Decitabina-Mili
UcraniaContenido
INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DECITABINA-MILI (DECITABIN-MILI)
Composición:
Principio activo: decitabina;
1 frasco contiene 50 mg de decitabina;
Sustancias auxiliares: fosfato monopotásico, hidróxido de sodio, acetonitrilo de purificación especial, agua para inyección.
Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable.
Principales propiedades físico-químicas: polvo liofilizado blanco o casi blanco, o polvo en forma de tableta.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antimetabólicos. Análogos de pirimidina. Decitabina. Código ATC L01B C08.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
El decitabina es un análogo de desoxinucleósido de citidina que, en bajas dosis, inhibe selectivamente la actividad de las ADN-metiltransferasas, lo que conduce a la hipometilación de la región promotora del gen y a la subsiguiente reactivación de genes supresores de tumores, induciendo la diferenciación celular o el envejecimiento celular con posterior muerte programada.
Se considera que la decitabina ejerce un efecto antineoplásico tras la fosforilación, mediante la incorporación directa en el ADN y la inhibición de las ADN-metiltransferasas, lo que provoca hipometilación del ADN y diferenciación celular o apoptosis. La decitabina inhibe la metilación del ADN in vitro a concentraciones que no provocan una supresión significativa de la síntesis de ADN. La hipometilación inducida por decitabina en células neoplásicas puede restaurar la función normal de genes críticos para el control de la diferenciación y proliferación celular. En células que se dividen rápidamente, la citotoxicidad de la decitabina también puede deberse a la formación de enlaces covalentes entre las ADN-metiltransferasas y la decitabina incorporada en el ADN. Las células no proliferativas son relativamente insensibles a la decitabina.
Farmacocinética.
Los parámetros farmacocinéticos poblacionales de la decitabina se obtuvieron en 3 estudios clínicos con la participación de 45 pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) o síndrome mielodisplásico (SMD), utilizando un régimen de tratamiento de 5 días. En cada estudio, los parámetros farmacocinéticos se evaluaron el día 5 del primer ciclo de tratamiento.
Distribución.
La farmacocinética de la decitabina tras la administración intravenosa mediante infusión de 1 hora se describe mediante un modelo bicompartmental lineal, caracterizado por una rápida eliminación del principio activo desde el compartimento central y una distribución relativamente lenta desde el compartimento periférico. Los parámetros farmacocinéticos del paciente típico (peso corporal 70 kg/superficie corporal 1,73 m²) se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1
| Parámetro |
Valor predicho |
Intervalo de confianza del 95 % |
| Cmax (ng/ml) |
107 |
88,5–129 |
| AUCcum (ng × h/ml) |
580 |
480–695 |
| t1/2 (min) |
68,2 |
54,2–79,6 |
| Vdss (l) |
116 |
84,1–153 |
| CL (l/h) |
298 |
249–359 |
y la dosis total por ciclo fue de 100 mg/m².
El decitabina muestra farmacocinética lineal tras la infusión intravenosa, alcanzándose el estado de equilibrio en aproximadamente 0,5 horas. La simulación mostró independencia de los parámetros farmacocinéticos respecto al tiempo (sin cambios de ciclo a ciclo), y no se observó acumulación con estos regímenes de dosificación. La unión de la decitabina a las proteínas plasmáticas es insignificante (< 1 %). El volumen medio de distribución en estado de equilibrio (Vdss) de la decitabina en pacientes oncológicos es elevado, lo que indica una amplia distribución del fármaco en los tejidos periféricos. No se observó dependencia respecto a la edad, aclaramiento de creatinina, niveles de bilirrubina total en sangre o estadio de la enfermedad.
Biocatransformación
Intracelularmente, la decitabina se activa mediante fosforilación secuencial con participación de fosfocinasas, formando el correspondiente trifosfato, que luego es incorporado por la ADN polimerasa. Los estudios de metabolismo in vitro y los estudios de balance de masas en humanos demostraron que el sistema del citocromo P450 no participa en el metabolismo de la decitabina. El principal mecanismo de metabolismo probablemente sea la desaminación por la citidina desaminasa en el hígado, riñones, epitelio intestinal y sangre. Los estudios de balance de masas en humanos mostraron que el nivel de decitabina inalterada en plasma representa aproximadamente el 2,4 % del contenido total de material radiactivo en plasma. Se considera que los principales metabolitos circulantes carecen de actividad farmacológica. La presencia de estos metabolitos en orina, junto con un aclaramiento total elevado y una excreción urinaria baja del principio activo sin modificar (~ 4 % de la dosis), indica que la decitabina se metaboliza ampliamente in vivo. Los estudios in vitro indican que la decitabina, en concentraciones que superan en 20 veces la concentración máxima terapéutica en plasma (Cmax), no inhibe ni induce las enzimas CYP450. Por lo tanto, no se esperan interacciones mediadas por CYP con fármacos que se metabolizan por estas vías. Además, los datos de estudios in vitro demuestran que la decitabina es un sustrato débil de la glucoproteína P.
Eliminación
El aclaramiento plasmático medio tras la administración intravenosa en pacientes oncológicos fue > 200 l/h, con una variabilidad interindividual moderada (coeficiente de variación [CV] aproximadamente del 50 %). La excreción del principio activo sin modificar desempeña un papel insignificante en la eliminación de la decitabina.
Los resultados de los estudios de balance de masas con decitabina marcada con 14C radiactivo en pacientes con cáncer mostraron que el 90 % de la dosis de decitabina (4 % en forma inalterada) se excreta por orina.
Categorías especiales de pacientes
El impacto de la insuficiencia renal o hepática, sexo, edad o raza sobre la farmacocinética de la decitabina no ha sido estudiado formalmente. Los datos farmacocinéticos en categorías especiales de pacientes se obtuvieron durante tres estudios clínicos mencionados anteriormente y un estudio en pacientes con SMD (n = 14; dosis de 15 mg/m² como infusiones de 3 horas cada 8 horas durante 3 días).
Pacientes de edad avanzada
El análisis farmacocinético poblacional mostró que la farmacocinética de la decitabina no depende de la edad (rango estudiado de 40 a 87 años, edad media de 70 años).
Pacientes pediátricos
El análisis farmacocinético poblacional de la decitabina mostró que no hay diferencias entre los parámetros farmacocinéticos de la decitabina en niños con LAM en comparación con adultos con LAM o SMD.
Sexo
El análisis farmacocinético poblacional no mostró diferencias clínicamente relevantes entre la farmacocinética de la decitabina en mujeres y hombres.
Pertenencia racial
La mayoría de los pacientes incluidos en los estudios eran de raza caucásica. Sin embargo, según los datos del análisis farmacocinético poblacional, no se observó un impacto claro de la raza sobre la concentración de decitabina.
Insuficiencia hepática
La farmacocinética de la decitabina no ha sido estudiada formalmente en pacientes con insuficiencia hepática. Los resultados del estudio de balance de masas y estudios in vitro mencionados anteriormente indican que las enzimas CYP probablemente no participan en el metabolismo de la decitabina. Además, algunos datos del análisis farmacocinético poblacional sugieren ausencia de dependencia significativa de los parámetros farmacocinéticos respecto al nivel de bilirrubina total. Por lo tanto, no se espera que las alteraciones en la función hepática influyan sobre la concentración plasmática de decitabina.
Insuficiencia renal
La farmacocinética de la decitabina no ha sido estudiada formalmente en pacientes con insuficiencia renal. El análisis farmacocinético poblacional basado en datos limitados no reveló una dependencia significativa de los parámetros farmacocinéticos respecto al aclaramiento de creatinina, un indicador de la función renal. Por lo tanto, no se espera que las alteraciones en la función renal influyan sobre la concentración de decitabina en plasma.
Datos preclínicos de seguridad
No se han realizado estudios formales de carcinogenicidad con decitabina. Datos de publicaciones científicas indican que la decitabina posee propiedades carcinogénicas. En estudios in vitro e in vivo hay evidencia suficiente de que la decitabina ejerce un efecto genotóxico. Según la literatura científica, la decitabina tiene efectos adversos sobre todos los aspectos del ciclo reproductivo, incluyendo fertilidad, desarrollo embrionario y fetal, y desarrollo posnatal. Los estudios de toxicidad con dosis repetidas en ratas y conejos mostraron que la manifestación primaria de toxicidad fue la mielosupresión, incluyendo efectos sobre la médula ósea, que fue reversible tras la interrupción del tratamiento. También se observó toxicidad gastrointestinal en ratas macho, y la atrofia testicular no se recuperó durante los períodos de recuperación planificados. La administración de decitabina a ratas recién nacidas/jóvenes mostró un perfil de toxicidad general comparable al de ratas adultas. El desarrollo neuroconductual y la capacidad reproductiva no se vieron afectados durante el tratamiento de ratas recién nacidas/jóvenes con dosis que indujeron mielosupresión.
Características clínicas.
Indicaciones.
El medicamento Decitabina-Mili está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) de novo o secundaria recientemente diagnosticada, clasificada según la OMS como no apta para quimioterapia de inducción estándar.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al decitabina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Embarazo y período de lactancia (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Precauciones especiales de seguridad.
Debe evitarse el contacto del medicamento con la piel y se deben usar guantes. Se deben seguir los procedimientos estándar para el manejo de agentes antineoplásicos.
El medicamento Decitabina-Mili no debe administrarse a través de un sistema intravenoso en común con otros medicamentos.
Eliminación
El contenido del vial está destinado únicamente para uso único. Cualquier residuo no utilizado del producto debe eliminarse de acuerdo con los requisitos nacionales.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
No se han realizado estudios específicos sobre la interacción de la decitabina con otros medicamentos.
Pueden producirse interacciones con medicamentos que también se activan mediante fosforilación secuencial (mediada por fosfocinasas intracelulares) y/o que son metabolizados por enzimas implicadas en la inactivación de la decitabina (por ejemplo, citidina desaminasa). Dichos medicamentos deben administrarse con precaución simultáneamente con decitabina.
Efecto de otros medicamentos sobre la decitabina
No se espera que la decitabina presente interacciones mediadas por CYP, ya que su metabolismo no está mediado por el sistema del citocromo CYP450, sino que ocurre mediante desaminación oxidativa.
Efecto de la decitabina sobre otros medicamentos
Dado que el grado de unión a las proteínas plasmáticas in vitro es bajo (< 1 %), es poco probable que la decitabina desplace a otros medicamentos de su unión a las proteínas plasmáticas. Según estudios in vitro, la decitabina es un inhibidor débil del transporte mediado por la glucoproteína P (P-gp), por lo que no se espera que tenga efecto sobre el transporte mediado por P-gp de otros medicamentos (ver sección «Farmacocinética»).
Características de uso.
Mielosupresión
La mielosupresión y sus complicaciones, incluyendo infecciones y hemorragias, observadas en pacientes con LMA, pueden agravarse durante el tratamiento con decitabina. Por lo tanto, existe un riesgo aumentado de infecciones graves (de cualquier origen: bacteriano, fúngico o vírico), con posible resultado letal (véase la sección «Reacciones adversas»). Se debe controlar a los pacientes en busca de síntomas de infección y, si es necesario, iniciar inmediatamente el tratamiento.
Se sabe que durante los estudios clínicos la mayoría de los pacientes presentaban mielosupresión basal de grado 3/4. Se observó un empeoramiento de la gravedad de la mielosupresión en la mayoría de los pacientes que tenían mielosupresión grado 2 al inicio del tratamiento, y con mayor frecuencia que en pacientes con mielosupresión basal grado 1 o 0. La mielosupresión inducida por decitabina es reversible. Se debe realizar un hemograma completo y un recuento de plaquetas de forma regular según indicaciones clínicas y antes de cada ciclo de tratamiento. Si se agrava la mielosupresión o sus complicaciones, el tratamiento con decitabina puede suspenderse, reducirse la dosis o iniciarse un tratamiento de soporte según las recomendaciones (véanse las secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).
Trastornos del sistema respiratorio, torácicos y mediastínicos
Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) (incluyendo infiltrados pulmonares que causan neumonía y fibrosis pulmonar) sin signos de etiología infecciosa en pacientes que recibieron decitabina. Es necesario realizar una evaluación cuidadosa de los pacientes con inicio agudo o empeoramiento inexplicable de síntomas respiratorios para descartar EPI. Si se confirma EPI, se debe iniciar el tratamiento adecuado (véase la sección «Reacciones adversas»).
Alteraciones de la función hepática
No se ha estudiado la administración de decitabina en pacientes con alteraciones de la función hepática. Se debe tener precaución al administrar decitabina a pacientes con alteraciones de la función hepática y a aquellos que desarrollen signos o síntomas de disfunción hepática. Las pruebas de función hepática deben realizarse antes del inicio del tratamiento y antes de cada ciclo de tratamiento según indicaciones clínicas (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»).
Alteraciones de la función renal
No se ha estudiado la administración de decitabina en pacientes con alteraciones graves de la función renal. Se debe tener precaución al administrar decitabina a pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min). Las pruebas de función renal deben realizarse antes del inicio del tratamiento y antes de cada ciclo de tratamiento según indicaciones clínicas (véase la sección «Posología y forma de administración»).
Enfermedades cardíacas
Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad cardíaca clínicamente inestable fueron excluidos de los estudios clínicos, por lo que la seguridad y eficacia de decitabina en estos pacientes no han sido establecidas. Se han notificado casos de cardiomiopatía con descompensación cardíaca, a veces reversibles tras la interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis o el tratamiento de apoyo. El estado de los pacientes, especialmente aquellos con antecedentes de enfermedad cardíaca, debe vigilarse en busca de signos y síntomas de insuficiencia cardíaca.
Síndrome de diferenciación
Se han notificado casos de síndrome de diferenciación (también conocido como síndrome del ácido retinoico) en pacientes que recibieron decitabina. El síndrome de diferenciación puede tener consecuencias letales (véase la sección «Reacciones adversas»). Debe considerarse el tratamiento con corticosteroides intravenosos en dosis altas y el monitoreo hemodinámico ante la primera aparición de síntomas o signos que sugieran síndrome de diferenciación. Debe considerarse la suspensión temporal del medicamento hasta la desaparición de los síntomas, y si se reanuda, se recomienda actuar con precaución.
Sustancias auxiliares
Este medicamento contiene 0,5 mmol de potasio por vial. Tras la reconstitución y dilución de la solución para infusión intravenosa, este medicamento contiene menos de 1 mmol (39 mg) de potasio por dosis, es decir, prácticamente carece de potasio.
Este medicamento contiene 0,29 mmol de sodio por vial. Tras la reconstitución y dilución de la solución para infusión intravenosa, este medicamento contiene entre 0,6 mmol y 6 mmol de sodio por dosis (según el diluyente utilizado para la infusión). Debe administrarse con precaución a pacientes que controlan la ingesta de sodio.
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Anticoncepción en hombres y mujeres
Debido al potencial genotóxico de decitabina, se recomienda a las mujeres en edad fértil utilizar métodos anticonceptivos y evitar el embarazo durante el tratamiento con decitabina y durante los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento.
Los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y evitar la concepción durante el tratamiento con decitabina y durante los 3 meses posteriores a la administración de la última dosis de decitabina.
No se ha estudiado la administración concomitante de decitabina y anticonceptivos hormonales.
Embarazo
No existen datos suficientes sobre el uso del medicamento en mujeres embarazadas. Los estudios han demostrado que decitabina tiene efectos teratogénicos en ratas y ratones. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Considerando los datos de estudios en animales y el mecanismo de acción, el medicamento no debe administrarse durante el embarazo ni a mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos adecuados. A todas las mujeres en edad fértil se les debe realizar una prueba de embarazo antes de iniciar el tratamiento. Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento, debe informársele sobre el riesgo potencial para el feto.
Lactancia
No se sabe si decitabina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. El medicamento está contraindicado durante la lactancia; si es necesario tratar con decitabina, debe interrumpirse la lactancia (véase la sección «Contraindicaciones»).
Capacidad de concepción
No existen datos sobre el efecto de decitabina sobre la fertilidad humana. Los estudios en animales han demostrado el efecto de decitabina sobre la fertilidad de los machos, así como su mutagenicidad. Dado que existe el riesgo de infertilidad tras el tratamiento con decitabina, los hombres deben considerar la posibilidad de conservar espermatozoides y las mujeres la criopreservación de ovocitos antes de iniciar la terapia con decitabina.
Capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Decitabina puede tener un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos de motor o manejar maquinaria. Los pacientes deben informarse de que durante el tratamiento pueden presentar reacciones adversas como anemia. Por lo tanto, debe recomendarse adoptar medidas de seguridad al conducir automóviles o trabajar con maquinaria.
Vía de administración y dosis.
Decitabina es un medicamento citotóxico, por lo que debe manipularse con precaución.
La administración de decitabina debe realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos.
En cada ciclo de tratamiento, se recomienda administrar decitabina a una dosis de 20 mg/m² de superficie corporal mediante infusión intravenosa durante más de 1 hora durante 5 días consecutivos (es decir, un total de 5 dosis por ciclo). La dosis diaria total no debe exceder los 20 mg/m², y la dosis total por ciclo no debe superar los 100 mg/m². Si se omite la administración de una dosis, el tratamiento debe reiniciarse tan pronto como sea posible. El ciclo debe repetirse cada 4 semanas, dependiendo de la respuesta clínica del paciente y de la toxicidad observada. Se recomienda tratar a los pacientes durante un mínimo de 4 ciclos, aunque una respuesta completa o parcial puede tardar más de 4 ciclos en lograrse. El tratamiento puede continuar mientras se observe respuesta, beneficio terapéutico o estabilidad de la enfermedad, es decir, en ausencia de progresión evidente de la misma.
Si tras 4 ciclos de tratamiento los parámetros hematológicos (recuento de plaquetas o recuento absoluto de neutrófilos) no se recuperan al nivel previo al tratamiento o si la enfermedad progresa (aumento del número de células blásticas en sangre periférica o empeoramiento de los parámetros de células blásticas en médula ósea), el paciente puede considerarse no respondedor al tratamiento. En tal caso, debe considerarse la posibilidad de iniciar una terapia alternativa.
La premedicación para prevenir náuseas y vómitos no se recomienda como procedimiento rutinario, pero puede utilizarse si es necesario.
Tratamiento de la mielosupresión y complicaciones asociadas
La mielosupresión y las reacciones adversas relacionadas con ella (trombocitopenia, anemia, neutropenia y neutropenia febril) son frecuentes tanto en pacientes tratados como no tratados con LGM. Las complicaciones derivadas de la mielosupresión incluyen infecciones y hemorragias. En pacientes que desarrollen mielosupresión y complicaciones asociadas, el tratamiento puede modificarse según se describe a continuación.
El tratamiento puede posponerse a criterio del médico si el paciente desarrolla alguna de las siguientes complicaciones:
- Neutropenia febril (temperatura ≥ 38,5 °C, recuento absoluto de neutrófilos < 1000/µL);
- Infección viral, bacteriana o fúngica activa (por ejemplo, aquella que requiera administración intravenosa de antibióticos o terapia sistémica de soporte);
- Hemorragia (gastrointestinal, urogenital, pulmonar con recuento de plaquetas < 25.000/µL o lesión hemorrágica del sistema nervioso central).
La reanudación del tratamiento debe iniciarse tras la mejoría del estado clínico o estabilización mediante el tratamiento adecuado (terapia antiinfecciosa, transfusiones sanguíneas o factores de crecimiento). En estudios clínicos, aproximadamente un tercio de los pacientes tratados con decitabina requirieron aplazamiento del tratamiento. No se recomienda la reducción de la dosis.
Grupos especiales de pacientes
Pacientes con insuficiencia hepática
No se han realizado estudios clínicos en pacientes con insuficiencia hepática, y no se ha establecido la necesidad de ajuste de la dosis. Si la función hepática empeora, debe vigilarse estrechamente al paciente (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).
Pacientes con insuficiencia renal
No se han realizado estudios clínicos en pacientes con insuficiencia renal, y no se ha establecido la necesidad de ajuste de la dosis (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).
Vía de administración
El medicamento Decitabina-Mili se administra mediante infusión intravenosa, no necesariamente a través de un catéter venoso central.
Procedimiento de dilución
El medicamento debe disolverse en condiciones asépticas en 10 ml de agua estéril para inyección a temperatura ambiente. Tras la disolución, la concentración final de la solución reconstituida es de 5 mg/ml, con un pH entre 6,7 y 7,3. Dentro de los 15 minutos posteriores a la disolución, la solución debe diluirse adicionalmente con soluciones para infusión frías (solución inyectable de cloruro sódico al 0,9 % con una concentración de 9 mg/ml o solución inyectable de glucosa al 5 %) hasta alcanzar una concentración final de 0,15–1,0 mg/ml.
Solución reconstituida y diluida
Dentro de los 15 minutos posteriores a la reconstitución (en 10 ml de agua estéril para inyección), el concentrado debe diluirse adicionalmente con soluciones para infusión frías (2–8 °C). La solución diluida obtenida para infusión intravenosa puede conservarse a una temperatura de 2–8 °C durante un máximo de 3 horas, y antes de la administración debe dejarse a temperatura ambiente (20–25 °C) durante 1 hora como máximo.
Antes de la administración, los medicamentos parenterales deben inspeccionarse visualmente para detectar la presencia de partículas y cambios de color. No debe utilizarse la solución si contiene partículas sólidas o si ha cambiado de color.
Debido a la necesidad de mantener la esterilidad microbiológica, el medicamento debe utilizarse dentro del período de tiempo recomendado anteriormente. El usuario tiene la obligación de cumplir con los plazos y condiciones de almacenamiento recomendados y debe asegurarse de que la dilución del medicamento se realice en condiciones asépticas.
Niños.
No se ha establecido la seguridad y eficacia del medicamento en niños menores de 18 años con LGM.
Sobredosis.
No existe experiencia directa de sobredosis en humanos, y no existe antídoto específico para la sobredosis. Sin embargo, según datos de estudios clínicos y publicaciones científicas, se ha observado un aumento de la mielosupresión, incluyendo neutropenia y trombocitopenia tardías, tras la administración de dosis que exceden en 20 veces la dosis terapéutica actual. La toxicidad probablemente se manifieste como una exacerbación de las reacciones adversas, principalmente la mielosupresión. El tratamiento en caso de sobredosis debe ser de soporte.
Reacciones adversas
Las reacciones adversas más frecuentes (≥ 35 %) notificadas durante el tratamiento con decitabina fueron fiebre, anemia y trombocitopenia.
Las reacciones adversas de grado 3/4 más frecuentes (≥ 20 %) fueron neumonía, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febril y anemia.
Durante los estudios clínicos, se presentaron reacciones adversas con desenlace letal en el 30 % de los pacientes tratados con decitabina y en el 25 % de los pacientes del grupo de comparación. Estos eventos ocurrieron durante el tratamiento o dentro de los 30 días posteriores a la administración de la última dosis del medicamento.
En el grupo tratado con decitabina se observó una mayor frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en mujeres (43 %) en comparación con hombres (32 %).
Las reacciones adversas observadas en 293 pacientes con LMA que recibieron decitabina se resumen en la tabla 2. Esta tabla incluye datos de estudios clínicos y experiencia poscomercialización. Las reacciones adversas se enumeran por frecuencia. Las categorías de frecuencia se definen de la siguiente manera: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse la frecuencia a partir de los datos disponibles).
Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Tabla 2
Reacciones adversas no deseadas asociadas con decitabina
| Reacciones adversas identificadas durante el uso de decitabina |
||||
| Sistemas de órganos |
Frecuencia (todos los grados) |
Reacción adversa |
Frecuencia |
|
| Todos los gradosa (%) |
Grados 3–4a (%) |
|||
| Infecciones e infestaciones |
Muy frecuentes |
neumonía* |
24 |
20 |
| infecciones del tracto urinario* |
15 |
7 |
||
| otras infecciones (virales, bacterianas, fúngicas)*, b, c, d |
63 |
39 |
||
| Frecuentes |
choque séptico* |
6 |
4 |
|
| sepsis* |
9 |
8 |
||
| sinusitis |
3 |
1 |
||
| Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluidas quistes y pólipos) |
Frecuencia desconocida |
Síndrome de diferenciación |
Frecuencia desconocida |
Frecuencia desconocida |
| Trastornos del sistema sanguíneo y linfático |
Muy frecuentes |
neutropenia febril* |
34 |
32 |
| neutropenia* |
32 |
30 |
||
| trombocitopenia*, e |
41 |
38 |
||
| anemia |
38 |
31 |
||
| leucopenia |
20 |
18 |
||
| No frecuente |
pancitopenia* |
< 1 |
< 1 |
|
| Trastornos del sistema inmunitario |
Frecuentes |
hipersensibilidad, incluyendo reacción anafilácticaf |
1 |
< 1 |
| Trastornos del metabolismo y nutrición |
Muy frecuentes |
hiperglucemia |
13 |
3 |
| Trastornos del sistema nervioso |
Muy frecuentes |
dolor de cabeza |
16 |
1 |
| Trastornos cardiovasculares |
No frecuentes |
cardiomiopatía |
< 1 |
< 1 |
| Trastornos del aparato respiratorio, torácicos y mediastínicos |
Muy frecuentes |
epistaxis |
14 |
2 |
| Frecuencia desconocida |
enfermedad pulmonar intersticial |
Frecuencia desconocida |
Frecuencia desconocida |
|
| Trastornos del sistema gastrointestinal |
Muy frecuentes |
diarrea |
31 |
2 |
| vómitos |
18 |
1 |
||
| náuseas |
33 |
<1 |
||
| Frecuentes |
estomatitis |
7 |
1 |
|
| Frecuencia desconocida |
enterocolitis, incluyendo colitis neutropénica, inflamación del ciego* |
Frecuencia desconocida |
Frecuencia desconocida |
|
| Trastornos hepáticos |
Muy frecuentes |
alteración de la función hepática |
11 |
3 |
| Frecuentes |
hiperbilirrubinemiag |
5 |
< 1 |
|
| Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos |
No frecuentes |
dermatosis neutrofílica aguda febril (síndrome de Sweet) |
< 1 |
NA |
| Alteraciones generales y en el sitio de administración |
Muy frecuentes |
pirexia |
48 |
9 |
a Terminología general de los criterios de grados de reacciones adversas del Instituto Nacional de Cáncer de EE. UU.
b Excepto neumonía, infecciones del tracto urinario, sepsis, shock séptico y sinusitis.
c Las «otras infecciones» más frecuentes notificadas durante el estudio DACO-16 fueron herpes oral, candidiasis oral, faringitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, celulitis, bronquitis y nasofaringitis.
d Incluyendo enterocolitis infecciosa.
e Incluyendo hemorragia asociada con trombocitopenia, incluyendo casos con desenlace fatal.
f Incluyendo hipersensibilidad, hipersensibilidad al principio activo, reacción anafiláctica, shock anafiláctico, reacción anafilactoide y shock anafilactoide.
g En estudios clínicos en LMC y síndrome mielodisplásico (SMD), la frecuencia de hiperbilirrubinemia fue del 11 % para todos los grados y del 2 % para grados 3-4.
* Incluyendo reacciones adversas con desenlace fatal.
NA – no previsto.
Descripción de reacciones adversas individuales
Reacciones adversas hematológicas
Las reacciones adversas hematológicas más frecuentes asociadas con el tratamiento con decitabina, según notificación, incluyeron neutropenia febril, trombocitopenia, neutropenia, anemia y leucopenia.
En pacientes que recibieron decitabina, se observó el desarrollo de reacciones adversas graves, algunas con desenlace fatal, tales como hemorragia cerebral (2 %) o hemorragia gastrointestinal (2 %), como consecuencia de trombocitopenia grave.
El manejo de las reacciones adversas hematológicas debe realizarse mediante el monitoreo de los recuentos sanguíneos completos y, cuando sea necesario, la intervención temprana con tratamiento de apoyo. Las medidas de tratamiento de apoyo incluyen la profilaxis con antibióticos y/o la administración de factores de crecimiento (en particular, factor estimulante de colonias de granulocitos - G-CSF) en caso de neutropenia, y transfusiones de sangre en caso de anemia o trombocitopenia, de acuerdo con las recomendaciones establecidas en el centro asistencial (para conocer las situaciones en las que debe posponerse la administración de decitabina, véase la sección «Posología y forma de administración»).
Infecciones e infestaciones
En pacientes que recibieron decitabina, se observó la aparición de reacciones adversas graves relacionadas con infecciones, con posible desenlace fatal, tales como shock séptico, sepsis, neumonía y otras infecciones (virales, bacterianas y fúngicas).
Alteraciones del sistema digestivo
Se han notificado casos de enterocolitis, incluyendo colitis neutropénica y cecitis, durante el tratamiento con decitabina. La enterocolitis puede provocar complicaciones sépticas y puede estar asociada con desenlace fatal.
Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas
Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo infiltrados pulmonares que causan neumonía y fibrosis pulmonar) sin signos de etiología infecciosa en pacientes que recibieron decitabina.
Síndrome de diferenciación
Se han notificado casos de síndrome de diferenciación (también conocido como síndrome del ácido retinoico) en pacientes que recibieron decitabina. El síndrome de diferenciación puede ser fatal, y los síntomas y manifestaciones clínicas incluyen distress respiratorio, infiltrados pulmonares, fiebre, erupción cutánea, edema pulmonar, edema periférico, aumento rápido de peso, derrame pleural, derrame pericárdico, hipotensión arterial y alteración de la función renal. El síndrome de diferenciación puede presentarse con o sin leucocitosis concomitante. También puede ocurrir síndrome de fuga capilar y coagulopatía.
Pacientes pediátricos
La evaluación de la seguridad en niños se basa en datos limitados de un estudio de Fase I/II en el que se evaluaron la farmacocinética, la seguridad y la eficacia de la decitabina en niños (de 1 a 14 años de edad) con LMC recidivante o refractario (n = 17) (véase la sección «Farmacodinámica»). En este estudio pediátrico no se identificaron nuevas evidencias sobre la seguridad.
Notificación de reacciones adversas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Se solicita a los profesionales sanitarios que informen de cualquier reacción adversa potencial a través del sistema nacional de notificación.
Periodo de validez. 2 años.
Condiciones de conservación.
Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños.
Incompatibilidades. Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, excepto aquellos especificados en la sección «Posología y forma de administración».
Envase.
50 mg de decitabina en forma de liofilizado en un frasco; 1 frasco por caja de cartón.
Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
Shilpa Medicare Limited / Shilpa Medicare Limited.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India / Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahabubnagar, Telangana, 509301, India.
Titular de la autorización de comercialización.
Mili Healthcare Limited.
Domicilio del titular. Planta 2, oficina 4, Chartfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Inglaterra, TA1 4AS, Reino Unido.