Диформин®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДИАФОРМИН® (DIAFORMIN®)

Состав:

действующее вещество: metformin hydrochloride;

1 таблетка содержит 500 мг или 850 мг, или 1000 мг метформина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: крахмал картофельный, повидон К-30, магния стеарат;

пленочная оболочка Opadry II 85F19250 Clear: полиэтиленгликоль, полисорбат 80, спирт поливинильный, тальк.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 500 мг: таблетки белого или почти белого цвета, круглой формы, с двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой;

таблетки по 850 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, продолговатой формы с двояковыпуклой поверхностью с риской, белого или почти белого цвета;

таблетки по 1000 мг: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета, продолговатой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с риской.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, влияющие на пищеварительную систему и обмен веществ. Антидиабетические препараты. Пероральные гипогликемические средства, кроме инсулинов. Бигуаниды. Код АТХ А10В А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метформин — бигуанид с антигипергликемическим эффектом. Снижает уровень глюкозы в плазме крови как натощак, так и после еды. Не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемического эффекта, опосредованного этим механизмом.

Метформин действует тремя путями:

• приводит к снижению продукции глюкозы в печени за счёт ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
• улучшает чувствительность к инсулину в мышцах, что приводит к улучшению периферического захвата и утилизации глюкозы;
• замедляет всасывание глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, влияя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную способность всех известных типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT).

Независимо от своего действия на гликемию, метформин проявляет положительный эффект на метаболизм липидов. Этот эффект был подтверждён при применении терапевтических дозировок в контролируемых средних или длительных клинических исследованиях: метформин снижает содержание общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

В ходе клинических исследований при применении метформина масса тела пациентов оставалась стабильной или умеренно снижалась.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приёма метформина время достижения максимальной концентрации (Tmax) составляет приблизительно 2,5 часа. Абсолютная биодоступность таблеток 500 мг или 850 мг у здоровых добровольцев составляет приблизительно 50–60 %. После перорального применения фракция, не всосавшаяся и выделяющаяся с калом, составляет 20–30 %.

После перорального применения абсорбция метформина является насыщаемой и неполной.

Предполагается, что фармакокинетика абсорбции метформина является нелинейной. При применении рекомендованных доз метформина и соблюдении режима дозирования стабильные концентрации в плазме крови достигаются в течение 24–48 часов и составляют менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях максимальная концентрация метформина в плазме крови (Cmax) не превышала 5 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

При одновременном приёме пищи абсорбция метформина снижается и несколько замедляется.

После перорального применения дозы 850 мг наблюдалось снижение Cmax на 40 %, уменьшение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) на 25 % и увеличение Tmax на 35 минут. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Его максимальная концентрация в крови ниже, чем максимальная концентрация в плазме крови, и достигается примерно в то же время. Эритроциты, вероятнее всего, представляют вторую камеру распределения. Средний объём распределения (Vd) колеблется в диапазоне 63–276 л.

Метаболизм. Метформин выводится в неизменённом виде с мочой. Метаболитов у человека не выявлено.

Выведение. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин. Это указывает на то, что метформин выводится за счёт клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приёма период полувыведения (t½) составляет приблизительно 6,5 часа. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, поэтому t½ увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Имеются ограниченные данные по пациентам со средней степенью почечной недостаточности, поэтому невозможно точно оценить системную экспозицию метформина в этой группе пациентов по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Поэтому необходимо корректирование дозы в соответствии с клинической эффективностью/переносимостью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

В результате проведения исследования по применению однократной дозы 500 мг метформина гидрохлорида фармакокинетический профиль у детей был аналогичен таковому у здоровых взрослых добровольцев.

Данные по применению многократных доз у детей ограничены одним исследованием.

После повторного введения 500 мг метформина 2 раза в сутки в течение 7 дней у детей Cmax и системная экспозиция (AUC0-t) соответственно снижались приблизительно на 33 % и 40 % по сравнению с таковыми у взрослых пациентов, больных сахарным диабетом, получавших повторные дозы 500 мг 2 раза в сутки в течение 14 дней.

Поскольку доза титруется индивидуально на основе гликемического контроля, вышеуказанная информация имеет ограниченное клиническое значение.

Клинические характеристики.

Показания.

Сахарный диабет II типа при неэффективности диетотерапии и режима физических нагрузок, особенно у пациентов с избыточной массой тела;

• в качестве монотерапии или комбинированной терапии совместно с другими пероральными гипогликемическими средствами или совместно с инсулином для лечения взрослых;
• в качестве монотерапии или комбинированной терапии с инсулином для лечения детей в возрасте от 10 лет и подростков.

Для снижения осложнений диабета у взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и избыточной массой тела в качестве препарата первой линии после неэффективной диетотерапии.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к метформину или к любому другому компоненту препарата;
• любой тип острого метаболического ацидоза (например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз);
• диабетическая прекома;
• почечная недостаточность тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) <30 мл/мин);
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек, такие как обезвоживание организма, тяжелые инфекционные заболевания, шок;
• заболевания, которые могут приводить к развитию гипоксии тканей (особенно острые заболевания или обострение хронического заболевания): декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
• печеночная недостаточность, острое отравление алкоголем, алкоголизм.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Комбинации, которые не рекомендуется применять

Алкоголь. Алкогольная интоксикация ассоциируется с повышенным риском лактоацидоза, особенно при голодании, недоедании или печеночной недостаточности.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества. Следует прекратить применение метформина у пациентов до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 часов после исследования, только после повторной оценки и достижения стабильного состояния функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью. Некоторые лекарственные средства, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы II (ЦОГ-2), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые, могут негативно влиять на функцию почек, что может увеличить риск возникновения лактоацидоза. При начале лечения вышеуказанными лекарственными средствами или при их применении в комбинации с метформином необходимо осуществлять тщательный контроль функции почек.

Лекарственные средства, оказывающие гипергликемическое действие (глюкокортикостероиды системного и местного действия, симпатомиметики). Необходимо чаще контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения. Во время и после прекращения такой комбинированной терапии необходимо корректировать дозу Диаформина®.

Транспортеры органических катионов (OCT)

Метформин является субстратом обоих транспортеров – OCT1 и OCT2.

Совместное применение метформина с:

• ингибиторами OCT1 (такими как верапамил) может уменьшить эффективность метформина;
• индукторами OCT1 (такими как рифампицин) может увеличить всасывание в желудочно-кишечном тракте и эффективность метформина;

− ингибиторами OCT2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) может уменьшить почечное выведение метформина с последующим увеличением концентрации метформина в плазме крови;

• ингибиторами обоих OCT1 и OCT2 (такими как кризотиниб, олапариб) может повлиять на эффективность и почечное выведение метформина.

Поэтому рекомендуется проявлять особую осторожность при совместном применении этих препаратов с метформином, особенно у пациентов с нарушениями функции почек, поскольку концентрация метформина в плазме крови может возрасти. При необходимости следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы OCT могут повлиять на эффективность метформина.

Особенности применения.

Лактоацидоз является очень редким, но тяжелым метаболическим осложнением, которое чаще всего возникает при остром нарушении функции почек, сердечно-легочном заболевании или сепсисе. При остром нарушении функции почек происходит кумуляция метформина, что увеличивает риск развития лактоацидоза.

При обезвоживании (сильной диарее или рвоте, лихорадке или снижении потребления жидкости) рекомендуется временно прекратить применение метформина и обратиться за медицинской помощью.

У пациентов, получающих метформин, следует с осторожностью начинать применение лекарственных средств, которые могут остро нарушить функцию почек (например, антигипертензивные препараты, диуретики и НПВС). Другие факторы риска развития лактоацидоза включают чрезмерное употребление алкоголя, печеночную недостаточность, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут привести к лактоацидозу (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты и/или лица, осуществляющие за ними уход, должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. Характерными признаками лактоацидоза являются ацидотическая одышка, боль в животе, мышечные судороги, астения и гипотермия, в дальнейшем возможен переход в кому. При появлении любого симптома, указывающего на развитие лактоацидоза, пациент должен прекратить применение метформина и немедленно обратиться к врачу.

Диагностические результаты лабораторных исследований — снижение уровня pH крови (< 7,35), повышение сывороточной концентрации лактата (> 5 ммоль/л), увеличение анионного интервала и повышение соотношения лактат/пируват.

Пациенты с установленными или подозреваемыми митохондриальными заболеваниями

Пациентам с установленными митохондриальными заболеваниями, такими как митохондриальная энцефалопатия с лактоацидозом и инсультоподобными эпизодами (синдром MELAS) и митохондриальный наследственный диабет и глухота (MIDD), применение метформина не рекомендуется из-за риска обострения лактоацидоза и неврологических осложнений, которые могут привести к ухудшению течения заболевания.

При появлении признаков и симптомов, указывающих на синдром MELAS или MIDD, после применения метформина, лечение метформином следует немедленно прекратить и провести быструю диагностическую оценку.

Функция почек. СКФ следует оценивать до начала лечения и регулярно после его начала (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение метформина противопоказано пациентам со СКФ < 30 мл/мин и должно быть временно приостановлено при наличии заболеваний, изменяющих функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).

Сердечная функция. Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью метформин можно применять при условии регулярного мониторинга сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства. Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать контраст-индуцированную нефропатию, что приводит к накоплению метформина и увеличению риска развития лактоацидоза. Пациентам применение метформина следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 часов после исследования, только после повторной оценки и подтверждения стабильного состояния функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Хирургические вмешательства. Необходимо прекратить применение метформина во время хирургического вмешательства, проводимого под общей, спинальной или эпидуральной анестезией, и не возобновлять ранее чем через 48 часов после операции или восстановления перорального питания, только после повторной оценки и подтверждения стабильной функции почек.

Дети. До начала лечения метформином должен быть подтвержден диагноз сахарного диабета 2 типа. По результатам одногодичных контролируемых клинических исследований не выявлено влияния метформина на рост и половое созревание у детей. Однако отсутствуют данные о влиянии метформина на рост и половое созревание при более длительном применении, поэтому рекомендовано тщательное наблюдение за этими параметрами у детей, получающих метформин, особенно в период полового созревания.

Дети в возрасте от 10 до 12 лет. По результатам контролируемых клинических исследований с участием 15 детей в возрасте от 10 до 12 лет эффективность и безопасность применения метформина у данной группы пациентов не отличались от таковых у детей старшего возраста и подростков. Препарат следует назначать с особой осторожностью детям в возрасте от 10 до 12 лет.

Другие предостережения. Пациентам необходимо соблюдать диету с равномерным потреблением углеводов в течение суток. Пациентам с избыточной массой тела следует продолжать соблюдать низкокалорийную диету. Необходимо регулярно контролировать показатели углеводного обмена у пациентов.

Метформин обычно может снижать уровень витамина B12 в сыворотке крови, что может привести к его дефициту. Риск низкого уровня витамина B12 возрастает с увеличением дозы метформина, длительности лечения и у пациентов с факторами риска, которые, как известно, вызывают дефицит витамина B12. Уровень витамина B12 в сыворотке крови следует контролировать при подозрении на дефицит (например, у пациентов с мегалобластной анемией или недавно возникшей невропатией) и соблюдать текущие клинические рекомендации по обследованию и лечению дефицита витамина B12. У пациентов с факторами риска дефицита витамина B12 следует проводить периодический мониторинг уровня витамина B12. Лечение метформином следует продолжать до тех пор, пока оно переносится и не имеет противопоказаний, а также проводить соответствующую корригирующую терапию при дефиците витамина B12 в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Монотерапия метформином не вызывает гипогликемии, однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении метформина с инсулином или другими пероральными гипогликемическими средствами (например, производными сульфонилмочевины или меглитинидами).

Применение в период беременности или лактации.

Беременность. Неконтролируемый диабет в период беременности (гестационный или постоянный) увеличивает риск развития врожденных аномалий, потери беременности, гипертензии, вызванной беременностью, преэклампсии и перинатальной летальности. Важно поддерживать уровень глюкозы в крови как можно ближе к норме на протяжении всей беременности, чтобы снизить риск неблагоприятных последствий, связанных с гипергликемией, для матери и ее ребенка.

Метформин проникает через плаценту в концентрациях, которые могут быть такими же высокими, как и концентрации у матери.

Большое количество данных о беременных женщинах (более 1000 наблюдений) из когортного исследования на основе регистра и опубликованных данных (метаанализы, клинические исследования и регистры) указывает на отсутствие повышенного риска врожденных аномалий или фето/неонатальной токсичности после воздействия метформина в периконцепционный период и/или во время беременности.

Существуют ограниченные и недостаточно убедительные доказательства влияния метформина на долгосрочные показатели веса детей, подвергшихся внутриутробному воздействию. По-видимому, метформин не влияет на двигательное и социальное развитие детей в возрасте до 4 лет, подвергшихся воздействию во время беременности, хотя данные о отдаленных результатах ограничены.

При клинической необходимости можно рассматривать применение метформина во время беременности и в периконцепционный период как дополнение или альтернативу инсулину.

Лактация. Метформин выделяется в грудное молоко, однако у новорожденных/младенцев, находившихся на грудном вскармливании, побочные эффекты не наблюдались. Тем не менее, поскольку недостаточно данных о безопасности применения препарата, грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии метформином. Решение о прекращении грудного вскармливания должно приниматься с учетом преимуществ грудного вскармливания и потенциального риска побочных эффектов для ребенка.

Фертильность. Метформин не влиял на фертильность у животных при применении в дозе 600 мг/кг/сут, что почти в 3 раза превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека при пересчете на площадь поверхности тела.

Влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Монотерапия метформином не влияет на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами, поскольку препарат не вызывает гипогликемии. Однако следует соблюдать осторожность при применении метформина в комбинации с другими гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, инсулин или меглитиниды) из-за риска развития гипогликемии.

Способ применения и дозы.

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ ≥90 мл/мин)

Монотерапия или комбинированная терапия в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами

Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг 2–3 раза в сутки во время или после еды.

Через 10–15 дней дозу необходимо скорректировать в зависимости от результатов измерений уровня глюкозы в плазме крови.

Постепенное увеличение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

При применении высоких доз использовать Диаформин®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1000 мг.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 3000 мг в сутки, разделенная на 3 приема.

При переходе на Диаформин® необходимо прекратить прием другого противодиабетического средства.

Комбинированная терапия в сочетании с инсулином

Для достижения лучшего контроля уровня глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг лекарственного средства Диаформин® 2–3 раза в сутки, в то время как дозу инсулина следует подбирать в зависимости от результатов измерения уровня глюкозы в крови.

У пациентов пожилого возраста возможно снижение функции почек, поэтому дозу метформина необходимо подбирать на основе оценки функции почек, которую следует проводить регулярно (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. СКФ следует оценивать до начала применения лекарственных средств, содержащих метформин, и после начала лечения — как минимум ежегодно. Пациентам с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и пациентам пожилого возраста следует проводить тщательный мониторинг функции почек чаще, например каждые 3–6 месяцев.

Дети

Монотерапия или комбинированная терапия совместно с инсулином

Препарат Диформин® применять детям в возрасте от 10 лет и подросткам. Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг препарата Диформин® 1 раз в сутки во время или после еды. Через 10–15 дней дозу необходимо скорректировать в соответствии с результатами измерений уровня глюкозы в сыворотке крови.

Постепенное увеличение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 2000 мг в сутки, разделённая на 2–3 приёма.

Дети.

Препарат Диформин® применять для лечения детей в возрасте от 10 лет.

Передозировка.

При применении препарата в дозе 85 г развитие гипогликемии не наблюдалось. Однако в этом случае наблюдалось развитие лактоацидоза. Значительное превышение дозы метформина или сопутствующие факторы риска могут вызывать развитие лактоацидоза. Лактоацидоз является неотложным состоянием, поэтому его следует лечить в стационаре. Наиболее эффективной мерой для выведения из организма лактата и метформина является гемодиализ.

Побочные реакции.

Наиболее часто встречаются тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита в начале лечения. Эти симптомы в большинстве случаев проходят самостоятельно. Для предотвращения возникновения указанных побочных явлений рекомендуется постепенное увеличение дозировки и применение суточной дозы препарата в 2–3 приема.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по следующим категориям:

очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000).

В каждом органо-системном классе побочные реакции указаны в порядке снижения их клинического значения.

Нарушения обмена веществ

Часто: снижение/дефицит витамина B12.

Очень редко: лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»).

При длительном применении препарата может снижаться всасывание витамина В12, что сопровождается снижением его уровня в сыворотке крови. Рекомендуется учитывать такую возможную причину гиповитаминоза В12, если у пациента имеется мегалобластная анемия.

Со стороны нервной системы

Часто: нарушение вкуса.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: расстройства со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Чаще всего эти побочные явления возникают в начале лечения и в большинстве случаев спонтанно исчезают. Для предотвращения побочных явлений со стороны пищеварительной системы рекомендуется постепенное увеличение дозировки и применение суточной дозы препарата в 2–3 приема во время или после еды.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: нарушения показателей функции печени или гепатит, полностью исчезающие после отмены метформина.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень редко: кожные реакции, включающие эритему, зуд, крапивницу.

Дети

В опубликованных постмаркетинговых данных и контролируемых клинических исследованиях у ограниченной педиатрической популяции в возрасте 10–16 лет, получавших метформин в течение 1 года, побочные эффекты у детей были схожи по характеру и тяжести с проявлениями, отмечавшимися у взрослых.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

После регистрации лекарственного средства важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск, связанного с применением лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 3 или 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «Фармак».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.