Децитабин-мили

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДЕЦИТАБИН-МИЛИ (DECITABIN-MILI)

Состав:

действующее вещество: декитабин;

1 флакон содержит 50 мг декитабина;

вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат, натрия гидроксид, ацетонитрил специальной очистки, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белый или почти белый лиофилизированный порошок или порошок в виде таблетки.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Аналоги пиримидина. Декитабин. Код АТХ L01B С08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Децитабин является аналогом дезоксинуклеозида цитидина, который в низких дозах селективно ингибирует активность ДНК-метилтрансфераз, что приводит к гипометилированию промоторного участка гена и последующей реактивации генов-супрессоров опухолей, индукции клеточной дифференцировки или старения клеток с последующей запрограммированной гибелью.

Считается, что децитабин оказывает противоопухолевое действие после фосфорилирования путем прямого встраивания в ДНК и подавления активности ДНК-метилтрансфераз, что приводит к гипометилированию ДНК и клеточной дифференцировке или апоптозу. Децитабин подавляет метилирование ДНК in vitro при концентрациях, которые не вызывают значительного угнетения синтеза ДНК. Гипометилирование, индуцированное децитабином в неопластических клетках, может восстанавливать нормальную функцию генов, критически важных для контроля клеточной дифференцировки и пролиферации. В быстро делящихся клетках цитотоксичность децитабина может также обусловливаться образованием ковалентных связей между ДНК-метилтрансферазами и децитабином, встроенным в ДНК. Непролиферирующие клетки относительно нечувствительны к действию децитабина.

Фармакокинетика.

Популяционные фармакокинетические параметры децитабина были получены в ходе трех клинических исследований с участием 45 пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) или миелодиспластическим синдромом (МДС) при применении 5-дневного режима лечения. В каждом исследовании фармакокинетические показатели оценивались на 5-й день первого цикла лечения.

Распределение

Фармакокинетику децитабина после внутривенного введения в виде 1-часовой инфузии описывали линейной двухкомпонентной моделью, характеризующейся быстрым выведением активного вещества из центрального компонента и относительно медленным распределением из периферического компонента. Фармакокинетические параметры типичного пациента (масса тела 70 кг/площадь поверхности тела 1,73 м²) приведены в таблице 1.

Таблица 1

а общая доза за цикл составляла 100 мг/м2.

Децитабин демонстрирует линейную фармакокинетику после внутривенной инфузии, состояние равновесных концентраций достигается в течение 0,5 часа. Моделирование показало независимость фармакокинетических параметров от времени (не изменялись от цикла к циклу), при таких режимах дозирования не наблюдалась кумуляция. Связывание децитабина с белками плазмы крови незначительное (˂ 1 %). Средний объём распределения в равновесном состоянии (Vdss) децитабина у онкологических больных высокий, что характеризует объём распределения лекарственного средства в периферических тканях. Не было выявлено зависимости от возраста, клиренса креатинина, уровня общего билирубина в крови или стадии заболевания.

Биотрансформация

Внутриклеточно децитабин активируется путём последовательного фосфорилирования с участием фосфокиназ до соответствующего трифосфата, который затем встраивается ДНК-полимеразой. Данные исследования метаболизма in vitro и результаты исследований баланса масс у людей продемонстрировали, что система цитохрома Р450 не участвует в метаболизме децитабина. Наиболее вероятно, основным путём метаболизма является дезаминирование цитидин-деаминазой в печени, почках, эпителии кишечника и крови. Результаты исследований баланса масс у людей показали, что уровень неизменённого децитабина в плазме крови составляет приблизительно 2,4 % от общего содержания радиоактивного материала в плазме крови. Считается, что основные циркулирующие метаболиты не обладают фармакологической активностью. Наличие этих метаболитов в моче вместе с высоким общим клиренсом и низким выведением активного вещества в неизменённом виде с мочой (~ 4 % от дозы) указывает на то, что децитабин значительно метаболизируется in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что децитабин в концентрациях, превышающих максимальную терапевтическую концентрацию в плазме крови (Cmax) в 20 раз, не угнетает и не индуцирует ферменты CYP450. Таким образом, не ожидается CYP-опосредованных взаимодействий с лекарственными средствами, которые метаболизируются этими путями. Также данные исследований in vitro демонстрируют, что децитабин является слабым субстратом Р-гликопротеина.

Выведение

Средний плазменный клиренс после внутривенного введения у онкологических больных составлял ˃ 200 л/ч с умеренной межсубъектной вариабельностью (коэффициент вариабельности (CV) составляет приблизительно 50 %). Экскреция активного вещества в неизменённом виде играет незначительную роль в выведении децитабина.

Результаты исследований баланса масс с радиоактивным 14С-меченым децитабином у пациентов с раком показали, что 90 % дозы децитабина (4 % в неизменённом виде) выводится с мочой.

Особые категории пациентов

Влияние почечной или печеночной недостаточности, пола, возраста или расы на фармакокинетику децитабина официально не изучалось. Фармакокинетические данные особых категорий пациентов получены в ходе трёх клинических исследований, упомянутых выше, и одного исследования у пациентов с МДС (n = 14; применение в дозе 15 мг/м2 в виде 3-часовых инфузий каждые 8 часов в течение 3 дней).

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика децитабина не зависит от возраста (изучался диапазон от 40 до 87 лет, средний возраст — 70 лет).

Дети

Популяционный фармакокинетический анализ децитабина показал, что нет различий между фармакокинетическими параметрами децитабина у детей с ОМЛ по сравнению со взрослыми с ОМЛ или МДС.

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий между фармакокинетикой децитабина у женщин и мужчин.

Расовая принадлежность

Большинство пациентов, участвовавших в исследованиях, были представителями европеоидной расы. Однако, согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, явного влияния расы на концентрацию децитабина не наблюдалось.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика децитабина официально не изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью. Результаты исследования баланса масс и исследования in vitro, упомянутые выше, показали, что ферменты CYP, вероятнее всего, не участвуют в метаболизме децитабина. Кроме того, некоторые данные популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют об отсутствии существенной зависимости фармакокинетических показателей от уровня общего билирубина. Поэтому не ожидается влияния нарушений функции печени на концентрацию децитабина в плазме крови.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика децитабина официально не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Популяционный фармакокинетический анализ на основании ограниченных данных не выявил значительной зависимости фармакокинетических показателей от клиренса креатинина — показателя функции почек. Поэтому не ожидается, что нарушения функции почек будут влиять на концентрацию децитабина в плазме крови.

Доклинические данные безопасности

Формальных исследований канцерогенности с децитабином не проводили. Данные научных публикаций свидетельствуют, что децитабин обладает канцерогенными свойствами. В исследованиях in vitro и in vivo найдено достаточное количество доказательств того, что децитабин проявляет генотоксический эффект. Согласно данным научной литературы, децитабин оказывает неблагоприятное воздействие на все аспекты репродуктивного цикла, включая фертильность, развитие эмбриона и плода и послеродовой период. Исследования токсичности многократных доз у крыс и кроликов показали, что первичным проявлением токсичности была миелосупрессия, включая воздействие на костный мозг, которая была обратимой после прекращения лечения. Токсичность в отношении желудочно-кишечного тракта наблюдалась также у крыс мужского пола, атрофия яичек которых не восстанавливалась в течение запланированных периодов восстановления. Введение децитабина новорождённым/молодым крысам показало сопоставимый общий профиль токсичности, как у взрослых крыс. Нейроповеденческое развитие и репродуктивная способность не пострадали во время лечения новорождённых/молодых крыс в дозах, вызывающих миелосупрессию.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Децитабин-Мили показано для лечения взрослых пациентов с недавно диагностированной de novo или вторичной острой миелоидной лейкемией (ОМЛ), которые согласно классификации ВОЗ не подходят для стандартной индукционной химиотерапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к декитабину или любому из вспомогательных веществ препарата.

Беременность и период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Особые меры безопасности.

Следует избегать контакта лекарственного средства с кожей и использовать перчатки. Необходимо соблюдать стандартные процедуры обращения с противоопухолевыми средствами.

Лекарственное средство Децитабин-Мили нельзя вводить через общую систему для внутривенного введения с другими лекарственными средствами.

Утилизация

Содержимое флакона предназначено только для однократного применения. Неиспользованный остаток продукта утилизируют в соответствии с требованиями государства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальные исследования взаимодействия декитабина с другими лекарственными средствами не проводились.

Возможны взаимодействия с лекарственными средствами, которые также активируются путем последовательного фосфорилирования (с участием внутриклеточной фосфокиназы) и/или метаболизируются ферментами, участвующими в инактивации декитабина (например, цитидин-деаминаза). Такие лекарственные средства следует назначать с осторожностью одновременно с декитабином.

Влияние других лекарственных средств на декитабин

Не ожидается CYP-опосредованных взаимодействий декитабина с другими лекарственными средствами, поскольку метаболизм декитабина не опосредован системой цитохрома CYP450, а происходит путем окислительного дезаминирования.

Влияние декитабина на другие лекарственные средства

Поскольку уровень связывания с белками плазмы крови in vitro низкий (< 1 %), маловероятно, что декитабин будет вытеснять другие лекарственные средства из их связей с белками плазмы крови. По данным исследований in vitro, декитабин является слабым ингибитором Р-гп-опосредованного транспорта, поэтому не ожидается влияния на Р-гп-опосредованный транспорт других лекарственных средств (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особенности применения.

Миелосупрессия

Миелосупрессия и её осложнения, включая инфекции и кровотечения, наблюдаемые у пациентов с ОМЛ, могут усиливаться во время лечения декитабином. Поэтому существует повышенный риск развития тяжелых инфекций (любой этиологии: бактериальной, грибковой или вирусной), с потенциальным летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Следует контролировать состояние пациентов на предмет симптомов инфекции и при необходимости немедленно начинать лечение.

Известно, что в ходе клинических исследований у большинства пациентов наблюдалась исходная миелосупрессия 3/4 степени тяжести. Усиление тяжести миелосупрессии отмечалось у большинства пациентов, имевших миелосупрессию 2 степени в начале лечения, чаще, чем у пациентов с исходной миелосупрессией 1 или 0 степени. Миелосупрессия, вызванная декитабином, является обратимой. Необходимо регулярно проводить полный анализ крови и определение количества тромбоцитов по клиническим показаниям и перед каждым курсом лечения. При усилении миелосупрессии или её осложнений терапию декитабином можно приостановить, снизить дозу или начать поддерживающее лечение в соответствии с рекомендациями (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Поражения со стороны дыхательной системы, торакальные и средостенные нарушения

Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких (ИБЛ) (включая легочные инфильтраты, приводящие к пневмонии и легочному фиброзу) без признаков инфекционной этиологии у пациентов, получавших декитабин. Необходимо тщательно оценивать пациентов с острым началом или необъяснимым ухудшением легочных симптомов с целью исключения ИБЛ. При подтверждении ИБЛ следует начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения функции печени

Применение декитабина у пациентов с нарушениями функции печени не изучалось. Следует соблюдать осторожность при применении декитабина пациентам с нарушениями функции печени и пациентам, у которых развиваются признаки или симптомы поражения печени. Тесты функции печени необходимо проводить до начала терапии и перед каждым циклом лечения в соответствии с клиническими показаниями (см. разделы «Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции почек

Применение декитабина у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек не изучалось. Следует соблюдать осторожность при применении декитабина пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин). Исследование функции почек следует проводить до начала терапии и перед каждым циклом лечения в соответствии с клиническими показаниями (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Заболевания сердца

Пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или клинически нестабильной сердечной патологией были исключены из клинических исследований, поэтому безопасность и эффективность декитабина для этих пациентов не установлена. Сообщалось о случаях кардиомиопатии с декомпенсацией сердечной деятельности, иногда обратимой после прекращения лечения, снижения дозы или симптоматической терапии. Состояние пациентов, особенно с анамнезом сердечных заболеваний, следует контролировать на наличие признаков и симптомов сердечной недостаточности.

Синдром дифференцировки

Сообщалось о случаях синдрома дифференцировки (также известного как синдром ретиноевой кислоты) у пациентов, получавших декитабин. Синдром дифференцировки может привести к летальному исходу (см. раздел «Побочные реакции»). При первых признаках или симптомах, указывающих на синдром дифференцировки, следует рассмотреть возможность применения высоких доз внутривенных кортикостероидов и мониторинг гемодинамики. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении применения препарата до исчезновения симптомов; при возобновлении терапии необходимо соблюдать осторожность.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит 0,5 ммоль калия в одном флаконе. После восстановления и разведения раствора для внутривенной инфузии данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (39 мг) калия на одну дозу, то есть практически не содержит калия.

Данный лекарственный препарат содержит 0,29 ммоль натрия в одном флаконе. После восстановления и разведения раствора для внутривенной инфузии данный лекарственный препарат содержит от 0,6 ммоль до 6 ммоль натрия на одну дозу (в зависимости от раствора для инфузии). Следует применять с осторожностью у пациентов, соблюдающих контроль потребления натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Контрацепция у мужчин и женщин

В связи с генотоксическим потенциалом декитабина женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать средства контрацепции и избегать наступления беременности во время лечения декитабином и в течение 6 месяцев после его завершения.

Мужчинам необходимо использовать эффективные средства контрацепции и избегать зачатия во время лечения декитабином и в течение 3 месяцев после применения последней дозы декитабина.

Одновременное применение декитабина и гормональных контрацептивов не изучалось.

Беременность

Недостаточно данных о применении препарата у беременных женщин. Исследования показали, что декитабин оказывает тератогенное действие у крыс и мышей. Потенциальный риск для человека неизвестен. Учитывая данные исследований на животных и механизм действия, препарат не следует применять во время беременности, а также женщинам репродуктивного возраста, которые не используют адекватные методы контрацепции. Перед началом лечения всем женщинам репродуктивного возраста необходимо провести тест на беременность. Если беременность наступит во время лечения, пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли декитабин или его метаболиты в грудное молоко. Препарат противопоказан во время лактации; при необходимости лечения декитабином грудное вскармливание необходимо прекратить (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Данные о влиянии декитабина на фертильность человека отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали влияние декитабина на фертильность самцов, а также его мутагенные свойства. Поскольку существует риск развития бесплодия в результате лечения декитабином, мужчинам следует рассмотреть возможность криоконсервации спермы, а женщинам — криоконсервации ооцитов до начала терапии декитабином.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Декитабин может оказывать умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациентов следует информировать о том, что во время лечения у них могут возникать побочные реакции, такие как анемия. Следовательно, необходимо рекомендовать соблюдать меры предосторожности при вождении автомобиля и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Децитабин является цитотоксическим лекарственным средством, поэтому при обращении с препаратом необходимо соблюдать осторожность.

Децитабин следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических лекарственных средств.

В цикле лечения децитабин рекомендуется вводить в дозе 20 мг/м² площади поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью более 1 часа в течение 5 последовательных дней (то есть всего 5 доз в цикле). Общая суточная доза не должна превышать 20 мг/м², а общая доза за цикл — 100 мг/м². В случае пропуска введения очередной дозы лечение следует возобновить как можно скорее. Цикл необходимо повторять каждые 4 недели в зависимости от клинического ответа пациента и наблюдаемой токсичности. Рекомендуется лечить пациентов не менее чем в течение 4 циклов, однако полная или частичная ремиссия может продолжаться дольше 4 циклов. Лечение может продолжаться до тех пор, пока наблюдается ответ на терапию, польза от лечения или стабильность заболевания, то есть при отсутствии явного прогрессирования.

Если после 4 курсов лечения гематологические показатели (количество тромбоцитов или абсолютное количество нейтрофилов) не восстанавливаются до уровня, предшествующего лечению, или заболевание прогрессирует (увеличение количества бластных клеток в периферической крови или ухудшение показателей бластных клеток костного мозга), пациента можно считать нечувствительным к лечению. Следует рассмотреть вопрос о проведении альтернативной терапии.

Премедикация с целью профилактики тошноты и рвоты не рекомендуется в качестве рутинной процедуры, однако при необходимости может быть применена.

Лечение миелосупрессии и связанных осложнений

Миелосупрессия и побочные реакции, связанные с миелосупрессией (тромбоцитопения, анемия, нейтропения и фебрильная нейтропения), являются частыми как у леченных, так и у не леченных пациентов с ОМЛ. Осложнения миелосупрессии включают инфекции и кровотечения. У пациентов, у которых развиваются миелосупрессия и связанные осложнения, лечение может быть изменено, как описано ниже.

Лечение может быть отложено по решению врача, если у пациента развиваются следующие осложнения:

• фебрильная нейтропения (температура ≥ 38,5 °С, абсолютное количество нейтрофилов < 1000/мкл);
• активная вирусная, бактериальная или грибковая инфекция (например, требующая внутривенного введения антибактериальных средств или системной поддерживающей терапии);
• кровотечение (желудочно-кишечное, урогенитальное, легочное при количестве тромбоцитов < 25 000/мкл или геморрагические поражения центральной нервной системы).

Возобновление лечения следует начинать после улучшения состояния или стабилизации с помощью соответствующего лечения (противоинфекционная терапия, гемотрансфузии или факторы роста). В клинических исследованиях примерно одна треть пациентов, получавших децитабин, нуждалась в отсрочке лечения. Снижение дозы не рекомендуется.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции печени

Исследования с участием пациентов с нарушением функции печени не проводились, необходимость коррекции дозы не установлена. При ухудшении функции печени за пациентами следует тщательно наблюдать (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Пациенты с нарушением функции почек

Исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились, необходимость коррекции дозы не установлена (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Способ применения

Лекарственное средство Децитабин-Мили вводят путем внутривенной инфузии, не обязательно через центральный венозный катетер.

Процедура разведения

Лекарственное средство следует растворить в асептических условиях в 10 мл стерильной воды для инъекций комнатной температуры. После растворения конечная концентрация восстановленного раствора препарата составляет 5 мг/мл с рН от 6,7 до 7,3. В течение 15 минут после растворения раствор необходимо дополнительно развести прохладными инфузионными жидкостями (0,9 % раствор хлорида натрия для инъекций с концентрацией 9 мг/мл или 5 % раствор глюкозы для инъекций) до конечной концентрации 0,15–1,0 мг/мл.

Восстановленный и разведенный раствор

В течение 15 минут после растворения (в 10 мл стерильной воды для инъекций) концентрат необходимо дополнительно развести прохладными (2 – 8 °C) инфузионными жидкостями. Полученный разведенный раствор для внутривенной инфузии можно хранить при температуре 2 – 8 °C не более 3 часов; перед введением его следует выдержать до 1 часа при комнатной температуре (20 – 25 °C).

Перед применением парентеральные лекарственные средства следует визуально осмотреть на отсутствие частиц и изменения цвета раствора. Не использовать раствор, если в нем присутствуют твердые частицы или изменился цвет.

В связи с микробиологической чистотой лекарственное средство следует использовать в течение рекомендованного выше периода времени. Пользователь обязан соблюдать рекомендованные сроки и условия хранения, а также обеспечить, чтобы разведение лекарственного средства проводилось в асептических условиях.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства у детей в возрасте до 18 лет с ОМЛ не установлены.

Передозировка.

Прямого опыта передозировки у человека нет, специфического антидота при передозировке не существует. Однако из данных клинических исследований и научных публикаций известно об усилении миелосупрессии, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению, при введении доз, превышающих текущую терапевтическую дозу в 20 раз. Токсичность, вероятно, проявляется в виде усиления побочных реакций, в первую очередь миелосупрессии. Терапия при передозировке должна быть поддерживающей.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями (≥ 35 %), о которых сообщалось во время лечения декитабином, были лихорадка, анемия и тромбоцитопения.

Наиболее частыми побочными реакциями 3/4 степени тяжести (≥ 20 %) были пневмония, тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения и анемия.

В ходе клинических исследований у 30 % пациентов, получавших декитабин, и у 25 % пациентов в группе сравнения наблюдались побочные реакции со смертельным исходом, возникавшие в период лечения или в течение 30 дней после последней дозы препарата.

В группе декитабина отмечалась более высокая частота прекращения лечения из-за побочных реакций у женщин (43 %), по сравнению с мужчинами (32 %).

Побочные реакции, наблюдавшиеся у 293 пациентов с ОМЛ, получавших декитабин, обобщены в таблице 2. В таблице 2 представлены данные клинических исследований и пострегистрационный опыт применения. Побочные реакции перечислены по частоте. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

В пределах каждой группы по частоте побочные реакции на препарат приведены в порядке уменьшения степени тяжести.

Таблица 2

Нежелательные побочные реакции, связанные с декитабином

a Общая терминология критериев для степеней побочных реакций Национального института онкологии США.

b За исключением пневмонии, инфекций мочевыводящих путей, сепсиса, септического шока и синусита.

c Наиболее частыми «другими инфекциями», о которых сообщалось в ходе исследования DACO-16, были герпес полости рта, кандидоз полости рта, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей, целлюлит, бронхит, назофарингит.

d Включая инфекционный энтероколит.

e Включая кровотечение, ассоциированное с тромбоцитопенией, в том числе со смертельным исходом.

f Включая повышенную чувствительность, повышенную чувствительность к активному веществу, анафилактическую реакцию, анафилактический шок, анафилактоидную реакцию, анафилактоидный шок.

g В клинических исследованиях при ГМЛ и миелодиспластическом синдроме (МДС) частота гипербилирубинемии составляла 11 % для всех степеней и 2 % для степени 3–4.

* Включая побочные реакции со смертельным исходом.

NA – не предусмотрено.

Описание отдельных побочных реакций

Гематологические побочные реакции

Наиболее частыми гематологическими побочными реакциями, ассоциированными с лечением декитабином, о которых сообщалось, были фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, нейтропения, анемия и лейкопения.

У пациентов, получавших декитабин, наблюдалось развитие тяжелых побочных реакций, некоторые из которых со смертельным исходом, такие как кровоизлияние в мозг (2 %) или желудочно-кишечное кровотечение (2 %) вследствие тяжелой тромбоцитопении.

Ведение гематологических побочных реакций необходимо осуществлять путем мониторинга количественных показателей общего анализа крови и, при необходимости, раннего применения поддерживающей терапии. Методы поддерживающей терапии включают профилактическое применение антибиотиков и/или назначение факторов роста (в частности, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора — Г-КСФ) при нейтропении, а также гемотрансфузию при анемии или тромбоцитопении в соответствии с принятыми в лечебном учреждении рекомендациями (о случаях, когда применение декитабина следует отложить, см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Инфекции и инвазии

У пациентов, получавших декитабин, отмечалось возникновение тяжелых побочных реакций, связанных с инфекциями, с потенциально смертельным исходом, такие как септический шок, сепсис, пневмония и другие инфекции (вирусные, бактериальные и грибковые).

Расстройства со стороны пищеварительной системы

Сообщалось о случаях развития энтероколита, включая нейтропенический колит и воспаление слепой кишки во время лечения декитабином. Энтероколит может привести к септическим осложнениям и может быть связан со смертельным исходом.

Респираторные, торакальные и средостенные расстройства

Сообщались случаи интерстициальной болезни легких (включая легочные инфильтраты, приводящие к пневмонии и легочному фиброзу) без признаков инфекционной этиологии у пациентов, получавших декитабин.

Синдром дифференцировки

Сообщались случаи синдрома дифференцировки (также известного как синдром ретиневой кислоты) у пациентов, получавших декитабин. Синдром дифференцировки может быть смертельным, а симптомы и клинические проявления включают респираторный дистресс, легочные инфильтраты, лихорадку, сыпь, отек легких, периферические отеки, быстрое увеличение массы тела, плевральный выпот, перикардиальный выпот, артериальную гипотензию и нарушение функции почек. Синдром дифференцировки может возникать как с сопутствующим лейкоцитозом, так и без него. Также может развиться синдром утечки капилляров и коагулопатия.

Дети

Оценка безопасности у детей основана на ограниченных данных исследования фазы I/II, в котором изучали фармакокинетику, безопасность и эффективность декитабина у детей (в возрасте от 1 до 14 лет) с рецидивным или рефрактерным ГМЛ (n = 17) (см. раздел «Фармакодинамика»). В этом педиатрическом исследовании новых данных о безопасности выявлено не было.

Сообщение о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Просим медицинских представителей сообщать о любых возможных побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить во флаконе в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 50 мг декитабина в виде лиофилизата во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Шилпа Медикеа Лимитед /Shilpa Medicare Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит 4, Фармацевтические формы СЭЗ, Участок с S-20 по S-26, Фарма СЭЗ, TSIIC, Грин Индастриал Парк, Полепалли, Джадчерла, Махбубнагар, Телангана, 509301, Индия /

Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.

Заявитель.

Мили Хелскер Лимитед.

Местонахождение заявителя. 2-й этаж, офисное помещение, 4 Чартфилд Хаус, Касл Стрит, Тонтон, Сомерсет, Англия, TA1 4AS, Великобритания.