Диенофам

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДИЕНОФАМ (DIENOFAM)

Состав:

действующее вещество: dienogest;

1 таблетка содержит диеногеста 2 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон К 30, этанол, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: круглые белые таблетки с гладкой поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половых органов. Прогестогены.

Код АТХ G03D B08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Диеногест — производное нортестостерона без андрогенной и с определённой антиандрогенной активностью, составляющей приблизительно одну треть активности ципротерона ацетата. Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке только с 10 % относительной аффинностью. Несмотря на низкую аффинность к рецепторам прогестерона, диеногест обладает сильным прогестагенным эффектом in vivo. Диеногест не проявляет значительной андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активности in vivo.

Диеногест оказывает влияние на эндометриоз, снижая эндогенную продукцию эстрадиола и, таким образом, подавляя трофические эффекты эстрадиола на этопический и эктопический эндометрий. При непрерывном применении диеногест приводит к созданию гипоэстрогенной, гипергестагенной эндокринной среды, что вызывает начальную декидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных очагов.

Фармакокинетика.

Всасывание

После приёма внутрь диеногест быстро и полностью всасывается. Максимальная концентрация в сыворотке крови достигается в течение 1,5 часа после однократного приёма внутрь и составляет 47 нг/мл. Биодоступность диеногеста составляет приблизительно 91 %. Фармакокинетика диеногеста зависит от дозы в диапазоне доз 1–8 мг.

Распределение

Диеногест связывается с альбумином сыворотки и не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды (ГСПС), или глобулином, связывающим кортикостероиды (ГСК). Только 10 % от общей концентрации диеногеста в сыворотке крови находятся в виде свободного стероида, а 90 % — неспецифически связаны с альбумином. Определяемый объём распределения диеногеста составляет 40 л.

Метаболизм

Диеногест полностью метаболизируется известными путями метаболизма стероидов с образованием преимущественно эндокринологически неактивных метаболитов. На основании исследований in vitro и in vivo CYP3A4 — основной фермент, участвующий в метаболизме диеногеста. Эти метаболиты очень быстро выводятся из плазмы таким образом, что основным метаболитом в плазме крови остаётся диеногест в неизменённой форме.

Скорость клиренса из сыворотки крови составляет 64 мл/мин.

Выведение

Уровень диеногеста в сыворотке крови снижается двухфазно с периодом полувыведения, составляющим 9–10 часов. Диеногест выводится в форме метаболитов с мочой и калом в соотношении приблизительно 3:1 после приёма внутрь в дозе 0,1 мг/кг. Период полувыведения метаболитов с мочой составляет приблизительно 14 часов. После приёма внутрь 86 % введённой дозы выводится из организма в течение 6 суток, причём большая часть этой дозы выводится в первые 24 часа, главным образом с мочой.

Состояние равновесия

Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня ГСПС. При ежедневном приёме концентрация вещества в сыворотке крови увеличивается в 1,24 раза, достигая состояния равновесия через 4 дня применения. Фармакокинетику диеногеста после повторного применения препарата можно предсказать на основании данных о фармакокинетике однократной дозы.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Фармакокинетику препарата ДИЕНОФАМ у пациентов с нарушениями функции почек не изучали.

Фармакокинетику препарата ДИЕНОФАМ у пациентов с нарушениями функции печени не изучали.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение эндометриоза.

Противопоказания.

Препарат не следует применять при наличии любого из нижеперечисленных состояний или заболеваний. Эта информация частично получена на основании применения других препаратов, содержащих только прогестоген. Если какое-либо из этих состояний или заболеваний впервые возникает во время применения препарата ДИЕНОФАМ, прием препарата следует немедленно прекратить.

• Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) в активной форме.
• Артериальные или сердечно-сосудистые заболевания в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда, цереброваскулярное событие, ишемическая болезнь сердца).
• Сахарный диабет с поражением сосудов.
• Тяжелые заболевания печени в настоящее время или в анамнезе, пока показатели функции печени не вернутся к норме.
• Опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные).
• Известные или подозреваемые злокачественные опухоли, зависящие от половых гормонов.
• Вагинальное кровотечение неустановленной этиологии.
• Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из компонентов препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Примечание: для выявления возможных взаимодействий следует ознакомиться с инструкциями по применению лекарственных средств, применяемых одновременно.

Влияние других препаратов на ДИЕНОФАМ

Прогестогены, включая диеногест, метаболизируются главным образом системой цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4), расположенной в слизистой оболочке кишечника и в печени. Поэтому индукторы или ингибиторы CYP3A4 могут влиять на метаболизм прогестогена.
Увеличение клиренса половых гормонов вследствие индукции ферментов может снизить терапевтический эффект препарата ДИЕНОФАМ и привести к нежелательным эффектам, например, к изменениям характера менструального кровотечения.

Снижение клиренса половых гормонов вследствие подавления фермента может снизить терапевтический эффект препарата ДИЕНОФАМ и привести к развитию побочных реакций.

• Вещества, повышающие клиренс половых гормонов (снижение эффективности путем индукции ферментов), например: фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин, а также, возможно, окскарбазепин, топирамат, фельбамат, гризеофульвин и средства, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).

Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней терапии. Максимальная индукция ферментов, как правило, достигается через несколько недель.

Индукция ферментов может сохраняться до 4 недель после прекращения терапии.

Влияние индуктора CYP3A4 — рифампицина — изучалось у здоровых женщин в постменопаузе. Одновременное применение рифампицина с таблетированной формой эстрадиола валерата/диеногеста привело к значительному снижению равновесной концентрации и системного воздействия диеногеста и эстрадиола. Системное воздействие диеногеста и эстрадиола в равновесном состоянии, измеренное по AUC (0–24 часа), снизилось на 83 % и 44 % соответственно.

• Вещества с различным влиянием на клиренс половых гормонов.

Одновременное применение с половыми гормонами большого количества комбинаций ингибиторов ВИЧ-протеазы и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в сочетании с комбинациями ингибиторов вируса гепатита С может увеличить или уменьшить уровень прогестина в плазме крови. Совокупное влияние этих изменений может быть клинически значимым в некоторых случаях.

• Вещества, снижающие клиренс половых гормонов (ингибиторы ферментов).

Диеногест является субстратом цитохрома P450 (CYP) 3A4.

Клиническая значимость потенциальных взаимодействий с ингибиторами ферментов остается неизвестной.

Одновременное применение сильных ингибиторов CYP3A4 может повышать концентрации диеногеста в плазме крови.

Одновременное применение с сильным ингибитором фермента CYP3A4 — кетоконазолом — приводило к увеличению AUC (0–24 часа) диеногеста в равновесном состоянии в 2,9 раза. Одновременное применение с умеренным ингибитором — эритромицином — приводило к увеличению AUC (0–24 часа) диеногеста в равновесном состоянии в 1,6 раза.

Влияние диеногеста на другие лекарственные средства

По результатам исследований ингибирования in vitro, клинически значимое взаимодействие диеногеста с другими препаратами, метаболизм которых опосредован ферментами цитохрома P450, маловероятно.

Взаимодействие с пищевыми продуктами

Прием пищи с высоким содержанием жиров не влияет на биодоступность препарата ДИЕНОФАМ.

Лабораторные тесты

Прием прогестогенов может повлиять на результаты некоторых лабораторных анализов, в частности на биохимические параметры печени, щитовидной железы, функции почек и надпочечников, уровни белков-переносчиков в плазме крови (например, ГСПГ и фракции липидов/липопротеидов), параметры метаболизма углеводов, а также показатели коагуляции и фибринолиза. Изменения, как правило, остаются в пределах лабораторной нормы.

Особенности применения.

Предупреждения

Поскольку ДИЕНОФАМ — препарат, содержащий только прогестоген, считается, что особые предостережения и меры безопасности, касающиеся применения прогестинсодержащих препаратов, также относятся к препарату ДИЕНОФАМ, хотя не все предостережения и профилактические меры основаны на соответствующих результатах клинических исследований именно этого препарата.

При ухудшении или первом возникновении любого из указанных ниже состояний/факторов риска индивидуально необходимо провести анализ соотношения риск/польза перед началом или продолжением применения препарата ДИЕНОФАМ.

Тяжелые маточные кровотечения

Маточное кровотечение, например у женщин с аденомиозом матки или лейомиомой матки, может усиливаться при применении препарата ДИЕНОФАМ. Если кровотечение выражено и не прекращается в течение длительного времени, оно может привести к анемии (в некоторых случаях — тяжелой). В таком случае необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата.

Изменение характера кровотечений

Лечение препаратом ДИЕНОФАМ влияет на характер менструальных кровотечений у большинства женщин (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения кровообращения

На основании результатов эпидемиологических исследований имеется небольшое количество данных о наличии связи между применением препаратов, содержащих только прогестоген, и повышением риска развития инфаркта миокарда или церебральной тромбоэмболии. Риск сердечно-сосудистых и церебральных явлений скорее связан с возрастом, артериальной гипертензией и курением. У женщин с артериальной гипертензией риск развития инсульта может несколько увеличиваться при применении препаратов, содержащих только прогестоген.

Некоторые исследования свидетельствуют о наличии определенного, но статистически незначимого увеличения риска развития ВТЭ (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), связанного с применением препаратов, содержащих только прогестоген. Общепризнанные факторы, повышающие риск возникновения ВТЭ, включают личный или семейный анамнез (например, случаи ВТЭ у братьев, сестер или родителей в относительно молодом возрасте); возраст; ожирение; длительную иммобилизацию; радикальные хирургические вмешательства или травмы. При длительной иммобилизации рекомендуется прекратить применение препарата ДИЕНОФАМ (при плановых операциях — не менее чем за 4 недели до их проведения) и не возобновлять прием ранее чем через 2 недели после полной реабилитации.

Необходимо учитывать повышение риска развития тромбоэмболии в послеродовом периоде.

В случае возникновения симптомов венозных и артериальных тромботических заболеваний или подозрения на них лечение следует прекратить.

Опухоли

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих оральные контрацептивы (ОК), в основном содержащих эстроген-прогестоген. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема комбинированных оральных контрацептивов (КОК). Поскольку рак молочной железы у женщин младше 40 лет встречается редко, увеличение числа случаев диагностики рака молочной железы у женщин, которые используют или недавно использовали КОК, незначительно по сравнению с общим риском рака молочной железы. Риск выявления рака молочной железы одинаков у женщин, принимавших препараты, содержащие только прогестоген, или КОК. Однако информация, касающаяся препаратов, содержащих только прогестоген, основана на значительно меньшем количестве женщин, их применяющих, и поэтому менее убедительна, чем информация, касающаяся КОК. Результаты этих исследований не предоставляют доказательств наличия причинно-следственной связи. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих ОК, так и биологическим действием этих препаратов, или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, которые когда-либо принимали ОК, клинически менее агрессивен, чем у тех, кто никогда не применял оральные контрацептивы.

В отдельных случаях у женщин, применяющих гормональные вещества, подобные той, что содержится в препарате ДИЕНОФАМ, наблюдались доброкачественные, а еще реже — злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к опасной для жизни внутрибрюшной кровотече. При возникновении жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличение печени или появление признаков внутрибрюшной кровотечи при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у женщин, принимающих препарат ДИЕНОФАМ.

Остеопороз

Изменения минеральной плотности костной ткани (МПКТ).

Применение препарата ДИЕНОФАМ подростками (12–18 лет) в течение периода лечения 12 месяцев ассоциировалось со снижением среднего значения МПКТ в поясничном отделе позвоночника (L2–L4) на 1,2 %. После прекращения лечения МПКТ вновь повышалась у этих пациентов.

Среднее относительное изменение МПКТ от исходных показателей до окончания лечения составило

1,2 % с диапазоном от –6 % до 5 % (ДИ 95 %: –1,70 % и –0,78 %, n=103). Повторное измерение через 6 месяцев после окончания лечения в подгруппе со сниженными значениями МПКТ показало тенденцию к восстановлению (среднее относительное изменение от исходных показателей: –2,3 % при окончании лечения и –0,6 % — через 6 месяцев после окончания лечения с диапазоном от –9 % до 6 % (ДИ 95 %: –1,20 % и 0,06 % (n=60)).

Нарушения МПКТ имеют особое значение в подростковом возрасте и в ранний период полового созревания — критический период роста костей. Неизвестно, снизит ли пиковая костная масса и повысит ли риск переломов в пожилом возрасте снижение МПКТ у подростков этой группы (см. раздел «Фармакологические свойства» и «Дети»).

Перед началом лечения врач должен взвесить преимущества применения препарата ДИЕНОФАМ и возможные риски применения для каждого отдельного подростка, учитывая также наличие существенных факторов риска остеопороза.

Адекватное применение кальция и витамина D при диетическом питании или при применении пищевых добавок является важным для здорового состояния костной ткани у женщин всех возрастных категорий.

Снижение МПКТ у взрослых не наблюдалось (см. раздел «Фармакологические свойства»).

У пациенток, находящихся в группе повышенного риска развития остеопороза, тщательная оценка соотношения риск/польза должна быть проведена до начала лечения препаратом ДИЕНОФАМ, поскольку уровень эндогенных эстрогенов умеренно снижается на фоне применения препарата (см. раздел «Фармакодинамика»).

Другие состояния

За состоянием пациенток с депрессией в анамнезе следует тщательно наблюдать и прекратить применение препарата при развитии выраженных проявлений депрессии.

Диеногест обычно не влияет на артериальное давление у женщин с нормотензией. Однако, если во время применения препарата возникает длительная клинически выраженная артериальная гипертензия, рекомендуется отменить препарат ДИЕНОФАМ и лечить гипертензию.

При рецидиве холестатической желтухи и/или зуда, возникавших во время беременности или при предыдущем применении половых гормонов, применение препарата следует прекратить.

Диеногест может оказывать незначительное влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Женщин с сахарным диабетом, особенно с анамнезом гестационного сахарного диабета, необходимо тщательно обследовать в период применения препарата ДИЕНОФАМ.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазмы, должны избегать воздействия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового излучения во время приема препарата ДИЕНОФАМ.

Вероятность внематочной беременности у женщин, использующих для контрацепции препараты, содержащие только прогестоген, выше, чем у женщин, применяющих КОК. Поэтому для женщин с внематочной беременностью в анамнезе или нарушением функции маточных труб вопрос о применении препарата ДИЕНОФАМ следует решать только после тщательной оценки соотношения польза/риск.

Во время применения препарата ДИЕНОФАМ может возникать персистенция фолликулов (часто указывается как функциональные кисты яичников). Большинство этих фолликулов являются бессимптомными, хотя некоторые могут сопровождаться болью в области таза.

Не используется в геронтологической практике.

Лактоза

Одна таблетка препарата ДИЕНОФАМ содержит 62,8 мг лактозы моногидрата. Пациенты с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, соблюдающие безлактозную диету, должны учитывать количество этого вещества в таблетке препарата ДИЕНОФАМ.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Имеются ограниченные данные о применении диеногеста у беременных женщин. Исследования на животных не указывают на прямой или непрямой риск репродуктивной токсичности (см. раздел «Фармакологические свойства»).

ДИЕНОФАМ не рекомендуется применять беременным женщинам, поскольку нет необходимости в лечении эндометриоза в период беременности.

Период грудного вскармливания

Применение препарата ДИЕНОФАМ в период грудного вскармливания не рекомендуется. Неизвестно, проникает ли диеногест в грудное молоко женщины. Данные, полученные в ходе исследований на животных, указывают на проникновение диеногеста в грудное молоко. Следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении терапии препаратом ДИЕНОФАМ, учитывая пользу грудного вскармливания для ребенка и необходимость терапии для женщины.

Фертильность

На основании имеющихся данных можно утверждать, что во время лечения препаратом ДИЕНОФАМ у большинства пациенток ингибируется овуляция. Однако препарат ДИЕНОФАМ не является противозачаточным средством.

Если требуется контрацепция, следует дополнительно применять негормональный метод предотвращения беременности (см. раздел «Способ применения и дозы»).

На основании имеющихся данных можно утверждать, что менструальный цикл возвращается к норме в течение 2 месяцев после прекращения лечения препаратом ДИЕНОФАМ.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не наблюдалось влияния на способность управлять автотранспортом и механизмами у пациенток, принимавших препараты, содержащие диеногест.

Способ применения и дозы.

Способ применения

Для перорального применения.

Дозировка

Принимать по 1 таблетке ежедневно без перерыва в применении препарата примерно в одно и то же время, запивая небольшим количеством жидкости. Таблетки можно принимать независимо от приема пищи.

Таблетки следует принимать регулярно, независимо от менструального кровотечения. Как только таблетки из одной упаковки закончились, начинать принимать таблетки из следующей упаковки, не делая перерыва в применении лекарственного средства.

Отсутствует опыт лечения препаратом ДИЭНОФАМ пациенток с эндометриозом более 15 месяцев.

Прием препарата можно начать в любой день менструального цикла.

Применение любых гормональных контрацептивов следует прекратить перед началом терапии препаратом ДИЭНОФАМ. Если необходима контрацепция, следует дополнительно применять негормональный метод предотвращения беременности (например, барьерный метод).

Пропуск приема лекарственного средства

В случае пропуска приема таблетки, рвоты и/или диареи (которые имели место в течение 3–4 часов после приема таблетки) эффективность препарата ДИЭНОФАМ может снизиться. В случае пропуска одной или нескольких таблеток одну таблетку следует принять, как только женщина вспомнит об этом, а следующую — в обычное время. Аналогично, таблетку, которая не была усвоена из-за рвоты или диареи, следует заменить другой таблеткой.

Дополнительная информация по применению в особых группах пациентов

Пациенты пожилого возраста

Нет соответствующих показаний к применению препарата у пациенток этой группы.

Печеночная недостаточность

Препарат противопоказан пациенткам с тяжелым заболеванием печени в настоящее время или в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

Нет данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы у пациенток с почечной недостаточностью.

Дети

Препарат ДИЭНОФАМ не показан для применения детям до наступления менархе.

Безопасность и эффективность применения препарата были изучены в ходе неконтролируемого исследования в течение 12 месяцев у 111 пациенток подросткового возраста (12 – <18 лет) с клинически подозреваемым или подтвержденным эндометриозом (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Эффективность препарата ДИЭНОФАМ была продемонстрирована при лечении эндометриоза, ассоциированного с тазовой болью, у подростков (12–18 лет) с общим благоприятным профилем безопасности и переносимости лекарственного средства.

Применение препарата подростками в течение 12-месячного периода лечения ассоциировалось со снижением среднего значения МПКТ в поясничном отделе позвоночника на 1,2 %. После прекращения лечения МПКТ вновь повышалась у этих пациентов.

Нарушения МПКТ имеют особенно важное значение в подростковом возрасте и в ранний период полового созревания — критический период роста костей. Неизвестно, приведет ли снижение МПКТ у этой группы пациентов к уменьшению пиковой костной массы и повышению риска переломов в пожилом возрасте.

Поэтому врач должен взвесить преимущества применения препарата ДИЭНОФАМ и возможные риски его применения для каждого отдельного подростка (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Передозировка.

Исследования острой токсичности, проведенные с диеногестом, не указывали на риск развития острых побочных реакций в случае случайного приема нескольких суточных терапевтических доз. Специфических антидотов не существует. Применение 20–30 мг диеногеста в сутки (что в 10–15 раз выше, чем доза в таблетке препарата ДИЭНОФАМ) в течение более 24 недель переносилось очень хорошо.

Побочные реакции.

Побочные реакции описаны в соответствии с MedDRA.

Побочные реакции чаще всего развиваются в первые месяцы применения препарата ДИЕНОФАМ и исчезают в процессе лечения. Возможны изменения характера кровотечений, такие как мажущие выделения, нерегулярные кровотечения или аменорея.

При лечении препаратом ДИЕНОФАМ отмечались следующие побочные реакции. Наиболее часто сообщали о таких побочных явлениях, как головная боль (9,0 %), дискомфорт в молочных железах (5,4 %), подавленное настроение (5,1 %) и акне (5,1 %).

В таблице 1 указаны побочные реакции в соответствии с классификацией MedDRA (MedDRA SOCs), о которых сообщали при лечении препаратом ДИЕНОФАМ, и их частота.

Также наблюдались следующие побочные реакции: персистенция фолликулов, повышение аппетита, реакции гиперчувствительности.

Другие серьезные побочные реакции наблюдались при применении стероидных половых гормонов — прогестогенов (см. раздел «Особенности применения»): венозные и артериальные тромбоэмболические нарушения, артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, инсульт, новообразования молочных желез, опухоли печени, ощущение дискомфорта в спине, хлоазма, холестатическая желтуха, остеопороз (см. ниже), изменения толерантности к глюкозе или влияние на периферическую инсулинорезистентность.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Препарат хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 28 таблеток в блистере, по блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Лабораториос Леон Фарма, С.А.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

С/Ла Валлина с/н, Полигонo Индустриал Наватеджера, Виллакильямбре, 24008 Леон, Испания