Diaphormin®

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento DÍAIFORMIN® (DIAFORMIN®)

Composición:

Principio activo: metformina;

1 tableta contiene clorhidrato de metformina 500 mg;

Sustancias auxiliares: almidón de papa, celulosa microcristalina, povidona, polietilenglicol (macrogol 4000), estearato de magnesio;

1 tableta contiene clorhidrato de metformina 850 mg;

Sustancias auxiliares: almidón de papa, monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina, povidona, polietilenglicol (macrogol 4000), estearato de calcio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Características físicas y químicas principales: tabletas de 500 mg de color blanco o casi blanco, forma redonda, con superficie plano-cilíndrica, con bisel y ranura;

tabletas de 850 mg de color blanco o casi blanco, forma alargada, con superficie biconvexa, con ranura o sin ranura.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes hipoglucemiantes orales, excepto insulina. Biguanidas. Código ATC A10BA02.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

La metformina es un biguanida con efecto antidiabético. Disminuye los niveles de glucosa en el plasma sanguíneo en ayunas y tras la ingestión de alimentos. No estimula la secreción de insulina y no provoca hipoglucemia mediada por este mecanismo.

La metformina actúa mediante tres vías:

• reduce la producción de glucosa en el hígado mediante la inhibición de la gluconeogénesis y la glucogenólisis;
• mejora la sensibilidad a la insulina en los músculos, lo que conduce a una mejor captación y utilización periférica de glucosa;
• retrasa la absorción de glucosa en el intestino.

La metformina estimula la síntesis intracelular de glucógeno al influir sobre la glucógeno sintetasa. Aumenta la capacidad de transporte de todos los tipos conocidos de transportadores de glucosa en la membrana (GLUT).

Independientemente de su acción sobre la glucemia, la metformina ejerce un efecto positivo sobre el metabolismo de los lípidos. Este efecto ha sido demostrado con dosis terapéuticas en estudios clínicos controlados de duración media o larga: la metformina reduce los niveles de colesterol total, lipoproteínas de baja densidad y triglicéridos.

Durante los estudios clínicos, con el uso de metformina, el peso corporal de los pacientes se mantuvo estable o disminuyó ligeramente.

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración oral de metformina, el tiempo para alcanzar la concentración máxima (T_max) es de aproximadamente 2,5 horas. La biodisponibilidad absoluta de los comprimidos de 500 mg o 850 mg es de aproximadamente 50-60 % en voluntarios sanos. Tras la administración oral, la fracción no absorbida y excretada en las heces es de 20-30 %.

La absorción de la metformina tras la administración oral es saturable e incompleta.

Se considera que la farmacocinética de absorción de la metformina es no lineal. Con las dosis y regímenes de dosificación recomendados, se alcanzan concentraciones plasmáticas estables en 24-48 horas, siendo estas inferiores a 1 µg/ml. En estudios clínicos controlados, los niveles máximos de metformina en plasma (C_máx) no superaron los 5 µg/ml, incluso con las dosis máximas.

Cuando se administra junto con alimentos, la absorción de metformina se reduce y se ralentiza ligeramente.

Tras la administración oral de una dosis de 850 mg, se observó una reducción del 40 % en la concentración máxima en plasma, una disminución del 25 % en el AUC y un aumento de 35 minutos en el tiempo para alcanzar la concentración máxima en plasma. La relevancia clínica de estos cambios es desconocida.

Disposición. La unión a las proteínas plasmáticas es insignificante. La metformina penetra en los eritrocitos. La concentración máxima en sangre es más baja que la concentración máxima en plasma y se alcanza aproximadamente en el mismo momento. Los eritrocitos probablemente representan un segundo compartimento de distribución. El volumen medio de distribución (V_d) oscila entre 63 y 276 l.

Metabolismo. La metformina se excreta sin cambios en la orina. No se han identificado metabolitos en humanos.

Eliminación. El aclaramiento renal de la metformina es > 400 ml/min, lo que indica que la metformina se elimina mediante filtración glomerular y secreción tubular. Tras la administración oral, el periodo de semivida es de aproximadamente 6,5 horas. En caso de disfunción renal, el aclaramiento renal disminuye proporcionalmente al aclaramiento de creatinina, por lo que el periodo de semivida aumenta, lo que conlleva un incremento en los niveles plasmáticos de metformina.

Características clínicas.

Indicaciones.

Diabetes mellitus tipo 2 cuando no se logra control con dieta y ejercicio físico, especialmente en pacientes con sobrepeso;

• como monoterapia o terapia combinada junto con otros agentes hipoglucemiantes orales, o combinado con insulina para el tratamiento de adultos;
• como monoterapia o terapia combinada con insulina para el tratamiento de niños a partir de 10 años y adolescentes.

Para reducir las complicaciones de la diabetes en pacientes adultos con diabetes mellitus tipo 2 y sobrepeso, como medicamento de primera línea tras la falta de eficacia de la terapia dietética.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al metformino o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• cualquier tipo de acidosis metabólica aguda (por ejemplo, acidosis láctica, cetoacidosis diabética);
• precoma diabético;
• insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular [VFG] < 30 ml/min);
• estados agudos que cursan con riesgo de alteración de la función renal, tales como: deshidratación, infecciones graves, shock;
• enfermedades que pueden provocar hipoxia tisular (especialmente enfermedades agudas o exacerbación de enfermedad crónica): insuficiencia cardíaca descompensada, insuficiencia respiratoria, infarto de miocardio reciente, shock;
• insuficiencia hepática, intoxicación aguda por alcohol, alcoholismo.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Combinaciones no recomendadas.

Alcohol. La intoxicación por alcohol se asocia con un mayor riesgo de acidosis láctica, especialmente en ayunas, desnutrición o insuficiencia hepática.

Agentes de contraste yodados para rayos X. Se debe suspender el tratamiento con metformino antes o durante el procedimiento diagnóstico y no reanudarlo antes de 48 horas después del mismo, y solo tras una nueva evaluación y confirmación de estabilidad de la función renal (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Combinaciones que deben usarse con precaución. Algunos medicamentos, como los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa (COX)-2, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los antagonistas de los receptores de angiotensina II y los diuréticos, especialmente los diuréticos de asa, pueden afectar negativamente la función renal, lo que podría aumentar el riesgo de acidosis láctica. Es necesario realizar un control cuidadoso de la función renal al iniciar el tratamiento con estos medicamentos o cuando se usen en combinación con metformino.

Medicamentos con efecto hiperglucemiante (glucocorticoides de acción sistémica y local, simpaticomiméticos). Se debe realizar un control más frecuente de la glucemia, especialmente al inicio del tratamiento. Durante y tras la suspensión de esta terapia combinada, puede ser necesario ajustar la dosis de Díaformin®.

Transportadores de cationes orgánicos (OCT)

El metformino es sustrato de ambos transportadores OCT1 y OCT2.

La administración concomitante de metformino con:

• inhibidores de OCT1 (como verapamilo) puede reducir la eficacia del metformino;
• inductores de OCT1 (como rifampicina) puede aumentar la absorción gastrointestinal y la eficacia del metformino;

− inhibidores de OCT2 (como cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazol) puede reducir la excreción renal del metformino, aumentando así su concentración en plasma;

• inhibidores de ambos OCT1 y OCT2 (como crizotinib, olaparib) pueden afectar la eficacia y la excreción renal del metformino.

Por ello, se recomienda extremar la precaución al administrar conjuntamente estos medicamentos con metformino, especialmente en pacientes con alteración de la función renal, ya que las concentraciones plasmáticas de metformino podrían elevarse. En caso necesario, debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis de metformino, dado que los inhibidores o inductores de OCT pueden influir en su eficacia.

Características de uso.

La acidosis láctica es una complicación metabólica muy rara pero grave, que suele presentarse en casos de deterioro agudo de la función renal, enfermedad cardiorrespiratoria o sepsis. En caso de deterioro agudo de la función renal, se produce una acumulación de metformina, lo que aumenta el riesgo de desarrollar acidosis láctica.

En caso de deshidratación (diarrea severa o vómitos, fiebre o reducción en la ingesta de líquidos), se recomienda suspender temporalmente el uso de metformina y buscar atención médica.

En pacientes que reciben metformina, debe tenerse precaución al iniciar el tratamiento con medicamentos que puedan empeorar agudamente la función renal (por ejemplo, antihipertensivos, diuréticos y AINE). Otros factores de riesgo para el desarrollo de acidosis láctica incluyen consumo excesivo de alcohol, insuficiencia hepática, diabetes mellitus mal controlada, cetoacidosis, ayuno prolongado y cualquier estado asociado con hipoxia, así como el uso concomitante de medicamentos que puedan provocar acidosis láctica (ver secciones «Contraindicaciones» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Los pacientes y/o sus cuidadores deben informarse sobre el riesgo de desarrollar acidosis láctica. Los signos característicos de acidosis láctica incluyen disnea acidótica, dolor abdominal, calambres musculares, astenia e hipotermia; posteriormente, puede desarrollarse coma. Ante la aparición de cualquier síntoma sugestivo de acidosis láctica, el paciente debe suspender inmediatamente el uso de metformina y acudir de forma urgente al médico.

Los hallazgos diagnósticos de laboratorio incluyen disminución del pH sanguíneo (< 7,35), aumento de la concentración sérica de lactato en plasma (> 5 mmol/l), aumento del intervalo aniónico y elevación de la relación lactato/piruvato.

Pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas o sospechosas. No se recomienda el uso de metformina en pacientes con enfermedades mitocondriales confirmadas, como la encefalopatía mitocondrial con acidosis láctica y episodios similares a accidentes cerebrovasculares (síndrome MELAS) o diabetes mitocondrial hereditaria y sordera (MIDD), debido al riesgo de empeoramiento de la acidosis láctica y complicaciones neurológicas, lo que podría agravar el curso de la enfermedad.

Si tras el uso de metformina aparecen signos o síntomas que sugieran el síndrome MELAS o MIDD, el tratamiento con metformina debe suspenderse inmediatamente y realizarse una evaluación diagnóstica urgente.

Función renal. La tasa de filtración glomerular (TFG) debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento y periódicamente después. El uso de metformina está contraindicado en pacientes con TFG < 30 ml/min y debe suspenderse temporalmente ante la presencia de enfermedades que alteren la función renal (ver sección «Posología y forma de administración»).

Función cardíaca. Los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen un mayor riesgo de desarrollar hipoxia e insuficiencia renal. A los pacientes con insuficiencia cardíaca crónica estable se les puede administrar metformina siempre que se realice un monitoreo regular de la función cardíaca y renal. La metformina está contraindicada en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda o inestable (ver sección «Contraindicaciones»).

Agentes de contraste radiológicos con yodo. La administración intravascular de agentes de contraste yodados puede provocar nefropatía inducida por contraste, lo que puede llevar a la acumulación de metformina y aumentar el riesgo de acidosis láctica. El uso de metformina debe suspenderse antes o durante el procedimiento y no debe reiniciarse antes de 48 horas después del estudio, y solo tras una nueva evaluación y confirmación de que la función renal es estable (ver secciones «Posología y forma de administració» e «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Intervenciones quirúrgicas. Debe suspenderse el uso de metformina durante intervenciones quirúrgicas realizadas bajo anestesia general, raquídea o epidural, y no debe reiniciarse antes de 48 horas tras la cirugía o hasta que se haya restablecido la alimentación oral, y solo tras una nueva evaluación y confirmación de que la función renal es estable.

Pacientes pediátricos. Antes de iniciar el tratamiento con metformina debe confirmarse el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2. Los resultados de estudios clínicos controlados de un año no mostraron efectos de metformina sobre el crecimiento ni la maduración sexual en niños. Sin embargo, no existen datos sobre el efecto de metformina sobre el crecimiento y la maduración sexual con un uso más prolongado; por ello, se recomienda una observación cuidadosa de estos parámetros en niños tratados con metformina, especialmente durante el período de maduración sexual.

Pacientes de 10 a 12 años de edad. Según los resultados de estudios clínicos controlados en 15 pacientes de 10 a 12 años, la eficacia y seguridad del uso de metformina en este grupo no difirieron de las observadas en niños mayores y adolescentes. El medicamento debe administrarse con especial precaución a niños de 10 a 12 años.

Otras precauciones. Los pacientes deben seguir una dieta equilibrada con ingesta regular de carbohidratos a lo largo del día. Los pacientes con sobrepeso deben continuar con una dieta hipocalórica. Es necesario realizar un control periódico de los parámetros del metabolismo de los carbohidratos.

La metformina generalmente puede reducir los niveles séricos de vitamina B12, lo que puede conducir a su deficiencia. El riesgo de niveles bajos de vitamina B12 aumenta con dosis más altas de metformina, mayor duración del tratamiento y en pacientes con factores de riesgo conocidos por provocar deficiencia de vitamina B12. Se debe controlar el nivel sérico de vitamina B12 ante sospecha de deficiencia (por ejemplo, en pacientes con anemia megaloblástica o neuropatía reciente) y seguir las recomendaciones clínicas actuales sobre evaluación y tratamiento de la deficiencia de vitamina B12. En pacientes con factores de riesgo de deficiencia de vitamina B12, se debe realizar un monitoreo periódico del nivel de vitamina B12. El tratamiento con metformina debe continuar mientras sea bien tolerado y no existan contraindicaciones, y se debe proporcionar el tratamiento correctivo adecuado para la deficiencia de vitamina B12 según las recomendaciones clínicas actuales.

La monoterapia con metformina no provoca hipoglucemia, sin embargo, debe tenerse precaución al usar metformina en combinación con insulina u otros agentes hipoglucemiantes orales (por ejemplo, derivados de las sulfonilureas o meglitinidas).

Los comprimidos de Diapormin® 850 mg contienen lactosa; por lo tanto, no deben utilizarse en pacientes con galactosemia congénita, deficiencia de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa en esta presentación.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. La diabetes descontrolada durante el embarazo (gestacional o permanente) aumenta el riesgo de malformaciones congénitas, pérdida del embarazo, hipertensión inducida por el embarazo, preeclampsia y mortalidad perinatal. Es fundamental mantener los niveles de glucosa en sangre lo más cercanos a lo normal durante todo el embarazo para reducir el riesgo de consecuencias adversas relacionadas con la hiperglucemia para la madre y su hijo.

La metformina atraviesa la placenta en concentraciones que pueden ser tan elevadas como las de la madre.

Una gran cantidad de datos procedentes de mujeres embarazadas (más de 1000 resultados) de estudios de cohorte basados en registros y datos publicados (metaanálisis, estudios clínicos y registros) indican ausencia de riesgo aumentado de malformaciones congénitas o toxicidad feto/neonatal tras exposición a metformina durante la fase periconcepcional y/o durante el embarazo.

Existen evidencias limitadas e inconcluyentes sobre el efecto de metformina en los resultados a largo plazo del peso de los niños expuestos in utero. Parece que metformina no afecta el desarrollo motor y social de los niños hasta los 4 años de edad expuestos durante el embarazo, aunque los datos sobre resultados a largo plazo son limitados.

Si existe necesidad clínica, puede considerarse el uso de metformina durante el embarazo y en la fase periconcepcional como complemento o alternativa a la insulina.

Lactancia. La metformina se excreta en la leche materna, pero no se han observado efectos adversos en recién nacidos/lactantes amamantados. Sin embargo, dado que hay datos insuficientes sobre la seguridad del medicamento, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con metformina. La decisión sobre suspender la lactancia debe tomarse considerando los beneficios de la lactancia materna y el riesgo potencial de efectos adversos para el niño.

Fertilidad. La metformina no afectó la fertilidad en animales a una dosis de 600 mg/kg/día, aproximadamente tres veces superior a la dosis diaria máxima recomendada para humanos, ajustada por área de superficie corporal.

Capacidad para conducir y usar máquinas.

La monoterapia con metformina no afecta la capacidad de reacción al conducir vehículos o manipular maquinaria, ya que el medicamento no provoca hipoglucemia. Sin embargo, debe tenerse precaución al usar metformina en combinación con otros agentes hipoglucemiantes (derivados de las sulfonilureas, insulina o meglitinidas) debido al riesgo de hipoglucemia.

Vía de administración y dosis.

Pacientes adultos con función renal normal (TFG ≥ 90 ml/min).

Monoterapia o terapia combinada junto con otros agentes hipoglucemiantes orales.

La dosis inicial habitual es de 500 mg u 850 mg de 2 a 3 veces al día, durante o después de las comidas.

A los 10–15 días, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en suero sanguíneo.

Un aumento gradual de la dosis favorece la reducción de los efectos adversos sobre el tracto digestivo.

En el tratamiento con dosis elevadas, utilice Diaformin®, comprimidos recubiertos con película de 1000 mg.

La dosis máxima recomendada es de 3000 mg al día, dividida en 3 tomas.

En caso de cambio a tratamiento con Diaformin®, debe suspenderse el uso de cualquier otro medicamento antidiabético.

Terapia combinada junto con insulina.

Para lograr un mejor control de la glucemia, la metformina y la insulina pueden administrarse como terapia combinada. La dosis inicial habitual es de 500 mg u 850 mg de Diaformin® de 2 a 3 veces al día, mientras que la dosis de insulina debe ajustarse según los resultados de las mediciones de glucosa en sangre.

En pacientes de edad avanzada, puede existir una disminución de la función renal; por lo tanto, la dosis de metformina debe ajustarse basándose en la evaluación de la función renal, que debe realizarse de forma periódica (véase la sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia renal. La TFG debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento con medicamentos que contengan metformina y, al menos, una vez al año tras el inicio del tratamiento. En pacientes con riesgo elevado de progresión de insuficiencia renal y en pacientes de edad avanzada, debe realizarse un monitoreo más frecuente de la función renal, por ejemplo, cada 3–6 meses.

Niños.

Monoterapia o terapia combinada junto con insulina.

El medicamento Diáformin® puede administrarse a niños a partir de los 10 años y adolescentes. Habitualmente, la dosis inicial es de 500 mg u 850 mg de Diáformin® una vez al día, durante o después de las comidas. Al cabo de 10–15 días, la dosis debe ajustarse según los resultados de las mediciones del nivel de glucosa en suero sanguíneo.

Un aumento lento de la dosis favorece la reducción de los efectos adversos a nivel del tracto digestivo.

La dosis máxima recomendada es de 2000 mg por día, dividida en 2–3 tomas.

Niños.

El medicamento Diáformin® se utiliza para el tratamiento de niños a partir de los 10 años.

Sobredosificación.

No se ha observado desarrollo de hipoglucemia tras la administración de una dosis de 85 g del medicamento. Sin embargo, en este caso se observó el desarrollo de acidosis láctica. Un exceso significativo de la dosis de metformina o factores de riesgo concurrentes pueden provocar la aparición de acidosis láctica. La acidosis láctica es un estado de emergencia médica que debe tratarse en un entorno hospitalario. La medida más eficaz para eliminar el lactato y la metformina del organismo es la hemodiálisis.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes al inicio del tratamiento son náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos síntomas desaparecen espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenir la aparición de estos efectos adversos se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria del medicamento en 2-3 tomas.

Los efectos adversos se clasifican según su frecuencia de aparición en las siguientes categorías:

muy frecuentes (> 1/10), frecuentes (> 1/100 y < 1/10), poco frecuentes (> 1/1000 y < 1/100), raras (> 1/10000 y < 1/1000), muy raras (< 1/10000).

Dentro de cada clase orgánica, las reacciones adversas se enumeran en orden decreciente de importancia clínica.

Alteraciones del metabolismo.

Frecuentes: disminución/déficit de vitamina B12.

Muy raras: acidosis láctica (ver sección «Precauciones de uso»).

Con la administración prolongada del medicamento puede reducirse la absorción de vitamina B12, lo que se asocia con una disminución de sus niveles en suero sanguíneo. Se recomienda considerar esta posible causa de hipovitaminosis B12 si el paciente presenta anemia megaloblástica.

Del sistema nervioso.

Frecuentes: alteraciones del gusto.

Del sistema digestivo.

Muy frecuentes: trastornos digestivos como náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal y pérdida de apetito. Estos efectos adversos suelen aparecer al inicio del tratamiento y desaparecen espontáneamente en la mayoría de los casos. Para prevenirlos, se recomienda un aumento gradual de la dosis y la administración de la dosis diaria del medicamento en 2-3 tomas, durante o después de las comidas.

Del hígado y las vías biliares.

Muy raras: alteraciones en los parámetros de la función hepática o hepatitis, que desaparecen completamente tras la interrupción del metformino.

De la piel y tejidos subcutáneos.

Muy raras: reacciones cutáneas que incluyen eritema, picor y urticaria.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

Diaphormin® 500 mg: 3 años.

Diaphormin® 850 mg: 5 años.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento. Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Envase. 10 comprimidos en blíster. 3 ó 6 blísteres por estuche.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Farmak».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovska, 74.