sostanze attive. Di conseguenza, le concentrazioni plasmatiche e tissutali possono aumentare (ad esempio ciclosporina) o diminuire (ad esempio lamotrigina).

Sulla base di studi di interazione in vivo in donne volontarie che assumevano omeprazolo, simvastatina e midazolam come substrati marcatore, si è stabilito che un’interazione clinicamente significativa del drospirenone alla dose di 3 mg con altre sostanze attive metabolizzate dal citocromo P450 è improbabile.

Dati clinici indicano che l’etinilestradiolo inibisce il clearance dei substrati del CYP1A2, causando un lieve (ad esempio teofillina) o moderato (ad esempio tizanidina) aumento delle loro concentrazioni plasmatiche.

Interazioni farmacodinamiche

Durante studi clinici condotti su pazienti in trattamento con medicinali per l’epatite virale C (HCV) contenenti ombitasvir/paritaprevir/ritonavir e dasabuvir, con o senza ribavirina, è stato osservato un aumento delle transaminasi (ALT) superiore a 5 volte il limite superiore della norma (LSN). Tale evento si è verificato con maggiore frequenza nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, in particolare i contraccettivi ormonali combinati (COC). Inoltre, anche nei pazienti trattati con glecaprevir/pibrentasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir, si è osservato un aumento delle ALT nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC (vedi sezione «Controindicazioni»).

Pertanto, i pazienti devono passare a un metodo contraccettivo alternativo (ad esempio contraccezione solo a base di progestinici o metodi non ormonali) prima di iniziare tale regime terapeutico combinato. L’uso del medicinale Difenda può essere ripreso 2 settimane dopo la fine del regime terapeutico combinato.

In pazienti con funzionalità renale normale, l’uso concomitante di drospirenone e inibitori dell’ACE o farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non ha mostrato un effetto significativo sui livelli di potassio nel siero. Tuttavia, l’uso concomitante di Difenda con antagonisti dell’aldosterone o diuretici risparmiatori di potassio non è stato studiato. In questo caso, il livello di potassio nel siero deve essere monitorato durante il primo ciclo di trattamento (vedi anche sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Altre forme di interazione

Analisi di laboratorio

L’uso di steroidi contraccettivi può influenzare i risultati di alcuni esami di laboratorio, come i parametri biochimici della funzione epatica, tiroidea, surrenalica e renale, la concentrazione nel plasma di proteine trasportatrici come la globulina legante i corticosteroidi, la concentrazione nel plasma delle frazioni lipidiche/lipoproteiche, i parametri del metabolismo dei carboidrati, della coagulazione e della fibrinolisi. Tali alterazioni sono generalmente entro i limiti normali. Il drospirenone aumenta l’attività del renina e dell’aldosterone nel plasma, indotta dalla sua attività antimineralecorticosteroidea moderata.

Caratteristiche particolari di impiego.

La decisione di prescrivere il medicinale Difenda deve essere presa tenendo conto dei singoli fattori di rischio presenti nella donna, compresi i fattori di rischio per lo sviluppo di TVP, nonché del rischio di TVP associato all’assunzione di Difenda, rispetto ad altri CCO (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego»).

Avvertenza

In presenza di qualsiasi condizione o fattore di rischio indicati di seguito, è necessario discutere con la donna l’opportunità dell’uso di Difenda.

In caso di peggioramento o di comparsa dei primi segni di una qualsiasi delle condizioni o fattori di rischio indicati, si raccomanda alle donne di consultare il medico e di valutare la necessità di interrompere l’assunzione di Difenda.

In caso di sospetta o confermata TVP o TIA, l’uso di CCO deve essere interrotto. Se è iniziata una terapia anticoagulante, si deve garantire un’alternativa contraccettiva adeguata a causa dell’effetto teratogeno degli anticoagulanti (cumarine).

• Disturbi circolatori

Rischio di sviluppo di TVP

L’uso di qualsiasi CCO aumenta il rischio di sviluppare TVP nelle donne che li assumono, rispetto a quelle che non li assumono. I medicinali contenenti levonorgestrel, norgestimato o noretisterone sono associati a un rischio inferiore di TVP. L’uso di altri medicinali, come Difenda, può determinare un raddoppio del rischio. La decisione di usare medicinali diversi da quelli con il rischio più basso di TVP deve essere presa solo dopo averne discusso con la donna. È necessario assicurarsi che la donna comprenda il rischio di TVP associato all’uso di Difenda, l’entità dell’influenza dei fattori di rischio presenti e il fatto che il rischio di TVP è massimo durante il primo anno di trattamento. Secondo alcuni dati, il rischio di TVP può aumentare quando si riprende l’uso di CCO dopo un’interruzione di 4 settimane o più.

In 2 su 10.000 donne che non assumono CCO e non sono in stato di gravidanza si sviluppa una TVP nell’arco di un anno. Tuttavia, per ogni singola donna, il rischio può essere significativamente più elevato a seconda dei fattori di rischio presenti (vedi sotto).

È stato stabilito1 che su 10.000 donne che assumono CCO contenenti drospirenone, tra 9 e 12 svilupperanno una TVP nell’arco di un anno. Questo valore si confronta con un tasso di 62 nelle donne che assumono CCO contenenti levonorgestrel.

In entrambi i casi, il numero di casi di TVP all’anno è stato inferiore rispetto a quanto generalmente previsto durante la gravidanza o nel periodo post-parto.

La TVP può causare esiti letali nel 1-2% dei casi.

Numero di casi di TVP ogni 10.000 donne in un anno

1 Questi dati si basano su tutti i dati degli studi epidemiologici, tenendo conto dei rischi relativi associati all’assunzione di diversi CCO, rispetto all’uso di CCO contenenti levonorgestrel.

2 In media 5-7 casi ogni 10.000 donne-anno, basati sul calcolo del rischio relativo dell’uso di CCO contenenti levonorgestrel, rispetto a donne che non assumono CCO (circa 2,3-3,6 casi).

Fattori di rischio per lo sviluppo di TVP

Il rischio di complicanze tromboemboliche venose nelle donne che assumono CCO può essere significativamente più elevato in presenza di ulteriori fattori di rischio, specialmente se multipli (vedi tabella 2).

L’uso del medicinale Difenda è controindicato nelle donne con multipli fattori di rischio che possono aumentare il rischio di trombosi venosa (vedi sezione «Controindicazioni»). Se una donna ha più di un fattore di rischio, l’aumento del rischio può essere maggiore della somma dei rischi associati a ciascun fattore singolarmente; pertanto, deve essere considerato il rischio complessivo di sviluppare TVP. Se il rapporto beneficio/rischio è sfavorevole, non si devono prescrivere CCO (vedi sezione «Controindicazioni»).

Tabella 2

Fattori di rischio per lo sviluppo di TVP

Non esiste un consenso univoco riguardo al possibile impatto della varicosi e della tromboflebite superficiale sullo sviluppo e il progresso del tromboembolismo venoso.

È necessario prestare attenzione al rischio aumentato di tromboembolia durante la gravidanza, specialmente nei 6 settimane successive al parto (per informazioni riguardanti il periodo di gravidanza o allattamento vedere il paragrafo «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Sintomi di TVP (trombosi venosa profonda (TVP) e embolia polmonare (EP))

Alle donne deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico e di informarlo che stanno assumendo un CCO qualora dovessero manifestarsi i sintomi descritti di seguito.

I sintomi di TVP possono includere: gonfiore unilaterale della gamba e/o del piede o lungo una vena della gamba; dolore o ipersensibilità nella gamba, che può manifestarsi solo in posizione eretta o durante la deambulazione; sensazione di calore nella gamba interessata; arrossamento o cambiamento del colore della cute della gamba.

I sintomi di EP possono includere: insorgenza improvvisa di dispnea di origine sconosciuta o accelerazione del respiro; tosse improvvisa, eventualmente con emissione di sangue; dolore improvviso al torace; stato pre-sincopale o vertigini; battito cardiaco rapido o irregolare.

Alcuni di questi sintomi (ad esempio, dispnea, tosse) sono aspecifici o possono essere interpretati erroneamente come condizioni più comuni o meno gravi (ad esempio, infezioni delle vie respiratorie).

Altri segni di occlusione vascolare possono includere dolore improvviso, gonfiore, addome acuto e lieve cianosi di un arto.

Nell’occlusione dei vasi oculari, il sintomo iniziale può essere una riduzione dell’acuità visiva asintomatica, che può progredire fino alla perdita della vista. Talvolta la perdita visiva si sviluppa quasi istantaneamente.

Rischio di sviluppare eventi tromboembolici arteriosi (ATE)

Secondo i dati degli studi epidemiologici, l’uso di qualsiasi CCO è associato a un aumento del rischio di ATE (infarto del miocardio) o eventi cerebrovascolari (accidente ischemico transitorio (TIA), ictus). Gli eventi tromboembolici arteriosi possono avere esito fatale.

Fattori di rischio per lo sviluppo di ATE

Durante l’uso di un CCO, il rischio di complicanze tromboemboliche arteriose o di eventi cerebrovascolari aumenta nelle donne con fattori di rischio (vedere Tabella 3). L’uso del medicinale Difenda è controindicato se la donna presenta un singolo fattore di rischio grave o multipli fattori di rischio per lo sviluppo di ATE che possono aumentare il rischio di trombosi arteriosa (vedere paragrafo «Controindicazioni»). Se una donna presenta più di un fattore di rischio, l’aumento del rischio può essere maggiore della somma dei rischi associati a ciascun singolo fattore, pertanto deve essere considerato il rischio complessivo. Se il rapporto rischio/beneficio è sfavorevole, non deve essere prescritto un CCO (vedere paragrafo «Controindicazioni»).

Tabella 3

Fattori di rischio per lo sviluppo di ATE

Sintomi di TEA

Alle donne si raccomanda di rivolgersi immediatamente al medico e di informarlo sul fatto che stanno assumendo un CC se dovessero manifestarsi i sintomi elencati di seguito.

I sintomi di un disturbo cerebrovascolare possono essere: intorpidimento improvviso del viso, debolezza o intorpidimento degli arti, specialmente se unilaterale; disturbo improvviso della deambulazione, vertigini, perdita dell'equilibrio o della coordinazione; confusione mentale improvvisa, disturbi del linguaggio o della comprensione; peggioramento improvviso della vista in uno o entrambi gli occhi; cefalea improvvisa, intensa o prolungata senza causa definita; perdita di coscienza o svenimento con o senza convulsioni.

Il carattere transitorio dei sintomi può indicare un AIT.

I sintomi di infarto miocardico possono essere: dolore, disagio, sensazione di costrizione o pesantezza nel torace, nelle braccia o sotto lo sterno; sensazione di disagio che si irradia verso la schiena, la mascella, la gola, le braccia, lo stomaco; sensazione di pienezza gastrica, disturbi digestivi o dispnea; sudorazione intensa, nausea, vomito o vertigini; debolezza estrema, ansia o dispnea; battito cardiaco rapido o irregolare.

Neoplasie maligne

I risultati di alcuni studi epidemiologici indicano un aumento aggiuntivo del rischio di cancro alla cervice uterina con l'uso prolungato di COC (> 5 anni), tuttavia questa affermazione rimane controversa poiché non è ancora chiaro in che misura i risultati degli studi tengano conto di fattori di rischio concomitanti, come il comportamento sessuale, e di altri fattori, come l'infezione da papillomavirus umano.

Una meta-analisi basata su 54 studi epidemiologici indica un lieve aumento del rischio relativo (RR = 1,24) di sviluppare cancro al seno nelle donne che assumono COC. Questo rischio aumentato diminuisce gradualmente entro 10 anni dalla cessazione dell'uso di COC. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne di età inferiore ai 40 anni, l'aumento del numero di casi diagnosticati nelle donne che attualmente assumono o hanno recentemente assunto COC è trascurabile rispetto al rischio generale di cancro al seno. I risultati di questi studi non forniscono prove di un rapporto causale. L'aumento del rischio potrebbe essere dovuto sia a una diagnosi più precoce del cancro al seno nelle donne che assumono COC, sia all'azione biologica dei COC o a una combinazione di entrambi i fattori. È stata osservata una tendenza per cui il cancro al seno diagnosticato nelle donne che hanno mai assunto COC è clinicamente meno aggressivo rispetto a quello diagnosticato nelle donne che non hanno mai assunto COC.

In casi isolati, nelle donne che assumono COC sono state osservate tumefazioni epatiche benigni e, ancor più raramente, maligne, che in singoli casi hanno portato a emorragia intraperitoneale potenzialmente letale. In caso di lamentele di dolore intenso nell'area epigastrica, ingrandimento del fegato o segni di emorragia intraperitoneale, nella diagnosi differenziale si deve considerare la possibilità di una neoplasia epatica associata all'uso di COC.

L'uso di COC ad alte dosi (50 mcg di etinilestradiolo) riduce il rischio di cancro dell'endometrio e delle ovaie. Resta da confermare se questi dati siano applicabili anche ai COC a basso dosaggio.

Cancro al seno (avvertenze pubblicate dal Centro per la Valutazione e la Ricerca sui Farmaci (CDER) della FDA)

Drospirenone/etinilestradiolo è controindicato nelle donne con cancro al seno attuale o anamnestico, poiché il cancro al seno può essere ormono-dipendente (vedi sezione «Controindicazioni»).

Gli studi epidemiologici non hanno evidenziato un legame costante tra l'uso di contraccettivi orali combinati (COC) e il rischio di cancro al seno. Gli studi non mostrano alcun legame tra l'uso attuale o passato di COC e il rischio di cancro al seno. Tuttavia, alcuni studi riportano un lieve aumento del rischio di cancro al seno tra coloro che attualmente assumono o hanno recentemente assunto COC (< 6 mesi dall'ultima assunzione), rispetto a coloro che non hanno mai assunto COC (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Altre condizioni

Il componente progestinico del farmaco Difenda è un antagonista dell'aldosterone con proprietà di risparmio del potassio. Nella maggior parte dei casi, durante l'uso non ci si aspetta un aumento dei livelli di potassio. Negli studi clinici, in alcuni pazienti con insufficienza renale lieve o moderata e in concomitanza con farmaci risparmiatori di potassio, si è osservato un lieve aumento, ma non clinicamente significativo, dei livelli sierici di potassio durante l'assunzione di drospirenone. Pertanto, si raccomanda il controllo dei livelli di potassio durante il primo ciclo di trattamento nelle pazienti con insufficienza renale. A tali pazienti si raccomanda inoltre di mantenere i livelli di potassio sierico entro i limiti superiori della norma prima di iniziare il trattamento, specialmente in caso di assunzione concomitante di farmaci risparmiatori di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Le donne con ipertrigliceridemia o con anamnesi familiare di tale disturbo costituiscono un gruppo a rischio per lo sviluppo di pancreatite durante l'uso di COC.

Sebbene sia stato riportato un lieve aumento della pressione arteriosa in molte donne che assumono COC, un aumento clinicamente significativo della pressione arteriosa si verifica solo in casi isolati. L'interruzione immediata dell'assunzione di COC è necessaria solo in questi casi isolati. In caso di ipertensione arteriosa prolungata o impossibilità di controllare i valori pressori con farmaci antiipertensivi, le donne che assumono COC devono interromperne l'uso. Se necessario, l'uso di COC può essere ripreso dopo il raggiungimento della normotensione con terapia antiipertensiva.

È stato riportato il verificarsi o l'aggravamento delle seguenti condizioni durante la gravidanza e l'uso di COC, ma il loro legame con l'uso di estrogeni/progestinici non è definitivamente chiarito: ittero e/o prurito associato a colestasi, formazione di calcoli biliari, porfiria, lupus eritematoso sistemico, sindrome emolitico-uremica, corea di Sydenham, herpes gestazionale, perdita dell'udito associata a otosclerosi.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema ereditario o acquisito.

Disturbi acuti o cronici della funzionalità epatica possono richiedere l'interruzione dell'uso di COC fino al ritorno dei parametri epatici alla norma e all'esclusione di un legame causale con i COC.

L'uso di COC deve essere interrotto in caso di ricorrenza di ittero colestasico e/o prurito associato a colestasi, precedentemente insorti durante la gravidanza o con precedenti ormoni sessuali.

Sebbene i COC possano influenzare la resistenza insulinica periferica e la tolleranza al glucosio, non vi sono dati che indichino la necessità di modificare la terapia nelle donne diabetiche che assumono COC a basso dosaggio (< 0,05 mg di etinilestradiolo). Tuttavia, le donne affette da diabete devono essere attentamente monitorate durante l'assunzione di COC, specialmente all'inizio del trattamento.

Sono stati osservati anche episodi di peggioramento della depressione endogena, epilessia, morbo di Crohn e colite ulcerosa durante l'uso di COC.

Depressione dell'umore e depressione sono effetti indesiderati ben noti che possono manifestarsi durante l'uso di contraccettivi ormonali (vedi sezione «Effetti indesiderati»). La depressione può essere una condizione grave ed è un fattore di rischio ben noto per comportamenti suicidari e suicidio. Alle donne si raccomanda di consultare il medico in caso di cambiamenti dell'umore e di comparsa di sintomi depressivi, anche subito dopo l'inizio dell'assunzione.

Talvolta può manifestarsi melasma, specialmente nelle donne con anamnesi di melasma gravidico. Le donne predisposte al melasma devono evitare l'esposizione diretta ai raggi solari o alle radiazioni ultraviolette durante l'assunzione di COC.

Una compressa rosa del farmaco contiene 44 mg di lattosio, una compressa bianca contiene 22 mg di lattosio. In caso di rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di lattasi di Lapp o malassorbimento glucosio-galattosio, o in caso di dieta priva di lattosio, si deve tenere conto della quantità indicata di lattosio.

Consultazioni/esami medici

Prima di iniziare o riprendere l'assunzione del farmaco Difenda, si raccomanda di raccogliere un'anamnesi medica completa (inclusa l'anamnesi familiare), effettuare un esame medico completo ed escludere una gravidanza. È necessario misurare la pressione arteriosa ed effettuare un esame medico, tenendo conto delle controindicazioni (vedi sezione «Controindicazioni») e delle precauzioni d'uso (vedi sezione «Precauzioni d'uso»). Si deve informare la donna riguardo alle informazioni sul tromboembolismo venoso e arterioso, compreso il rischio associato all'uso del farmaco Difenda rispetto ad altri CC, ai sintomi di TVP e TEA, ai noti fattori di rischio e alle azioni da intraprendere in caso di sospetto tromboembolismo.

Si raccomanda alle pazienti di leggere attentamente il foglio illustrativo del medicinale e di seguire le raccomandazioni in esso contenute.

La frequenza e la natura dei controlli devono basarsi sulle norme vigenti nella pratica medica, tenendo conto delle caratteristiche individuali di ogni donna.

Le pazienti devono essere avvertite che i contraccettivi ormonali non proteggono dall'infezione da HIV (AIDS) o da altre malattie sessualmente trasmissibili.

Riduzione dell'efficacia

L'efficacia dei COC può ridursi in caso di omissione della compressa (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»), disturbi gastrointestinali (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») o assunzione concomitante di altri farmaci (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Disturbi del ciclo

Durante l'assunzione di COC possono verificarsi emorragie irregolari (spotting o emorragie di rottura), specialmente nei primi mesi. Se tali emorragie persistono dopo tre cicli mestruali, devono essere considerate serie.

Se le perdite ematiche irregolari persistono o compaiono dopo un periodo di emorragie regolari, si devono considerare cause emorragiche non ormonali e si devono effettuare opportune indagini diagnostiche, compresa un'indagine per escludere neoplasie e gravidanza. Tra le indagini diagnostiche può essere incluso il curettage.

In alcune donne potrebbe non verificarsi l'emorragia da sospensione durante l'interruzione dell'assunzione del farmaco. Se i COC sono assunti correttamente secondo le istruzioni della sezione «Modalità di somministrazione e posologia», la gravidanza è improbabile. Tuttavia, se l'assunzione di COC non è stata regolare e manca la prima emorragia da sospensione, o se mancano le emorragie da sospensione per due cicli consecutivi, prima di continuare l'uso di COC è necessario escludere una gravidanza.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Il farmaco è controindicato durante la gravidanza.

In caso di insorgenza di gravidanza durante l'assunzione del farmaco Difenda, l'assunzione deve essere interrotta immediatamente. Tuttavia, i risultati degli studi epidemiologici non indicano un aumento del rischio di malformazioni congenite nei figli di madri che hanno assunto COC prima della gravidanza, né un'azione teratogena in caso di assunzione non intenzionale di COC durante la gravidanza.

Gli studi sugli animali hanno mostrato effetti indesiderati durante la gravidanza e l'allattamento (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»). Sulla base di questi studi sugli animali, non si possono escludere effetti indesiderati dovuti all'azione ormonale delle sostanze attive. Tuttavia, l'esperienza generale di uso di COC durante la gravidanza non indica un effetto indesiderato nell'uomo.

I dati disponibili sull'assunzione del farmaco durante la gravidanza sono troppo limitati per trarre conclusioni sull'eventuale effetto negativo di Difenda sul corso della gravidanza, sulla salute del feto e del neonato. Finora non esistono dati epidemiologici adeguati.

Quando si riprende l'uso del farmaco Difenda, si deve considerare l'aumentato rischio di TVP nel periodo postpartum (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Precauzioni d'uso»).

Periodo di allattamento. I COC possono influenzare l'allattamento, poiché possono ridurre la quantità di latte materno e alterarne la composizione. Per questo motivo, l'assunzione di COC non è raccomandata durante l'allattamento. Piccole quantità di steroidi contraccettivi e/o dei loro metaboliti possono passare nel latte materno durante l'uso di COC e potrebbero influire sul bambino.

Fertilità. Il farmaco Difenda è indicato per la prevenzione della gravidanza. Per informazioni sul recupero della fertilità, vedere la sezione «Proprietà farmacologiche».

Capacità di influenza sulla capacità di guidare veicoli o sull'uso di macchinari.

Non sono stati effettuati studi sull'influenza sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. Non sono stati riportati effetti sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari nelle donne che assumono COC.

Modo di somministrazione e dosaggio

Somministrare per via orale.

Dosaggio

Come assumere il medicinale Difenda

Le compresse devono essere assunte quotidianamente seguendo l'ordine indicato sulla confezione, più o meno alla stessa ora, eventualmente accompagnate da una piccola quantità di liquido. Le compresse devono essere assunte in modo continuativo. Il medicinale deve essere assunto con un dosaggio di 1 compressa al giorno per 28 giorni consecutivi. L'assunzione delle compresse della confezione successiva deve iniziare il giorno successivo alla fine della confezione precedente. Di norma, il sanguinamento da sospensione inizia tra il 2° e il 3° giorno dopo l'inizio dell'assunzione delle compresse placebo (ultima fila) e potrebbe non terminare prima dell'inizio dell'assunzione delle compresse della confezione successiva.

Inizio dell'assunzione del medicinale Difenda

• Non è stato precedentemente utilizzato alcun contraccettivo ormonale (mese precedente)

L'assunzione delle compresse deve iniziare il primo giorno del ciclo naturale (cioè il primo giorno dell'emorragia mestruale).

• Passaggio da un altro COC, anello vaginale o cerotto transdermico

È consigliabile iniziare l'assunzione delle compresse di Difenda il giorno successivo all'assunzione dell'ultima compressa ormonale del precedente COC, ma non oltre il giorno successivo alla pausa di assunzione o all'assunzione delle compresse placebo del precedente COC.
Nel caso di utilizzo di un anello vaginale contraccettivo o di un cerotto transdermico, l'assunzione di Difenda deve iniziare il giorno della rimozione del dispositivo, ma non oltre il giorno in cui sarebbe necessaria la successiva applicazione di questi prodotti.

• Passaggio da un metodo basato sull'uso esclusivo di progestinici ("mini-pillola", iniezioni, impianti) o da un sistema intrauterino contenente progestinico

È possibile iniziare l'assunzione di Difenda in qualsiasi giorno dopo l'interruzione della "mini-pillola" (in caso di impianto o sistema intrauterino, il giorno della rimozione; in caso di iniezione, al posto della successiva iniezione). Tuttavia, in tutti i casi si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo durante i primi 7 giorni di assunzione del medicinale.

• Dopo un aborto nel primo trimestre di gravidanza

È possibile iniziare immediatamente l'assunzione di Difenda. In questo caso non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi.

• Dopo il parto o un aborto nel secondo trimestre di gravidanza

Si raccomanda di iniziare l'assunzione di Difenda dal 21° al 28° giorno dopo il parto o l'aborto nel secondo trimestre di gravidanza. Se l'inizio dell'assunzione delle compresse avviene successivamente, si raccomanda di utilizzare un metodo contraccettivo di barriera aggiuntivo durante i primi 7 giorni di assunzione delle compresse. Tuttavia, se è già avvenuto un rapporto sessuale, prima di iniziare il trattamento con il medicinale si deve escludere una possibile gravidanza o attendere l'insorgenza della prima mestruazione.

In caso di allattamento al seno, vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento al seno».

Cosa fare in caso di dimenticanza dell'assunzione di una compressa

È possibile ignorare la dimenticanza di assumere compresse placebo dell'ultima fila (4ª fila). Tuttavia, queste compresse devono essere rimosse dalla confezione per evitare un'involontaria prolungata fase di assunzione delle compresse placebo. Le indicazioni riportate di seguito si riferiscono esclusivamente alle compresse attive contenenti i principi attivi.

Se il ritardo nell'assunzione di una compressa non supera le 24 ore, l'effetto contraccettivo del medicinale non viene ridotto. La compressa dimenticata deve essere assunta non appena ci si accorge dell'omissione. La compressa successiva della confezione deve essere assunta all'ora abituale.

Se il ritardo nell'assunzione della compressa dimenticata supera le 24 ore, la protezione contraccettiva potrebbe ridursi. In tal caso, si possono seguire due principi fondamentali:

1. Il periodo consigliato di interruzione dell'assunzione delle compresse contenenti ormoni è di 4 giorni; l'interruzione dell'assunzione delle compresse non deve mai superare i 7 giorni;
2. L'adeguato inibizione dell'asse ipotalamo-ipofisi-ovaio si ottiene con l'assunzione continua delle compresse per 7 giorni.

In base a quanto sopra, nella pratica quotidiana si devono seguire le seguenti raccomandazioni:

• Giorni 1-7

Assumere la compressa dimenticata più recente il prima possibile, anche se ciò comporta l'assunzione di due compresse contemporaneamente. Successivamente, continuare ad assumere le compresse all'ora abituale. Inoltre, nei successivi 7 giorni si deve utilizzare un metodo contraccettivo di barriera, ad esempio il preservativo. Se nei 7 giorni precedenti è avvenuto un rapporto sessuale, si deve considerare la possibilità di una gravidanza. Maggiore è il numero di compresse dimenticate e più vicino è il periodo di assunzione delle compresse placebo, maggiore è il rischio di gravidanza.

• Giorni 8-14

Assumere la compressa dimenticata più recente il prima possibile, anche se ciò comporta l'assunzione di due compresse contemporaneamente. Successivamente, continuare ad assumere le compresse all'ora abituale. Se la donna ha assunto correttamente le compresse nei 7 giorni precedenti all'omissione, non è necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi. In caso contrario, o se sono state dimenticate più di una compressa, si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi per 7 giorni.

• Giorni 15-24

Il rischio di riduzione dell'affidabilità aumenta avvicinandosi al periodo di assunzione delle compresse placebo. Tuttavia, rispettando lo schema di assunzione delle compresse è possibile evitare una riduzione della protezione contraccettiva. Se si segue una delle opzioni indicate di seguito, non sarà necessario utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi, a condizione che le compresse siano state assunte correttamente nei 7 giorni precedenti all'omissione. In caso contrario, si raccomanda di seguire la prima delle opzioni indicate di seguito e di utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi nei successivi 7 giorni.

1. Assumere la compressa dimenticata più recente il prima possibile, anche se ciò comporta l'assunzione di due compresse contemporaneamente. Successivamente, continuare ad assumere le compresse all'ora abituale fino al termine delle compresse attive. Le 4 compresse placebo dell'ultima fila devono essere ignorate. L'assunzione delle compresse della confezione successiva deve iniziare immediatamente dopo l'assunzione dell'ultima compressa attiva. È improbabile che il sanguinamento da sospensione inizi prima del termine di tutte le compresse attive della seconda confezione, anche se durante l'assunzione delle compresse potrebbero verificarsi spotting o sanguinamento intermestruale.
2. È inoltre possibile interrompere l'assunzione delle compresse attive della confezione in corso. Successivamente, assumere le compresse placebo dell'ultima fila per 4 giorni, inclusi i giorni di dimenticanza delle compresse; l'assunzione delle compresse deve riprendere con la confezione successiva.

Se dopo la dimenticanza dell'assunzione di una compressa non si verifica il previsto sanguinamento da sospensione durante la prima pausa normale di assunzione del medicinale, è possibile che si sia verificata una gravidanza.

Raccomandazioni in caso di disturbi gastrointestinali

In caso di gravi disturbi gastrointestinali (ad esempio vomito o diarrea), l'assorbimento del medicinale potrebbe non essere completo. In tal caso, si devono utilizzare metodi contraccettivi aggiuntivi. Se il vomito si verifica entro 3-4 ore dall'assunzione della compressa attiva, si deve assumere il prima possibile una nuova compressa (di sostituzione). La compressa successiva, se possibile, deve essere assunta entro 24 ore rispettando il normale orario di assunzione. Se sono trascorse più di 24 ore, si applica la raccomandazione riportata sopra nella sezione «Modo di somministrazione e dosaggio», sottosezione «Cosa fare in caso di dimenticanza dell'assunzione di una compressa». Se la donna non desidera modificare il proprio schema di assunzione delle compresse, deve assumere una o più compresse aggiuntive dalla confezione successiva.

Come ritardare l'insorgenza del sanguinamento da sospensione

Per ritardare l'insorgenza del sanguinamento da sospensione, si deve continuare ad assumere le compresse di Difenda da una nuova confezione, senza assumere le compresse placebo della confezione attuale. Se lo si desidera, il periodo di assunzione può essere prolungato fino all'esaurimento delle compresse attive della seconda confezione. In questo caso, potrebbero verificarsi sanguinamento intermestruale o spotting. Di norma, l'assunzione di Difenda viene ripresa dopo l'assunzione delle compresse placebo.

Per spostare il momento dell'insorgenza del sanguinamento da sospensione a un altro giorno della settimana, si raccomanda di accorciare la pausa di assunzione delle compresse placebo di tanti giorni quanti desiderati. Si deve notare che più breve sarà la pausa, maggiore sarà la probabilità di assenza del sanguinamento da sospensione e di comparsa di sanguinamento intermestruale o spotting durante l'assunzione delle compresse della seconda confezione (così come nel caso di ritardo dell'insorgenza della mestruazione/sanguinamento da sospensione).
Informazioni aggiuntive per gruppi particolari di pazienti

Pazienti anziane. Difenda non è indicato per l'uso dopo la menopausa.

Pazienti con insufficienza epatica. Difenda è controindicato nelle donne con grave insufficienza epatica (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà farmacologiche»).

Pazienti con insufficienza renale. Difenda è controindicato nelle donne con grave insufficienza renale o insufficienza renale acuta (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Proprietà farmacologiche»).

Bambini.

Il medicinale è indicato per l'uso su prescrizione medica solo dopo l'insorgenza di cicli mestruali regolari.

Sovradosaggio.

Finora non sono disponibili dati clinici sugli studi di sovradosaggio con le compresse di Difenda. In base all'esperienza generale con i contraccettivi orali combinati, in caso di sovradosaggio possono verificarsi nausea, vomito e sanguinamento da sospensione. Il sanguinamento da sospensione può verificarsi anche in ragazze premenarchee in caso di assunzione accidentale o involontaria del medicinale. Non esiste un antidoto specifico; il trattamento deve essere sintomatico.

Effetti indesiderati

Per quanto riguarda gli effetti indesiderati gravi nelle pazienti che assumono COC, vedere anche il paragrafo «*Precauzioni particolari e avvertenze*». Gli effetti indesiderati elencati di seguito sono stati osservati durante l'uso del medicinale Difenda (vedere tabella 4).

La tabella 4 riporta gli effetti indesiderati classificati per classi di organi e sistemi MedDRA. La frequenza è basata su dati clinici. Per descrivere le singole reazioni e i relativi sinonimi e condizioni correlate sono stati utilizzati i termini MedDRA più appropriati.

Tabella 4

Frequenza degli effetti indesiderati riportati durante gli studi clinici con il medicinale Difenda come contraccettivo orale e per il trattamento della forma lieve di acne, secondo i termini e le classi di organi e sistemi MedDRA.

*le perdite emorragiche irregolari di solito scompaiono con la prosecuzione della terapia.

Descrizione di specifiche reazioni avverse

Nelle donne che assumevano COC è stato osservato un aumento del rischio di sviluppare eventi trombotici e tromboembolici venosi o arteriosi, inclusi infarto miocardico, ictus, attacco ischemico transitorio (TIA), trombosi venosa e embolia polmonare, descritti in dettaglio nella sezione «Caratteristiche particolari di impiego».

Le seguenti reazioni avverse gravi sono state osservate in donne che assumevano COC, come descritto anche nella sezone «Caratteristiche particolari di impiego»:

• disturbi tromboembolici venosi;
• disturbi tromboembolici arteriosi;
• ipertensione arteriosa;
• tumori epatici;
• insorgenza o peggioramento di malattie per le quali il legame con l’assunzione di COC non è definitivamente chiarito: malattia di Crohn, colite ulcerosa non specifica, epilessia, mioma uterino, porfiria, lupus eritematoso sistemico, herpes gestationis, corea di Sydenham, sindrome emolitico-uremica, ittero colestatico;
• cloasma;
• disturbi acuti o cronici della funzione epatica, che possono richiedere l’interruzione del COC finché i parametri di funzionalità epatica non tornano alla normalità;

La frequenza di diagnosi del cancro al seno aumenta leggermente nelle donne che assumono COC. Poiché il cancro al seno è raro nelle donne al di sotto dei 40 anni, l’aumento nel numero di casi diagnosticati nelle donne che attualmente assumono o hanno recentemente assunto COC è trascurabile rispetto al rischio generale di cancro al seno. La relazione con l’uso di COC non è nota. Vedere anche le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche particolari di impiego».

Interazioni

Possono verificarsi emorragie da rottura e/o riduzione dell’effetto contraccettivo a causa dell’interazione di altri medicinali (induttori enzimatici) con i contraccettivi orali (vedere sezione «Interazione con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Dati post-marketing (Avvertenze pubblicate dal Center for Drug Evaluation and Research (CDER) della FDA)

In 5 studi che hanno confrontato il rischio di sviluppare cancro al seno tra chi aveva mai assunto (attualmente o in passato) COC e chi non aveva mai assunto COC, non è stato riscontrato alcun legame tra l’uso di COC e il rischio di cancro al seno (con stime di effetto da 0,90 a 1,12).

In tre studi è stato confrontato il rischio di sviluppare cancro al seno tra chi assume attualmente COC o l’ha assunto di recente (< 6 mesi dall’ultima assunzione) e chi non aveva mai assunto COC. In uno di questi studi non è stato riportato alcun legame tra il rischio di cancro al seno e l’assunzione di COC. Gli altri due studi hanno riscontrato un rischio relativo aumentato pari a 1,19–1,33 con l’assunzione attuale o recente. Entrambi questi studi hanno riscontrato un rischio aumentato di cancro al seno con un uso prolungato, con un rischio relativo che varia da 1,03 con un uso inferiore a 1 anno fino a circa 1,4 con un uso superiore a 8–10 anni.

Segnalazione di reazioni avverse sospette

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l’immissione in commercio è molto importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezione.

28 compresse rivestite con film (24 compresse di colore rosa e 4 compresse placebo di colore bianco) in un blister; 1 blister insieme a un adesivo con i giorni della settimana in una confezione di cartone.

Categoria di rilascio. Su prescrizione medica.

Richiedente.

Zentiva, k.s.

Indirizzo del richiedente e sede operativa.

Praga-10 Dólní Měcholupy, U kabelovny 130, codice postale 10237, Repubblica Ceca.

Produttore.

Laboratorios León Farma S.A.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

C/La Vallina s/n, Polígono Industrial Navatejera, Villacilambre, 24193 León, Spagna.

In caso di effetti indesiderati, reazioni avverse o mancata risposta terapeutica, segnalare a: SRL «ZENTIVA UCRAINA», 02002, Kiev, viale Brovars’kyi, 5 «I», tel./fax +38 044 517-75-00, indirizzo e-mail [email protected].