Decisan

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DECISAN (DECISUN)

Composizione:

Principio attivo: decitabina (decitabine);

1 flaconcino contiene 50 mg di decitabina;

composizione del solvente: diidrogenofosfato di potassio, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: polvere liofilizzata da bianca a quasi bianca.

Solvente: soluzione incolore.

Gruppo farmacoterapeutico. Agenti antineoplastici. Antimetaboliti. Codice ATC L01B C08.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

Decitabina (5-aza-2′-desossicitidina) è un analogo del desossinucleoside citidina che, in basse dosi, inibisce selettivamente le DNA metiltransferasi, determinando così un’ipometilazione della regione promotore dei geni. Questo può portare alla riattivazione di geni soppressori tumorali, all’induzione della differenziazione cellulare o all’invecchiamento cellulare con conseguente morte cellulare programmata.

Esperienza clinica

L’uso della decitabina è stato valutato in uno studio aperto, randomizzato, multicentrico di Fase III (DACO-016), condotto su pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) de novo o secondaria, classificata secondo l’OMS. La decitabina (n = 242) è stata confrontata con una terapia di scelta (TC, n = 243), che comprendeva, a discrezione del paziente e su raccomandazione del medico, solo terapia di supporto (n = 28, 11,5 %) oppure citarabina 20 mg/m² sottocutanea una volta al giorno per 10 giorni consecutivi, ripetuti ogni 4 settimane (n = 215, 88,5 %). La decitabina è stata somministrata come infusione endovenosa di 1 ora a un dosaggio di 20 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni consecutivi, ripetuti ogni 4 settimane.

I pazienti considerati candidati alla chemioterapia induttiva standard non sono stati inclusi nello studio, come indicato dalle seguenti caratteristiche basali. L’età media nella popolazione ITT (intenzione-a-trattare) era di 73 anni (range da 64 a 91 anni). Il 36% dei pazienti presentava citogenetica a basso rischio all’inizio dello studio. I restanti pazienti avevano citogenetica a rischio intermedio. I pazienti con citogenetica favorevole non sono stati inclusi nello studio. Il 25% dei pazienti aveva uno stato di performance ECOG ≥ 2. L’81% dei pazienti presentava comorbidità significative (ad esempio infezioni, insufficienza cardiaca, insufficienza polmonare). La ripartizione razziale dei pazienti trattati con decitabina comprendeva 209 pazienti di razza caucasica (86,4%) e 33 di razza mongoloide (13,6%).

Il punto finale primario dello studio era la sopravvivenza globale. Il punto finale secondario era il tasso di remissione completa, valutato da una revisione indipendente degli esperti. La sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza libera da eventi erano i punti finali terziari.

La sopravvivenza mediana globale nella popolazione ITT è stata di 7,7 mesi nei pazienti trattati con decitabina, rispetto a 5,0 mesi nei pazienti del gruppo TC (HR = 0,85; IC 95%: 0,69; 1,04, p = 0,1079). La differenza non ha raggiunto significatività statistica, tuttavia si è osservata una tendenza al miglioramento della sopravvivenza, con una riduzione del rischio di morte del 15% nei pazienti del gruppo decitabina (Fig. 1). Dopo aggiustamento per ulteriori terapie potenzialmente in grado di modificare l’andamento della malattia (ad esempio chemioterapia induttiva o agente ipometilante), l’analisi della sopravvivenza globale ha mostrato una riduzione del rischio di morte del 20% nei pazienti trattati con decitabina (HR = 0,80; IC 95%: 0,64; 0,99, p = 0,0437).

Figura 1.

Un’analisi con dati aggiuntivi di sopravvivenza a 1 anno in una popolazione di età avanzata ha confermato l’effetto della decitabina sulla sopravvivenza globale, mostrando un miglioramento clinico rispetto al gruppo TC (7,7 mesi vs 5,0 mesi rispettivamente, HR = 0,82, IC 95%: 0,68; 0,99, p = 0,0373, Fig. 2).

Figura 2.

Sulla base dell’analisi iniziale nella popolazione ITT, è stata raggiunta una differenza statisticamente significativa nel tasso di remissione completa (CR + CRp) a favore del gruppo decitabina: 17,8% (43/242) rispetto al 7,8% (19/243) nel gruppo TC; differenza di trattamento 9,9% (IC 95%: 4,07; 15,83), p = 0,0011. Il tempo mediano per raggiungere la migliore risposta e la durata mediana della migliore risposta nei pazienti che hanno raggiunto CR o CRp è stato rispettivamente di 4,3 mesi e 8,3 mesi. La sopravvivenza libera da progressione è risultata significativamente più lunga nei pazienti del gruppo decitabina: 3,7 mesi (IC 95%: 2,7; 4,6) rispetto a 2,1 mesi nel gruppo TC (IC 95%: 1,9; 3,1); HR = 0,75, IC 95%: 0,62; 0,91, p = 0,0031. Questi risultati, insieme ad altri punti finali, sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

CR – remissione completa.

CRp – remissione completa con recupero incompleto delle piastrine.

EFS – sopravvivenza libera da eventi.

PFS – sopravvivenza libera da progressione.

OR – odds ratio.

HR – hazard ratio.

• Non valutabile.

a Riportato come media di mesi.

b Intervallo di confidenza al 95 %.

I parametri di sopravvivenza globale e di remissione completa nei sottogruppi predefiniti in relazione alla malattia (cioè rischio citogenetico, punteggio dell'Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], età, tipo di LMA e conta iniziale di blasti nel midollo osseo) erano coerenti con i risultati osservati nell'intera popolazione dello studio.

L'uso di decitabina come terapia iniziale è stato inoltre valutato in uno studio in aperto di Fase II, a gruppo singolo (DACO-017), che ha coinvolto 55 pazienti di età ≥ 60 anni con LMA secondo la classificazione dell'OMS. Il criterio di valutazione primario era la frequenza di remissione completa (CR), valutata tramite revisione indipendente da esperti. Il criterio secondario dello studio era la sopravvivenza globale. La decitabina è stata somministrata come infusione endovenosa di un'ora a 20 mg/m² una volta al giorno per 5 giorni consecutivi, ripetuta ogni 4 settimane. Nell'analisi ITT, una frequenza di CR del 23,6 % (IC 95 %: 13,2; 37) è stata osservata in 13/55 pazienti che hanno ricevuto Dacogen. Il tempo mediano per raggiungere la CR è stato di 4,1 mesi, mentre la durata mediana della CR è stata di 18,2 mesi. La sopravvivenza globale mediana nella popolazione ITT è stata di 7,6 mesi (IC 95 %: 5,7; 11,5).

L'efficacia e la sicurezza dell'uso di decitabina non sono state valutate in pazienti con leucemia promielocitica acuta o con leucemia del SNC.

Popolazione pediatrica

In uno studio aperto, multicentrico di Fase I/II, sono state valutate la sicurezza e l'efficacia di decitabina in associazione sequenziale con citarabina in bambini di età compresa tra 1 mese e < 18 anni con AML recidivante o refrattario. In questo studio sono stati arruolati complessivamente 17 pazienti che hanno ricevuto decitabina alla dose di 20 mg/m², di cui 9 hanno ricevuto citarabina a 1 g/m² e 8 pazienti hanno ricevuto citarabina alla dose massima tollerata di 2 g/m². Tutti i partecipanti hanno interrotto il trattamento sperimentale. Le ragioni dell'interruzione del trattamento sono state: progressione della malattia – 12 pazienti (70,6 %); pazienti che hanno proseguito con trapianto – 3 (17,6 %); decisione dello sperimentatore – 1 (5,9 %); altro – 1 (5,9 %). Le reazioni avverse osservate erano coerenti con il noto profilo di sicurezza.

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici di popolazione della decitabina sono stati raccolti da tre studi clinici che hanno coinvolto 45 pazienti con LMA o sindrome mielodisplastica (MDS), con regime di somministrazione di cinque giorni. In ciascuno studio, i parametri farmacocinetici sono stati valutati al giorno 5 di ogni ciclo di trattamento.

Distribuzione

La farmacocinetica della decitabina dopo somministrazione endovenosa mediante infusione di un'ora è stata descritta da un modello bicompartmentale lineare, caratterizzato da un rapido eliminazione del principio attivo dal compartimento centrale e da un lento trasferimento dal compartimento periferico. I parametri farmacocinetici del paziente tipo (peso corporeo 70 kg/superficie corporea 1,73 m²) sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2

e la dose totale per ciclo era di 100 mg/m².

La farmacocinetica del decitabino dopo infusione endovenosa è lineare e si raggiunge lo stato stazionario entro 30 minuti. Sulla base di modelli farmacocinetici, i parametri farmacocinetici erano indipendenti dal tempo (non variavano da ciclo a ciclo) e con questo schema posologico non si è osservata alcuna cumulazione. Il legame del decitabino alle proteine plasmatiche è trascurabile (< 1%). Il valore del Vdss del decitabino nei pazienti con cancro è elevato, indicando una distribuzione del farmaco nei tessuti periferici. Non è stata osservata alcuna dipendenza dall'età, dalla clearance della creatinina, dalla bilirubina totale o dalle malattie concomitanti.

Biotrasformazione

A livello intracellulare, il decitabino viene attivato attraverso una fosforilazione sequenziale mediata da fosfocinasi, formando il corrispondente trifosfato, che viene poi incorporato dal DNA polimerasi. Studi sul metabolismo in vitro e studi sul bilancio di massa nell'uomo hanno dimostrato che il sistema del citocromo P450 non partecipa al metabolismo del decitabino. Il metabolismo principale avviene attraverso desaminazione mediata dalla citidina deaminasi nel fegato, nei reni, nell'epitelio intestinale e nel sangue. I risultati degli studi sul bilancio di massa nell'uomo hanno mostrato che il livello di decitabino inalterato nel plasma è di circa il 2,4% rispetto al contenuto totale di materiale radioattivo nel plasma. Si ritiene che i principali metaboliti non possiedano attività farmacologica. La presenza di questi metaboliti nell'urina, unita all'elevata clearance totale e alla bassa escrezione della sostanza attiva inalterata nelle urine (~ 4% della dose), indica un ampio metabolismo del decitabino in vivo. Studi in vitro indicano che il decitabino, a concentrazioni 20 volte superiori alla concentrazione massima terapeutica nel plasma (Cmax), non inibisce né induce gli enzimi CYP450. Pertanto, non si prevedono interazioni mediate da CYP con farmaci metabolizzati attraverso questi percorsi. Inoltre, dati da studi in vitro dimostrano che il decitabino è un debole substrato della glicoproteina-P.

Eliminazione

La clearance plasmatica media dopo somministrazione endovenosa nei pazienti con cancro è stata > 200 l/ora con una variabilità interindividuale moderata (coefficiente di variazione (CV) circa il 50%). L'escrezione della sostanza attiva inalterata gioca un ruolo trascurabile nell'eliminazione del decitabino.

I risultati degli studi sul bilancio di massa con decitabino marcato con 14C radioattivo nei pazienti con cancro hanno mostrato che il 90% della dose di decitabino (4% in forma inalterata) viene escreto nelle urine.

Categorie speciali di pazienti

L'effetto dell'insufficienza renale o epatica, del sesso, dell'età o della razza sulla farmacocinetica del decitabino non è stato formalmente studiato. Le informazioni relative alle categorie speciali di pazienti sono state raccolte dai dati farmacocinetici ottenuti durante tre studi clinici e da uno studio di Fase I in pazienti con SMDS (n = 14).

Pazienti anziani

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la farmacocinetica del decitabino non dipende dall'età (intervallo 40-87 anni, età media 70 anni).

Popolazione pediatrica

Un'analisi farmacocinetica di popolazione del decitabino ha mostrato che, dopo aggiustamento per dimensione corporea, non vi sono differenze nei parametri farmacocinetici del decitabino tra pazienti pediatrici con LAM e adulti con LAM o SMDS.

Sesso

Nell'analisi farmacocinetica di popolazione non è stata osservata alcuna differenza clinicamente rilevante tra donne e uomini.

Appartenenza razziale

La maggior parte dei pazienti apparteneva alla razza caucasica, sebbene l'analisi farmacocinetica di popolazione non abbia rilevato un impatto significativo sulla concentrazione di decitabino.

Insufficienza epatica

La farmacocinetica del decitabino non è stata formalmente studiata in pazienti con insufficienza epatica. I risultati degli studi sul bilancio di massa e degli studi in vitro sopra citati hanno mostrato che gli enzimi CYP non partecipano al metabolismo del decitabino. Inoltre, dati limitati dall'analisi farmacocinetica di popolazione indicano che i parametri farmacocinetici del decitabino non dipendono dal livello di bilirubina totale. Pertanto, non si prevede che alterazioni della funzionalità epatica influiscano sulla concentrazione plasmatica di decitabino.

Insufficienza renale

La farmacocinetica del decitabino non è stata formalmente studiata in pazienti con insufficienza renale. L'analisi farmacocinetica di popolazione basata su dati limitati non ha rilevato una dipendenza significativa dei parametri farmacocinetici dalla clearance della creatinina o dalla funzionalità renale. Pertanto, non si prevede che alterazioni della funzionalità renale influiscano sulla concentrazione di decitabino.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale Decisan è indicato per il trattamento di pazienti adulti con leucemia mieloide acuta de novo o secondaria recentemente diagnosticata (LMA) secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), che non sono candidati a chemioterapia induttiva standard.

Controindicazioni.

Ipersensibilità nota alla decitabina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Gravidanza.

Allattamento.

Misure di sicurezza particolari.

Evitare il contatto con la pelle e indossare guanti. È necessario seguire le procedure standard per la manipolazione e lo smaltimento dei farmaci antineoplastici.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non sono stati condotti studi formali riguardo alle interazioni tra decitabina e altri medicinali.

È possibile un'interazione con altri medicinali che richiedono fosforilazione sequenziale (mediata dall'attività della fosfocinasi intracellulare) e/o che sono metabolizzati dagli enzimi coinvolti nell'inattivazione della decitabina (ad esempio, citidina deaminasi). Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di altri medicinali con il medicinale Decisan.

Effetto di altri medicinali sulla decitabina

Non è previsto un possibile sviluppo di interazioni metaboliche mediate dal sistema del citocromo CYP450, poiché il metabolismo della decitabina non è mediato da questo sistema, ma avviene tramite desaminazione ossidativa.

Effetto della decitabina su altri medicinali

Poiché il legame con le proteine plasmatiche in vitro è basso (< 1%), è poco probabile che la decitabina sposti altri medicinali dai loro legami con le proteine plasmatiche. In vitro, la decitabina si è dimostrata un debole inibitore del trasporto mediato da P-gp; pertanto, non è previsto che influisca sul trasporto mediato da P-gp di altri medicinali (vedere la sezione «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica»).

Caratteristiche di impiego.

Mielosoppressione

La mielosoppressione e le complicanze della mielosoppressione, comprese infezioni ed emorragie, osservate nei pazienti con SMD e LMA, possono essere aggravate durante il trattamento con decitabina. Pertanto, esiste un rischio aumentato di infezioni gravi (di qualsiasi eziologia – batterica, fungina o virale) con possibile esito letale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). È necessario monitorare attentamente i sintomi di infezione nei pazienti e iniziare immediatamente il trattamento.

Negli studi clinici, la maggior parte dei pazienti presentava una mielosoppressione iniziale di grado III-IV. Nei pazienti con mielosoppressione di grado II all'inizio del trattamento, si è osservato un peggioramento nella maggior parte dei casi, più frequentemente rispetto ai pazienti con mielosoppressione iniziale di grado I o 0. La mielosoppressione indotta da decitabina è reversibile. È necessario eseguire regolarmente emogramma completo e conta piastrinica in base alle indicazioni cliniche e prima di ogni ciclo di trattamento. In caso di mielosoppressione o sue complicanze, la terapia con Decisan può essere interrotta, la dose può essere ridotta o può essere avviato un trattamento di supporto secondo le raccomandazioni (vedere i paragrafi «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Nei pazienti trattati con decitabina sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale (MPI), inclusi infiltrati polmonari, polmonite e fibrosi polmonare, senza segni di eziologia infettiva. È necessario eseguire un'accurata valutazione dei pazienti con insorgenza acuta o peggioramento inspiegato dei sintomi polmonari per escludere la MPI. Se la MPI viene confermata, si deve iniziare un trattamento adeguato (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»).

Alterazioni della funzionalità epatica

L'uso del medicinale Decisan in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica non è stato studiato. Si raccomanda cautela nell'uso del medicinale Decisan in pazienti con alterazioni della funzionalità epatica; questi pazienti devono essere attentamente monitorati. Prima dell'inizio della terapia, prima di ogni ciclo di trattamento e in base alle indicazioni cliniche, deve essere effettuata la valutazione della funzionalità epatica (vedere i paragrafi «Proprietà farmacologiche. Farmacocinetica» e «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzionalità renale

L'uso del medicinale Decisan in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale non è stato studiato. Si raccomanda cautela nell'uso del medicinale Decisan in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 30 ml/min); questi pazienti devono essere attentamente monitorati. Prima dell'inizio della terapia, prima di ogni ciclo di trattamento e in base alle indicazioni cliniche, deve essere effettuata la valutazione della funzionalità renale (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Malattie cardiache

Pazienti con insufficienza cardiaca congestizia grave o con malattia cardiaca clinicamente instabile anamnestica sono stati esclusi dagli studi clinici; pertanto, la sicurezza ed efficacia del medicinale Decisan in questi pazienti non sono state stabilite. Nel periodo post-marketing sono stati riportati casi di cardiomiopatia con scompenso cardiaco, in alcuni casi reversibile dopo l'interruzione del trattamento, la riduzione della dose o la correzione della terapia. I pazienti, in particolare quelli con anamnesi di malattia cardiaca, devono essere monitorati per segni e sintomi di insufficienza cardiaca.

Sindrome da differenziazione

Sono stati riportati casi di sindrome da differenziazione (nota anche come sindrome da acido retinoico) in pazienti trattati con decitabina. La sindrome da differenziazione può essere letale (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Il trattamento con alte dosi di corticosteroidi per via endovenosa e il controllo emodinamico devono essere considerati alla comparsa dei primi sintomi o segni di sindrome da differenziazione. Si deve considerare l'interruzione temporanea della decitabina fino alla risoluzione dei sintomi; in caso di ripresa del trattamento, si raccomanda di procedere con cautela.

Componenti ausiliari

Dopo ricostituzione, la soluzione per infusione endovenosa contiene circa 1-10 mmol di potassio per dose, a seconda del diluente utilizzato. Il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale o nei pazienti che devono controllare l'assunzione di potassio.

La quantità di sodio contenuta nel flaconcino è di 0,29 mmol. Dopo ricostituzione, la soluzione per infusione endovenosa contiene circa 0,6-6 mmol di sodio per dose, a seconda del diluente utilizzato. Il medicinale Decisan deve essere usato con cautela nei pazienti che devono controllare l'assunzione di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Contraccezione nelle donne e negli uomini

Alle donne in età fertile si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi e di evitare la gravidanza durante il trattamento con Decisan e per 6 mesi dopo la fine del trattamento. Gli uomini devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci ed evitare il concepimento durante il trattamento con Decisan e per 3 mesi dopo la fine del trattamento.

Non sono stati condotti studi sull'uso concomitante del medicinale Decisan e contraccettivi ormonali.

Gravidanza

Non ci sono dati sufficienti sull'uso del medicinale Decisan in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato un effetto teratogeno della decitabina nei ratti e nei topi. Il rischio potenziale nell'uomo è sconosciuto. Alla luce dei risultati degli studi sugli animali e del meccanismo d'azione del farmaco, la decitabina non deve essere somministrata a donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi affidabili. Prima dell'inizio del trattamento, tutte le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza. Se il medicinale Decisan è stato somministrato durante la gravidanza o se una donna è rimasta incinta durante il trattamento, il paziente deve essere informato del rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se la decitabina o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il medicinale Decisan è controindicato durante l'allattamento. Se è indicato il trattamento con Decisan, l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto della decitabina sulla fertilità umana. Studi sugli animali hanno dimostrato l'effetto della decitabina sulla fertilità maschile e la sua mutagenicità. Poiché esiste il rischio di sterilità indotta dal trattamento con decitabina, gli uomini devono considerare la possibilità di criopreservazione dello sperma e le donne di criopreservazione degli ovociti prima dell'inizio della terapia con Decisan.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Il medicinale Decisan può avere un'influenza moderata sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari. I pazienti devono essere informati che durante il trattamento possono manifestarsi effetti indesiderati come anemia. Pertanto, è necessario raccomandare di adottare precauzioni di sicurezza durante la guida di autoveicoli e l'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio.

Il medicinale Decisan deve essere somministrato sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di agenti chemioterapici.

Nel ciclo di trattamento, si raccomanda di somministrare il decitabina alla dose di 20 mg/m2 di superficie corporea mediante infusione endovenosa di durata superiore a 1 ora per 5 giorni consecutivi (ossia un totale di 5 dosi per ciclo). La dose giornaliera totale non deve superare 20 mg/m2 e la dose totale per ciclo non deve superare 100 mg/m2. In caso di omissione della somministrazione di una dose programmata, il trattamento deve essere ripreso il più presto possibile. Il ciclo deve essere ripetuto ogni 4 settimane, in base alla risposta clinica del paziente e alla tossicità osservata. Si raccomanda di trattare i pazienti per almeno 4 cicli, anche se una risposta completa o parziale può richiedere più di 4 cicli. Il trattamento può essere proseguito finché si osserva una risposta, un beneficio terapeutico o una stabilità della malattia, ossia in assenza di progressione evidente.

Se dopo 4 cicli di trattamento i parametri ematologici (come il numero di piastrine o il conteggio assoluto di neutrofili) non si ripristinano ai livelli precedenti al trattamento o se la malattia progredisce (aumento delle cellule blastiche nel sangue periferico o peggioramento dei parametri blastici nel midollo osseo), il paziente può essere considerato non responsivo al trattamento. Si dovrà valutare l'opportunità di un trattamento alternativo.

La premedicazione per la prevenzione di nausea e vomito non è raccomandata come procedura di routine, ma può essere utilizzata se necessario.

Trattamento della mielosoppressione e delle complicanze associate

La mielosoppressione e le reazioni avverse correlate alla mielosoppressione (trombocitopenia, anemia, neutropenia e neutropenia febbrile) sono comuni sia nei pazienti precedentemente trattati sia in quelli non trattati. Le complicanze della mielosoppressione includono infezioni e sanguinamenti, nonché le condizioni descritte di seguito:

• neutropenia febbrile (temperatura ≥ 38,5 °C, conteggio assoluto di neutrofili < 1000/µL);
• infezione attiva virale, batterica o fungina (ad esempio, quella che richiede somministrazione endovenosa di agenti antibatterici o terapia di supporto sistemica);
• emorragie (gastrointestinali, urogenitali, polmonari con conteggio di piastrine < 25.000/µL, o lesioni emorragiche del SNC).

Il trattamento con Decisan può essere ripreso quando lo stato del paziente migliora o si stabilizza grazie a un trattamento adeguato (terapia anti-infettiva, trasfusioni di sangue o fattori di crescita).

Negli studi clinici, circa un terzo dei pazienti trattati con decitabina ha richiesto un ritardo nella somministrazione della dose. La riduzione della dose non è raccomandata.

Popolazione pediatrica

Il medicinale Decisan non deve essere utilizzato nei bambini con LMA di età inferiore a 18 anni, poiché l'efficacia non è stata stabilita. I dati attualmente disponibili sono descritti nelle sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Reazioni avverse».

Pazienti con compromissione epatica

Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione epatica. Non è stata stabilita la necessità di aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica. Se la funzionalità epatica peggiora, i pazienti devono essere attentamente monitorati (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze speciali»).

Pazienti con compromissione renale

L'uso del medicinale Decisan nei pazienti con grave compromissione renale non è stato studiato. Non è stata valutata la necessità di aggiustamento della dose nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale (vedi sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Avvertenze speciali»).

Modalità di somministrazione

Il medicinale Decisan viene somministrato mediante infusione endovenosa. Non è necessario un catetere venoso centrale.

Raccomandazioni per la manipolazione sicura

È necessario evitare il contatto della soluzione con la pelle e indossare guanti protettivi. Si devono adottare procedure standard per la manipolazione di medicinali citotossici.

Istruzioni per la ricostituzione e la diluizione del medicinale prima dell'uso

Procedura di ricostituzione

Il contenuto della polvere deve essere ricostituito asetticamente con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Dopo la ricostituzione, ogni millilitro contiene circa 5 mg di decitabina con un pH compreso tra 6,7 e 7,3. Entro 15 minuti dalla ricostituzione, la soluzione deve essere ulteriormente diluita con una soluzione fredda per infusione (soluzione di sodio cloruro 9 mg/ml [0,9 %] per iniezione o soluzione di glucosio 5 % per iniezione) fino a una concentrazione finale di 0,15–1,0 mg/ml.

Periodo di validità e avvertenze per la conservazione dopo la ricostituzione

Soluzione ricostituita e diluita

Entro 15 minuti dalla ricostituzione, il concentrato (in 10 ml di acqua sterile per iniezioni) deve essere ulteriormente diluito con una soluzione per infusione fredda (2 - 8°C). Questa soluzione diluita pronta per infusione endovenosa può essere conservata a una temperatura di 2 - 8 °C per un massimo di 3 ore e poi fino a 1 ora a temperatura ambiente (20 - 25 °C) prima della somministrazione.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato entro il periodo di tempo sopra indicato. L'utilizzatore è responsabile del rispetto del tempo e delle condizioni di conservazione raccomandati e di aver effettuato la ricostituzione in condizioni asettiche.

Il medicinale Decisan non deve essere somministrato attraverso lo stesso accesso endovenoso/linea di infusione insieme ad altri medicinali.

Smaltimento

Questo medicinale è destinato all'uso singolo. Eventuali residui di medicinale o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Bambini

Il medicinale Decisan non deve essere utilizzato nei bambini con LMA di età inferiore a 18 anni, poiché l'efficacia non è stata stabilita. I dati attualmente disponibili sono descritti nelle sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Reazioni avverse».

Sovradosaggio.

Non esiste esperienza diretta di sovradosaggio nell'uomo e non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio. Tuttavia, i dati degli studi clinici e della letteratura pubblicata descrivono un'intensificazione della mielosoppressione, compresa neutropenia e trombocitopenia ritardata, dopo somministrazione di dosi elevate che superano di 20 volte la dose terapeutica attuale. È probabile che la tossicità si manifesti come un'esacerbazione delle reazioni avverse, principalmente mielosoppressione. La terapia in caso di sovradosaggio deve essere di tipo di supporto.

Reazioni avverse

Profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni riportate durante il trattamento con decitabina (≥ 35 %) sono stati febbre, anemia e trombocitopenia.

Le reazioni avverse di grado 3-4 più comuni (≥ 20 %) sono state polmonite, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febbrile e anemia.

Nel corso degli studi clinici, reazioni avverse con esito fatale si sono verificate nel 30 % dei pazienti trattati con decitabina e nel 25 % dei pazienti nel gruppo di confronto, entro il periodo di trattamento o entro 30 giorni dal ricevimento dell'ultima dose del farmaco.

Nel gruppo trattato con decitabina si è osservata una maggiore frequenza di interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse nelle donne (43 %) rispetto agli uomini (32 %).

Riepilogo delle reazioni avverse

Le reazioni avverse osservate in 293 pazienti con LMA trattati con decitabina sono riassunte nella tabella 3. La tabella riporta dati provenienti da studi clinici e dall'esperienza post-commercializzazione. Le reazioni avverse sono riassunte e classificate come segue: molto frequenti (≥ 1/10), frequenti (≥ 1/100, < 1/10), occasionali (≥ 1/1000, < 1/100), rare (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto rare (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse al medicinale sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Tabella 3

Descrizione delle reazioni avverse selezionate

Reazioni ematologiche

Le reazioni ematologiche più comuni associate al trattamento con decitabina, di cui è stato riportato, comprendono neutropenia febbrile, trombocitopenia, neutropenia, anemia e leucopenia.

Nei pazienti trattati con decitabina sono stati osservati effetti avversi gravi, alcuni con esito fatale, come emorragia cerebrale (2%) o emorragia gastrointestinale (2%), a causa di una grave trombocitopenia.

La gestione delle reazioni ematologiche deve essere effettuata mediante il monitoraggio dei parametri quantitativi dell’emocromo completo e, se necessario, con l’applicazione precoce di un trattamento di supporto. Le misure di supporto includono l’uso profilattico di antibiotici e/o la somministrazione di fattori di crescita (in particolare fattore stimolante le colonie di granulociti – G-CSF) in caso di neutropenia, e trasfusioni ematiche in caso di anemia o trombocitopenia, secondo le raccomandazioni accettate presso l’istituto sanitario (per informazioni sulle situazioni in cui l’uso di decitabina deve essere sospeso, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Infezioni e infestazioni

Nei pazienti trattati con decitabina sono state riportate gravi reazioni avverse correlate a infezioni, potenzialmente letali, come shock settico, sepsi, polmonite e altre infezioni (virali, batteriche e fungine).

Disturbi del sistema gastrointestinale

Sono stati riportati casi di enterocolite, inclusa colite neutropenica e infiammazione del cieco, durante il trattamento con decitabina. L’enterocolite può portare a complicanze settiche e può essere associata a esito fatale.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Sono stati riportati casi di malattia polmonare interstiziale (inclusi infiltrati polmonari che causano polmonite e fibrosi polmonare) senza segni di eziologia infettiva in pazienti trattati con decitabina.

Sindrome da differenziazione

Sono stati riportati casi di sindrome da differenziazione (nota anche come sindrome dell’acido retinoico) in pazienti trattati con decitabina. Tale sindrome può essere fatale; i sintomi e i dati clinici comprendono distress respiratorio, infiltrati polmonari, febbre, eruzioni cutanee, edema polmonare, edema periferico, rapido aumento di peso corporeo, versamento pleurico, versamento pericardico, ipotensione e disfunzione renale. La sindrome da differenziazione può manifestarsi con o senza leucocitosi concomitante. Possono inoltre verificarsi la sindrome da aumentata permeabilità capillare e coagulopatie (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Bambini

La valutazione della sicurezza nei bambini si basa su dati limitati di uno studio di Fase I/II, in cui sono state studiate la farmacocinetica, la sicurezza e l’efficacia della decitabina in bambini (di età compresa tra 1 e 14 anni) con LMA recidivante o refrattaria (n = 17) (vedere la sezione «Farmacodinamica»). In questo studio pediatrico non sono emerse nuove evidenze di sicurezza.

La segnalazione delle reazioni avverse dopo l’autorizzazione del medicinale è importante. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Questo medicinale non deve essere miscelato con altri medicinali, ad eccezione di quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezionamento.

1 flaconcino con liofilizzato in combinazione con 1 flaconcino con solvente da 10 ml in una scatola di cartone.

Categoria di distribuzione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

San Pharmaceuticals Ltd.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Baroda Highway, Halol, Gujarat, 389350, India.