Decitabina-Mili

ISTRUZIONI PER L’USO MEDICO DEL MEDICINALE DECITABINA-MILI (DECITABIN-MILI)

Composizione:

Principio attivo: decitabina;

1 flaconcino contiene 50 mg di decitabina;

Eccipienti: potassio diidrogenofosfato, sodio idrossido, acetonitrile di purificazione speciale, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata bianca o quasi bianca, o polvere in forma di compressa.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Analoghi delle pirimidine. Decitabina. Codice ATC L01B C08.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

La decitabina è un analogo del deossinucleoside citidina che, a basse dosi, inibisce selettivamente l'attività delle DNA-metiltransferasi, determinando un'ipometilazione della regione promoterica del gene e conseguente riattivazione dei geni soppressori tumorali, inducendo la differenziazione cellulare o l'invecchiamento cellulare con successiva morte programmata.

Si ritiene che la decitabina eserciti un effetto antineoplastico dopo la fosforilazione, mediante incorporazione diretta nel DNA e inibizione delle DNA-metiltransferasi, determinando ipometilazione del DNA e differenziazione cellulare o apoptosi. La decitabina inibisce in vitro la metilazione del DNA a concentrazioni che non determinano una significativa soppressione della sintesi del DNA. L'ipometilazione indotta dalla decitabina nelle cellule neoplastiche può ripristinare la normale funzione di geni critici per il controllo della differenziazione e della proliferazione cellulare. Nelle cellule che si dividono rapidamente, la citotossicità della decitabina può essere anche determinata dalla formazione di legami covalenti tra le DNA-metiltransferasi e la decitabina incorporata nel DNA. Le cellule non proliferative sono relativamente insensibili alla decitabina.

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici popolazionali della decitabina sono stati ottenuti in 3 studi clinici che hanno coinvolto 45 pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) o sindrome mielodisplastica (SMD, MDS), mediante l'utilizzo di uno schema terapeutico di 5 giorni. In ciascuno studio, i parametri farmacocinetici sono stati valutati al quinto giorno del primo ciclo di trattamento.

Distribuzione

La farmacocinetica della decitabina dopo somministrazione endovenosa mediante infusione di 1 ora è stata descritta mediante un modello bicompartmentale lineare, caratterizzato da un rapido eliminazione della sostanza attiva dal compartimento centrale e da una distribuzione relativamente lenta dal compartimento periferico. I parametri farmacocinetici del paziente tipo (peso corporeo 70 kg / superficie corporea 1,73 m²) sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

Parametro	Valore previsto	Intervallo di confidenza al 95 %
Cmax (ng/ml)	107	88,5–129
AUCcum (ng × h/ml)	580	480–695
t1/2 (min)	68,2	54,2–79,6
Vdss (l)	116	84,1–153
CL (l/h)	298	249–359

e la dose totale per ciclo era di 100 mg/m2.

La decitabina mostra una farmacocinetica lineare dopo infusione endovenosa, raggiungendo lo stato stazionario entro 0,5 ore. La modellizzazione ha mostrato l'indipendenza dei parametri farmacocinetici dal tempo (nessuna variazione da ciclo a ciclo), e non si è osservata cumulazione con questi regimi di dosaggio. Il legame della decitabina alle proteine plasmatiche è trascurabile (< 1%). Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vdss) della decitabina nei pazienti oncologici è elevato, indicativo di una diffusione del farmaco nei tessuti periferici. Non è stata riscontrata dipendenza dall'età, dalla clearance della creatinina, dal livello di bilirubina totale nel sangue o dallo stadio della malattia.

Biotrasformazione

All'interno della cellula, la decitabina viene attivata attraverso una fosforilazione sequenziale mediata da fosfocinasi, formando il corrispondente trifosfato, che viene poi incorporato nel DNA dalla DNA polimerasi. Studi sul metabolismo in vitro e studi di bilancio massico nell'uomo hanno dimostrato che il sistema del citocromo P450 non è coinvolto nel metabolismo della decitabina. Il principale percorso metabolico è probabilmente la deaminazione mediata dalla citidina deaminasi nel fegato, nei reni, nell'epitelio intestinale e nel sangue. I risultati degli studi di bilancio massico nell'uomo hanno mostrato che il livello di decitabina inalterata nel plasma è di circa il 2,4% del contenuto totale di materiale radioattivo nel plasma. Si ritiene che i principali metaboliti circolanti siano privi di attività farmacologica. La presenza di questi metaboliti nell'urina, insieme a un'elevata clearance totale e a un basso escrezione della sostanza attiva inalterata nell'urina (~4% della dose), indica che la decitabina viene ampiamente metabolizzata in vivo. Studi in vitro indicano che la decitabina, a concentrazioni che superano di 20 volte la concentrazione terapeutica massima nel plasma (Cmax), non inibisce né induce gli enzimi CYP450. Pertanto, non sono attese interazioni farmacologiche mediate da CYP con farmaci metabolizzati attraverso questi percorsi. Inoltre, dati da studi in vitro dimostrano che la decitabina è un debole substrato della glicoproteina-P.

Eliminazione

La clearance plasmatica media dopo somministrazione endovenosa nei pazienti oncologici è stata > 200 l/ora, con una variabilità interindividuale moderata (coefficiente di variabilità (CV) di circa il 50%). L'escrezione della sostanza attiva inalterata svolge un ruolo trascurabile nell'eliminazione della decitabina.

I risultati degli studi di bilancio massico con decitabina marcata con 14C radioattivo in pazienti con cancro hanno mostrato che il 90% della dose di decitabina (4% in forma inalterata) viene escreto con le urine.

Categorie speciali di pazienti

L'effetto dell'insufficienza renale o epatica, del sesso, dell'età o della razza sulla farmacocinetica della decitabina non è stato formalmente studiato. I dati farmacocinetici per categorie speciali di pazienti sono stati ottenuti da tre studi clinici precedentemente menzionati e da uno studio in pazienti con SMDS (n = 14; dose di 15 mg/m2 come infusione di 3 ore ogni 8 ore per 3 giorni).

Pazienti anziani

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la farmacocinetica della decitabina non dipende dall'età (intervallo studiato: 40-87 anni, età media: 70 anni).

Bambini

L'analisi farmacocinetica di popolazione della decitabina ha mostrato che non vi sono differenze tra i parametri farmacocinetici della decitabina nei bambini con LMA rispetto agli adulti con LMA o SMDS.

Sesso

L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente rilevanti tra la farmacocinetica della decitabina nelle donne e negli uomini.

Appartenenza razziale

La maggior parte dei pazienti inclusi negli studi era di razza caucasica. Tuttavia, i dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione non hanno mostrato un impatto evidente della razza sulla concentrazione di decitabina.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica della decitabina non è stata formalmente studiata in pazienti con insufficienza epatica. I risultati degli studi di bilancio massico e degli studi in vitro precedentemente descritti hanno mostrato che gli enzimi CYP probabilmente non sono coinvolti nel metabolismo della decitabina. Inoltre, alcuni dati dell'analisi farmacocinetica di popolazione indicano l'assenza di una dipendenza significativa dei parametri farmacocinetici dal livello di bilirubina totale. Pertanto, non si prevede un impatto delle alterazioni della funzione epatica sulla concentrazione plasmatica di decitabina.

Insufficienza renale

La farmacocinetica della decitabina non è stata formalmente studiata in pazienti con insufficienza renale. L'analisi farmacocinetica di popolazione basata su dati limitati non ha evidenziato una dipendenza significativa dei parametri farmacocinetici dalla clearance della creatinina, un indicatore della funzione renale. Pertanto, non si prevede che alterazioni della funzione renale influiscano sulla concentrazione plasmatica di decitabina.

Dati preclinici di sicurezza

Non sono stati condotti studi formali sulla cancerogenicità con la decitabina. Dati da pubblicazioni scientifiche indicano che la decitabina possiede proprietà cancerogene. Studi in vitro e in vivo hanno fornito prove sufficienti che la decitabina esercita un effetto genotossico. Secondo la letteratura scientifica, la decitabina ha effetti negativi su tutti gli aspetti del ciclo riproduttivo, inclusa la fertilità, lo sviluppo embrionale e fetale e lo sviluppo postnatale. Studi sulla tossicità da dosi ripetute in ratti e conigli hanno mostrato che la manifestazione primaria di tossicità è stata la mielosoppressione, compreso l'effetto sul midollo osseo, reversibile dopo l'interruzione del trattamento. La tossicità a carico del tratto gastrointestinale è stata osservata anche nei ratti maschi, con atrofia testicolare che non si è risolta durante i periodi di recupero previsti. La somministrazione di decitabina a ratti neonati/giovani ha mostrato un profilo tossicologico generale comparabile a quello osservato nei ratti adulti. Lo sviluppo neurocomportamentale e la capacità riproduttiva non sono stati influenzati durante il trattamento di ratti neonati/giovani con dosi che causano mielosoppressione.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Decitabina-Mili è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide acuta (LMA) de novo o secondaria, recentemente diagnosticata, che secondo la classificazione dell'OMS non sono candidati a chemioterapia induttiva standard.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al decitabina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Gravidanza e allattamento (vedere la sezione «Uso durante la gravidanza o l’allattamento»).

Misure precauzionali di sicurezza.

È necessario evitare il contatto del medicinale con la cute e indossare guanti. Si devono seguire le procedure standard per la manipolazione di agenti antineoplastici.

Il medicinale Decitabina-Mili non deve essere somministrato attraverso lo stesso sistema per infusione endovenosa utilizzato per altri medicinali.

Smaltimento

Il contenuto del flaconcino è destinato all'uso singolo. Eventuali residui non utilizzati devono essere smaltiti in conformità ai requisiti nazionali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni tra decitabina e altri medicinali.

Sono possibili interazioni con medicinali che vengono anch'essi attivati tramite fosforilazione sequenziale (mediata da fosfochinasi intracellulari) e/o metabolizzati dagli enzimi coinvolti nell'inattivazione della decitabina (ad esempio, citidina deaminasi). Tali medicinali devono essere somministrati con cautela in concomitanza con decitabina.

Influenza di altri medicinali sulla decitabina

Non ci si aspettano interazioni mediate dal CYP, poiché il metabolismo della decitabina non è mediato dal sistema del citocromo CYP450, ma avviene tramite desaminazione ossidativa.

Influenza della decitabina su altri medicinali

Poiché il legame con le proteine plasmatiche in vitro è basso (< 1%), è poco probabile che la decitabina sposti altri medicinali dai loro legami con le proteine plasmatiche. Studi in vitro hanno dimostrato che la decitabina è un debole inibitore del trasporto mediato dalla glicoproteina-P; pertanto, non ci si aspetta un’influenza sul trasporto mediato dalla glicoproteina-P di altri medicinali (vedere la sezione «Farmacocinetica»).

Caratteristiche particolari di impiego.

Mielosoppressione

La mielosoppressione e le sue complicanze, inclusi infezioni e emorragie, osservate nei pazienti con LMA, possono essere aggravate durante il trattamento con decitabina. Pertanto, esiste un rischio aumentato di sviluppare infezioni gravi (di qualsiasi patogenesi: batterica, fungina o virale), con possibile esito letale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). È necessario monitorare attentamente i pazienti per sintomi di infezione e, se necessario, iniziare immediatamente un trattamento.

È noto che durante gli studi clinici la maggior parte dei pazienti presentava una mielosoppressione basale di grado 3/4. Un peggioramento della gravità della mielosoppressione è stato osservato nella maggior parte dei pazienti che avevano una mielosoppressione di grado 2 all'inizio del trattamento, più frequentemente rispetto ai pazienti con mielosoppressione basale di grado 1 o 0. La mielosoppressione indotta da decitabina è reversibile. È necessario eseguire regolarmente emogramma completo e conteggio delle piastrine in base alle indicazioni cliniche e prima di ogni ciclo di trattamento. In caso di peggioramento della mielosoppressione o delle sue complicanze, la terapia con decitabina può essere interrotta, la dose ridotta o avviato un trattamento di supporto secondo le raccomandazioni (vedere i paragrafi «Posologia e modo di somministrazione» e «Effetti indesiderati»).

Disturbi del sistema respiratorio, toracici e mediastinici

Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale (MPI) (inclusi infiltrati polmonari che causano polmonite e fibrosi polmonare) senza segni di eziologia infettiva in pazienti trattati con decitabina. È necessario effettuare una valutazione accurata dei pazienti con insorgenza acuta o peggioramento inspiegabile dei sintomi polmonari per escludere la MPI. Se la MPI viene confermata, si deve iniziare un trattamento appropriato (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Alterazioni della funzionalità epatica

L’uso di decitabina in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica non è stato studiato. Si raccomanda cautela nell’uso di decitabina in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica e in quelli che sviluppano segni o sintomi di compromissione epatica. Gli esami della funzionalità epatica devono essere effettuati prima dell’inizio della terapia e prima di ogni ciclo di trattamento in base alle indicazioni cliniche (vedere i paragrafi «Farmacocinetica» e «Posologia e modo di somministrazione»).

Alterazioni della funzionalità renale

L’uso di decitabina in pazienti con compromissione renale grave non è stato studiato. Si raccomanda cautela nell’uso di decitabina in pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min). Gli esami della funzionalità renale devono essere effettuati prima dell’inizio della terapia e prima di ogni ciclo di trattamento in base alle indicazioni cliniche (vedere il paragrafo «Posologia e modo di somministrazione»).

Malattie cardiache

I pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave o con malattia cardiaca clinicamente instabile sono stati esclusi dagli studi clinici; pertanto, la sicurezza ed efficacia di decitabina in questi pazienti non sono state stabilite. Sono stati riportati casi di cardiomiopatia con scompenso cardiaco, talvolta reversibile, dopo l’interruzione del trattamento, la riduzione della dose o un trattamento correttivo. Lo stato dei pazienti, in particolare di quelli con anamnesi di malattia cardiaca, deve essere monitorato per segni e sintomi di insufficienza cardiaca.

Sindrome da differenziazione

Sono stati riportati casi di sindrome da differenziazione (nota anche come sindrome dell’acido retinoico) in pazienti trattati con decitabina. La sindrome da differenziazione può portare a esiti letali (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di considerare l’uso di corticosteroidi endovenosi ad alta dose e il monitoraggio emodinamico alla prima comparsa di sintomi o segni indicativi di sindrome da differenziazione. Si raccomanda di considerare l’interruzione temporanea del trattamento fino alla scomparsa dei sintomi e, qualora il trattamento venga ripreso, di procedere con cautela.

Eccipienti

Questo medicinale contiene 0,5 mmol di potassio per flaconcino. Dopo ricostituzione e diluizione della soluzione per infusione endovenosa, questo medicinale contiene meno di 1 mmol (39 mg) di potassio per dose, ovvero praticamente privo di potassio.

Questo medicinale contiene 0,29 mmol di sodio per flaconcino. Dopo ricostituzione e diluizione della soluzione per infusione endovenosa, questo medicinale contiene da 0,6 mmol a 6 mmol di sodio per dose (a seconda del solvente per infusione). Si raccomanda cautela nell’uso in pazienti che devono controllare l’assunzione di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

Contraccezione negli uomini e nelle donne

A causa del potenziale genotossico della decitabina, alle donne in età fertile si raccomanda di usare metodi contraccettivi e di evitare la gravidanza durante il trattamento con decitabina e per 6 mesi dopo la fine del trattamento.

Gli uomini devono usare metodi contraccettivi efficaci e evitare il concepimento durante il trattamento con decitabina e per 3 mesi dopo l’assunzione dell’ultima dose di decitabina.

L’associazione di decitabina e contraccettivi ormonali non è stata studiata.

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti sull’uso del medicinale in donne in gravidanza. Gli studi hanno dimostrato che la decitabina ha un effetto teratogeno nei ratti e nei topi. Il rischio potenziale nell’uomo è sconosciuto. Considerando i dati degli studi sugli animali e il meccanismo d’azione, il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza né in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi adeguati. Prima dell’inizio del trattamento, tutte le donne in età fertile devono effettuare un test di gravidanza. Se una donna dovesse rimanere incinta durante il trattamento, deve essere informata del rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se decitabina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il medicinale è controindicato durante l’allattamento; se necessario un trattamento con decitabina, l’allattamento deve essere interrotto (vedere il paragrafo «Controindicazioni»).

Fertilità

Non vi sono dati sull’effetto di decitabina sulla fertilità umana. Gli studi sugli animali hanno dimostrato l’effetto di decitabina sulla fertilità maschile e la sua mutagenicità. Poiché esiste un rischio di sterilità indotta dal trattamento con decitabina, agli uomini si raccomanda di considerare la conservazione dello sperma e alle donne la criopreservazione degli ovociti prima dell’inizio della terapia con decitabina.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Decitabina può avere un’influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento possono manifestarsi effetti indesiderati come anemia. Pertanto, è necessario raccomandare di adottare misure di sicurezza durante la guida di autoveicoli e l’uso di altri macchinari.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Decitabina è un agente farmaceutico citotossico, pertanto è necessario adottare precauzioni nel manipolare il medicinale.

La decitabina deve essere somministrata sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici.

In ogni ciclo di trattamento, la decitabina è raccomandata alla dose di 20 mg/m² di superficie corporea, somministrata per infusione endovenosa della durata di oltre 1 ora per 5 giorni consecutivi (ossia un totale di 5 dosi per ciclo). La dose giornaliera totale non deve superare i 20 mg/m² e la dose totale per ciclo non deve superare i 100 mg/m². In caso di omissione di una dose programmata, il trattamento deve essere ripreso il più rapidamente possibile. Il ciclo deve essere ripetuto ogni 4 settimane, in base alla risposta clinica del paziente e alla tossicità osservata. Si raccomanda di trattare i pazienti per almeno 4 cicli, tuttavia una risposta completa o parziale può richiedere più di 4 cicli. Il trattamento può essere proseguito finché si osserva una risposta, un beneficio terapeutico o una stabilità della malattia, ossia in assenza di progressione evidente della stessa.

Se dopo 4 cicli di trattamento i parametri ematologici (numero di piastrine o conteggio assoluto di neutrofili) non si normalizzano al livello precedente al trattamento oppure la malattia progredisce (incremento delle cellule blastiche nel sangue periferico o peggioramento dei parametri delle cellule blastiche nel midollo osseo), il paziente può essere considerato non responsivo al trattamento. In tal caso, si dovrà prendere in considerazione l’opportunità di una terapia alternativa.

La premedicazione per la prevenzione di nausea e vomito non è raccomandata come procedura di routine, ma può essere utilizzata se necessario.

Trattamento della mielosoppressione e delle complicanze associate

La mielosoppressione e le reazioni avverse associate alla mielosoppressione (trombocitopenia, anemia, neutropenia e neutropenia febbrile) sono comuni sia nei pazienti trattati che in quelli non trattati con LMA. Le complicanze della mielosoppressione includono infezioni ed emorragie. Per i pazienti che sviluppano mielosoppressione e complicanze associate, il trattamento può essere modificato come descritto di seguito.

Il trattamento può essere sospeso, a giudizio del medico, se si verificano le seguenti complicanze:

• neutropenia febbrile (temperatura ≥ 38,5 °C, conteggio assoluto di neutrofili < 1000/µL);
• infezione attiva virale, batterica o fungina (ad esempio, che richiede somministrazione endovenosa di agenti antibatterici o terapia di supporto sistemica);
• emorragia (gastrointestinale, urogenitale, polmonare con numero di piastrine < 25.000/µL o emorragia del sistema nervoso centrale).

Il ripristino del trattamento deve avvenire dopo miglioramento o stabilizzazione mediante terapia appropriata (terapia anti-infettiva, trasfusioni ematiche o fattori di crescita). Negli studi clinici, circa un terzo dei pazienti trattati con decitabina ha richiesto un ritardo nel trattamento. La riduzione della dose non è raccomandata.

Gruppi particolari di pazienti

Pazienti con compromissione epatica

Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione epatica e la necessità di aggiustamento della dose non è stata stabilita. In caso di deterioramento della funzionalità epatica, i pazienti devono essere attentamente monitorati (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Pazienti con compromissione renale

Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione renale e la necessità di aggiustamento della dose non è stata stabilita (vedere le sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Modalità di somministrazione

Il medicinale Decitabina-Mili viene somministrato per infusione endovenosa, non necessariamente tramite catetere venoso centrale.

Procedura di ricostituzione

Il medicinale deve essere ricostituito in condizioni asettiche con 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili a temperatura ambiente. Dopo ricostituzione, la concentrazione finale della soluzione ricostituita è di 5 mg/ml con pH compreso tra 6,7 e 7,3. Entro 15 minuti dalla ricostituzione, la soluzione deve essere ulteriormente diluita con soluzioni per infusione fresche (soluzione di sodio cloruro 0,9 % con concentrazione di 9 mg/ml o soluzione di glucosio 5 % per infusione) fino a una concentrazione finale di 0,15–1,0 mg/ml.

Soluzione ricostituita e diluita

Entro 15 minuti dalla ricostituzione (in 10 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili), il concentrato deve essere ulteriormente diluito con soluzioni per infusione fresche (2 – 8 °C). La soluzione diluita ottenuta per infusione endovenosa può essere conservata a 2 – 8 °C per un massimo di 3 ore; prima della somministrazione, deve essere portata a temperatura ambiente (20 – 25 °C) per un periodo fino a 1 ora.

Prima dell’uso, i medicinali parenterali devono essere ispezionati visivamente per verificare la presenza di particelle e variazioni di colore. Non utilizzare la soluzione se contiene particelle solide o se il colore è alterato.

Per motivi di purezza microbiologica, il medicinale deve essere utilizzato entro il periodo di tempo sopra indicato. L’utilizzatore è tenuto a rispettare i tempi e le condizioni di conservazione raccomandati e deve garantire che la ricostituzione del medicinale avvenga in condizioni asettiche.

Pediatria.

L’efficacia e la sicurezza del medicinale nei bambini di età inferiore a 18 anni con LMA non sono state stabilite.

Sovradosaggio.

Non esiste esperienza diretta di sovradosaggio nell’uomo e non esiste un antidoto specifico. Tuttavia, dai dati degli studi clinici e dalle pubblicazioni scientifiche è noto che dosi superiori a 20 volte la dose terapeutica attuale possono causare un aumento della mielosoppressione, inclusa neutropenia e trombocitopenia ritardata. La tossicità probabilmente si manifesta come un’esacerbazione degli effetti indesiderati, in particolare della mielosoppressione. Il trattamento in caso di sovradosaggio deve essere di tipo di supporto.

Effetti indesiderati

Le reazioni avverse più comuni (≥ 35 %) riportate durante il trattamento con decitabina sono state piressia, anemia e trombocitopenia.

Le reazioni avverse di grado 3/4 più comuni (≥ 20 %) sono state polmonite, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile e anemia.

Negli studi clinici, il 30 % dei pazienti trattati con decitabina e il 25 % dei pazienti nel gruppo di confronto hanno presentato reazioni avverse con esito fatale, verificatesi durante il trattamento o entro 30 giorni dalla somministrazione dell'ultima dose del farmaco.

Nel gruppo trattato con decitabina si è osservata una maggiore frequenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse nelle donne (43 %) rispetto agli uomini (32 %).

Le reazioni avverse osservate nei 293 pazienti con LMA trattati con decitabina sono riassunte nella Tabella 2. La Tabella 2 riporta dati provenienti da studi clinici ed esperienza post-commercializzazione. Le reazioni avverse sono elencate in base alla frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1.000, < 1/100), raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 2

Reazioni avverse associate alla decitabina

Reazioni avverse osservate con l'uso di Decitabina-Mili
Classi di organi	Frequenza (tutti i gradi)	Reazione avversa	Frequenza
			Tutti i gradia (%)	Gradi 3–4a (%)
Infezioni e infestazioni	Molto frequente	pneumonia*	24	20
		infezioni del tratto urinario*	15	7
		altre infezioni (virali, batteriche, fungine)*, b, c, d	63	39
	Frequente	shock settico*	6	4
		sepsi*	9	8
		sinusite	3	1
Neoplasie benigne, maligne e di natura non specificata (inclusi cisti e polipi)	Frequenza non nota	Sindrome da differenziazione	Frequenza non nota	Frequenza non nota
Alterazioni del sistema emolinfopoietico	Molto frequente	neutropenia febbrile*	34	32
		neutropenia*	32	30
		trombocitopenia*, e	41	38
		anemia	38	31
		leucopenia	20	18
	Non frequente	pancitopenia*	< 1	< 1
Alterazioni del sistema immunitario	Frequente	ipersensibilità, inclusa reazione anafilatticaf	1	< 1
Alterazioni del metabolismo e della nutrizione	Molto frequente	iperglicemia	13	3
Alterazioni del sistema nervoso	Molto frequente	cefalea	16	1
Alterazioni del sistema cardiaco	Non frequente	cardiomiopatia	< 1	< 1
Alterazioni dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico	Molto frequente	epistassi	14	2
	Frequenza non nota	malattia polmonare interstiziale	Frequenza non nota	Frequenza non nota
Alterazioni del sistema gastrointestinale	Molto frequente	diarrea	31	2
		vomito	18	1
		nausea	33	<1
	Frequente	stomatite	7	1
	Frequenza non nota	enterocolite, inclusa colite neutropenica, infiammazione del cieco*	Frequenza non nota	Frequenza non nota
Alterazioni epatiche	Molto frequente	alterazione della funzionalità epatica	11	3
	Frequente	iperbilirubinemiag	5	< 1
Alterazioni della cute e dei tessuti sottocutanei	Non frequente	dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet)	< 1	NA
Alterazioni sistemiche e condizioni in sede di somministrazione	Molto frequente	piressia	48	9

a Terminologia generale degli standard di gravità degli effetti indesiderati del National Cancer Institute degli Stati Uniti.

b Ad eccezione di polmonite, infezioni del tratto urinario, sepsi, shock settico e sinusite.

c Le infezioni "altre infezioni" più frequentemente riportate nello studio DACO-16 includevano herpes orale, candidosi orale, faringite, infezioni delle vie respiratorie superiori, cellulite, bronchite, nasofaringite.

d Incluso enterocolite infettiva.

e Inclusa emorragia associata a trombocitopenia, anche con esito fatale.

f Inclusa ipersensibilità, ipersensibilità al principio attivo, reazione anafilattica, shock anafilattico, reazione anafilattoide, shock anafilattoide.

g Negli studi clinici su LMA e sindrome mielodisplastica (MDS), l'incidenza di iperbilirubinemia è stata del 11% per tutti i gradi e del 2% per i gradi 3-4.

* Inclusi effetti indesiderati con esito fatale.

NA – non previsto.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Effetti indesiderati ematologici

Gli effetti indesiderati ematologici più comuni riportati con il trattamento con decitabina includono neutropenia febbrile, trombocitopenia, neutropenia, anemia e leucopenia.

Nei pazienti trattati con decitabina sono stati osservati effetti indesiderati gravi, alcuni con esito fatale, come emorragia cerebrale (2%) o emorragia gastrointestinale (2%), a causa di grave trombocitopenia.

La gestione degli effetti indesiderati ematologici deve essere effettuata mediante monitoraggio dei parametri quantitativi dell'emocromo completo e, se necessario, con l'applicazione precoce di terapie di supporto. Le misure di supporto includono l'uso profilattico di antibiotici e/o la somministrazione di fattori di crescita (in particolare fattore stimolante le colonie di granulociti - G-CSF) in caso di neutropenia, e trasfusioni ematiche in caso di anemia o trombocitopenia, secondo le raccomandazioni istituzionali (per le situazioni in cui è necessario sospendere il trattamento con decitabina, si veda la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Infezioni e infestazioni

Nei pazienti trattati con decitabina sono stati osservati effetti indesiderati gravi correlati a infezioni, con possibile esito fatale, come shock settico, sepsi, polmonite e altre infezioni (virali, batteriche e fungine).

Disturbi del sistema gastrointestinale

Sono stati riportati casi di enterocolite, inclusa colite neutropenica e infiammazione del cieco, durante il trattamento con decitabina. L'enterocolite può portare a complicanze settiche e può essere associata a esito fatale.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici

Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale (inclusi infiltrati polmonari che causano polmonite e fibrosi polmonare) senza segni di eziologia infettiva in pazienti trattati con decitabina.

Sindrome di differenziazione

Sono stati riportati casi di sindrome di differenziazione (nota anche come sindrome da acido retinoico) in pazienti trattati con decitabina. La sindrome di differenziazione può essere fatale; i sintomi e le manifestazioni cliniche includono distress respiratorio, infiltrati polmonari, febbre, eruzioni cutanee, edema polmonare, edema periferico, rapido aumento di peso, versamento pleurico, versamento pericardico, ipotensione arteriosa e alterazione della funzionalità renale. La sindrome di differenziazione può manifestarsi con o senza leucocitosi concomitante. Possono inoltre verificarsi la sindrome da perdita capillare e coagulopatie.

Pediatria

La valutazione della sicurezza nei bambini si basa su dati limitati di uno studio di Fase I/II che ha valutato la farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia della decitabina in bambini (di età compresa tra 1 e 14 anni) con LMA recidivante o refrattaria (n = 17) (si veda la sezione «Farmacodinamica»). In questo studio pediatrico non sono emerse nuove evidenze di sicurezza.

Segnalazione degli effetti indesiderati

La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Si prega i professionisti sanitari di segnalare qualsiasi possibile effetto indesiderato attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Durata della validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali, ad eccezione di quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezionamento.

50 mg di decitabina sotto forma di liofilizzato in un flaconcino; 1 flaconcino per confezione in cartone.

Categoria di prescrivibilità. Prescrivibile al bisogno.

Produttore.

Shilpa Medicare Limited.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Unit-4, Pharmaceutical Formulations SEZ, Plot No's S-20 to S-26, Pharma SEZ, TSIIC, Green Industrial Park, Polepally, Jadcherla, Mahbubnagar, Telangana, 509301, India.

Titolo della richiesta.

Mili HealthCare Limited.

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione. Piano 2, ufficio, 4 Charterfield House, Castle Street, Taunton, Somerset, Inghilterra, TA1 4AS, Regno Unito.