Decytabin-Mili

INSTRUKCJA dot. stosowania leku Decytabin-Mili (DECITABIN-MILI)

Skład:

substancja czynna: decytabina;

1 fiolka zawiera 50 mg decytabiny;

substancje pomocnicze: kwas pirofosforowy potasu, sodu wodorotlenek, acetonitryl specjalnie oczyszczony, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: biały lub prawie biały proszek liofilizowany lub proszek w postaci tabletki.

Grupa farmakoterapeutyczna. Środki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi pirymidyny. Decytabina. Kod ATC L01B C08.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Decytabin jest analogiem deoksyrybonukleozydu cytydyny, który w małych dawkach selektywnie hamuje aktywność DNA-metylotransferaz, co prowadzi do hipometylacji regionu promotorowego genu oraz kolejnej reaktywacji genów supresorów nowotworowych, indukcji różnicowania komórkowego lub starzenia się komórek z późniejszą śmiercią zaprogramowaną.

Uważa się, że decytabin wywołuje działanie antyneoplastyczne po fosforylacji poprzez bezpośrednie wbudowanie się w DNA oraz hamowanie DNA-metylotransferaz, co prowadzi do hipometylacji DNA oraz różnicowania komórkowego lub apoptozy. Decytabin hamuje metylację DNA in vitro w stężeniach, które nie powodują istotnego hamowania syntezy DNA. Hipometylacja indukowana decytabinem w komórkach nowotworowych może przywracać normalną funkcję genów kluczowych dla kontroli różnicowania i proliferacji komórkowej. W szybko dzielących się komórkach cytotoksyczność decytabinu może również wynikać z tworzenia wiązań kowalencyjnych między DNA-metylotransferazami a decytabinem wbudowanym w DNA. Komórki niemające zdolności do proliferacji są względnie odporne na działanie decytabinu.

Farmakokinetyka.

Parametry farmakokinetyczne populacyjne decytabinu uzyskano w trzech badaniach klinicznych z udziałem 45 pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) lub zespołem mielodysplastycznym (MDS), stosując 5-dniowy schemat leczenia. W każdym badaniu parametry farmakokinetyczne oceniano w dniu 5. pierwszego cyklu leczenia.

Rozkład

Farmakokinetykę decytabinu po wewnątrzżylnym podaniu w formie 1-godzinnej infuzji opisano za pomocą liniowego modelu dwuskładnikowego, charakteryzującego się szybkim eliminowaniem substancji czynnej ze składnika centralnego oraz stosunkowo powolnym rozkładem z kompartmentu obwodowego. Parametry farmakokinetyczne typowego pacjenta (masa ciała 70 kg/powierzchnia ciała 1,73 m²) przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

a całkowita dawka cyklu wynosiła 100 mg/m2.

Decytabin-Mili wykazuje kinetykę liniową po wewnątrzżylnej infuzji, stężenie stanu stacjonarnego osiągane jest w ciągu 0,5 godziny. Modelowanie wykazało niezależność parametrów farmakokinetycznych od czasu (nie zmieniały się z cyklu na cykl), przy takich schematach dawkowania nie obserwowano kumulacji. Wiązanie decytabinu z białkami osocza krwi jest nieznaczne (˂ 1%). Średni wolumen rozprowadzenia w stanie równowagi (Vdss) decytabinu u pacjentów onkologicznych jest wysoki, co charakteryzuje wolumen rozprowadzenia leku w tkankach obwodowych. Nie stwierdzono zależności od wieku, klirensu kreatyniny, poziomu całkowitego bilirubiny we krwi ani stadium choroby.

Biotransformacja

Wewnątrzkomórkowo decytabin aktywuje się poprzez kolejne fosforylowanie przy udziale fosfokinaz do odpowiedniego trifosforanu, który następnie jest wbudowywany przez DNA-polimerazę. Dane badań metabolizmu in vitro oraz wyniki badań bilansu masy u ludzi wykazały, że system cytochromu P450 nie bierze udziału w metabolizmie decytabinu. Najprawdopodobniej główną drogą metabolizmu jest deaminacja cytydyny przez cytydynę-deaminazę w wątrobie, nerkach, nabłonku jelita oraz krwi. Wyniki badań bilansu masy u ludzi wykazały, że poziom niezmienionego decytabinu w osoczu krwi wynosi około 2,4% całkowitej zawartości radioaktywnego materiału w osoczu krwi. Uważa się, że główne metabolity krążące nie posiadają aktywności farmakologicznej. Obecność tych metabolitów w moczu wraz z wysokim ogólnym klirensiem oraz niską wydzielaną aktywną substancją w niezmienionej formie wraz z moczem (~4% dawki) wskazuje na to, że decytabin jest znacznie metabolizowany in vivo. Badania in vitro wskazują, że decytabin w stężeniach przekraczających maksymalne stężenie terapeutyczne w osoczu krwi (Cmax) 20-krotnie nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP450. W związku z tym nie przewiduje się interakcji opartych na CYP z lekami, które są metabolizowane tymi drogami. Ponadto dane badań in vitro wykazują, że decytabin jest słabym substratem białka P-glikoproteiny.

Wydalanie

Średni klirens osoczowy po wewnątrzżylowym podaniu u pacjentów onkologicznych wynosił ˃ 200 l/h z umiarkowaną zmiennością międzypacjentową (współczynnik zmienności (CV) wynosi około 50%). Wydalanie aktywnej substancji w niezmienionej formie odgrywa niewielką rolę w eliminacji decytabinu.

Wyniki badań bilansu masy z radioaktywnie znakowanym 14C-decytabinem u pacjentów z nowotworem wykazały, że 90% dawki decytabinu (4% w niezmienionej formie) wydalane jest z moczem.

Osobliwe kategorie pacjentów

Wpływ niewydolności nerek lub wątroby, płci, wieku lub rasy na farmakokinetykę decytabinu nie był formalnie badany. Dane farmakokinetyczne dla szczególnych kategorii pacjentów uzyskano w trakcie trzech wspomnianych wyżej badań klinicznych oraz jednego badania u pacjentów z MDS (n = 14; stosowanie w dawce 15 mg/m2 w postaci 3-godzinnych infuzji co 8 godzin przez 3 dni).

Pacjenci w wieku podeszłym

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że farmakokinetyka decytabinu nie zależy od wieku (badany zakres od 40 do 87 lat, średni wiek – 70 lat).

Dzieci

Populacyjna analiza farmakokinetyki decytabinu wykazała brak różnic między parametrami farmakokinetycznymi decytabinu u dzieci z LAM w porównaniu z dorosłymi z LAM lub MDS.

Płeć

Populacyjna analiza farmakokinetyki nie wykazała klinicznie istotnej różnicy między farmakokinetyką decytabinu u kobiet i mężczyzn.

Przynależność rasowa

Większość pacjentów biorących udział w badaniach stanowili przedstawiciele rasy europejskiej. Jednak dane analizy populacyjnej farmakokinetyki nie wykazały wyraźnego wpływu rasy na stężenie decytabinu.

Niewydolność wątroby

Farmakokinetyka decytabinu nie była formalnie badana u pacjentów z niewydolnością wątroby. Wyniki badań bilansu masy oraz badań in vitro, wspomniane powyżej, wykazały, że enzymy CYP najprawdopodobniej nie biorą udziału w metabolizmie decytabinu. Ponadto niektóre dane analizy populacyjnej farmakokinetyki wskazują na brak istotnej zależności parametrów farmakokinetycznych od poziomu całkowitego bilirubiny. Dlatego nie przewiduje się wpływu zaburzeń funkcji wątroby na stężenie decytabinu w osoczu krwi.

Niewydolność nerek

Farmakokinetyka decytabinu nie była formalnie badana u pacjentów z niewydolnością nerek. Analiza populacyjna farmakokinetyki na podstawie ograniczonych danych nie wykazała istotnej zależności parametrów farmakokinetycznych od klirensu kreatyniny, wskaźnika funkcji nerek. Dlatego nie przewiduje się, że zaburzenia funkcji nerek będą wpływać na stężenie decytabinu w osoczu krwi.

Dane bezpieczeństwa przedkliniczne

Formalnych badań kancerogenności z użyciem decytabinu nie przeprowadzono. Dane publikacji naukowych wskazują, że decytabin ma właściwości kancerogenne. W badaniach in vitro i in vivo uzyskano wystarczające dowody na to, że decytabin wykazuje działanie genotoksyczne. Według literatury naukowej decytabin ma niekorzystny wpływ na wszystkie aspekty cyklu rozrodczego, w tym na płodność, rozwój embrionalny i płodowy oraz rozwój poporodowy. Badania toksyczności wielokrotnych dawek u szczurów i królików wykazały, że głównym objawem toksyczności była mielosupresja, w tym wpływ na szpik kostny, która była odwracalna po zakończeniu leczenia. Toksyczność dla układu pokarmowego obserwowano również u samców szczurów, u których zaobserwowano atrofię jąder, która nie wróciła do normy w zaplanowanych okresach regeneracji. Podanie decytabinu noworodkom/młodym szczurom wykazało porównywalny ogólny profil toksyczności jak u dorosłych szczurów. Rozwój neurobehawioralny i zdolność rozrodcza nie były wpływowane podczas leczenia noworodków/młodych szczurów dawkami powodującymi mielosupresję.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Lek Decytabin-Mili wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z niedawno rozpoznaną białaczką mieloidną de novo lub wtórną (AML), u których zgodnie z klasyfikacją WHO nie wskazano standardowej chemioterapii indukcyjnej.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na decytabin lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Ciąża oraz okres karmienia piersią (patrz punkt „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Środki ostrożności.

Należy unikać kontaktu leku z skórą i nosić rękawiczki. Należy przestrzegać standardowych procedur postępowania z lekami przeciwnowotworowymi.

Lek Decytabin-Mili nie może być podawany przez wspólny system dożylny z innymi lekami.

Unieszkodliwianie

Zawartość fiolki przeznaczona jest wyłącznie do jednorazowego użycia. Nieużywane resztki produktu należy unieszkodliwić zgodnie z przepisami krajowymi.

Interakcje z innymi lekami oraz inne formy interakcji.

Specjalnych badań interakcji decytabinu z innymi lekami nie przeprowadzono.

Możliwe są interakcje z lekami, które również są aktywowane poprzez kolejne fosforylowanie (za pomocą wewnątrzkomórkowych fosfokinaz) i/lub metabolizowane przez enzymy zaangażowane w inaktywację decytabinu (np. cytydyna deaminaza). Takich leków nie należy stosować równocześnie z decytabinem bez ostrożności.

Wpływ innych leków na decytabin

Nie oczekuje się interakcji opśredniczonych przez CYP, ponieważ metabolizm decytabinu nie jest zależny od cytochromu CYP450, lecz zachodzi drogą utleniającego deaminyzowania.

Wpływ decytabinu na inne leki

Ponieważ poziom wiązania z białkami osocza in vitro jest niski (< 1 %), mało prawdopodobne jest, że decytabin będzie wypierać inne leki z miejsc wiązania z białkami osocza. Wyniki badań in vitro wskazują, że decytabin jest słabym inhibitorem transportu opartego na białku P-gp, dlatego nie oczekuje się wpływu na transport innych leków oparty na białku P-gp (patrz punkt „Farmakokinetyka”).

Szczególne zagadnienia dotyczące stosowania.

Myelosupresja

Myelosupresja oraz jej powikłania, w tym infekcje i krwawienia, obserwowane u pacjentów z AML mogą nasilać się podczas leczenia decytabinem. Istnieje zatem zwiększony ryzyko wystąpienia poważnych infekcji (o dowolnym patogenezie: bakteryjnej, grzybiczej lub wirusowej), z potencjalnie śmiertelnym skutkiem (patrz sekcja „Powikłania niepożądane”). Stan pacjentów należy monitorować pod kątem objawów infekcji i w razie potrzeby niezwłocznie rozpocząć leczenie.

Wiadomo, że w trakcie badań klinicznych większość pacjentów miała początkową myelosupresję stopnia 3/4. Nasilenie ciężkości myelosupresji obserwowano u większości pacjentów, którzy mieli myelosupresję stopnia 2 na początku leczenia, częściej niż u pacjentów z początkową myelosupresją stopnia 1 lub 0. Myelosupresja wywołana decytabinem jest odwracalna. Należy regularnie wykonywać pełny morfologię krwi oraz oznaczać liczbę płytek krwi zgodnie z wskazaniami klinicznymi i przed każdym cyklem leczenia. W przypadku nasilenia się myelosupresji lub jej powikłań terapię decytabinem można przerwać, zmniejszyć dawkę lub rozpocząć leczenie wspierające zgodnie z zaleceniami (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Powikłania niepożądane”).

Zaburzenia ze strony układu oddechowego, zaburzenia torakalne i śródpiersiowe

Zgłaszano przypadki choroby płuc międzywątrobłonkowych (IPF), w tym infiltratów płucnych prowadzących do zapalenia płuc i włóknienia płuc, bez objawów etiologii infekcyjnej u pacjentów stosujących decytabin. Należy dokładnie ocenić pacjentów z ostrym początkiem lub niejasnym pogorszeniem objawów płucnych w celu wykluczenia IPF. Jeśli potwierdzi się IPF, należy rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Powikłania niepożądane”).

Uszkodzenie funkcji wątroby

Stosowanie decytabin u pacjentów z uszkodzeniem funkcji wątroby nie było badane. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu decytabin u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby oraz u pacjentów, u których pojawiają się objawy lub oznaki uszkodzenia wątroby. Badania funkcji wątroby należy przeprowadzać przed rozpoczęciem terapii oraz przed każdym cyklem leczenia zgodnie z wskazaniami klinicznymi (patrz sekcje „Farmakokinetyka” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Uszkodzenie funkcji nerek

Stosowanie decytabin u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji nerek nie było badane. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu decytabin u pacjentów z ciężkim uszkodzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min). Badania funkcji nerek należy przeprowadzać przed rozpoczęciem terapii oraz przed każdym cyklem leczenia zgodnie z wskazaniami klinicznymi (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Choroby serca

Pacjenci z ciężką niewydolnością serca lub klinicznie niestabilną chorobą serca byli wykluczani z badań klinicznych, dlatego bezpieczeństwo i skuteczność decytabin u tych pacjentów nie są ustalone. Zgłaszano przypadki kardiomiopatii z dekompensacją serca, czasem odwracalnej po przerwaniu leczenia, zmniejszeniu dawki lub leczeniu wspierającym. Stan pacjentów, szczególnie tych z wywiadem chorób serca, należy monitorować pod kątem objawów i oznak niewydolności serca.

Zespół różnicowania

Zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znany również jako zespół kwasu retinowego) u pacjentów stosujących decytabin. Zespół różnicowania może prowadzić do śmiertelnego skutku (patrz sekcja „Powikłania niepożądane”). W przypadku pierwszych objawów lub oznak wskazujących na zespół różnicowania należy rozważyć leczenie wysokimi dawkami kortykosteroidów dożylnych oraz monitorowanie hemodynamiki. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania leku do ustąpienia objawów, a w przypadku wznowienia leczenia – zachować ostrożność.

Składniki pomocnicze

Ten lek zawiera 0,5 mmol potasu w fiolce. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztworu do infuzji dożylnej lek zawiera mniej niż 1 mmol (39 mg) potasu na 1 dawkę, co oznacza praktycznie brak potasu.

Ten lek zawiera 0,29 mmol sodu w fiolce. Po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztworu do infuzji dożylnej lek zawiera od 0,6 mmol do 6 mmol sodu na 1 dawkę (w zależności od roztworu do infuzji). Należy zachować ostrożność przy stosowaniu u pacjentów kontrolujących spożycie sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kontracypcja u mężczyzn i kobiet

Ze względu na potencjał genotoksyczny decytabin kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować środki antykoncepcyjne i unikać zajścia w ciążę podczas leczenia decytabinem oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia.

Mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i unikać poczęcia dziecka podczas leczenia decytabinem oraz przez 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki decytabin.

Nie badano jednoczesnego stosowania decytabin i hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania leku u kobiet w ciąży. Badania wykazały, że decytabin wykazuje działanie teratogenne u szczurów i myszy. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Biorąc pod uwagę dane z badań na zwierzętach oraz mechanizm działania, lek nie powinien być stosowany w czasie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują odpowiednich metod antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia wszystkim kobietom w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas leczenia, należy poinformować ją o potencjalnym zagrożeniu dla płodu.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy decytabin lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Lek jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią; w razie potrzeby leczenia decytabinem należy przerwać karmienie piersią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Plodność

Brak danych dotyczących wpływu decytabin na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały wpływ decytabin na płodność samców oraz jego mutagenność. Ponieważ istnieje ryzyko bezpłodności w wyniku leczenia decytabinem, mężczyźni powinni rozważyć możliwość konserwacji nasienia, a kobiety – kriokonserwacji oocytów przed rozpoczęciem terapii decytabinem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Decytabin może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Pacjentów należy poinformować, że w czasie leczenia mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak anemia. Należy zalecić zachowanie środków ostrożności podczas prowadzenia samochodu i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Decytabin jest lekiem cytotoksycznym, dlatego należy zachować ostrożność podczas obchodzenia się z tym lekiem.

Decytabin należy podawać pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w stosowaniu leków chemioterapeutycznych.

W cyklu leczenia zaleca się podawanie decytabinu w dawce 20 mg/m² powierzchni ciała przez dożylne wlewanie trwające ponad 1 godzinę przez 5 kolejnych dni (czyli łącznie 5 dawek w cyklu). Dzienne dawki nie należy przekraczać 20 mg/m², a całkowita dawka w cyklu nie powinna przekraczać 100 mg/m². W przypadku pominięcia podania kolejnej dawki leczenie należy wznowić tak szybko, jak to możliwe. Cykl należy powtarzać co 4 tygodnie, w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta i obserwowanej toksyczności. Zaleca się leczenie pacjentów przez co najmniej 4 cykle, jednak pełna lub częściowa remisja może trwać dłużej niż 4 cykle. Leczenie może być kontynuowane do momentu, gdy obserwuje się odpowiedź, korzyść z leczenia lub stabilizację choroby, czyli przy braku wyraźnego postępu choroby.

Jeśli po 4 cyklach leczenia parametry hematologiczne (liczba płytek krwi lub bezwzględna liczba neutrofili) nie odzyskają poziomu sprzed leczenia lub choroba postępuje (zwiększenie liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej lub pogorszenie wskaźników komórek blastycznych w szpiku kostnym), pacjenta można uznać za niewrażliwego na leczenie. Należy rozważyć zastosowanie terapii alternatywnej.

Profilaktyczne stosowanie leków przeciwwymiotnych w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom nie jest zalecane jako procedura rutynowa, ale może być stosowane w razie potrzeby.

Leczenie mielosupresji i powiązanych powikłań

Mielosupresja i powikłania związane z mielosupresją (trombocytopenia, anemia, neutropenia i febrilna neutropenia) są częste zarówno u leczonych, jak i u nieleczonych pacjentów z CML. Powikłania mielosupresji obejmują infekcje i krwawienia. U pacjentów, u których rozwija się mielosupresja i powiązane powikłania, leczenie może być modyfikowane, jak opisano poniżej.

Leczenie może być odroczone na decyzję lekarza, jeśli u pacjenta wystąpią następujące powikłania:

• febrilna neutropenia (temperatura ≥ 38,5 °C, bezwzględna liczba neutrofili < 1000/μl);
• aktywna infekcja wirusowa, bakteryjna lub grzybicza (np. taka, która wymaga dożylnej podania antybiotyków lub systematycznej terapii wspierającej);
• krwawienie (żołądkowo-jelitowe, moczowo-płciowe, płucne przy liczbie płytek krwi < 25 000/μl lub krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego).

Wznowienie leczenia należy rozpocząć po poprawie stanu lub ustabilizowaniu go odpowiednim leczeniem (terapia przeciwinfekcyjna, transfuzje krwi lub czynniki wzrostu). W badaniach klinicznych około jedna trzecia pacjentów stosujących decytabin wymagała odroczenia leczenia. Obniżanie dawki nie jest zalecane.

Osobliwe grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Badania z udziałem pacjentów z niewydolnością wątroby nie były prowadzone, konieczność dostosowania dawki nie została ustalona. W przypadku pogorszenia funkcji wątroby należy dokładnie monitorować pacjentów (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Badania z udziałem pacjentów z niewydolnością nerek nie były prowadzone, konieczność dostosowania dawki nie została ustalona (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Sposób stosowania

Lek Decytabin-Mili podaje się dożylnie w formie wlewu, niekoniecznie przez centralny cewnik żylny.

Procedura rozcieńczania

Lek należy rozpuścić w warunkach bezpiecznych w 10 ml sterylnej wody do wstrzykiwań o temperaturze pokojowej. Po rozpuszczeniu końcowa stężenie odtworzonego roztworu leku wynosi 5 mg/ml, pH od 6,7 do 7,3. W ciągu 15 minut po rozpuszczeniu roztwór należy dalej rozcieńczyć chłodnymi płynami do wlewania (0,9 % roztworem chlorku sodu do wstrzykiwań o stężeniu 9 mg/ml lub 5 % roztworem glukozy do wstrzykiwań) do końcowego stężenia 0,15–1,0 mg/ml.

Odtworzony i rozcieńczony roztwór

W ciągu 15 minut po rozcieńczeniu (w 10 ml sterylnej wody do wstrzykiwań) koncentrat należy dalej rozcieńczyć chłodnymi (2 – 8 °C) płynami do wlewania. Otrzymany rozcieńczony roztwór do wlewu dożylnego można przechowywać w temperaturze 2 – 8 °C maksymalnie przez 3 godziny, przed podaniem należy go pozostawić na 1 godzinę w temperaturze pokojowej (20 – 25 °C).

Przed zastosowaniem leki dożylne należy wizualnie sprawdzić pod kątem obecności cząstek i zmiany koloru roztworu. Nie należy stosować roztworu, jeśli zawiera on stałe cząstki lub jeśli zmienił się jego kolor.

Ze względu na czystość mikrobiologiczną lek należy użyć w ciągu zalecanego powyżej okresu czasu. Osoba stosująca lek ma obowiązek przestrzegać zalecanych terminów i warunków przechowywania oraz zapewnić, że rozcieńczanie leku odbywa się w warunkach bezpiecznych.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania leku u dzieci w wieku do 18 lat z CML nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Nie ma bezpośredniego doświadczenia z przedawkowaniem u ludzi, nie istnieje specyficzny antydot na przedawkowanie. Jednak z danych badań klinicznych i publikacji naukowych wiadomo o nasileniu mielosupresji, w tym opóźnionej neutropenii i trombocytopenii, przy podawaniu dawek przekraczających obecną dawkę terapeutyczną 20-krotnie. Toksyczność prawdopodobnie objawia się nasileniem działań niepożądanych, przede wszystkim mielosupresją. Leczenie przy przedawkowaniu powinno być wspierające.

Niepożądane działania.

Najczęstsze działania niepożądane (≥ 35 %), o których zgłaszano podczas leczenia lekiem Decytabin-Mili, to gorączka, anemia i trombocytopenia.

Najczęstsze działania niepożądane ciężkie lub bardzo ciężkie (stopień 3/4) (≥ 20 %) to zapalenie płuc, trombocytopenia, neutropenia, neutropenia gorączkowa i anemia.

W trakcie badań klinicznych u 30 % pacjentów stosujących Decytabin-Mili oraz u 25 % pacjentów w grupie porównawczej wystąpiły działania niepożądane zakończone zgonem, które pojawiły się w trakcie leczenia lub w ciągu 30 dni po podaniu ostatniej dawki leku.

W grupie leczonej Decytabin-Mili częściej obserwowano przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych u kobiet (43 %) niż u mężczyzn (32 %).

Działania niepożądane obserwowane u 293 pacjentów z LAM, którzy otrzymywali Decytabin-Mili, podsumowano w tabeli 2. W tabeli 2 przedstawiono dane z badań klinicznych oraz doświadczenia pozarejestrowe. Działania niepożądane są wymienione według częstości występowania. Kategorie częstości określono następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), bardzo rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), nieznana częstość (nie można oszacować częstości na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej kategorii częstości działania niepożądane są wymienione według malejącego stopnia nasilenia.

Tabela 2

Działania niepożądane związane z Decytabin-Mili

a Ogólne kryteria oceny ciężkości działań niepożądanych według amerykańskiego Narodowego Instytutu Onkologii.

b Z wyłączeniem zapalenia płuc, infekcji dróg moczowych, sepsy, wstrząsu septycznego i zapalenia zatok.

c Najczęstsze „inne infekcje”, o których zgłaszano w trakcie badania DACO-16, to opryszcz jamy ustnej, kandydoza jamy ustnej, zapalenie gardła, infekcje górnych dróg oddechowych, cellulitis, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosa i gardła.

d W tym zakaźny enterokolit.

e W tym krwawienie związane z trombocytopenią, w tym zakończone śmiertelnie.

f W tym nadwrażliwość, nadwrażliwość na substancję czynną, reakcję anafilaktyczną, wstrząs anafilaktyczny, reakcję anafilakto-idową, wstrząs anafilakto-idowy.

g W badaniach klinicznych dotyczących CML i zespołu mielodysplastycznego (ZMD) częstość występowania hiperbilirubinemia wynosiła 11% we wszystkich stopniach i 2% w stopniach 3–4.

* W tym działania niepożądane zakończone śmiercią.

NA – nie przewidziano.

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane ze strony układu krwiotwórczego

Najczęstsze działania niepożądane hematologiczne związane z leczeniem decytabinem, o których zgłaszano, to gorączkowa neutropenia, trombocytopenia, neutropenia, anemia i leukopenia.

U pacjentów stosujących decytabin obserwowano rozwój ciężkich działań niepożądanych, niektóre zakończone śmiercią, takie jak krwotoka do mózgu (2%) lub krwawienie przewodu pokarmowego (2%) spowodowane ciężką trombocytopenią.

Zarządzanie działaniami niepożądanymi hematologicznymi powinno odbywać się poprzez monitorowanie ilościowych parametrów morfologii krwi oraz, w razie potrzeby, wczesne stosowanie leczenia wspomagającego. Metody leczenia wspomagającego obejmują profilaktyczne stosowanie antybiotyków i/lub podawanie czynników wzrostu (w szczególności czynnika stymulującego wzrost kolonii granulocytów – G-CSF) w przypadku neutropenii oraz przetaczanie krwi w przypadku anemii lub trombocytopenii zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w placówce leczniczej (o sytuacjach, w których należy odłożyć stosowanie dekytabinu, patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Infekcje i inwazje

U pacjentów stosujących dekytabin obserwowano występowanie ciężkich działań niepożądanych związanych z infekcjami, potencjalnie śmiertelnych, takich jak wstrząs septyczny, sepsa, zapalenie płuc oraz inne infekcje (wirusowe, bakteryjne i grzybicze).

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego

Zgłaszano występowanie enterokolitu, w tym kolitu neutropenicznego, zapalenia wyrostka robaczkowego podczas leczenia dekytabinem. Enterokolit może prowadzić do powikłań septycznych i może być powiązany ze skutkiem śmiertelnym.

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia

Zgłaszano przypadki choroby płuc międzykomórkowej (w tym infiltratów płucnych prowadzących do zapalenia płuc i włóknienia płuc) bez objawów etiologii zakaźnej u pacjentów stosujących dekytabin.

Zespół różnicowania

Zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znany również jako zespół kwasu retinowego) u pacjentów stosujących dekytabin. Zespół różnicowania może być śmiertelny, a objawy i objawy kliniczne obejmują niewydolność oddechową, infiltraty płucne, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki wzrost masy ciała, wylew do opłucnej, wylew do osierdzia, nadciśnienie tętnicze oraz zaburzenia funkcji nerek. Zespół różnicowania może występować z lub bez współistniejącego leukocytozy. Może również wystąpić zespół wycieku naczyniowego i koagulopatia.

Dzieci

Ocena bezpieczeństwa u dzieci oparta jest na ograniczonych danych z badania fazy I/II, w którym oceniano farmakokinetykę, bezpieczeństwo i skuteczność dekytabinu u dzieci (w wieku od 1 do 14 lat) z nawracającym lub opornym CML (n = 17) (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W tym badaniu pediatrycznym nie stwierdzono nowych dowodów dotyczących bezpieczeństwa.

Zgłaszanie działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważne. Prosimy personel medyczny o zgłaszanie wszelkich możliwych działań niepożądanych za pomocą krajowego systemu raportowania.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Nie wolno mieszać tego leku z innymi lekami, z wyjątkiem tych, które są wymienione w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

50 mg dekytabinu w postaci liofilizatu w fiolce; 1 fiolka w tekturowym pudełku.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

Shilpa Medicare Limited.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności.

Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, Indie.

Wnioskodawca.

Mili Healthcare Limited.

Adres wnioskodawcy. Piętro 2, pomieszczenie biurowe, 4 Charterfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Anglia, TA1 4AS, Wielka Brytania.