Diaphormin®

INSTRUCCIONES DE USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DIAFORMIN® (DIAFORMIN®)

Composición:

Principio activo: metformina hidrocloruro;

1 tableta contiene 500 mg, 850 mg o 1000 mg de clorhidrato de metformina;

Excipientes: almidón de papa, povidona K-30, estearato de magnesio;

revestimiento de película Opadry II 85F19250 Clear: polietilenglicol, polisorbato 80, alcohol polivinílico, talco.

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 500 mg: tabletas de color blanco o casi blanco, forma redonda, superficie biconvexa, recubiertas con película;

Tabletas de 850 mg: tabletas recubiertas con película, forma ovalada, superficie biconvexa con una línea de fractura, de color blanco o casi blanco;

Tabletas de 1000 mg: tabletas recubiertas con película, de color blanco o casi blanco, forma ovalada, superficie biconvexa, con una línea de fractura.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes que actúan sobre el sistema digestivo y el metabolismo. Fármacos antidiabéticos. Agentes hipoglucemiantes orales, excepto insulinas. Biguanidas. Código ATC A10BA02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La metformina es un biguanida con efecto antihiperglucémico. Disminuye el nivel de glucosa en el plasma sanguíneo en ayunas y después de las comidas. No estimula la secreción de insulina y no provoca hipoglucemia mediada por este mecanismo.

La metformina actúa mediante tres vías:

• reduce la producción de glucosa en el hígado mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis;
• mejora la sensibilidad a la insulina en los músculos, lo que conduce a una mejor captación y utilización periférica de la glucosa;
• retrasa la absorción de glucosa en el intestino.

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al influir sobre la glucógeno sintetasa. Aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos conocidos de transportadores de glucosa en la membrana (GLUT).

Independientemente de su acción sobre la glucemia, la metformina ejerce un efecto positivo sobre el metabolismo de los lípidos. Este efecto ha sido demostrado con dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados de duración media o larga: la metformina reduce los niveles de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos.

En el transcurso de estudios clínicos, durante el tratamiento con metformina, el peso corporal de los pacientes se mantuvo estable o disminuyó moderadamente.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral de metformina, el tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) es de aproximadamente 2,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de tabletas de 500 mg o 850 mg en voluntarios sanos es de aproximadamente el 50-60 %. Tras la administración oral, la fracción no absorbida y excretada en heces representa entre el 20 y el 30 %.

Tras la administración oral, la absorción de metformina es saturable e incompleta.

Se considera que la farmacocinética de absorción de metformina es no lineal. Con la administración de las dosis recomendadas y cumpliendo el régimen posológico, se alcanzan concentraciones plasmáticas estables en 24-48 horas, siendo estas inferiores a 1 µg/ml. En estudios clínicos controlados, la concentración máxima de metformina en plasma (Cmáx) no superó los 5 µg/ml, incluso con las dosis máximas.

La absorción de metformina disminuye y se ralentiza ligeramente cuando se toma junto con alimentos.

Tras la administración oral de una dosis de 850 mg, se observó una reducción del 40 % en la Cmáx, una disminución del 25 % en el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) y un aumento del Tmax de 35 minutos. La relevancia clínica de estos cambios es desconocida.

Distribución. La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. Su concentración máxima en sangre es inferior a la concentración máxima en plasma y se alcanza aproximadamente en el mismo momento. Los eritrocitos probablemente representan una segunda cámara de distribución. El volumen medio de distribución (Vd) oscila entre 63 y 276 l.

Metabolismo. La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Excreción. El aclaramiento renal de la metformina es >400 ml/min, lo que indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral, el periodo de semivida (t½) es de aproximadamente 6,5 horas. En caso de alteración de la función renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, por lo que el t½ aumenta, lo que conduce a un incremento de los niveles plasmáticos de metformina.

Grupos especiales de pacientes

Insuficiencia renal

Existen datos limitados disponibles sobre pacientes con insuficiencia renal moderada, por lo que no es posible evaluar con precisión la exposición sistémica a la metformina en este grupo en comparación con pacientes con función renal normal. Por tanto, es necesario ajustar la dosis según la eficacia clínica y la tolerabilidad (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Pacientes pediátricos

En un estudio con dosis única de 500 mg de clorhidrato de metformina, el perfil farmacocinético en niños fue análogo al observado en adultos sanos.

Los datos sobre la administración de dosis múltiples en niños son limitados y provienen de un solo estudio.

Tras la administración repetida de 500 mg de metformina dos veces al día durante 7 días en niños, la Cmáx y la exposición sistémica (AUC0-t) disminuyeron aproximadamente un 33 % y un 40 %, respectivamente, en comparación con pacientes adultos diabéticos que recibieron dosis repetidas de 500 mg dos veces al día durante 14 días.

Dado que la dosis se ajusta individualmente según el control glucémico, la información anterior tiene una relevancia clínica limitada.

Características clínicas.

Indicaciones.

Diabetes mellitus tipo II cuando no se ha logrado control con dieta y ejercicio físico, especialmente en pacientes con sobrepeso;

• como monoterapia o terapia combinada junto con otros agentes hipoglucemiantes orales o junto con insulina para el tratamiento de adultos;
• como monoterapia o terapia combinada con insulina para el tratamiento de niños a partir de 10 años y adolescentes.

Para reducir las complicaciones de la diabetes en adultos con diabetes mellitus tipo II y sobrepeso, como fármaco de primera línea tras la falta de eficacia de la terapia dietética.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metformino o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);
• precoma diabético;
• insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular (VFG) <30 ml/min);
• estados agudos que cursan con riesgo de alteración de la función renal, tales como deshidratación, infecciones graves, shock;
• enfermedades que puedan provocar hipoxia tisular (especialmente enfermedades agudas o exacerbaciones de enfermedades crónicas): insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;
• insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Combinaciones no recomendadas

Alcohol. La intoxicación alcohólica se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en casos de ayuno, desnutrición o insuficiencia hepática.

Agentes de contraste yodados para estudios radiológicos. Se debe suspender el tratamiento con metformino en los pacientes antes o durante la realización del estudio y no reanudarlo antes de 48 horas después del procedimiento, y solo tras una nueva evaluación y confirmación de estabilidad de la función renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Vía de administración y dosis»).

Combinaciones que deben usarse con precaución. Algunos medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa II (COX-2), los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los antagonistas de los receptores de angiotensina II y los diuréticos, especialmente los diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, lo que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica. Es necesario realizar un control riguroso de la función renal al iniciar el tratamiento con estos medicamentos o cuando se usan en combinación con metformino.

Medicamentos con efecto hiperglucemiante (glucocorticoides de acción sistémica y local, simpaticomiméticos). Es necesario controlar con mayor frecuencia los niveles de glucosa en sangre, especialmente al inicio del tratamiento. Durante y tras la interrupción de esta terapia combinada, debe ajustarse la dosis de Díaformin®.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT)

El metformino es sustrato de ambos transportadores: OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformino con:

• inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia del metformino;
• inductores de OCT1 (como rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia del metformino;

− inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) pueden reducir la excreción renal del metformino, aumentando así su concentración en plasma sanguíneo;

• inhibidores de ambos OCT1 y OCT2 (como crizotinib, olaparib) pueden afectar la eficacia y la excreción renal del metformino.

Por tanto, se recomienda extremar la precaución al administrar conjuntamente estos fármacos con metformino, especialmente en pacientes con alteraciones de la función renal, ya que la concentración plasmática de metformino podría aumentar. En caso necesario, debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis de metformino, dado que los inhibidores o inductores de OCT pueden influir en su eficacia.

Características de aplicación.

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara pero grave, que suele presentarse en caso de insuficiencia renal aguda, enfermedad cardiorrespiratoria o sepsis. En la insuficiencia renal aguda se produce acumulación de metformina, lo que aumenta el riesgo de acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea severa o vómitos, fiebre o disminución en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el uso de metformina y buscar atención médica.

En pacientes que reciben metformina, debe tenerse precaución al iniciar medicamentos que puedan alterar agudamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINEs). Otros factores de riesgo de acidosis láctica incluyen consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado a hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes y/o los cuidadores deben informarse sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica. Los signos característicos de acidosis láctica incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia; posteriormente puede desarrollarse coma. Si aparece cualquier síntoma de acidosis láctica, el paciente debe suspender inmediatamente el uso de metformina y acudir de forma urgente al médico.

Los resultados diagnósticos de laboratorio incluyen disminución del pH sanguíneo (< 7,35), aumento de la concentración sérica de lactato (> 5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y elevación de la relación lactato/piruvato.

Pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas o sospechadas

No se recomienda el uso de metformina en pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas, como la encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios tipo accidente cerebrovascular (síndrome MELAS) y diabetes mellitus y sordera hereditaria mitocondrial (MIDD), debido al riesgo de empeoramiento de la acidosis láctica y complicaciones neurológicas, que podrían agravar el curso de la enfermedad.

Si tras el uso de metformina aparecen signos y síntomas que sugieran el síndrome MELAS o MIDD, el tratamiento con metformina debe suspenderse inmediatamente y realizarse una evaluación diagnóstica rápida.

Función renal. La tasa de filtración glomerular (TFG) debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y periódicamente después (ver sección «Posología y forma de administración»). El uso de metformina está contraindicado en pacientes con TFG < 30 ml/min y debe suspenderse temporalmente ante la presencia de enfermedades que alteren la función renal (ver sección «Contraindicaciones»).

Función cardíaca. Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un riesgo más elevado de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. Puede administrarse metformina a pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable siempre que se realice un monitoreo regular de la función cardíaca y renal. La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (ver sección «Contraindicaciones»).

Agentes de contraste yodados. La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por contraste, lo que conduce a la acumulación de metformina y al aumento del riesgo de acidosis láctica. El uso de metformina debe suspenderse antes o durante el procedimiento y no debe reiniciarse antes de 48 horas después del estudio, y solo tras una reevaluación y confirmación de una función renal estable (ver secciones «Posología y forma de administración» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Intervenciones quirúrgicas. Debe suspenderse el uso de metformina durante intervenciones quirúrgicas bajo anestesia general, raquídea o epidural, y no debe reiniciarse antes de 48 horas después de la cirugía o hasta la recuperación de la alimentación oral, y solo tras una reevaluación y confirmación de una función renal estable.

Pacientes pediátricos. Antes de iniciar el tratamiento con metformina debe confirmarse el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2. En estudios clínicos controlados de un año de duración no se observó impacto del metformina sobre el crecimiento ni la maduración sexual en niños. Sin embargo, no existen datos sobre el efecto del metformina sobre el crecimiento y la maduración sexual con tratamientos más prolongados, por lo que se recomienda una observación cuidadosa de estos parámetros en niños tratados con metformina, especialmente durante el período de maduración sexual.

Pacientes de 10 a 12 años de edad. Según los resultados de estudios clínicos controlados con participación de 15 niños de 10 a 12 años, la eficacia y seguridad del metformina en este grupo no difieren de las observadas en niños mayores y adolescentes. El medicamento debe administrarse con especial precaución a niños de 10 a 12 años.

Otras precauciones. Los pacientes deben seguir una dieta equilibrada con ingesta regular de carbohidratos durante el día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta baja en calorías. Es necesario controlar regularmente los parámetros del metabolismo de los carbohidratos.

La metformina puede reducir generalmente el nivel sérico de vitamina B12, lo que puede provocar su deficiencia. El riesgo de niveles bajos de vitamina B12 aumenta con la dosis de metformina, la duración del tratamiento y en pacientes con factores de riesgo conocidos por causar deficiencia de vitamina B12. Se debe controlar el nivel sérico de vitamina B12 ante sospecha de deficiencia (por ejemplo, en pacientes con anemia megaloblástica o neuropatía reciente) y seguir las recomendaciones clínicas actuales sobre pruebas y tratamiento de la deficiencia de vitamina B12. En pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12, se debe realizar monitoreo periódico del nivel de vitamina B12. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea bien tolerado y no existan contraindicaciones, y debe administrarse tratamiento correctivo adecuado para la deficiencia de vitamina B12 según las recomendaciones clínicas vigentes.

La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia, sin embargo, debe tenerse precaución al administrar metformina junto con insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de las sulfonilureas o meglitinidas).

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. La diabetes no controlada durante el embarazo (gestacional o crónica) incrementa el riesgo de malformaciones congénitas, pérdida del embarazo, hipertensión inducida por el embarazo, preeclampsia y mortalidad perinatal. Es importante mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos a la normalidad durante todo el embarazo para reducir el riesgo de consecuencias adversas relacionadas con la hiperglucemia para la madre y su hijo.

La metformina atraviesa la placenta en concentraciones que pueden ser tan elevadas como las de la madre.

Una gran cantidad de datos procedentes de estudios de cohortes basados en registros y datos publicados (metanálisis, estudios clínicos y registros), con más de 1000 resultados, indican que no existe un riesgo aumentado de malformaciones congénitas ni toxicidad fetal/neonatal tras la exposición a metformina durante la fase periconcepcional y/o el embarazo.

Existen evidencias limitadas e inconcluyentes sobre el efecto de la metformina en los resultados a largo plazo del peso infantil tras exposición intrauterina. Parece que la metformina no afecta el desarrollo motor y social de los niños hasta los 4 años de edad expuestos durante el embarazo, aunque los datos sobre resultados a largo plazo son limitados.

Si existe necesidad clínica, puede considerarse el uso de metformina durante el embarazo y en la fase periconcepcional como complemento o alternativa a la insulina.

Lactancia. La metformina se excreta en la leche materna, pero no se han observado efectos adversos en recién nacidos/lactantes amamantados. Sin embargo, debido a la falta de datos suficientes sobre la seguridad del medicamento, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. La decisión sobre la suspensión de la lactancia debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia materna y el riesgo potencial de efectos adversos para el niño.

Fertilidad. La metformina no afectó la fertilidad en animales a una dosis de 600 mg/kg/día, que es casi 3 veces superior a la dosis diaria máxima recomendada para humanos ajustada por área de superficie corporal.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La monoterapia con metformina no afecta la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria, ya que el medicamento no provoca hipoglucemia. Sin embargo, debe tenerse precaución al usar metformina en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (derivados de sulfonilureas, insulina o meglitinidas) debido al riesgo de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis.

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥90 ml/min)

Monoterapia o terapia combinada junto con otros medicamentos hipoglucemiantes orales

La dosis habitual inicial es de 500 mg u 850 mg de 2 a 3 veces al día, durante o después de las comidas.

Después de 10–15 días, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en suero sanguíneo.

Un aumento gradual de la dosis favorece la reducción de los efectos adversos sobre el tracto digestivo.

En caso de utilizar dosis altas, emplear Diaformin®, comprimidos recubiertos con película de 1000 mg.

La dosis máxima recomendada es de 3000 mg al día, dividida en 3 tomas.

Al pasar a Diaformin®, debe suspenderse el tratamiento con otro medicamento antidiabético.

Terapia combinada junto con insulina

Con el fin de lograr un mejor control de la glucemia, la metformina y la insulina pueden administrarse como terapia combinada. Habitualmente, la dosis inicial es de 500 mg u 850 mg del medicamento Diaformin® de 2 a 3 veces al día, mientras que la dosis de insulina debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en sangre.

En pacientes de edad avanzada, puede existir una disminución de la función renal; por lo tanto, la dosis de metformina debe ajustarse en función de la evaluación de la función renal, la cual debe realizarse de forma regular (véase la sección «Características de uso»).

Insuficiencia renal. La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y, tras el inicio del tratamiento, al menos una vez al año. En pacientes con riesgo elevado de progresión de la insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, debe realizarse un monitoreo más frecuente de la función renal, por ejemplo cada 3–6 meses.

niños

Monoterapia o terapia combinada junto con insulina

El medicamento DIAFORMIN® se puede administrar a niños a partir de los 10 años y adolescentes. Habitualmente, la dosis inicial es de 500 mg u 850 mg de DIAFORMIN® una vez al día, durante o después de las comidas. Al cabo de 10–15 días, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en suero sanguíneo.

El aumento gradual de la dosis favorece la reducción de los efectos adversos a nivel del tracto digestivo.

La dosis máxima recomendada es de 2000 mg por día, divididos en 2–3 tomas.

niños.

El medicamento DIAFORMIN® se puede administrar para el tratamiento de niños a partir de los 10 años.

Sobredosis.

No se ha observado hipoglucemia tras la administración de una dosis de 85 g del medicamento. Sin embargo, en este caso se observó el desarrollo de acidosis láctica. Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concomitantes pueden provocar la aparición de acidosis láctica. La acidosis láctica es un estado de emergencia médica que debe tratarse en un entorno hospitalario. La medida más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Los efectos adversos más frecuentes al inicio del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenir la aparición de estas reacciones adversas se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria del medicamento en 2–3 tomas.

Los efectos adversos se clasifican según la frecuencia de aparición en las siguientes categorías:

muy frecuentes (>1/10), frecuentes (>1/100 y <1/10), poco frecuentes (>1/1000 y <1/100), raras (>1/10000 y <1/1000), muy raras (<1/10000).

Dentro de cada clase orgánica, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de relevancia clínica.

Alteraciones del metabolismo

Frecuentes: disminución/deficiencia de vitamina B12.

Muy raras: acidosis láctica (ver sección «Precauciones de uso»).

Con el uso prolongado del medicamento puede reducirse la absorción de vitamina B12, lo que se asocia con una disminución de sus niveles en suero sanguíneo. Se recomienda considerar esta posible causa de hipovitaminosis B12 si el paciente presenta anemia megaloblástica.

Alteraciones del sistema nervioso

Frecuentes: alteraciones del gusto.

Alteraciones del sistema gastrointestinal

Muy frecuentes: trastornos gastrointestinales, tales como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos efectos adversos suelen aparecer al inicio del tratamiento y en la mayoría de los casos desaparecen espontáneamente. Para prevenirlos se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria del medicamento en 2–3 tomas durante o después de las comidas.

Alteraciones del hígado y de las vías biliares

Muy raras: alteraciones en los parámetros de función hepática o hepatitis, que desaparecen completamente tras la interrupción del metformino.

Alteraciones de la piel y tejidos subcutáneos

Muy raras: reacciones cutáneas que incluyen eritema, prurito y urticaria.

Población pediátrica

En datos poscomercialización publicados y estudios clínicos controlados en una población pediátrica limitada de 10 a 16 años de edad que recibieron metformino durante 1 año, los efectos adversos en niños fueron similares en tipo y gravedad a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Tras la autorización del medicamento, es importante notificar cualquier reacción adversa sospechosa. Esto permite realizar un seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 2 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar inaccesible para los niños.

Envase. 10 comprimidos por blíster. 3 ó 6 blísteres por estuche.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Farmak».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.