Децисан

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЕЦИСАН (DECISUN)

Состав:

действующее вещество: декитабин (decitabine);

1 флакон содержит 50 мг декитабина;

состав растворителя: калия дигидрофосфат, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок от белого до почти белого цвета.

Растворитель: бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства. Антиметаболиты. Код АТХ L01B С08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Децитабин (5-аза-2′-дезоксицитидин) является аналогом дезоксинуклеозида цитидина, который в малых дозах селективно ингибирует ДНК-метилтрансферазы, в результате чего происходит гипометилирование промоторного участка генов, что может приводить к реактивации гена-супрессора опухолей, индукции клеточной дифференцировки или старения с последующей запрограммированной гибелью клеток.

Клинический опыт

Применение децитабина изучалось в открытом рандомизированном многоцентровом исследовании III фазы (DACO-016) с участием пациентов с впервые диагностированной de novo или вторичной острой миелоидной лейкемией (ОМЛ) согласно классификации ВОЗ. Децитабин (n = 242) сравнивали с выбором лечения (TC, n = 243), который включал по выбору пациента по рекомендации врача только поддерживающую терапию (n = 28, 11,5 %) или 20 мг/м² цитарабина подкожно 1 раз в сутки в течение 10 последовательных дней, повторяющихся каждые 4 недели (n = 215, 88,5 %). Децитабин вводили в виде 1-часовой внутривенной инфузии в дозе 20 мг/м² 1 раз в сутки в течение 5 дней подряд, повторявшейся каждые 4 недели.

Пациенты, которые считались кандидатами на стандартную индукционную химиотерапию, не включались в исследование, о чём свидетельствуют следующие базовые характеристики. Средний возраст в популяции, подлежащей лечению (ITT), составлял 73 года (диапазон от 64 до 91 года). Тридцать шесть процентов пациентов имели цитогенетику низкого риска на исходном уровне. Остальные пациенты имели цитогенетику среднего риска. Пациенты со благоприятной цитогенетикой в исследование не включались. Двадцать пять процентов пациентов имели статус эффективности по ECOG ≥ 2. Восемьдесят один процент пациентов имели значительные сопутствующие заболевания (например, инфекции, сердечную недостаточность, лёгочную недостаточность). Количество пациентов, получавших децитабин, по расовому признаку составило 209 человек европеоидной расы (86,4 %) и 33 человека монголоидной расы (13,6 %).

Основной конечной точкой исследования было общее выживание. Вторичной конечной точкой был уровень полной ремиссии, оценивавшийся независимым экспертным просмотром. Выживание без прогрессирования и выживание без нарушений были третичными конечными точками.

Среднее общее выживание в популяции ITT составило 7,7 месяца у пациентов, получавших децитабин, по сравнению с 5,0 месяцами у пациентов группы TC (HR (коэффициент риска) = 0,85; 95 % ДИ: 0,69; 1,04, p = 0,1079). Различие не достигло статистической значимости, однако наблюдалась тенденция к улучшению выживания со снижением риска смерти на 15 % у пациентов в группе децитабина (рис. 1). При учёте последующей терапии, потенциально способной модифицировать заболевание (например, индукционная химиотерапия или гипометилирующий агент), анализ общего выживания показал 20 % снижение риска смерти для пациентов в группе децитабина (HR = 0,80; 95 % ДИ: 0,64; 0,99, p = 0,0437).

Рисунок 1.

В анализе с дополнительными 1-годичными данными о выживании при зрелом наборе данных эффект децитабина на общее выживание продемонстрировал клиническое улучшение по сравнению с группой TC (7,7 месяца против 5,0 месяцев соответственно, HR = 0,82, 95 % ДИ: 0,68; 0,99, p = 0,0373, рис. 2).

Рисунок 2.

На основании первоначального анализа в популяции ITT была достигнута статистически значимая разница в частоте полной ремиссии (CR + CRp) в пользу пациентов в группе децитабина: 17,8 % (43/242) по сравнению с группой TC — 7,8 % (19/243); разница в лечении 9,9 % (95 % ДИ: 4,07; 15,83), p = 0,0011. Среднее время достижения наилучшего ответа и средняя продолжительность наилучшего ответа у пациентов, достигших CR или CRp, составили 4,3 месяца и 8,3 месяца соответственно. Выживание без прогрессирования было значительно дольше у пациентов в группе децитабина: 3,7 месяца (95 % ДИ: 2,7; 4,6) по сравнению с 2,1 месяца у пациентов в группе TC (95 % ДИ: 1,9; 3,1); HR = 0,75, 95 % ДИ: 0,62; 0,91, p = 0,0031. Эти результаты, а также другие конечные точки представлены в таблице 1.

Таблица 1

Другие конечные точки эффективности для исследования DACO-016 (популяция ITT)
Результаты	Дакоген (n = 242)	ТК (объединённая группа) (n = 243)	p-значение
CR + CRp	43 (17,8 %)	19 (7,8 %)	0,0011
	OR = 2,5 (1,40; 4,78)b
CR	38 (15,7 %)	18 (7,4 %)	-
EFSa	3,5 (2,5; 4,1)b	2,1 (1,9; 2,8)b	0,0025
	HR = 0,75 (0,62; 0,90)b
PFSa	3,7 (2,7; 4,6)b	2,1 (1,9; 3,1)b	0,0031
	HR = 0,75 (0,62; 0,91)b

CR – полная ремиссия.

CRp – полная ремиссия с неполным восстановлением тромбоцитов.

EFS – выживаемость без событий.

PFS – выживаемость без прогрессирования.

OR – отношение шансов.

HR – отношение риска.

• Не подлежит оценке.

a Сообщено как среднее число месяцев.

b 95 % доверительный интервал.

Показатели общей выживаемости и полной ремиссии в заранее определённых подгруппах, связанных с заболеванием (т.е. цитогенетический риск, оценка Восточной онкологической кооперативной группы [ECOG], возраст, тип ОМЛ и исходное количество бластов костного мозга), соответствовали результатам исследования общей популяции.

Применение декитабина в качестве начальной терапии также оценивали в открытом исследовании II фазы с одной группой (DACO-017) с участием 55 пациентов в возрасте от 60 лет с ОМЛ согласно классификации ВОЗ. Первичной конечной точкой была частота полной ремиссии (CR), оценённая независимым экспертным обзором. Вторичной конечной точкой исследования была общая выживаемость. Декитабин вводили в виде одночасовой внутривенной инфузии 20 мг/м² 1 раз в сутки в течение 5 дней подряд, повторяя каждые 4 недели. В анализе ITT частота CR 23,6 % (95 % ДИ: 13,2; 37) наблюдалась у 13/55 пациентов, получавших дакоген. Среднее время до CR составило 4,1 месяца, а средняя продолжительность CR составила 18,2 месяца. Средняя общая выживаемость в популяции ITT составила 7,6 месяца (95 % ДИ: 5,7; 11,5).

Эффективность и безопасность применения декитабина не оценивались у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом или лейкозом ЦНС.

Педиатрическая популяция

В ходе открытого многоцентрового исследования фазы I/II оценивали безопасность и эффективность декитабина при последовательном применении с цитарабином у детей в возрасте от 1 месяца до < 18 лет с рецидивом или рефрактерным ОМЛ. В этом исследовании было вовлечено в общей сложности 17 пациентов, которые получали декитабин в дозе 20 мг/м², из которых 9 пациентов получали цитарабин 1 г/м², а 8 пациентов — цитарабин в максимально допустимой дозе 2 г/м². Все участники прекратили приём исследуемого препарата. Причины прекращения лечения: прогрессирование заболевания — 12 пациентов (70,6 %); пациенты продолжили трансплантацию — 3 человека (17,6 %); решение исследователя — 1 человек (5,9 %); другое — 1 человек (5,9 %). Зафиксированные побочные реакции соответствовали известному профилю.

Фармакокинетика.

Популяционные фармакокинетические параметры декитабина были собраны из трёх клинических исследований с участием 45 пациентов с ОМЛ или миелодиспластическим синдромом (МДС) с применением пятидневного режима дозирования. В каждом исследовании фармакокинетические показатели оценивались на пятый день каждого цикла лечения.

Распределение

Фармакокинетику декитабина после внутривенного введения путём одночасовой инфузии описывали линейной двухкомпонентной моделью, характеризующейся быстрым выведением действующего вещества из центрального компонента и относительно медленным распределением из периферического компонента. Фармакокинетические параметры типичного пациента (масса тела 70 кг/площадь поверхности тела 1,73 м²) сведены в таблицу 2.

Таблица 2

Параметр	Прогнозируемое значение	95 % доверительный интервал
Cmax (нг/мл)	107	88,5–129
AUCcum (нг•ч/мл)	580	480–695
t1/2 (мин)	68,2	54,2–79,6
Vdss (л)	116	84,1–153
CL (л/ч)	298	249–359

а общая доза за цикл составляла 100 мг/м2.

У декитабина линейная фармакокинетика после внутривенной инфузии, и равновесные концентрации достигаются в течение получаса. На основании модельных расчетов фармакокинетические параметры были независимы от времени (не изменялись от цикла к циклу), при данном режиме дозирования кумуляции не наблюдалось. Связывание декитабина с белками плазмы крови незначительное (˂ 1 %). Значение Vdss декитабина у пациентов с раком является высоким, что указывает на распределение лекарственного средства в периферических тканях. Не было выявлено зависимости от возраста, клиренса креатинина, общего билирубина или заболевания.

Биотрансформация

Внутриклеточно декитабин активируется путем последовательного фосфорилирования с участием фосфокиназ до соответствующего трифосфата, который затем включается ДНК-полимеразой. Исследования метаболизма in vitro и результаты исследований баланса масс у людей продемонстрировали, что система цитохрома Р450 не участвует в метаболизме декитабина. Основной метаболизм происходит путем дезаминирования цитидин-деаминазой в печени, почках, эпителии кишечника и крови. Результаты исследований баланса масс у людей показали, что уровень неизмененного декитабина в плазме крови составляет приблизительно 2,4 % от содержания общего радиоактивного материала в плазме крови. Считается, что основные метаболиты не обладают фармакологической активностью. Наличие этих метаболитов в моче вместе с высоким общим клиренсом и низким выведением активного вещества в неизмененном виде с мочой (~ 4 % от дозы) указывает на то, что декитабин значительно метаболизируется in vivo. Исследования in vitro показывают, что декитабин в концентрациях, превышающих максимальную терапевтическую концентрацию в плазме крови (Cmax) в 20 раз, не ингибирует и не индуцирует ферменты CYP450. Таким образом, не ожидается CYP-опосредованного взаимодействия с лекарственными средствами, метаболизирующимися этими путями. Также данные исследований in vitro демонстрируют, что декитабин является слабым субстратом Р-гликопротеина.

Выведение

Средний плазменный клиренс после внутривенного введения у пациентов, больных раком, составлял ˃ 200 л/ч с умеренной межсубъектной вариабельностью (коэффициент вариабельности (CV) — приблизительно 50 %). Экскреция активного вещества в неизмененном виде играет незначительную роль в выведении декитабина.

Результаты исследований баланса масс с радиоактивно меченным 14С-декитабином у пациентов, больных раком, показали, что 90 % дозы декитабина (4 % в неизмененном виде) выводится с мочой.

Особые категории пациентов

Влияние почечной или печеночной недостаточности, пола, возраста или расы на фармакокинетику декитабина официально не изучалось. Информация по особым категориям пациентов была собрана из фармакокинетических данных, полученных в ходе трех исследований, а также из исследования I фазы у пациентов с МДС (n = 14).

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика декитабина не зависит от возраста (диапазон — 40–87 лет, средний возраст — 70 лет).

Педиатрическая популяция

Популяционный фармакокинетический анализ декитабина показал, что после учета размера тела не наблюдается различий между параметрами фармакокинетики декитабина у педиатрических пациентов с ОМЛ и взрослых с ОМЛ или МДС.

Пол

В популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено клинически значимой разницы между женщинами и мужчинами.

Расовая принадлежность

Большинство пациентов были представителями европеоидной расы, хотя популяционный фармакокинетический анализ не выявил значительного влияния на концентрацию декитабина.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика декитабина официально не изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью. Результаты исследований баланса масс и исследований in vitro, указанные выше, показали, что ферменты CYP не участвуют в метаболизме декитабина. Также ограниченные данные популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют о том, что фармакокинетические показатели декитабина не зависят от уровня общего билирубина. Поэтому не ожидается, что нарушение функции печени будет влиять на концентрацию декитабина в плазме крови.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика декитабина официально не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Популяционный фармакокинетический анализ на основании ограниченных данных не выявил значительной зависимости фармакокинетических показателей от клиренса креатинина, показателей функции почек. Поэтому не ожидается, что нарушение функции почек будет влиять на концентрацию декитабина.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Децисан показано для лечения взрослых пациентов с недавно диагностированной de novo или вторичной острой миелоидной лейкемией (ОМЛ) согласно классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), которые не являются кандидатами на стандартную индукционную химиотерапию.

Противопоказания.

Известная гиперчувствительность к декитабину или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Беременность.

Период грудного вскармливания.

Особые меры безопасности.

Следует избегать контакта с кожей и использовать перчатки. Необходимо соблюдать стандартные процедуры обращения с противоопухолевыми средствами и их утилизации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не проводилось каких-либо формальных исследований взаимодействия декитабина с другими лекарственными средствами.

Возможна взаимодействие с другими лекарственными средствами, которые также активируются последовательным фосфорилированием (за счёт активности внутриклеточной фосфокиназы) и/или метаболизируются ферментами, участвующими в инактивации декитабина (например, цитидин-деаминаза). Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении лекарственных средств с препаратом Децисан.

Влияние на декитабин других лекарственных средств

Развитие метаболической лекарственной взаимодействия, опосредованной системой цитохрома CYP450, не ожидается, поскольку метаболизм декитабина не опосредован этой системой и происходит путём окислительного дезаминирования.

Влияние декитабина на другие лекарственные средства

Поскольку уровень связывания с белками плазмы крови in vitro низкий (< 1 %), маловероятно, что декитабин будет вытеснять другие лекарственные средства из их связей с белками плазмы крови. Декитабин in vitro проявил слабую ингибирующую активность в отношении Р‑gp‑опосредованного транспорта, поэтому не ожидается, что он будет влиять на Р‑gp‑опосредованную транспортировку других лекарственных средств (см. раздел «Фармакологические свойства. Фармакокинетика»).

Особенности применения.

Миелосупрессия

Миелосупрессия и осложнения миелосупрессии, включая инфекции и кровотечения, наблюдаемые у пациентов с МДС и ОМЛ, могут усугубляться во время лечения декитабином. Поэтому существует повышенный риск развития тяжелых инфекций (любой этиологии — бактериальной, грибковой или вирусной) с потенциально летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Необходимо внимательно наблюдать за симптомами инфекций у пациентов и немедленно начинать лечение.

В ходе клинических исследований у большинства пациентов отмечалась исходная миелосупрессия III–IV степени тяжести. При наличии миелосупрессии II степени в начале лечения ухудшение наблюдалось у большинства пациентов и чаще, чем у пациентов с исходной миелосупрессией I или 0 степени. Миелосупрессия, вызванная декитабином, является обратимой. Необходимо регулярно проводить полный анализ крови и определение количества тромбоцитов по клиническим показаниям и перед каждым курсом лечения. При миелосупрессии или её осложнениях терапию Децисаном можно приостановить, снизить дозу или начать поддерживающее лечение в соответствии с рекомендациями (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Респираторные, торакальные расстройства и расстройства средостения

У пациентов, получавших декитабин, сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких (ИЗЛ), включая легочные инфильтраты, пневмонию и легочный фиброз, без признаков инфекционной этиологии. Необходимо тщательно обследовать пациентов с острым началом или необъяснимым ухудшением легочных симптомов с целью исключения ИЗЛ. Если ИЗЛ подтверждено, следует начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения функции печени

Применение препарата Децисан пациентам с нарушениями функции печени не изучалось. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Децисан пациентам с нарушениями функции печени; за этими пациентами необходим тщательный контроль. Перед началом терапии и перед каждым циклом лечения, а также по клиническим показаниям следует проводить определение функции печени (см. разделы «Фармакологические свойства. Фармакокинетика» и «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции почек

Применение препарата Децисан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек не изучалось. Следует соблюдать осторожность при введении препарата Децисан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин); за этими пациентами необходим тщательный контроль. Перед началом терапии и перед каждым циклом лечения, а также по клиническим показаниям следует проводить проверку функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Заболевания сердца

Пациенты с тяжелой застойной сердечной недостаточностью или клинически нестабильной сердечной патологией в анамнезе были исключены из клинических исследований, поэтому безопасность и эффективность препарата Децисан для таких пациентов не установлены. В постмаркетинговый период сообщалось о случаях кардиомиопатии с декомпенсацией сердечной деятельности, в некоторых случаях обратимой после прекращения лечения, снижения дозы или коррекции терапии. За пациентами, особенно с сердечными заболеваниями в анамнезе, необходимо наблюдать на предмет признаков и симптомов сердечной недостаточности.

Синдром дифференцировки

Сообщалось о случаях синдрома дифференцировки (также известного как синдром ретиноевой кислоты) у пациентов, получавших декитабин. Синдром дифференцировки может быть летальным (см. раздел «Побочные реакции»). При первых признаках или симптомах, указывающих на синдром дифференцировки, следует рассмотреть возможность применения высоких доз внутривенных кортикостероидов и контроля гемодинамики. Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении приема декитабина до устранения симптомов, а при возобновлении применения препарата рекомендуется соблюдать осторожность.

Вспомогательные вещества

После разведения раствор для внутривенного введения содержит приблизительно 1–10 ммоль калия на 1 дозу в зависимости от растворителя. Препарат следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции почек или пациентам, соблюдающим контроль потребления калия.

Количество натрия в флаконе составляет 0,29 ммоль. После разведения раствор для внутривенного введения содержит приблизительно 0,6–6 ммоль натрия на 1 дозу в зависимости от растворителя. Препарат Децисан следует с осторожностью применять пациентам, соблюдающим контроль потребления натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Контрацепция у женщин и мужчин

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать средства контрацепции и избегать наступления беременности в процессе лечения препаратом Децисан и в течение 6 месяцев после завершения терапии. Мужчинам необходимо использовать эффективные средства контрацепции и избегать зачатия в процессе лечения Децисаном и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

Одновременное применение препарата Децисан и гормональных контрацептивов не изучалось.

Беременность

Недостаточно данных о применении препарата Децисан у беременных женщин. Исследования показали наличие тератогенного эффекта декитабина у крыс и мышей. Потенциальный риск для человека неизвестен. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия препарата, декитабин не следует применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции. Перед началом лечения всем женщинам детородного возраста необходимо провести тест на беременность. Если препарат Децисан применяли в период беременности или если женщина забеременела в процессе лечения, пациенту следует сообщить о потенциальной опасности для плода.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли декитабин или его метаболиты в грудное молоко. Препарат Децисан противопоказан в период лактации. Если назначено лечение Децисаном, кормление грудью необходимо прекратить.

Фертильность

Данных о влиянии декитабина на способность к зачатию у людей нет. Исследования на животных продемонстрировали влияние декитабина на фертильность самцов, а также его мутагенные свойства. Поскольку существует риск бесплодия в результате лечения декитабином, мужчинам следует рассмотреть возможность консервации спермы, а женщинам — криоконсервации ооцитов перед началом терапии Децисаном.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Децисан может оказывать умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Пациентов следует информировать о том, что во время лечения у них могут возникать побочные реакции, такие как анемия. Следовательно, необходимо рекомендовать соблюдать меры предосторожности при управлении автомобилем и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лекарственное средство Децисан следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения цитотоксических препаратов.

В цикле лечения декитабин рекомендуется вводить в дозе 20 мг/м² площади поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью более 1 часа в течение 5 последовательных дней (то есть всего 5 доз в цикле). Общая суточная доза не должна превышать 20 мг/м², а общая доза за цикл — не должна превышать 100 мг/м². В случае пропуска очередной дозы лечение следует возобновить как можно скорее. Цикл следует повторять каждые 4 недели в зависимости от клинической реакции пациента и наблюдаемой токсичности. Рекомендуется лечить пациентов в течение минимум 4 циклов, однако полная или частичная ремиссия может продолжаться дольше 4 циклов. Лечение может продолжаться до тех пор, пока наблюдается ответ на терапию, польза от лечения или стабильность заболевания, то есть при отсутствии явного прогрессирования.

Если после 4 курсов лечения гематологические показатели (такие как количество тромбоцитов или абсолютное количество нейтрофилов) не восстанавливаются до уровня до лечения или заболевание прогрессирует (увеличение количества бластных клеток в периферической крови или ухудшение показателей бластных клеток в костном мозге), пациента можно считать нечувствительным к лечению. Следует рассмотреть вопрос о проведении альтернативной терапии.

Премедикация с целью профилактики тошноты и рвоты не рекомендуется в качестве рутинной процедуры, однако при необходимости может быть применена.

Лечение миелосупрессии и связанных осложнений

Миелосупрессия и побочные реакции, связанные с миелосупрессией (тромбоцитопения, анемия, нейтропения и фебрильная нейтропения), часто встречаются как у ранее леченных пациентов, так и у пациентов, ранее не получавших лечения. Осложнения миелосупрессии включают инфекции и кровотечения, а также состояния, описанные ниже:

• фебрильная нейтропения (температура ≥ 38,5 °С, абсолютное количество нейтрофилов < 1000/мкл);
• активная вирусная, бактериальная или грибковая инфекция (например, требующая внутривенного введения антибактериальных средств или системной поддерживающей терапии);
• кровотечения (желудочно-кишечные, урогенитальные, легочные при количестве тромбоцитов < 25000/мкл, или геморрагические поражения ЦНС).

Лечение Децисаном можно возобновить, когда состояние пациента улучшится или стабилизируется при адекватной терапии (противоинфекционной терапии, переливании крови или факторах роста).

В клинических исследованиях примерно одна треть пациентов, получавших декитабин, нуждалась в отсрочке дозы. Снижение дозы не рекомендуется.

Педиатрическая популяция

Лекарственное средство Децисан не следует применять детям с ОМЛ в возрасте < 18 лет, поскольку эффективность не установлена. На данный момент доступные данные описаны в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции».

Пациенты с печеночной недостаточностью

Исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. Необходимость коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью не установлена. При ухудшении функции печени за пациентами следует тщательно наблюдать (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Применение лекарственного средства Децисан у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось. Необходимость коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек не оценивалась (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Способ применения

Лекарственное средство Децисан вводят путем внутривенной инфузии. Центральный венозный катетер не требуется.

Рекомендации по безопасному обращению

Следует избегать контакта раствора с кожей и использовать защитные перчатки. Необходимо соблюдать стандартные процедуры обращения с цитотоксическими лекарственными средствами.

Инструкции по растворению и разведению лекарственного средства перед применением

Процедура восстановления

Порошок необходимо асептически растворить 10 мл воды для инъекций. После растворения каждый миллилитр содержит приблизительно 5 мг декитабина при рН от 6,7 до 7,3. В течение 15 минут после растворения раствор необходимо дополнительно развести холодной инфузионной жидкостью (раствор натрия хлорида 9 мг/мл [0,9 %] для инъекций или 5 % раствор глюкозы для инъекций) до конечной концентрации 0,15–1,0 мг/мл.

Срок годности и предостережения по хранению после растворения

Восстановленный и разведённый раствор

В течение 15 минут после растворения концентрат (в 10 мл стерильной воды для инъекций) необходимо дополнительно развести холодной (2–8 °C) инфузионной жидкостью. Полученный разведённый раствор для внутривенной инфузии можно хранить при температуре 2–8 °C в течение максимум 3 часов, а затем до 1 часа при комнатной температуре (20–25 °C) перед введением.

С микробиологической точки зрения лекарственное средство следует использовать в течение рекомендованного выше периода времени. Пользователь несёт ответственность за соблюдение рекомендованного времени и условий хранения, а также за то, что восстановление проводилось в асептических условиях.

Лекарственное средство Децисан не следует вводить через один и тот же внутривенной доступ/линию с другими лекарственными средствами.

Утилизация

Данное лекарственное средство предназначено только для однократного применения. Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Лекарственное средство Децисан не следует применять детям с ОМЛ в возрасте < 18 лет, поскольку эффективность не установлена. На данный момент доступные данные описаны в разделах «Фармакологические свойства» и «Побочные реакции».

Передозировка.

Прямого опыта передозировки у человека нет, специфического антидота при передозировке не существует. Однако данные клинических исследований и опубликованной литературы описывают усиление миелосупрессии, включая отсроченную нейтропению и тромбоцитопению при введении высоких доз, превышающих текущую терапевтическую дозу в 20 раз. Вероятно, токсичность будет проявляться в виде усиления побочных реакций, преимущественно миелосупрессии. Терапия при передозировке должна быть поддерживающей.

Побочные реакции.

Профиль безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями, о которых сообщали во время лечения декитабином (≥ 35 %), являются лихорадка, анемия и тромбоцитопения.

Наиболее частыми побочными реакциями тяжести степени 3–4 (≥ 20 %) были пневмония, тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения и анемия.

В ходе клинических исследований у 30 % пациентов, получавших декитабин, и у 25 % пациентов в группе сравнения наблюдались побочные реакции со смертельным исходом, возникавшие в период лечения или в течение 30 дней после получения последней дозы препарата.

В группе декитабина отмечалась более высокая частота прерывания лечения из-за возникновения побочных реакций у женщин (43 %) по сравнению с мужчинами (32 %).

Резюме побочных реакций

Побочные реакции, наблюдавшиеся у 293 пациентов с ОМЛ, получавших декитабин, обобщены в таблице 3. В таблице представлены данные клинических исследований и пострегистрационный опыт применения. Побочные реакции обобщены и классифицированы следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

В пределах каждой группы по частоте побочные реакции на препарат приведены в порядке убывания тяжести.

Таблица 3

Побочные реакции, выявленные при применении декитабина
Системы органов	Частота (все степени)	Побочная реакция	Частота
			Все степениa (%)	Степени 3–4a (%)
Инфекции и инвазии	очень часто	пневмония*	24	20
		инфекции мочевыводящих путей*	15	7
		другие инфекции (вирусные, бактериальные, грибковые)*, b, c	63	39
	часто	септический шок*	6	4
		сепсис*	9	8
		синусит	3	1
Доброкачественные, злокачественные и неопределенного происхождения новообразования (включая кисты и полипы)	частота неизвестна	дифференцировочный синдром	частота неизвестна	частота неизвестна
Со стороны системы крови и лимфатической системы	очень часто	фебрильная нейтропения*	34	32
		нейтропения*	32	30
		тромбоцитопения d*	41	38
		анемия	38	31
		лейкопения	20	18
	часто	панцитопения*	< 1	< 1
Со стороны иммунной системы	часто	повышенная чувствительность, включая анафилактическую реакциюе	1	< 1
Обмен веществ и нарушения питания	очень часто	гипергликемия	13	3
Со стороны нервной системы	очень часто	головная боль	16	1
Со стороны сердечно-сосудистой системы	нечасто	кардиомиопатия	< 1	< 1
Со стороны дыхательной системы, торакальные и средостенные нарушения	очень часто	носовое кровотечение	14	2
	частота неизвестна	интерстициальное заболевание легких	частота неизвестна	частота неизвестна
Со стороны пищеварительной системы	очень часто	диарея	31	2
		рвота	18	1
		тошнота	33	< 1
		стоматит	7	1
	частота неизвестна	энтероколит, включая нейтропенический колит, воспаление слепой кишки*	частота неизвестна	частота неизвестна
Печеночные расстройства	очень часто	нарушение функции печени	11	3
	часто	гипербилирубинемияg	5	< 1
Со стороны кожи и подкожных тканей	нечасто	острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита)	< 1	NA
Общие расстройства и нарушения в месте введения	очень часто	пирексия	48	9
a Общая терминология критериев для степеней нежелательных проявлений Национального института онкологических заболеваний США. b За исключением пневмонии, инфекций мочевыводящих путей, сепсиса, септического шока и синусита. с Наиболее частыми «другими инфекциями» были герпес полости рта, кандидоз полости рта, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей, целлюлит, бронхит, назофарингит. d Включая кровотечение, ассоциированное с тромбоцитопенией, в том числе со смертельным исходом. e Включая повышенную чувствительность, повышенную чувствительность к активному веществу, анафилактическую реакцию, анафилактический шок, анафилактоидную реакцию, анафилактоидный шок. f Включая повышенную чувствительность, повышенную чувствительность к активному веществу, анафилактическую реакцию, анафилактический шок, анафилактоидную реакцию, анафилактоидный шок. g В клинических исследованиях по острому миелоидному лейкозу и миелодиспластическому синдрому (МДС) частота гипербилирубинемии составляла 11 % для всех степеней и 2 % для степеней 3–4. * Включая побочные реакции со смертельным исходом. NA – не предусмотрено.

Описание избранных побочных реакций

Гематологические побочные реакции

Наиболее частыми гематологическими побочными реакциями, ассоциированными с лечением декитабином, о которых сообщалось, были фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, нейтропения, анемия и лейкопения.

У пациентов, получавших декитабин, отмечалось развитие тяжелых побочных реакций, некоторые из которых имели летальный исход, таких как кровоизлияние в мозг (2 %) или желудочно-кишечное кровотечение (2 %) вследствие тяжелой тромбоцитопении.

Ведение гематологических побочных реакций должно осуществляться путем мониторинга количественных показателей общего анализа крови и, при необходимости, раннего применения поддерживающей терапии. Методы поддерживающей терапии включают профилактическое применение антибиотиков и/или назначение факторов роста (в частности, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора — Г-КСФ) при нейтропении, а также гемотрансфузии при анемии или тромбоцитопении в соответствии с рекомендациями, принятыми в лечебном учреждении (информацию о случаях, когда применение декитабина необходимо отложить, см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Инфекции и инвазии

У пациентов, получавших декитабин, сообщалось о возникновении тяжелых побочных реакций, связанных с инфекциями, вероятно с летальным исходом, таких как септический шок, сепсис, пневмония и другие инфекции (вирусные, бактериальные и грибковые).

Расстройства со стороны пищеварительной системы

Сообщалось о случаях энтероколита, включая нейтропенический колит и воспаление слепой кишки, во время лечения декитабином. Энтероколит может привести к септическим осложнениям и может быть связан с летальным исходом.

Расстройства со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения

Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких (включая легочные инфильтраты, приводящие к пневмонии и легочному фиброзу) без признаков инфекционной этиологии у пациентов, получавших декитабин.

Синдром дифференцировки

Сообщалось о случаях синдрома дифференцировки (также известного как синдром ретиноевой кислоты) у пациентов, получавших декитабин. Синдром дифференцировки может быть летальным, а симптомы и клинические проявления включают дыхательную недостаточность, легочные инфильтраты, лихорадку, сыпь, отек легких, периферические отеки, быстрое увеличение массы тела, плевральный выпот, перикардиальный выпот, гипотонию и почечную дисфункцию. Синдром дифференцировки может возникать как с сопутствующим лейкоцитозом, так и без него. Также могут развиваться синдром повышенной проницаемости капилляров и коагулопатия (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

Оценка безопасности у детей основана на ограниченных данных исследования фазы I/II, в котором изучали фармакокинетику, безопасность и эффективность декитабина у детей (в возрасте от 1 до 14 лет) с рецидивным или рефрактерным ОМЛ (n = 17) (см. раздел «Фармакодинамика»). В этом педиатрическом исследовании новых данных о безопасности выявлено не было.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

1 флакон с лиофилизатом в комплекте с 1 флаконом с растворителем по 10 мл в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

San Pharmaceuticals Industries Ltd.

Место нахождения производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Baroda Highway, Halol, Gujarat, 389350, Индия.