Decisan

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DECISUN (DECISUN)

Composición:

Principio activo: decitabina (decitabine);

1 frasco contiene 50 mg de decitabina;

Composición del disolvente: difosfato ácido de potasio, hidróxido de sodio, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución para perfusión.

Propiedades físico-químicas principales: polvo liofilizado de color blanco a casi blanco.

Disolvente: solución incolora.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Antimetabolitos. Código ATC L01B C08.

Propiedades farmacológicas

Farmacodinámica

La decitabina (5-aza-2′-desoxicitidina) es un análogo del desoxinucleósido citidina que, en dosis bajas, inhibe selectivamente las ADN-metiltransferasas, lo que provoca una hipometilación de las regiones promotoras de los genes. Este proceso puede reactivar genes supresores de tumores, inducir diferenciación celular o envejecimiento celular, seguido de muerte celular programada.

Experiencia clínica

La eficacia de la decitabina fue evaluada en un estudio aleatorizado, abierto, multicéntrico de Fase III (DACO-016), en pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA) de novo o secundaria, según la clasificación de la OMS. Se comparó decitabina (n = 242) frente a una elección de tratamiento (TC, n = 243), que consistía en terapia de soporte únicamente según decisión del paciente y recomendación médica (n = 28, 11,5 %) o bien citarabina a dosis de 20 mg/m² subcutánea una vez al día durante 10 días consecutivos, repetidos cada 4 semanas (n = 215, 88,5 %). La decitabina se administró mediante infusión intravenosa de 1 hora de duración a una dosis de 20 mg/m² una vez al día durante 5 días consecutivos, repitiéndose cada 4 semanas.

No se incluyeron pacientes considerados candidatos para quimioterapia de inducción estándar, como se indica en las siguientes características basales. La edad media en la población con intención de tratar (ITT) fue de 73 años (rango de 64 a 91 años). El 36 % de los pacientes presentaba citogenética de bajo riesgo al inicio. El resto de los pacientes presentaba citogenética de riesgo intermedio. No se incluyeron pacientes con citogenética favorable. El 25 % de los pacientes tenía un estado de rendimiento ECOG ≥ 2. El 81 % de los pacientes presentaba comorbilidades significativas (por ejemplo, infección, insuficiencia cardíaca, insuficiencia pulmonar). La distribución racial de los pacientes que recibieron decitabina fue de 209 pacientes de raza caucásica (86,4 %) y 33 de raza mongoloide (13,6 %).

El punto final primario del estudio fue la supervivencia global. El punto final secundario fue la tasa de remisión completa, evaluada mediante revisión de un comité de expertos independiente. La supervivencia libre de progresión y la supervivencia libre de eventos fueron puntos finales terciarios.

La supervivencia media global en la población ITT fue de 7,7 meses en los pacientes que recibieron decitabina, en comparación con 5,0 meses en los pacientes del grupo TC (HR [hazard ratio] = 0,85; IC 95 %: 0,69; 1,04, p = 0,1079). La diferencia no alcanzó significación estadística, aunque se observó una tendencia hacia una mejora en la supervivencia, con una reducción del 15 % en el riesgo de muerte en los pacientes del grupo de decitabina (fig. 1). Tras ajustar por tratamientos posteriores que podrían modificar la enfermedad (por ejemplo, quimioterapia de inducción o un agente hipometilante), el análisis de supervivencia global mostró una reducción del 20 % en el riesgo de muerte para los pacientes en el grupo de decitabina (HR = 0,80; IC 95 %: 0,64; 0,99, p = 0,0437).

Figura 1.

En un análisis con datos adicionales de supervivencia a 1 año en población de edad avanzada, el efecto de la decitabina sobre la supervivencia global mostró una mejora clínica en comparación con el grupo TC (7,7 meses frente a 5,0 meses, respectivamente; HR = 0,82; IC 95 %: 0,68; 0,99, p = 0,0373; fig. 2).

Figura 2.

Basado en el análisis inicial en la población ITT, se alcanzó una diferencia estadísticamente significativa en la frecuencia de remisión completa (CR + CRp) a favor del grupo de decitabina: 17,8 % (43/242) frente al grupo TC: 7,8 % (19/243); diferencia de tratamiento: 9,9 % (IC 95 %: 4,07; 15,83), p = 0,0011. El tiempo medio hasta alcanzar la mejor respuesta y la duración media de la mejor respuesta en pacientes que lograron CR o CRp fue de 4,3 meses y 8,3 meses, respectivamente. La supervivencia libre de progresión fue significativamente más prolongada en los pacientes del grupo de decitabina: 3,7 meses (IC 95 %: 2,7; 4,6) frente a 2,1 meses en el grupo TC (IC 95 %: 1,9; 3,1); HR = 0,75, IC 95 %: 0,62; 0,91, p = 0,0031. Estos resultados, junto con otros puntos finales, se presentan en la tabla 1.

Tabla 1

Otros resultados de eficacia del estudio DACO-016 (población ITT)
Resultados	Dacogen (n = 242)	TC (grupo combinado) (n = 243)	valor p
CR + CRp	43 (17,8 %)	19 (7,8 %)	0,0011
	OR = 2,5 (1,40; 4,78)b
CR	38 (15,7 %)	18 (7,4 %)	-
EFSa	3,5 (2,5; 4,1)b	2,1 (1,9; 2,8)b	0,0025
	HR = 0,75 (0,62; 0,90)b
PFSa	3,7 (2,7; 4,6)b	2,1 (1,9; 3,1)b	0,0031
	HR = 0,75 (0,62; 0,91)b

CR – remisión completa.

CRp – remisión completa con recuperación incompleta de plaquetas.

EFS – supervivencia libre de eventos.

PFS – supervivencia libre de progresión.

OR – razón de odds.

HR – razón de riesgo.

• No evaluable.

a Informado como media de meses.

b Intervalo de confianza del 95 %.

Los parámetros de supervivencia global y de remisión completa en subgrupos predefinidos relacionados con la enfermedad (es decir, riesgo citogenético, puntuación del Grupo Cooperativo de Oncología del Este [ECOG], edad, tipo de LMA y recuento inicial de blastos en médula ósea) fueron coherentes con los resultados del estudio en la población general.

El uso de decitabina como terapia inicial también se evaluó en un estudio abierto de fase II con un solo grupo (DACO-017) que incluyó a 55 pacientes de 60 años o más con LMA según la clasificación de la OMS. El criterio de valoración principal fue la tasa de remisión completa (CR), evaluada mediante revisión independiente. El criterio secundario del estudio fue la supervivencia global. La decitabina se administró como infusión intravenosa de una hora de duración a una dosis de 20 mg/m² una vez al día durante 5 días consecutivos, repitiéndose cada 4 semanas. En el análisis de intención de tratar (ITT), la tasa de CR fue del 23,6 % (IC del 95 %: 13,2; 37), observada en 13 de 55 pacientes que recibieron dacogen. El tiempo medio hasta la CR fue de 4,1 meses y la duración media de la CR fue de 18,2 meses. La supervivencia global media en la población ITT fue de 7,6 meses (IC del 95 %: 5,7; 11,5).

La eficacia y seguridad del uso de decitabina no se han evaluado en pacientes con leucemia promielocítica aguda ni con leucemia del SNC.

Población pediátrica

En un estudio abierto, multicéntrico, de fase I/II, se evaluaron la seguridad y eficacia de la decitabina en combinación secuencial con citarabina en niños de 1 mes a < 18 años con LMA refractario o en recaída. En este estudio se incluyeron un total de 17 pacientes que recibieron decitabina a una dosis de 20 mg/m², de los cuales 9 pacientes recibieron citarabina a 1 g/m² y 8 pacientes recibieron citarabina a la dosis máxima tolerada de 2 g/m². Todos los participantes interrumpieron el tratamiento experimental. Las causas de interrupción del tratamiento fueron: progresión de la enfermedad – 12 pacientes (70,6 %); los pacientes continuaron con trasplante – 3 (17,6 %); decisión del investigador – 1 (5,9 %); otro motivo – 1 (5,9 %). Las reacciones adversas registradas fueron coherentes con el perfil conocido.

Farmacocinética.

Los parámetros farmacocinéticos poblacionales de decitabina se obtuvieron de tres estudios clínicos que incluyeron a 45 pacientes con LMA o síndrome mielodisplásico (SMD), utilizando un régimen de dosificación de cinco días. En cada estudio, los parámetros farmacocinéticos se evaluaron el día 5 de cada ciclo de tratamiento.

Reparto

La farmacocinética de decitabina tras administración intravenosa mediante infusión de una hora se describió mediante un modelo bicompartmental lineal, caracterizado por una rápida eliminación del principio activo desde el compartimento central y una distribución relativamente lenta desde el compartimento periférico. Los parámetros farmacocinéticos del paciente típico (peso corporal 70 kg/superficie corporal 1,73 m²) se agrupan en la tabla 2.

Tabla 2

Parámetro	Valor previsto	Intervalo de confianza del 95 %
Cmax (ng/ml)	107	88,5-129
AUCcum (ng•h/ml)	580	480-695
t1/2 (min)	68,2	54,2-79,6
Vdss (l)	116	84,1-153
CL (l/h)	298	249-359

y la dosis total durante el ciclo fue de 100 mg/m².

La farmacocinética del decitabina es lineal tras la infusión intravenosa, y se alcanza el estado de equilibrio en aproximadamente media hora. Según cálculos basados en modelos, los parámetros farmacocinéticos fueron independientes del tiempo (no variaron de ciclo a ciclo), y no se observó acumulación con este régimen de dosificación. La unión de la decitabina a las proteínas plasmáticas es insignificante (< 1 %). El valor del volumen de distribución en estado estacionario (Vdss) de la decitabina en pacientes con cáncer es elevado, lo que indica una distribución del fármaco en los tejidos periféricos. No se detectó dependencia respecto a la edad, aclaramiento de creatinina, bilirrubina total o enfermedad.

Biocatransformación

Intracelularmente, la decitabina se activa mediante fosforilación sucesiva mediada por fosfocinasas, formando el correspondiente trifosfato, que luego es incorporado por la ADN polimerasa. Estudios de metabolismo in vitro y resultados de estudios de balance de masas en humanos demostraron que el sistema del citocromo P450 no participa en el metabolismo de la decitabina. El metabolismo principal ocurre por desaminación mediada por la citidina desaminasa en el hígado, riñones, epitelio intestinal y sangre. Los resultados de los estudios de balance de masas en humanos mostraron que el nivel de decitabina inalterada en plasma representa aproximadamente el 2,4 % del contenido total de material radiactivo en plasma. Se considera que los principales metabolitos carecen de actividad farmacológica. La presencia de estos metabolitos en la orina, junto con un aclaramiento total elevado y una excreción urinaria baja de la sustancia activa inalterada (~ 4 % de la dosis), indica que la decitabina se metaboliza ampliamente in vivo. Estudios in vitro indican que la decitabina, a concentraciones 20 veces superiores a la concentración máxima terapéutica en plasma (Cmax), no inhibe ni induce las enzimas CYP450. Por lo tanto, no se espera interacción medicamentosa mediada por CYP con fármacos que se metabolizan por estas vías. Además, datos de estudios in vitro demuestran que la decitabina es un sustrato débil de la glucoproteína P.

Excreción

El aclaramiento plasmático medio tras la administración intravenosa en pacientes con cáncer fue > 200 l/h, con una variabilidad interindividual moderada (coeficiente de variabilidad [CV] aproximadamente del 50 %). La excreción de la sustancia activa inalterada tiene un papel insignificante en la eliminación de la decitabina.

Los resultados de los estudios de balance de masas con decitabina marcada con 14C radiactivo en pacientes con cáncer mostraron que el 90 % de la dosis de decitabina (4 % en forma inalterada) se excreta por orina.

Categorías especiales de pacientes

El impacto de la insuficiencia renal o hepática, sexo, edad o raza sobre la farmacocinética de la decitabina no ha sido estudiado formalmente. La información sobre categorías especiales de pacientes se obtuvo de datos farmacocinéticos recopilados durante tres estudios, así como de un estudio de Fase I en pacientes con SMD (n = 14).

Pacientes de edad avanzada

Un análisis farmacocinético poblacional mostró que la farmacocinética de la decitabina no depende de la edad (rango: 40-87 años; edad media: 70 años).

Población pediátrica

El análisis farmacocinético poblacional de la decitabina mostró que, tras ajustar por el tamaño corporal, no hay diferencias entre los parámetros farmacocinéticos de la decitabina en pacientes pediátricos con LMA y adultos con LMA o SMD.

Sexo

En el análisis farmacocinético poblacional no se detectó diferencia clínicamente relevante entre mujeres y hombres.

Pertenencia racial

La mayoría de los pacientes eran de raza caucásica, aunque el análisis farmacocinético poblacional no reveló un impacto significativo sobre la concentración de decitabina.

Insuficiencia hepática

La farmacocinética de la decitabina no ha sido estudiada formalmente en pacientes con insuficiencia hepática. Los resultados de los estudios de balance de masas y estudios in vitro mencionados anteriormente mostraron que las enzimas CYP no participan en el metabolismo de la decitabina. Además, datos limitados del análisis farmacocinético poblacional indican que los parámetros farmacocinéticos de la decitabina no dependen del nivel de bilirrubina total. Por lo tanto, no se espera que el deterioro de la función hepática influya en la concentración plasmática de decitabina.

Insuficiencia renal

La farmacocinética de la decitabina no ha sido estudiada formalmente en pacientes con insuficiencia renal. El análisis farmacocinético poblacional basado en datos limitados no mostró una dependencia significativa de los parámetros farmacocinéticos respecto al aclaramiento de creatinina o la función renal. Por lo tanto, no se espera que el deterioro de la función renal influya en la concentración de decitabina.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento Decisan está indicado para el tratamiento de pacientes adultos con leucemia mieloide aguda (LMA) de novo o secundaria recientemente diagnosticada, según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), que no sean candidatos a quimioterapia de inducción estándar.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad conocida al decitabina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Embarazo.

Periodo de lactancia.

Precauciones especiales.

Debe evitarse el contacto con la piel y debe usarse guantes. Se debe seguir la procedimiento estándar para la manipulación y eliminación de agentes antineoplásicos.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se han realizado estudios formales sobre la interacción de la decitabina con otros medicamentos.

Es posible una interacción con otros medicamentos que también requieran fosforilación secuencial (mediante la actividad de la fosfocinasa intracelular) y/o que sean metabolizados por enzimas implicados en la inactivación de la decitabina (por ejemplo, citidina desaminasa). Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar simultáneamente otros medicamentos con el medicamento Decisan.

Efecto de otros medicamentos sobre la decitabina

No se espera el desarrollo de una interacción medicamentosa metabólica mediada por el sistema del citocromo CYP450, ya que el metabolismo de la decitabina no está mediado por este sistema, sino que ocurre mediante desaminación oxidativa.

Efecto de la decitabina sobre otros medicamentos

Dado que el grado de unión a las proteínas plasmáticas in vitro es bajo (< 1 %), es poco probable que la decitabina desplace a otros medicamentos de su unión a las proteínas plasmáticas. In vitro, la decitabina ha demostrado ser un inhibidor débil del transporte mediado por P-gp, por lo que no se espera que influya en el transporte mediado por P-gp de otros medicamentos (ver sección «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética»).

Características de uso.

Mielosupresión

La mielosupresión y las complicaciones derivadas de la mielosupresión, incluyendo infecciones y hemorragias, que se observan en pacientes con SDM y LMA, pueden intensificarse durante el tratamiento con decitabina. Por lo tanto, existe un riesgo aumentado de infecciones graves (de cualquier origen: bacteriano, fúngico o vírico) con posible resultado letal (ver sección «Reacciones adversas»). Se debe observar cuidadosamente la aparición de síntomas de infección en los pacientes y comenzar inmediatamente el tratamiento.

En los estudios clínicos, la mayoría de los pacientes presentaban mielosupresión de grado III-IV al inicio del tratamiento. En aquellos pacientes con mielosupresión grado II al inicio del tratamiento, se observó un empeoramiento en la mayoría de los casos, y con mayor frecuencia que en pacientes con mielosupresión grado I o 0 al inicio. La mielosupresión inducida por decitabina es reversible. Se debe realizar un análisis sanguíneo completo y un recuento de plaquetas regularmente según indicaciones clínicas y antes de cada ciclo de tratamiento. En caso de mielosupresión o sus complicaciones, el tratamiento con Decisan puede interrumpirse, la dosis puede reducirse o puede iniciarse un tratamiento de soporte según las recomendaciones (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Reacciones adversas»).

Trastornos respiratorios, torácicos y del mediastino

En pacientes que recibieron decitabina se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (EPI), incluyendo infiltrados pulmonares, neumonía y fibrosis pulmonar, sin signos de etiología infecciosa. Es necesario realizar un examen exhaustivo en pacientes con inicio agudo o empeoramiento inexplicable de síntomas pulmonares para descartar EPI. Si se confirma EPI, se debe iniciar el tratamiento adecuado (ver sección «Reacciones adversas»).

Alteraciones de la función hepática

No se ha estudiado la administración del medicamento Decisan en pacientes con alteraciones de la función hepática. Debe tenerse precaución al administrar Decisan a pacientes con alteraciones de la función hepática; estos pacientes deben ser vigilados cuidadosamente. Antes del inicio del tratamiento, antes de cada ciclo de tratamiento y según indicaciones clínicas, debe evaluarse la función hepática (ver secciones «Propiedades farmacológicas. Farmacocinética» y «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función renal

No se ha estudiado la administración del medicamento Decisan en pacientes con alteraciones graves de la función renal. Debe tenerse precaución al administrar Decisan a pacientes con alteraciones graves de la función renal (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min); estos pacientes deben ser vigilados cuidadosamente. Antes del inicio del tratamiento, antes de cada ciclo de tratamiento y según indicaciones clínicas, debe evaluarse la función renal (ver sección «Posología y forma de administración»).

Enfermedades del corazón

Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva grave o enfermedad cardíaca clínicamente inestable en su historial fueron excluidos de los ensayos clínicos, por lo tanto, la seguridad y eficacia de Decisan en estos pacientes no han sido establecidas. En el período poscomercialización se han notificado casos de cardiomiopatía con descompensación cardíaca, en algunos casos reversibles tras la interrupción del tratamiento, la reducción de la dosis o la corrección del tratamiento. Los pacientes, especialmente aquellos con antecedentes de enfermedad cardíaca, deben ser vigilados cuidadosamente respecto a signos y síntomas de insuficiencia cardíaca.

Síndrome de diferenciación

Se han notificado casos de síndrome de diferenciación (también conocido como síndrome de ácido retinoico) en pacientes que recibieron decitabina. El síndrome de diferenciación puede ser letal (ver sección «Reacciones adversas»). Debe considerarse el tratamiento con corticosteroides intravenosos en dosis altas y el control hemodinámico ante las primeras manifestaciones de síntomas u otros signos que sugieran síndrome de diferenciación. Debe considerarse la interrupción temporal del tratamiento con decitabina hasta la resolución de los síntomas, y si se reanuda el tratamiento, se recomienda hacerlo con precaución.

Sustancias auxiliares

Después de la dilución, la solución para administración intravenosa contiene aproximadamente 1-10 mmol de potasio por dosis, dependiendo del diluyente utilizado. Este medicamento debe administrarse con precaución a pacientes con alteraciones de la función renal o a pacientes que deban controlar la ingesta de potasio.

La cantidad de sodio en el frasco es de 0,29 mmol. Después de la dilución, la solución para administración intravenosa contiene aproximadamente 0,6-6 mmol de sodio por dosis, dependiendo del diluyente utilizado. Este medicamento debe administrarse con precaución a pacientes que deban controlar la ingesta de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Anticoncepción en mujeres y hombres

Se recomienda a las mujeres en edad fértil el uso de métodos anticonceptivos y evitar el embarazo durante el tratamiento con Decisan y durante 6 meses después de finalizar el tratamiento. Los hombres deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces y evitar la concepción durante el tratamiento con Decisan y durante 3 meses después de finalizar el tratamiento.

No se ha estudiado la administración simultánea de Decisan y anticonceptivos hormonales.

Embarazo

No existen datos suficientes sobre el uso de Decisan en mujeres embarazadas. Los estudios en animales han demostrado un efecto teratogénico de la decitabina en ratas y ratones. El riesgo potencial en humanos es desconocido. Debido a los resultados en estudios con animales y al mecanismo de acción del fármaco, la decitabina no debe administrarse a mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos eficaces. Antes de iniciar el tratamiento, todas las mujeres en edad fértil deben someterse a una prueba de embarazo. Si Decisan se ha administrado durante el embarazo o si una mujer queda embarazada durante el tratamiento, se debe informar al paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Lactancia

No se sabe si la decitabina o sus metabolitos se excretan en la leche materna. El medicamento Decisan está contraindicado durante la lactancia. Si se prescribe el tratamiento con Decisan, la lactancia debe interrumpirse.

Fertilidad

No existen datos sobre el efecto de la decitabina en la fertilidad humana. Los estudios en animales han demostrado el efecto de la decitabina sobre la fertilidad de los machos, así como su mutagenicidad. Dado el riesgo de infertilidad derivado del tratamiento con decitabina, los hombres deben considerar la posibilidad de conservar espermatozoides, y las mujeres la criopreservación de ovocitos antes de iniciar el tratamiento con Decisan.

Capacidad para influir en la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El medicamento Decisan puede tener un efecto moderado sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria. Los pacientes deben ser informados de que durante el tratamiento pueden presentarse reacciones adversas como anemia. Por lo tanto, se debe recomendar adoptar medidas de seguridad al conducir automóviles o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento Decisan debe administrarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el uso de agentes quimioterapéuticos.

En cada ciclo de tratamiento, se recomienda administrar decitabina a una dosis de 20 mg/m² de superficie corporal mediante infusión intravenosa durante más de 1 hora durante 5 días consecutivos (es decir, un total de 5 dosis por ciclo). La dosis diaria total no debe exceder los 20 mg/m², y la dosis total por ciclo no debe superar los 100 mg/m². Si se omite la administración de una dosis programada, el tratamiento debe reiniciarse tan pronto como sea posible. El ciclo debe repetirse cada 4 semanas, según la respuesta clínica del paciente y la toxicidad observada. Se recomienda tratar a los pacientes durante un mínimo de 4 ciclos, aunque una remisión completa o parcial puede tardar más de 4 ciclos en lograrse. El tratamiento puede continuar mientras se observe respuesta, beneficio terapéutico o estabilidad de la enfermedad, es decir, en ausencia de progresión evidente.

Si tras 4 ciclos de tratamiento los parámetros hematológicos (como el recuento de plaquetas o el recuento absoluto de neutrófilos) no se recuperan al nivel previo al tratamiento o si la enfermedad progresa (aumento de células blásticas en sangre periférica o empeoramiento de los parámetros de células blásticas en médula ósea), el paciente puede considerarse no respondedor al tratamiento. En tal caso, debe considerarse la posibilidad de iniciar una terapia alternativa.

La premedicación para prevenir náuseas y vómitos no se recomienda como procedimiento rutinario, pero puede utilizarse si es necesario.

Tratamiento de la mielosupresión y complicaciones asociadas

La mielosupresión y las reacciones adversas relacionadas con ella (trombocitopenia, anemia, neutropenia y neutropenia febril) son frecuentes tanto en pacientes previamente tratados como en aquellos que no han recibido tratamiento previo. Las complicaciones derivadas de la mielosupresión incluyen infecciones y hemorragias, así como los estados descritos a continuación:

• neutropenia febril (temperatura ≥ 38,5 °C, recuento absoluto de neutrófilos < 1000/µl);
• infección activa viral, bacteriana o fúngica (por ejemplo, aquella que requiera administración intravenosa de antibióticos o terapia sistémica de soporte);
• hemorragias (gastrointestinales, urogenitales, pulmonares con recuento de plaquetas < 25000/µl, o lesiones hemorrágicas del SNC).

El tratamiento con Decisan puede reiniciarse cuando el estado del paciente mejore o se estabilice mediante un tratamiento adecuado (terapia antiinfecciosa, transfusiones sanguíneas o factores de crecimiento).

En estudios clínicos, aproximadamente un tercio de los pacientes que recibieron decitabina requirieron un retraso en la dosis. No se recomienda la reducción de la dosis.

Población pediátrica

El medicamento Decisan no debe administrarse a niños con LMA menores de 18 años, ya que su eficacia no ha sido establecida. Actualmente, los datos disponibles se describen en las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas».

Pacientes con insuficiencia hepática

No se han realizado estudios con pacientes con insuficiencia hepática. No se ha establecido la necesidad de ajuste de dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Si la función hepática empeora, debe vigilarse estrechamente al paciente (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Pacientes con insuficiencia renal

No se ha estudiado la administración del medicamento Decisan en pacientes con insuficiencia renal grave. No se ha evaluado la necesidad de ajuste de dosis en pacientes con alteraciones de la función renal (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

Vía de administración

El medicamento Decisan se administra mediante infusión intravenosa. No se requiere catéter venoso central.

Recomendaciones para el manejo seguro

Debe evitarse el contacto del medicamento con la piel y deben usarse guantes de protección. Se deben seguir procedimientos estándar para el manejo de medicamentos citotóxicos.

Instrucciones para la reconstitución y dilución del medicamento antes de la administración

Procedimiento de reconstitución

El polvo debe reconstituirse asépticamente con 10 ml de agua para inyección. Tras la disolución, cada mililitro contiene aproximadamente 5 mg de decitabina con un pH entre 6,7 y 7,3. Dentro de los 15 minutos posteriores a la reconstitución, la solución debe diluirse adicionalmente con un líquido frío para infusión (solución inyectable de cloruro de sodio 9 mg/ml [0,9 %] o solución inyectable de glucosa al 5 %) hasta una concentración final de 0,15–1,0 mg/ml.

Período de validez y advertencias sobre el almacenamiento tras la reconstitución

Solución reconstituida y diluida

Dentro de los 15 minutos posteriores a la reconstitución, el concentrado (en 10 ml de agua estéril para inyección) debe diluirse adicionalmente con un líquido para infusión frío (2 - 8°C). Esta solución diluida preparada para infusión intravenosa puede almacenarse a una temperatura de 2 - 8 °C durante un máximo de 3 horas y luego hasta 1 hora a temperatura ambiente (20 - 25 °C) antes de la administración.

Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe utilizarse dentro del período de tiempo recomendado anteriormente. El usuario es responsable de cumplir con los tiempos y condiciones de almacenamiento recomendados y de asegurarse de que la reconstitución se haya realizado en condiciones asépticas.

No debe administrarse el medicamento Decisan a través del mismo acceso o línea intravenosa que otros medicamentos.

Eliminación

Este medicamento está destinado únicamente para uso individual. Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Niños

El medicamento Decisan no debe administrarse a niños con LMA menores de 18 años, ya que su eficacia no ha sido establecida. Actualmente, los datos disponibles se describen en las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Reacciones adversas».

Sobredosificación.

No existe experiencia directa de sobredosificación en humanos, y no existe antídoto específico para la sobredosificación. Sin embargo, los datos de estudios clínicos y de la literatura publicada describen un agravamiento de la mielosupresión, incluyendo neutropenia y trombocitopenia retardadas, tras la administración de dosis elevadas que exceden en 20 veces la dosis terapéutica actual. Es probable que la toxicidad se manifieste como una exacerbación de las reacciones adversas, principalmente mielosupresión. El tratamiento de la sobredosificación debe ser de soporte.

Reacciones adversas.

Perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas durante el tratamiento con decitabina (≥ 35 %) fueron fiebre, anemia y trombocitopenia.

Las reacciones adversas de grado 3-4 más frecuentes (≥ 20 %) fueron neumonía, trombocitopenia, neutropenia, neutropenia febril y anemia.

Durante los estudios clínicos, el 30 % de los pacientes que recibieron decitabina y el 25 % de los pacientes en el grupo de comparación presentaron reacciones adversas con resultado fatal, que ocurrieron durante el tratamiento o dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del medicamento.

En el grupo tratado con decitabina se observó una mayor frecuencia de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas en mujeres (43 %) en comparación con hombres (32 %).

Resumen de reacciones adversas

Las reacciones adversas observadas en 293 pacientes con LGM que recibieron decitabina se resumen en la Tabla 3. En la tabla se incluyen datos procedentes de estudios clínicos y de la experiencia poscomercialización. Las reacciones adversas se resumen y clasifican del siguiente modo: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10000, < 1/1000), muy raras (< 1/10000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Dentro de cada grupo por frecuencia, las reacciones adversas al medicamento se presentan en orden decreciente de gravedad.

Tabla 3

Reacciones adversas identificadas durante el uso de decitabina
Sistemas orgánicos	Frecuencia (todos los grados)	Reacción adversa	Frecuencia
			Todos los gradosa (%)	Grados 3‑4a (%)
Infecciones e infestaciones	muy frecuentes	neumonía*	24	20
		infecciones del tracto urinario*	15	7
		otras infecciones (virales, bacterianas, fúngicas)*, b, c	63	39
	frecuentes	choque séptico*	6	4
		sepsis*	9	8
		sinusitis	3	1
Neoplasias benignas, malignas e de origen indeterminado (incluyendo quistes y pólipos)	frecuencia desconocida	síndrome de diferenciación	frecuencia desconocida	frecuencia desconocida
Trastornos del sistema sanguíneo y del sistema linfático	muy frecuentes	neutropenia febril*	34	32
		neutropenia*	32	30
		trombocitopenia d*	41	38
		anemia	38	31
		leucopenia	20	18
	frecuente	pancitopenia*	< 1	< 1
Trastornos del sistema inmunitario	frecuente	hipersensibilidad, incluyendo reacción anafilácticae	1	< 1
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	muy frecuente	hiperglucemia	13	3
Trastornos del sistema nervioso	muy frecuente	dolor de cabeza	16	1
Trastornos del sistema cardiocirculatorio	infrecuente	cardiomiopatía	< 1	< 1
Trastornos del aparato respiratorio, torácicos y mediastínicos	muy frecuente	epistaxis	14	2
	frecuencia desconocida	enfermedad pulmonar intersticial	frecuencia desconocida	frecuencia desconocida
Trastornos del aparato gastrointestinal	muy frecuente	diarrea	31	2
		vómitos	18	1
		náuseas	33	< 1
		estomatitis	7	1
	frecuencia desconocida	enterocolitis, incluyendo colitis neutrópénica, inflamación del ciego*	frecuencia desconocida	frecuencia desconocida
Trastornos hepáticos	muy frecuente	alteración de la función hepática	11	3
	frecuente	hiperbilirrubinemiag	5	< 1
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo	infrecuente	dermatosis neutrófila febril aguda (síndrome de Sweet)	< 1	NA
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración	muy frecuente	pirrexia	48	9
a Terminología común de criterios de grados de eventos adversos del Instituto Nacional de Cáncer de EE. UU. b Excepto neumonía, infecciones del tracto urinario, sepsis, choque séptico y sinusitis. c Las "otras infecciones" más frecuentes fueron herpes bucal, candidiasis bucal, faringitis, infecciones de las vías respiratorias superiores, celulitis, bronquitis, nasofaringitis. d Incluye hemorragia asociada a trombocitopenia, incluyendo casos con desenlace fatal. e Incluye hipersensibilidad, hipersensibilidad al principio activo, reacción anafiláctica, choque anafiláctico, reacción anafilactoide, choque anafilactoide. f Incluye hipersensibilidad, hipersensibilidad al principio activo, reacción anafiláctica, choque anafiláctico, reacción anafilactoide, choque anafilactoide. g En estudios clínicos sobre LMA y síndrome mielodisplásico (SMD), la frecuencia de hiperbilirrubinemia fue del 11 % para todos los grados y del 2 % para grados 3–4. * Incluye reacciones adversas con desenlace fatal. NA – no aplicable.

Descripción de reacciones adversas selectas

Reacciones adversas hematológicas

Las reacciones adversas hematológicas más frecuentes asociadas con el tratamiento con decitabina que se han notificado incluyen neutropenia febril, trombocitopenia, neutropenia, anemia y leucopenia.

En pacientes que recibieron decitabina se han observado reacciones adversas graves, algunas con desenlace letal, como hemorragia cerebral (2 %) o hemorragia gastrointestinal (2 %), como consecuencia de trombocitopenia grave.

El manejo de las reacciones adversas hematológicas debe realizarse mediante el monitoreo de los parámetros cuantitativos del hemograma completo y, si es necesario, la aplicación temprana de tratamiento de soporte. Las medidas de tratamiento de soporte incluyen la administración profiláctica de antibióticos y/o el uso de factores de crecimiento (en particular, factor estimulante de colonias de granulocitos – G-CSF) en caso de neutropenia, y transfusiones de hemoderivados en caso de anemia o trombocitopenia, de acuerdo con las recomendaciones establecidas en el centro asistencial (para información sobre situaciones en las que debe posponerse el uso de decitabina, véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Infecciones e infestaciones

Se han notificado reacciones adversas graves relacionadas con infecciones, algunas con desenlace letal, como shock séptico, sepsis, neumonía y otras infecciones (virales, bacterianas y fúngicas), en pacientes que recibieron decitabina.

Alteraciones del sistema digestivo

Se han notificado casos de enterocolitis, incluyendo colitis neutrópenica y inflamación del ciego, durante el tratamiento con decitabina. La enterocolitis puede provocar complicaciones sépticas y puede estar asociada con desenlace letal.

Alteraciones respiratorias, torácicas y mediastínicas

Se han notificado casos de enfermedad pulmonar intersticial (incluyendo infiltrados pulmonares que causan neumonía y fibrosis pulmonar) sin signos de etiología infecciosa en pacientes que recibieron decitabina.

Síndrome de diferenciación

Se han notificado casos de síndrome de diferenciación (también conocido como síndrome del ácido retinoico) en pacientes que recibieron decitabina. El síndrome de diferenciación puede ser letal, y sus síntomas y hallazgos clínicos incluyen distress respiratorio, infiltrados pulmonares, fiebre, erupción cutánea, edema pulmonar, edema periférico, aumento rápido de peso corporal, derrame pleural, derrame pericárdico, hipotensión y disfunción renal. El síndrome de diferenciación puede presentarse con o sin leucocitosis asociada. También pueden presentarse el síndrome de hiperpermeabilidad capilar y coagulopatía (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes pediátricos

La evaluación de la seguridad en niños se basa en datos limitados de un estudio de Fase I/II en el que se evaluaron la farmacocinética, seguridad y eficacia de la decitabina en niños (de 1 a 14 años de edad) con LMA recidivante o refractaria (n = 17) (véase la sección «Farmacodinámica»). En este estudio pediátrico no se identificaron nuevas evidencias de seguridad.

La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos de reacciones adversas sospechosas y la falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Duración de la validez. 2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 ºC.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

Este medicamento no debe mezclarse con otros medicamentos, salvo aquellos especificados en la sección «Instrucciones de uso y dosis».

Envase.

1 frasco con liofilizado en combinación con 1 frasco con disolvente de 10 ml, en una caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante.

San Pharmaceuticals Industries Ltd.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Baroda Highway, Halol, Gujarat, 389350, India.