Диформин®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ДИАФОРМИН® (DIAFORMIN®)

Состав:

действующее вещество: метформин;

1 таблетка содержит метформина гидрохлорида 500 мг;

вспомогательные вещества: крахмал картофельный, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, полиэтиленгликоль (макрогол 4000), стеарат магния;

1 таблетка содержит метформина гидрохлорида 850 мг;

вспомогательные вещества: крахмал картофельный, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, повидон, полиэтиленгликоль (макрогол 4000), стеарат кальция.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: таблетки 500 мг белого или почти белого цвета, круглой формы, с плоскоцилиндрической поверхностью, с фаской и риской;

таблетки 850 мг белого или почти белого цвета, продолговатой формы, с двояковыпуклой поверхностью, с риской или без риски.

Фармакотерапевтическая группа. Пероральные гипогликемические средства, кроме инсулинов. Бигуаниды. Код АТС А10В А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Метформин — бигуанид с антигипергликемическим эффектом. Снижает уровень глюкозы в плазме крови как натощак, так и после приёма пищи. Не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемического эффекта, опосредованного этим механизмом.

Метформин действует тремя путями:

• приводит к снижению продукции глюкозы в печени за счёт ингибирования глюконеогенеза и гликогенолиза;
• улучшает чувствительность к инсулину в мышцах, что приводит к улучшению периферического захвата и утилизации глюкозы;
• замедляет всасывание глюкозы в кишечнике.

Метформин стимулирует внутриклеточный синтез гликогена, влияя на гликогенсинтетазу. Увеличивает транспортную способность всех известных типов мембранных переносчиков глюкозы (GLUT).

Независимо от своего действия на гликемию, метформин проявляет положительный эффект на метаболизм липидов. Этот эффект был подтверждён при применении терапевтических доз в контролируемых среднесрочных или долгосрочных клинических исследованиях: метформин снижает содержание общего холестерина, липопротеинов низкой плотности и триглицеридов.

В ходе клинических исследований при применении метформина масса тела пациентов оставалась стабильной или умеренно снижалась.

Фармакокинетика.

Всасывание. После перорального приёма метформина время достижения максимальной концентрации (Т_max) составляет около 2,5 часов. Абсолютная биодоступность таблеток 500 мг или 850 мг составляет приблизительно 50–60 % у здоровых добровольцев. После перорального применения фракция, не всосавшаяся и выделяемая с калом, составляет 20–30 %.

После перорального применения абсорбция метформина является насыщаемой и неполной.

Предполагается, что фармакокинетика абсорбции метформина является нелинейной. При применении рекомендованных доз метформина и режимов дозирования стабильные концентрации в плазме крови достигаются в течение 24–48 часов и составляют менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических исследованиях максимальные уровни метформина в плазме крови (С_max) не превышали 5 мкг/мл даже при применении максимальных доз.

При одновременном приёме с пищей абсорбция метформина снижается и несколько замедляется.

После перорального применения дозы 850 мг наблюдалось снижение максимальной концентрации в плазме крови на 40 %, уменьшение AUC — на 25 % и увеличение на 35 минут времени достижения максимальной концентрации в плазме крови. Клиническая значимость этих изменений неизвестна.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови незначительное. Метформин проникает в эритроциты. Максимальная концентрация в крови ниже, чем максимальная концентрация в плазме крови, и достигается примерно через тот же промежуток времени. Эритроциты, вероятнее всего, представляют вторую камеру распределения. Средний объём распределения (V_d) колеблется в диапазоне 63–276 л.

Метаболизм. Метформин выводится в неизменённом виде с мочой. Метаболитов у человека не выявлено.

Выведение. Почечный клиренс метформина составляет > 400 мл/мин. Это указывает на то, что метформин выводится за счёт клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приёма период полувыведения составляет приблизительно 6,5 часа. При нарушении функции почек почечный клиренс снижается пропорционально клиренсу креатинина, и поэтому период полувыведения увеличивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови.

Клинические характеристики.

Показания.

Сахарный диабет II типа при неэффективности диетотерапии и режима физических нагрузок, особенно у пациентов с избыточной массой тела;

• в качестве монотерапии или комбинированной терапии совместно с другими пероральными гипогликемическими средствами или совместно с инсулином для лечения взрослых;
• в качестве монотерапии или комбинированной терапии с инсулином для лечения детей в возрасте от 10 лет и подростков.

Для снижения осложнений диабета у взрослых пациентов с сахарным диабетом II типа и избыточной массой тела в качестве препарата первой линии после неэффективной диетотерапии.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к метформину или к любому другому компоненту препарата;
• любой тип острого метаболического ацидоза (например, лактоацидоз, диабетический кетоацидоз);
• диабетическая прекома;
• почечная недостаточность тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 30 мл/мин);
• острые состояния, протекающие с риском развития нарушений функции почек, такие как: обезвоживание организма, тяжелые инфекционные заболевания, шок;
• заболевания, которые могут приводить к развитию гипоксии тканей (особенно острые заболевания или обострение хронического заболевания): декомпенсированная сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, недавно перенесенный инфаркт миокарда, шок;
• печеночная недостаточность, острое отравление алкоголем, алкоголизм.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Комбинации, которые не рекомендуется применять.

Алкоголь. Алкогольная интоксикация ассоциируется с повышенным риском лактоацидоза, особенно при голодании, недоедании или печеночной недостаточности.

Йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества. Применение метформина у пациентов следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 часов после исследования, только после повторной оценки и установления стабильного состояния функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Комбинации, которые следует применять с осторожностью. Некоторые лекарственные средства, например, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) II, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), антагонисты рецепторов ангиотензина II и диуретики, особенно петлевые диуретики, могут негативно влиять на функцию почек, что может увеличить риск возникновения лактоацидоза. В начале лечения вышеуказанными лекарственными средствами или при их использовании в комбинации с метформином необходимо осуществлять тщательный контроль функции почек.

Лекарственные средства, оказывающие гипергликемическое действие (глюкокортикостероиды системного и местного действия, симпатомиметики). Необходимо чаще контролировать уровень глюкозы в крови, особенно в начале лечения. Во время и после прекращения такой комбинированной терапии необходимо корректировать дозу Діаформіну®.

Транспортеры органических катионов (OCT)

Метформин является субстратом обоих транспортеров OCT1 и OCT2.

Совместное применение метформина с:

• ингибиторами OCT1 (такими как верапамил) может уменьшить эффективность метформина;
• индукторами OCT1 (такими как рифампицин) может увеличить всасывание в желудочно-кишечном тракте и эффективность метформина;

− ингибиторами OCT2 (такими как циметидин, долутегравир, ранолазин, триметоприм, вандетаниб, изавуконазол) может уменьшить почечное выведение метформина с последующим увеличением концентрации метформина в плазме крови;

• ингибиторами обоих OCT1 и OCT2 (такими как кризотиниб, олапариб) может повлиять на эффективность и почечное выведение метформина.

Поэтому рекомендуется проявлять особую осторожность при совместном применении этих препаратов с метформином, особенно у пациентов с нарушением функции почек, поскольку концентрации метформина в плазме крови могут повыситься. В случае необходимости следует рассмотреть возможность коррекции дозы метформина, поскольку ингибиторы/индукторы OCT могут повлиять на эффективность метформина.

Особенности применения.

Лактоацидоз является очень редким, но тяжелым метаболическим осложнением, которое чаще всего возникает при остром ухудшении функции почек, сердечно-лёгочных заболеваниях или сепсисе. При остром ухудшении функции почек происходит кумуляция метформина, что увеличивает риск развития лактоацидоза.

При обезвоживании (сильной диарее или рвоте, лихорадке или снижении потребления жидкости) рекомендуется временно прекратить применение метформина и обратиться за медицинской помощью.

У пациентов, получающих метформин, следует с осторожностью начинать лечение препаратами, способными остро ухудшить функцию почек (например, гипотензивными средствами, диуретиками и НПВС). Другие факторы риска развития лактоацидоза включают чрезмерное употребление алкоголя, печеночную недостаточность, недостаточно контролируемый сахарный диабет, кетоз, длительное голодание и любые состояния, связанные с гипоксией, а также одновременное применение лекарственных средств, которые могут привести к лактоацидозу (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты и/или лица, осуществляющие за ними уход, должны быть проинформированы о риске развития лактоацидоза. Характерными признаками лактоацидоза являются ацидотическая одышка, боль в животе, мышечные судороги, астения и гипотермия, в дальнейшем возможна кома. При появлении любого симптома, указывающего на развитие лактоацидоза, пациент должен немедленно прекратить применение метформина и срочно обратиться к врачу.

Диагностические лабораторные показатели — снижение уровня pH крови (< 7,35), повышение сывороточной концентрации лактата в плазме крови (> 5 ммоль/л), увеличение анионного интервала и повышение соотношения лактат/пируват.

Пациенты с установленными или подозреваемыми митохондриальными заболеваниями. Пациентам с установленными митохондриальными заболеваниями, такими как митохондриальная энцефалопатия с лактоацидозом и инсультоподобными эпизодами (синдром MELAS) и митохондриальный наследственный диабет и глухота (MIDD), применение метформина не рекомендуется из-за риска обострения лактоацидоза и неврологических осложнений, которые могут привести к ухудшению течения заболевания.

При появлении признаков и симптомов, указывающих на синдром MELAS или MIDD после применения метформина, лечение метформином следует немедленно прекратить и провести быструю диагностическую оценку.

Функция почек. СКФ следует оценивать до начала лечения и регулярно после его начала (см. раздел «Способ применения и дозы»). Применение метформина противопоказано пациентам с СКФ < 30 мл/мин и должно временно приостанавливаться при наличии заболеваний, изменяющих функцию почек (см. раздел «Противопоказания»).

Сердечная функция. Пациенты с сердечной недостаточностью имеют более высокий риск развития гипоксии и почечной недостаточности. Пациентам со стабильной хронической сердечной недостаточностью метформин можно применять при регулярном мониторинге сердечной и почечной функции. Метформин противопоказан пациентам с острой и нестабильной сердечной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства. Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать контраст-индуцированную нефропатию, что приводит к накоплению метформина и увеличению риска развития лактоацидоза. Применение метформина пациентам следует прекратить до или во время проведения исследования и не возобновлять ранее чем через 48 часов после исследования, только после повторной оценки и подтверждения стабильного состояния функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Хирургические вмешательства. Необходимо прекратить применение метформина во время хирургического вмешательства, проводимого под общей, спинальной или эпидуральной анестезией, и не возобновлять ранее чем через 48 часов после операции или восстановления перорального питания, только после повторной оценки и подтверждения стабильного состояния функции почек.

Дети. До начала лечения метформином должен быть подтвержден диагноз сахарного диабета 2 типа. По результатам одногодичных контролируемых клинических исследований не выявлено влияния метформина на рост и половое созревание у детей. Однако отсутствуют данные о влиянии метформина на рост и половое созревание при более длительном применении, поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за этими параметрами у детей, получающих метформин, особенно в период полового созревания.

Дети в возрасте от 10 до 12 лет. По результатам контролируемых клинических исследований у 15 детей в возрасте от 10 до 12 лет эффективность и безопасность применения метформина в этой группе пациентов не отличались от таковых у детей старшего возраста и подростков. Препарат следует назначать с особой осторожностью детям в возрасте от 10 до 12 лет.

Другие меры предосторожности. Пациентам необходимо соблюдать диету с равномерным потреблением углеводов в течение суток. Пациентам с избыточной массой тела следует продолжать соблюдать низкокалорийную диету. Необходимо регулярно контролировать показатели углеводного обмена у пациентов.

Метформин обычно может снижать уровень витамина B₁₂ в сыворотке крови, что может привести к его дефициту. Риск низкого уровня витамина B₁₂ возрастает с увеличением дозы метформина, длительности лечения и у пациентов с факторами риска, которые, как известно, вызывают дефицит витамина B₁₂. Уровень витамина B₁₂ в сыворотке крови следует контролировать при подозрении на дефицит (например, у пациентов с мегалобластной анемией или недавно возникшей невропатией) и соблюдать текущие клинические рекомендации по обследованию и лечению дефицита витамина B₁₂. У пациентов с факторами риска дефицита витамина B₁₂ следует проводить периодический мониторинг уровня витамина B₁₂. Лечение метформином следует продолжать до тех пор, пока оно переносится и не имеет противопоказаний, а также проводить соответствующую корригирующую терапию при дефиците витамина B₁₂ в соответствии с текущими клиническими рекомендациями.

Монотерапия метформином не вызывает гипогликемии, однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении метформина с инсулином или другими пероральными гипогликемическими средствами (например, производными сульфонилмочевины или меглитинидами).

Таблетки Диаформин® 850 мг содержат лактозу, поэтому пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или нарушениями всасывания глюкозы-галактозы не следует применять этот лекарственный препарат в данной дозировке.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Неконтролируемый диабет во время беременности (гестационный или постоянный) увеличивает риск развития врожденных аномалий, потери беременности, гипертензии, вызванной беременностью, преэклампсии и перинатальной летальности. Важно поддерживать уровень глюкозы в крови как можно ближе к норме на протяжении всей беременности, чтобы уменьшить риск неблагоприятных последствий, связанных с гипергликемией, для матери и её ребёнка.

Метформин проникает через плаценту в концентрациях, которые могут быть такими же высокими, как и концентрации у матери.

Большое количество данных о беременных женщинах (более 1000 наблюдений) из когортных исследований на основе регистров и опубликованных данных (метаанализы, клинические исследования и регистры) указывает на отсутствие повышенного риска врожденных аномалий или фето/неонатальной токсичности после воздействия метформина в периконцепционный период и/или во время беременности.

Имеются ограниченные и недостаточно убедительные данные о влиянии метформина на долгосрочные показатели веса детей, подвергшихся внутриутробному воздействию. По-видимому, метформин не влияет на двигательное и социальное развитие детей в возрасте до 4 лет, подвергшихся воздействию во время беременности, хотя данные о отдалённых результатах ограничены.

При клинической необходимости можно рассмотреть применение метформина во время беременности и в периконцепционный период как дополнение или альтернативу инсулину.

Кормление грудью. Метформин выделяется в грудное молоко, однако у новорождённых/младенцев, находящихся на грудном вскармливании, побочных эффектов не наблюдалось. Однако, поскольку недостаточно данных о безопасности применения препарата, кормление грудью не рекомендуется во время терапии метформином. Решение о прекращении грудного вскармливания должно приниматься с учётом преимуществ грудного вскармливания и потенциального риска побочных эффектов для ребёнка.

Фертильность. Метформин не влиял на фертильность у животных при применении в дозе 600 мг/кг/сут, что почти в 3 раза превышает максимальную рекомендованную суточную дозу для человека, рассчитанную по площади поверхности тела.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Монотерапия метформином не влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, поскольку препарат не вызывает гипогликемии. Однако следует соблюдать осторожность при применении метформина в комбинации с другими гипогликемическими средствами (производные сульфонилмочевины, инсулин или меглитиниды) из-за риска развития гипогликемии.

Способ применения и дозы.

Взрослые пациенты с нормальной функцией почек (СКФ ≥ 90 мл/мин).

Монотерапия или комбинированная терапия в сочетании с другими пероральными гипогликемическими средствами.

Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг 2–3 раза в сутки во время или после еды.

Через 10–15 дней дозу необходимо скорректировать в зависимости от результатов измерений уровня глюкозы в сыворотке крови.

Постепенное увеличение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны пищеварительного тракта.

При лечении высокими дозами следует применять Диаформин®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 1000 мг.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 3000 мг в сутки, разделенная на 3 приема.

При переходе на лечение препаратом Диаформин® необходимо прекратить прием другого противодиабетического средства.

Комбинированная терапия в сочетании с инсулином.

Для достижения лучшего контроля уровня глюкозы в крови метформин и инсулин можно применять в виде комбинированной терапии. Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг Диаформина® 2–3 раза в сутки, в то время как дозу инсулина следует подбирать в зависимости от результатов измерения уровня глюкозы в крови.

У пациентов пожилого возраста возможно снижение функции почек, поэтому дозу метформина необходимо подбирать на основе оценки функции почек, которую следует проводить регулярно (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность. СКФ следует оценивать до начала лечения лекарственными средствами, содержащими метформин, и после начала лечения — не реже одного раза в год. Пациентам с повышенным риском дальнейшего прогрессирования почечной недостаточности и пациентам пожилого возраста следует проводить тщательный мониторинг функции почек чаще, например, каждые 3–6 месяцев.

Дети.

Монотерапия или комбинированная терапия совместно с инсулином.

Препарат Диформин® можно применять детям в возрасте от 10 лет и подросткам. Обычно начальная доза составляет 500 мг или 850 мг препарата Диформин® 1 раз в сутки во время или после приёма пищи. Через 10–15 дней дозу необходимо скорректировать в соответствии с результатами измерений уровня глюкозы в сыворотке крови.

Постепенное увеличение дозы способствует снижению побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта.

Максимальная рекомендуемая доза составляет 2000 мг в сутки, разделённая на 2–3 приёма.

Дети.

Препарат Диформин® можно применять для лечения детей в возрасте от 10 лет.

Передозировка.

При применении препарата в дозе 85 г развитие гипогликемии не наблюдалось. Однако в этом случае отмечалось развитие лактоацидоза. Значительное превышение дозы метформина или сопутствующие факторы риска могут привести к развитию лактоацидоза. Лактоацидоз является неотложным состоянием и должен лечиться в стационаре. Наиболее эффективной мерой для выведения лактата и метформина из организма является гемодиализ.

Побочные реакции.

Наиболее частыми нежелательными реакциями в начале лечения являются тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Эти симптомы в большинстве случаев проходят самостоятельно. Для профилактики возникновения указанных побочных явлений рекомендуется медленное увеличение дозировки и применение суточной дозы препарата в 2–3 приема.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по следующим категориям:

очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 и < 1/10), нечасто (> 1/1000 и < 1/100), редко (> 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

В каждом органо-системном классе побочные реакции указаны в порядке снижения их клинической значимости.

Нарушения обмена веществ.

Часто: снижение/дефицит витамина B12.

Очень редко: лактоацидоз (см. раздел «Особенности применения»).

При длительном применении препарата может снижаться всасывание витамина В12, что сопровождается снижением его уровня в сыворотке крови. Рекомендуется учитывать такую возможную причину гиповитаминоза В12, если у пациента имеется мегалобластная анемия.

Со стороны нервной системы.

Часто: нарушение вкуса.

Со стороны пищеварительной системы.

Очень часто: расстройства со стороны пищеварительной системы, такие как тошнота, рвота, диарея, боль в животе, отсутствие аппетита. Чаще всего эти побочные явления возникают в начале лечения и в большинстве случаев спонтанно исчезают. Для профилактики побочных явлений со стороны пищеварительной системы рекомендуется медленное увеличение дозировки и применение суточной дозы препарата в 2–3 приема во время или после еды.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Очень редко: нарушения показателей функции печени или гепатиты, которые полностью исчезают после отмены метформина.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Очень редко: кожные реакции, включающие эритему, зуд, крапивницу.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

Диаформин® 500 мг — 3 года.

Диаформин® 850 мг — 5 лет.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 3 или 6 блистеров в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «Фармак».

Место нахождения производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.