Diapormin®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DIAPORMIN® (DIAFORMIN®)

Composizione:

principio attivo: metformina;

1 compressa contiene cloridrato di metformina 500 mg;

eccipienti: amido di patata, cellulosa microcristallina, povidone, polietilenglicole (macrogol 4000), stearato di magnesio;

1 compressa contiene cloridrato di metformina 850 mg;

eccipienti: amido di patata, monoidrato di lattosio, cellulosa microcristallina, povidone, polietilenglicole (macrogol 4000), stearato di calcio.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse da 500 mg di colore bianco o quasi bianco, forma rotonda, con superficie piatta cilindrica, con taglio obliquo e linea di divisione;

compresse da 850 mg di colore bianco o quasi bianco, forma ovale, con superficie biconvessa, con o senza linea di divisione.

Gruppo farmacoterapeutico. Ipoglicemizzanti orali, esclusa l'insulina. Biguanidi. Codice ATC A10B A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

La metformina è un biguanide con effetto antiperglicemizzante. Riduce il livello di glucosio nel plasma ematico sia a digiuno che dopo l'assunzione di cibo. Non stimola la secrezione di insulina e non provoca effetti ipoglicemici mediati da questo meccanismo.

La metformina agisce attraverso tre vie:

• determina una riduzione della produzione di glucosio nel fegato, inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi;
• migliora la sensibilità all'insulina nei muscoli, portando a un miglioramento dell'assorbimento e dell'utilizzo periferico del glucosio;
• ritarda l'assorbimento del glucosio a livello intestinale.

La metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno, agendo sulla glicogeno sintetasi. Aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi noti di trasportatori di glucosio membranari (GLUT).

Indipendentemente dal suo effetto sulla glicemia, la metformina esercita un effetto positivo sul metabolismo dei lipidi. Questo effetto è stato dimostrato con dosi terapeutiche in studi clinici controllati di media o lunga durata: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, lipoproteine a bassa densità e trigliceridi.

Negli studi clinici, durante il trattamento con metformina, il peso corporeo dei pazienti è rimasto stabile o ha subito una lieve riduzione.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione orale di metformina, il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è di circa 2,5 ore. La biodisponibilità assoluta delle compresse da 500 mg o 850 mg è di circa il 50–60% in volontari sani. Dopo somministrazione orale, la frazione non assorbita ed escreta nelle feci è del 20–30%.

Dopo somministrazione orale, l'assorbimento della metformina è saturabile e incompleto.

Si ritiene che la farmacocinetica dell'assorbimento della metformina sia non lineare. Con l'uso delle dosi raccomandate e degli schemi posologici, le concentrazioni stazionarie nel plasma ematico vengono raggiunte entro 24–48 ore e risultano inferiori a 1 µg/ml. Negli studi clinici controllati, i livelli massimi di metformina nel plasma ematico (Cmax) non hanno superato i 5 µg/ml, neanche con dosi massime.

L'assunzione contemporanea di cibo riduce e leggermente ritarda l'assorbimento della metformina.

Dopo somministrazione orale di una dose da 850 mg, si è osservata una riduzione del 40% della concentrazione massima nel plasma ematico, una riduzione dell'AUC del 25% e un aumento di 35 minuti del tempo per raggiungere la concentrazione massima nel plasma ematico. L'importanza clinica di queste variazioni non è nota.

Distribuzione. Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina penetra nei globuli rossi. La concentrazione massima nel sangue è inferiore alla concentrazione massima nel plasma ematico e viene raggiunta approssimativamente nello stesso momento. I globuli rossi rappresentano probabilmente una seconda camera di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) varia tra 63 e 276 litri.

Metabolismo. La metformina viene escreta immodificata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell'uomo.

Eliminazione. La clearance renale della metformina è > 400 ml/min. Ciò indica che la metformina viene eliminata tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. Dopo somministrazione orale, il tempo di emieliminazione è di circa 6,5 ore. In caso di compromissione della funzionalità renale, la clearance renale della metformina diminuisce proporzionalmente alla clearance della creatinina e pertanto il tempo di emieliminazione aumenta, determinando un incremento dei livelli plasmatici di metformina.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Diabete mellito di tipo II quando la dieta e l'esercizio fisico non sono sufficienti, specialmente nei pazienti con sovrappeso;

• come monoterapia o terapia combinata in associazione con altri ipoglicemizzanti orali o con insulina nel trattamento degli adulti;
• come monoterapia o terapia combinata con insulina nel trattamento di bambini a partire dai 10 anni e adolescenti.

Per ridurre le complicanze del diabete negli adulti con diabete mellito di tipo II e sovrappeso, come trattamento di prima linea dopo l'inefficacia della terapia dietetica.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità al metformino o a qualsiasi componente del farmaco;
• qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (ad esempio acidosi lattica, chetoacidosi diabetica);
• precoma diabetico;
• insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare (VFG) < 30 ml/min);
• condizioni acute associate al rischio di alterazione della funzionalità renale, come disidratazione, gravi infezioni, shock;
• malattie che possono causare ipossia tissutale (in particolare malattie acute o riacutizzazioni di patologie croniche): scompenso cardiaco decompensato, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock;
• insufficienza epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Combinazioni non raccomandate.

Alcol. L'intossicazione alcolica è associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, specialmente in caso di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica.

Mezzi di contrasto contenenti iodio. Il trattamento con metformino deve essere interrotto prima o durante l'esame e non deve essere ripreso prima di 48 ore dopo l'esame, solo dopo una nuova valutazione e la conferma di una funzionalità renale stabile (vedi sezioni «Modalità e dosi di somministrazione» e «Precauzioni per l’uso»).

Combinazioni da usare con cautela. Alcuni medicinali, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), compresi gli inibitori selettivi della cicloossigenasi (COX) II, gli inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE), gli antagonisti dei recettori dell'angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici ad ansa, possono influire negativamente sulla funzionalità renale, aumentando il rischio di acidosi lattica. All'inizio del trattamento con questi medicinali o quando vengono usati in combinazione con metformino, è necessario effettuare un attento monitoraggio della funzionalità renale.

Farmaci con effetto iperglicemizzante (glucocorticosteroidi per uso sistemico e topico, simpaticomimetici). È necessario monitorare più frequentemente i livelli di glucosio nel sangue, specialmente all'inizio del trattamento. Durante e dopo l'interruzione di questa terapia combinata, è necessario aggiustare la dose di Diapormin®.

Trasportatori di cationi organici (OCT)

Il metformino è substrato sia del trasportatore OCT1 che OCT2.

L'uso concomitante di metformino con:

• inibitori di OCT1 (come verapamil) può ridurre l'efficacia del metformino;
• induttori di OCT1 (come rifampicina) può aumentare l'assorbimento gastrointestinale e l'efficacia del metformino;
• inibitori di OCT2 (come cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo) può ridurre l'eliminazione renale del metformino, determinando un aumento della concentrazione plasmatica di metformino;
• inibitori di entrambi OCT1 e OCT2 (come crizotinib, olaparib) può influire sull'efficacia e sull'eliminazione renale del metformino.

Pertanto, si raccomanda la massima cautela nell'uso concomitante di questi farmaci con metformino, specialmente nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, poiché le concentrazioni plasmatiche di metformino possono aumentare. Se necessario, si deve considerare la possibilità di aggiustare la dose di metformino, poiché gli inibitori/induttori di OCT possono influire sull'efficacia del metformino.

Caratteristiche d'uso.

L'acidosi lattica è una complicanza metabolica molto rara ma grave, che si verifica più frequentemente in caso di peggioramento acuto della funzionalità renale, malattie cardiopolmonari o sepsi. In caso di rapido deterioramento della funzione renale si verifica un'accumulo di metformina, con conseguente aumento del rischio di acidosi lattica.

In caso di disidratazione (diarrea grave o vomito, febbre o ridotto apporto di liquidi), si raccomanda di sospendere temporaneamente l'assunzione di metformina e di rivolgersi immediatamente a un medico.

Nei pazienti in trattamento con metformina, si raccomanda cautela nell'iniziare terapie con farmaci che possono peggiorare acutamente la funzione renale (ad esempio farmaci antipertensivi, diuretici e FANS). Altri fattori di rischio per lo sviluppo dell'acidosi lattica includono un eccessivo consumo di alcol, insufficienza epatica, diabete mellito mal controllato, chetosi, digiuno prolungato e qualsiasi condizione associata a ipossia, nonché l'uso concomitante di farmaci che possono causare acidosi lattica (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti e/o caregiver devono essere informati del rischio di acidosi lattica. I sintomi tipici comprendono dispnea acidosica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia; in seguito, può svilupparsi coma. In caso di comparsa di qualsiasi sintomo sospetto di acidosi lattica, il paziente deve interrompere immediatamente l'assunzione di metformina e consultare urgentemente un medico.

I reperti diagnostici di laboratorio includono riduzione del pH ematico (< 7,35), aumento della concentrazione plasmatica serica di lattato (> 5 mmol/l), aumento dell'intervallo anionico e aumento del rapporto lattato/piruvato.

Pazienti con malattie mitocondriali confermate o sospette. Ai pazienti con malattie mitocondriali confermate, come l'encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica ed episodi simili a ictus (sindrome MELAS) e diabete mitocondriale ereditario e sordità (MIDD), non si raccomanda l'uso di metformina a causa del rischio di peggioramento dell'acidosi lattica e di complicanze neurologiche, che potrebbero aggravare l'andamento della malattia.

In caso di comparsa di segni e sintomi suggeritivi di sindrome MELAS o MIDD dopo l'assunzione di metformina, il trattamento con metformina deve essere immediatamente interrotto e deve essere effettuata una rapida valutazione diagnostica.

Funzionalità renale. La clearance del creatinina (eGFR) deve essere valutata prima dell'inizio del trattamento e regolarmente successivamente (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»). L'uso di metformina è controindicato nei pazienti con eGFR < 30 ml/min ed è necessario sospendere temporaneamente il trattamento in caso di malattie che alterano la funzionalità renale (vedi sezione «Controindicazioni»).

Funzionalità cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca presentano un rischio maggiore di sviluppare ipossia e insufficienza renale. Ai pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile, la metformina può essere somministrata con monitoraggio regolare della funzione cardiaca e renale. La metformina è controindicata nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta o instabile (vedi sezione «Controindicazioni»).

Mezzi di contrasto iodati. L'amministrazione endovenosa di agenti di contrasto iodati può causare nefropatia da mezzo di contrasto, portando all'accumulo di metformina e aumentando il rischio di acidosi lattica. Ai pazienti deve essere sospesa la metformina prima o durante l'esame e non deve essere ripresa prima di 48 ore dopo l'esame, e solo dopo una rivalutazione e la conferma di una funzionalità renale stabile (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interventi chirurgici. È necessario sospendere l'assunzione di metformina durante interventi chirurgici effettuati sotto anestesia generale, spinale o epidurale, e non riprenderla prima di 48 ore dopo l'intervento o il ripristino dell'alimentazione orale, e solo dopo una rivalutazione e la conferma di una funzionalità renale stabile.

Pazienti pediatrici. Prima di iniziare il trattamento con metformina deve essere confermata la diagnosi di diabete mellito di tipo 2. Studi clinici controllati di un anno non hanno evidenziato effetti della metformina sulla crescita e la maturazione sessuale nei bambini. Tuttavia, non sono disponibili dati sugli effetti della metformina sulla crescita e la maturazione sessuale con un uso prolungato, pertanto si raccomanda un'attenta sorveglianza di questi parametri nei bambini in trattamento con metformina, specialmente durante il periodo della pubertà.

Bambini di età compresa tra 10 e 12 anni. I risultati di studi clinici controllati effettuati su 15 bambini di età compresa tra 10 e 12 anni hanno dimostrato che l'efficacia e la sicurezza della metformina in questo gruppo di pazienti non differiscono da quelle osservate nei bambini più grandi e negli adolescenti. Il farmaco deve essere prescritto con particolare cautela ai bambini di età compresa tra 10 e 12 anni.

Altre precauzioni. I pazienti devono seguire una dieta equilibrata con un regolare apporto di carboidrati durante la giornata. I pazienti con sovrappeso devono continuare a seguire una dieta ipocalorica. È necessario monitorare regolarmente i parametri del metabolismo dei carboidrati.

La metformina può generalmente ridurre i livelli sierici di vitamina B12, portando a una sua carenza. Il rischio di bassi livelli di vitamina B12 aumenta con dosi più elevate di metformina, con la durata prolungata del trattamento e nei pazienti con fattori di rischio noti per causare carenza di vitamina B12. È necessario monitorare i livelli sierici di vitamina B12 in caso di sospetta carenza (ad esempio in pazienti con anemia megaloblastica o neuropatia recentemente insorta) e seguire le attuali raccomandazioni cliniche per la diagnosi e il trattamento della carenza di vitamina B12. Nei pazienti con fattori di rischio per carenza di vitamina B12, si raccomanda un monitoraggio periodico dei livelli di vitamina B12. Il trattamento con metformina può proseguire fintanto che viene tollerato e non sussistono controindicazioni, e deve essere associato un appropriato trattamento correttivo per la carenza di vitamina B12, in conformità con le attuali raccomandazioni cliniche.

La monoterapia con metformina non causa ipoglicemia, tuttavia si raccomanda cautela quando la metformina viene somministrata in associazione con insulina o altri agenti ipoglicemizzanti orali (ad esempio derivati delle sulfoniluree o meglitinidi).

Le compresse di Diapormin® 850 mg contengono lattosio; pertanto, non devono essere utilizzate in questo dosaggio nei pazienti con galattosemia congenita, deficienza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza. Il diabete non controllato durante la gravidanza (gestazionale o permanente) aumenta il rischio di anomalie congenite, perdita della gravidanza, ipertensione indotta dalla gravidanza, preeclampsia e mortalità perinatale. È fondamentale mantenere i livelli glicemici il più vicino possibile alla norma durante tutta la gravidanza, al fine di ridurre il rischio di esiti sfavorevoli legati all'iper-glicemia per la madre e il feto.

La metformina attraversa la placenta raggiungendo livelli simili a quelli materni.

Un ampio numero di dati provenienti da donne in gravidanza (oltre 1000 risultati) da studi di coorte basati su registri e dati pubblicati (meta-analisi, studi clinici e registri) indica l'assenza di un aumento del rischio di malformazioni congenite o tossicità fetale/neonatale dopo esposizione alla metformina durante il periodo periconcettivo e/o la gravidanza.

Esistono dati limitati e non conclusivi sull'effetto della metformina sui risultati a lungo termine del peso nei bambini esposti in utero. Sembra che la metformina non influenzi lo sviluppo motorio e sociale nei bambini fino ai 4 anni di età esposti durante la gravidanza, anche se i dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

In caso di necessità clinica, l'uso di metformina durante la gravidanza e nel periodo periconcettivo può essere considerato come un'alternativa o un complemento all'insulina.

Allattamento. La metformina viene escreta nel latte materno, ma non sono stati osservati effetti indesiderati nei neonati/lattanti allattati al seno. Tuttavia, poiché i dati sulla sicurezza dell'uso del farmaco sono insufficienti, l'allattamento al seno non è raccomandato durante il trattamento con metformina. La decisione di interrompere l'allattamento al seno deve essere presa considerando i benefici dell'allattamento e il rischio potenziale di effetti indesiderati per il neonato.

Fertilità. La metformina non ha influenzato la fertilità negli animali a una dose di 600 mg/kg/giorno, pari a circa 3 volte la dose giornaliera massima raccomandata nell'uomo, calcolata in base alla superficie corporea.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

La monoterapia con metformina non influenza la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari, poiché il farmaco non provoca ipoglicemia. Tuttavia, si raccomanda cautela quando la metformina viene utilizzata in combinazione con altri agenti ipoglicemizzanti (derivati delle sulfoniluree, insulina o meglitinidi) a causa del rischio di ipoglicemia.

Modalità e posologia di somministrazione.

Pazienti adulti con funzionalità renale normale (FGR ≥ 90 ml/min).

Monoterapia o terapia combinata in associazione ad altri agenti ipoglicemizzanti orali.

La dose iniziale abituale è di 500 mg o 850 mg 2–3 volte al giorno durante o dopo i pasti.

Dopo 10–15 giorni la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia nel plasma.

Un aumento graduale della dose favorisce la riduzione degli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale.

Nel trattamento con dosi elevate, utilizzare Diapormin®, compresse rivestite con film, 1000 mg.

La dose massima raccomandata è di 3000 mg al giorno, suddivisa in 3 somministrazioni.

Nel caso di passaggio a un trattamento con Diapormin®, è necessario interrompere l’assunzione di altri farmaci antidiabetici.

Terapia combinata con insulina.

Per ottenere un migliore controllo della glicemia, metformina e insulina possono essere utilizzate in terapia combinata. La dose iniziale abituale è di 500 mg o 850 mg di Diapormin® 2–3 volte al giorno, mentre la dose di insulina deve essere adattata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia.

Negli anziani, è possibile una riduzione della funzionalità renale; pertanto, la dose di metformina deve essere adattata in base alla valutazione della funzionalità renale, che deve essere effettuata regolarmente (vedere il paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Insufficienza renale. La FGR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta all’anno. Nei pazienti con rischio aumentato di ulteriore progressione dell’insufficienza renale e nei pazienti anziani, il monitoraggio della funzionalità renale deve essere effettuato più frequentemente, ad esempio ogni 3–6 mesi.

Bambini.

Monoterapia o terapia combinata in associazione con insulina.

Il medicinale Diapormin® può essere somministrato a bambini a partire dai 10 anni e negli adolescenti. La dose iniziale è generalmente di 500 mg o 850 mg di Diapormin® una volta al giorno durante o dopo i pasti. Dopo 10–15 giorni, la dose deve essere aggiustata in base ai risultati delle misurazioni della glicemia plasmatica.

Un aumento graduale della dose favorisce la riduzione degli effetti indesiderati a carico del tratto gastrointestinale.

La dose massima raccomandata è di 2000 mg al giorno, suddivisa in 2–3 somministrazioni.

Bambini.

Il medicinale Diapormin® è indicato per il trattamento di bambini a partire dai 10 anni.

Sovradosaggio.

Non è stata osservata ipoglicemia dopo somministrazione di una dose di 85 g del medicinale. Tuttavia, in tale caso si è verificato lo sviluppo di acidosi lattica. Un notevole superamento della dose di metformina o la presenza di fattori di rischio concomitanti possono causare l'insorgenza di acidosi lattica. L'acidosi lattica è una condizione di emergenza che richiede trattamento in regime ospedaliero. La misura più efficace per l'eliminazione del lattato e della metformina dall'organismo è l'emodialisi.

Effetti indesiderati.

Le reazioni avverse più comuni all'inizio del trattamento sono nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, mancanza di appetito. Questi sintomi nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Per prevenire l'insorgenza di tali effetti indesiderati si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e la somministrazione della dose giornaliera in 2–3 somministrazioni.

Gli effetti indesiderati sono classificati per frequenza di insorgenza nelle seguenti categorie:

molto comune (> 1/10), comune (> 1/100 e < 1/10), non comune (> 1/1000 e < 1/100), raro (> 1/10000 e < 1/1000), molto raro (< 1/10000).

All'interno di ciascuna classe sistemico-organica, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di rilevanza clinica.

Disturbi del metabolismo.

Comune: carenza/diminuzione della vitamina B12.

Molto raro: acidosi lattica (vedere sezione «Avvertenze speciali e precauzioni per l’uso»).

Con l’uso prolungato del farmaco può verificarsi una riduzione dell’assorbimento della vitamina B12, accompagnata da una diminuzione del suo livello nel siero ematico. Si raccomanda di considerare questa possibile causa di ipovitaminosi B12 in caso di anemia megaloblastica nel paziente.

Dal sistema nervoso.

Comune: alterazione del gusto.

Dal sistema gastrointestinale.

Molto comune: disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea, dolore addominale, mancanza di appetito. Tali effetti indesiderati si verificano più frequentemente all’inizio del trattamento e nella maggior parte dei casi scompaiono spontaneamente. Per prevenire gli effetti indesiderati a carico del sistema gastrointestinale si raccomanda un aumento graduale del dosaggio e la somministrazione della dose giornaliera in 2–3 somministrazioni durante o dopo i pasti.

Dal fegato e dalle vie biliari.

Molto raro: alterazioni degli indici di funzionalità epatica o epatiti, che si risolvono completamente dopo l’interruzione del metformino.

Dalla cute e dai tessuti sottocutanei.

Molto raro: reazioni cutanee comprendenti eritema, prurito, orticaria.

Segnalazione di sospette reazioni avverse

La segnalazione di reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare continuamente il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi di sospette reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

Diapormin® 500 mg 3 anni.

Diapormin® 850 mg 5 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione. Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. 10 compresse in un blister. 3 o 6 blister in una confezione.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. AТ «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede legale.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirylivska, 74.