Decisan

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA LĘKU Decisan (DECISUN)

Skład:

substancja czynna: dekcytabina (decitabine);

1 fiolka zawiera 50 mg dekcytabiny;

składnik rozpuszczalnika: kwas difosforowy potasu, sodu wodorotlenek, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Liofilizat do sporządzenia roztworu do wlewania.

Główne właściwości fizykochemiczne: liofilizat w postaci białego lub prawie białego proszku.

Rozpuszczalnik: bezbarwny roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Kod ATC L01B C08.

Właściwości farmakodynamiczne

Farmakodynamika

Decytabina (5-aza-2′-deoksycytydyna) jest analogiem deoksynukleozydu cytydyny, który w małych dawkach selektywnie hamuje DNA-metylotransferazy, co prowadzi do hipometylacji regionu promotorowego genów, może to prowadzić do reaktywacji genów supresorów nowotworowych, indukcji różnicowania komórkowego lub starzenia się z późniejszą zaplanowaną śmiercią komórek.

Doświadczenie kliniczne

Zastosowanie decytabiny badano w otwartym, randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu fazy III (DACO-016) z udziałem pacjentów z nowo zdiagnozowaną białaczką szpikową typu de novo lub wtórną (AML) zgodnie z klasyfikacją WHO. Decytabinę (n = 242) porównywano z wyborem terapii (TC, n = 243), który obejmował wyłącznie leczenie wspierające zalecane przez lekarza (n = 28, 11,5 %) lub 20 mg/m² cytarabiny podawanej podskórnie raz dziennie przez 10 kolejnych dni, powtarzane co 4 tygodnie (n = 215, 88,5 %). Decytabinę podawano jako godzinną infuzję dożylną w dawce 20 mg/m² raz dziennie przez 5 kolejnych dni, powtarzaną co 4 tygodnie.

Pacjenci uznani za kandydatów do standardowej terapii indukcyjnej nie byli włączani do badania, co potwierdzają poniższe charakterystyki początkowe. Średni wiek populacji objętej analizą ITT (intention-to-treat) wynosił 73 lata (zakres od 64 do 91 roku). Trzydzieści sześć procent pacjentów miało cytogentykę niskiego ryzyka na początku badania. Pozostali pacjenci mieli cytogentykę średniego ryzyka. Pacjenci z korzystną cytogentyką nie byli włączani do badania. Dwadzieścia pięć procent pacjentów miało status skuteczności według ECOG ≥ 2. Osiemdziesiąt jeden procent pacjentów miało istotne choroby współistniejące (np. infekcje, niewydolność serca, niewydolność płuc). Liczba pacjentów stosujących decytabinę według podziału rasowego wynosiła 209 osób rasy europejskiej (86,4 %) oraz 33 osoby rasy mongolskiej (13,6 %).

Głównym punktem końcowym badania była przeżycie ogólne. Punktem końcowym wtórnym był poziom pełnej remisji, oceniany przez niezależne recenzje ekspertów. Przeżycie bez postępu choroby oraz przeżycie bez zaburzeń były punktami końcowymi trzeciorzędu.

Średnie przeżycie ogólne w populacji ITT wynosiło 7,7 miesiąca u pacjentów otrzymujących decytabinę w porównaniu do 5,0 miesiąca u pacjentów z grupy TC (HR (współczynnik ryzyka) = 0,85; 95 % CI: 0,69; 1,04, p = 0,1079). Różnica ta nie osiągnęła istotności statystycznej, jednak zaobserwowano tendencję do poprawy przeżycia z 15-procentowym zmniejszeniem ryzyka śmierci u pacjentów w grupie decytabiny (rys. 1). Po uwzględnieniu dalszej terapii potencjalnie modyfikującej przebieg choroby (np. terapii indukcyjnej lub środka hipometylującego) analiza przeżycia ogólnego wykazała 20-procentowe zmniejszenie ryzyka śmierci u pacjentów w grupie decytabiny (HR = 0,80; 95 % CI: 0,64; 0,99, p = 0,0437).

Rysunek 1.

Analiza z dodatkowymi danymi jednorocznego przeżycia u pacjentów w starszym wieku wykazała kliniczną poprawę wpływu decytabiny na przeżycie ogólne w porównaniu z grupą TC (7,7 miesiąca vs. 5,0 miesiąca odpowiednio, HR = 0,82, 95 % CI: 0,68; 0,99, p = 0,0373, rys. 2).

Rysunek 2.

Na podstawie wstępnego analizy w populacji ITT osiągnięto statystycznie istotną różnicę w częstości pełnej remisji (CR + CRp) na korzyść pacjentów w grupie decytabiny: 17,8 % (43/242) w porównaniu z grupą TC: 7,8 % (19/243); różnica w leczeniu 9,9 % (95 % CI: 4,07; 15,83), p = 0,0011. Średni czas osiągnięcia najlepszej odpowiedzi oraz średnia długość trwania najlepszej odpowiedzi u pacjentów, którzy osiągnęli CR lub CRp, wynosiły odpowiednio 4,3 miesiąca i 8,3 miesiąca. Przeżycie bez postępu choroby było istotnie dłuższe u pacjentów w grupie decytabiny: 3,7 miesiąca (95 % CI: 2,7; 4,6) w porównaniu z pacjentami w grupie TC: 2,1 miesiąca (95 % CI: 1,9; 3,1); HR = 0,75, 95 % CI: 0,62; 0,91, p = 0,0031. Wyniki te, jak również inne punkty końcowe, przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

CR – kompletna remisja.

CRp – kompletna remisja z niepełnym przywróceniem płytek krwi.

EFS – przeżycie wolne od zdarzeń.

PFS – przeżycie bez postępu choroby.

OR – stosunek szans.

HR – stosunek ryzyka.

• Nie podlega ocenie.

a Podano jako średnią liczbę miesięcy.

b 95 % przedział ufności.

Wskaźniki przeżycia ogólnego oraz kompletnych remisji w wcześniej określonych podgrupach związanych z chorobą (tj. ryzyko cytogenetyczne, ocena Eastern Cooperative Oncology Group [ECOG], wiek, typ białaczki mieloidalnej oraz wyjściowa liczba blastów szpiku kostnego) odpowiadały wynikom badania populacji ogólnej.

Zastosowanie decytabiny jako terapii wstępowej oceniano również w otwartym badaniu fazy II z jedną grupą (DACO-017) z udziałem 55 pacjentów w wieku powyżej 60 lat z białaczką mieloidalną zgodnie z klasyfikacją WHO. Głównym punktem końcowym była częstość kompletnych remisji (CR), oceniana przez niezależny komitet ekspertów. Drugorzędny punkt końcowy badania to przeżycie ogólne. Decytabinę podawano jako jednogodzinną infuzję dożylną w dawce 20 mg/m² raz dziennie przez 5 kolejnych dni, powtarzaną co 4 tygodnie. W analizie ITT częstość CR wyniosła 23,6 % (95 % CI: 13,2; 37) i zaobserwowano ją u 13/55 pacjentów leczonych dakogenem. Średni czas do CR wyniósł 4,1 miesiąca, a średnia długość trwania CR wyniosła 18,2 miesiąca. Średnie przeżycie ogólne w populacji ITT wyniosło 7,6 miesiąca (95 % CI: 5,7; 11,5).

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania dekytabiny nie były oceniane u pacjentów z ostrą białaczką promieloidalną ani z białaczką ośrodkowego układu nerwowego.

Populacja pediatryczna

W trakcie otwartego, wieloośrodkowego badania fazy I/II oceniano bezpieczeństwo i skuteczność dekytabiny stosowanej sekwencyjnie z cytarabiną u dzieci w wieku od 1 miesiąca do < 18 lat z nawrotem lub oporną białaczką szpikową (AML). W badaniu tym wzięło udział łącznie 17 pacjentów, którzy otrzymywali dekytabinę w dawce 20 mg/m², z których 9 pacjentów otrzymywało cytarabinę w dawce 1 g/m², a 8 pacjentów otrzymywało cytarabinę w maksymalnej dopuszczalnej dawce 2 g/m². Wszyscy uczestnicy zakończyli przyjmowanie badanego leku. Powody zakończenia leczenia: postęp choroby – 12 pacjentów (70,6 %); pacjenci kontynuowali przeszczepienie – 3 osoby (17,6 %); decyzja badacza – 1 osoba (5,9 %); inne – 1 osoba (5,9 %). Zaobserwowane działania niepożądane odpowiadały znanemu profilowi.

Farmakokinetyka.

Parametry populacyjnej farmakokinetyki dekytabiny zebrano z trzech badań klinicznych z udziałem 45 pacjentów z białaczką mieloidalną lub zespołem mielodysplastycznym (MDS) z zastosowaniem pięciodniowego schematu dawkowania. W każdym badaniu parametry farmakokinetyczne oceniano w piątym dniu każdego cyklu leczenia.

Rozkład

Farmakokinetykę dekytabiny po wstrzyknięciu dożylnym w formie jednogodzinnej infuzji opisano dwuskładnikowym modelem liniowym, charakteryzującym się szybkim wyeliminowaniem substancji czynnej ze składnika centralnego oraz stosunkowo powolnym rozdziałem z komponentu obwodowego. Parametry farmakokinetyczne typowego pacjenta (masa ciała 70 kg/powierzchnia ciała 1,73 m²) zebrane są w tabeli 2.

Tabela 2

a całkowita dawka w cyklu wynosiła 100 mg/m2.

Decytabin wykazuje kinetykę liniową po wewnątrzżylnej infuzji, a stężenie stacjonarne osiągane jest w ciągu pół godziny. Na podstawie obliczeń modelowych parametry farmakokinetyczne decytabinu były niezależne od czasu (nie zmieniały się z cyklu na cykl), a przy takim trybie dawkowania nie obserwowano kumulacji. Wiązanie decytabinu z białkami osocza krwi jest niewielkie (< 1%). Wysokie wartości Vdss decytabinu u pacjentów z nowotworem wskazują na rozprzestrzenienie leku w tkankach obwodowych. Nie stwierdzono zależności od wieku, klirensu kreatyniny, całkowitego bilirubiny czy choroby.

Biokonwersja

Wewnątrzkomórkowo decytabin aktywuje się poprzez kolejne fosforylowanie za pomocą fosfokinaz do odpowiadającego trifosforanu, który następnie jest inkorporowany przez polimerazę DNA. Badania metabolizmu in vitro oraz wyniki badań bilansu mas u ludzi wykazały, że system cytochromu P450 nie bierze udziału w metabolizmie decytabinu. Główny metabolizm zachodzi poprzez dezaminację cytydyny przez cytydynę deaminazę w wątrobie, nerkach, nabłonku jelita oraz krwi. Wyniki badań bilansu mas u ludzi wykazały, że poziom niezmienionego decytabinu w osoczu krwi wynosi około 2,4% całkowitego materiału radioaktywnego w osoczu krwi. Uważa się, że główne metabolity nie posiadają aktywności farmakologicznej. Obecność tych metabolitów w moczu, w połączeniu z wysokim ogólnym kliremsem oraz niską wydzieloną aktywną substancją w niezmienionej formie z moczem (~4% dawki) wskazuje, że decytabin znacznie metabolizuje się in vivo. Badania in vitro wskazują, że decytabin w stężeniach przekraczających maksymalne terapeutyczne stężenie w osoczu krwi (Cmax) 20-krotnie nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP450. W związku z tym nie przewiduje się CYP-średniczonych interakcji z lekami, które metabolizowane są tymi drogami. Ponadto dane badań in vitro wykazują, że decytabin jest słabym substratem białka P-glikoproteiny.

Wydalanie

Średni klirens osoczowy po wewnątrzżylowym podaniu u pacjentów z nowotworem wynosił > 200 l/h przy umiarkowanej zmienności międzypacjentowej (współczynnik zmienności (CV) – około 50%). Wydalanie aktywnej substancji w niezmienionej formie odgrywa niewielką rolę w eliminacji decytabinu.

Wyniki badań bilansu mas z użyciem radioaktywnie znakowanego 14C-decytabinu u pacjentów z nowotworem wykazały, że 90% dawki decytabinu (4% w niezmienionej formie) wydala się z moczem.

Specjalne grupy pacjentów

Wpływ niewydolności nerek lub wątroby, płci, wieku lub rasy na farmakokinetykę decytabinu nie był formalnie badany. Informacje dotyczące specjalnych grup pacjentów zebrano z danych farmakokinetycznych uzyskanych w trakcie trzech badań oraz z badania fazy I u pacjentów z MDS (n = 14).

Pacjenci starsi

Analiza populacyjna farmakokinetyki wykazała, że farmakokinetyka decytabinu nie zależy od wieku (zakres – 40–87 lat, średni wiek – 70 lat).

Populacja pediatryczna

Analiza populacyjna farmakokinetyki decytabinu wykazała, że po uwzględnieniu wielkości ciała nie ma różnic w parametrach farmakokinetyki decytabinu u pacjentów pediatrycznych z AML oraz u dorosłych z AML lub MDS.

Płeć

W analizie populacyjnej farmakokinetyki nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy między kobietami a mężczyznami.

Przynależność rasowa

Większość pacjentów stanowili przedstawiciele rasy kaukaskiej, jednak analiza populacyjna farmakokinetyki nie wykazała istotnego wpływu na stężenie decytabinu.

Niewydolność wątroby

Farmakokinetyka decytabinu nie była formalnie badana u pacjentów z niewydolnością wątroby. Wyniki badań bilansu mas oraz badań in vitro wskazane powyżej wykazały, że enzymy CYP nie biorą udziału w metabolizmie decytabinu. Ponadto ograniczone dane analizy populacyjnej farmakokinetyki wskazują, że parametry farmakokinetyczne decytabinu nie zależą od poziomu całkowitego bilirubiny. Dlatego nie przewiduje się, że zaburzenia funkcji wątroby będą wpływać na stężenie decytabinu w osoczu krwi.

Niewydolność nerek

Farmakokinetyka decytabinu nie była formalnie badana u pacjentów z niewydolnością nerek. Analiza populacyjna farmakokinetyki na podstawie ograniczonych danych nie wykazała istotnej zależności parametrów farmakokinetycznych od klirensu kreatyniny czy funkcji nerek. Dlatego nie przewiduje się, że zaburzenia funkcji nerek będą wpływać na stężenie decytabinu.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek Decisan wskazany jest w leczeniu dorosłych pacjentów z niedawno rozpoznaną białaczką mieloidną de novo lub wtórną (AML) zgodnie z klasyfikacją Światowej Organizacji Zdrowia (WHO), u których nie wskazano standardowej chemioterapii indukcyjnej.

Przeciwwskazania.

Znana nadwrażliwość na decytabinę lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Ciąża.

Okres karmienia piersią.

Środki ostrożności.

Należy unikać kontaktu z skórą i nosić rękawice. Należy przestrzegać standardowych procedur postępowania z lekami przeciwnowotworowymi oraz ich utylizacji.

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Nie przeprowadzono żadnych formalnych badań interakcji decytabiny z innymi lekami.

Możliwe wystąpienie interakcji z innymi lekami, które są również aktywowane poprzez kolejne fosforylowanie (za pośrednictwem aktywności wewnątrzkomórkowych fosfokinaz) i/lub metabolizowane przez enzymy zaangażowane w inaktywację decytabiny (np. cytydyna deaminaza). Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków z lekiem Decisan.

Wpływ innych leków na decytabinę

Nie oczekuje się wystąpienia metabolitycznej interakcji lekowej pośredniczonej przez układ cytochromu CYP450, ponieważ metabolizm decytabiny nie jest przez ten układ pośredniczony, lecz zachodzi poprzez oksydacyjne deaminyowanie.

Wpływ decytabiny na inne leki

Ponieważ stężenie wiązania z białkami osocza krwi in vitro jest niskie (< 1%), mało prawdopodobne jest, aby decytabina wypierała inne leki z ich wiązań z białkami osocza krwi. Decytabina okazała się słabym inhibitorem transportu pośredniczonego przez P-gp in vitro, dlatego nie oczekuje się, że będzie wpływać na transport pośredniczony przez P-gp innych leków (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka”).

Szczególne środki ostrożności.

Mielosupresja

Mielosupresja oraz powikłania mielosupresji, w tym infekcje i krwawienia, obserwowane u pacjentów z MDS i AML, mogą nasilać się podczas leczenia decytabinem. Istnieje zatem zwiększony ryzyko wystąpienia ciężkich infekcji (o dowolnym patogenezie – bakteryjnej, grzybiczej lub wirusowej) z potencjalnie śmiertelnym przebiegiem (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Należy obserwować objawy infekcji u pacjentów i niezwłocznie rozpocząć leczenie.

W przebiegu badań klinicznych u większości pacjentów wystąpiła początkowa mielosupresja stopnia III–IV. U pacjentów z mielosupresją stopnia II na początku leczenia obserwowano pogorszenie w większości przypadków i częściej niż u pacjentów z mielosupresją stopnia I lub 0. Mielosupresja wywołana decytabinem jest odwracalna. Należy regularnie wykonywać morfologię krwi oraz oznaczać liczbę płytek krwi zgodnie z wskazaniami klinicznymi oraz przed każdym cyklem leczenia. W przypadku mielosupresji lub jej powikłań leczenie Decisanem można przerwać, zmniejszyć dawkę lub rozpocząć leczenie wspierające zgodnie z zaleceniami (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Działania niepożądane”).

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia

U pacjentów stosujących decytabin odnotowano przypadki choroby śródmiąższowej płuc (ILS), w tym infiltraty płucne, zapalenie płuc i włóknienie płuc bez objawów etiologii infekcyjnej. Należy dokładnie zbadać pacjentów z ostrym początkiem lub niejasnym pogorszeniem objawów płucnych w celu wykluczenia ILS. Jeśli ILS zostanie potwierdzone, należy rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Zaburzenia funkcji wątroby

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania leku Decisan u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Decisan u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby; tych pacjentów należy dokładnie monitorować. Przed rozpoczęciem terapii, przed każdym cyklem leczenia oraz zgodnie z wskazaniami klinicznymi należy oznaczać funkcję wątroby (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne. Farmakokinetyka” oraz „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji nerek

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania leku Decisan u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek. Należy zachować ostrożność przy podawaniu leku Decisan pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min); tych pacjentów należy dokładnie monitorować. Przed rozpoczęciem terapii, przed każdym cyklem leczenia oraz zgodnie z wskazaniami klinicznymi należy sprawdzać funkcję nerek (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Choroby serca

Pacjenci z ciężką niewydolnością serca lub klinicznie niestabilną chorobą serca w wywiadzie byli wykluczani z badań klinicznych, dlatego bezpieczeństwo i skuteczność leku Decisan u tych pacjentów nie zostały ustalone. W okresie postmarketingowym zgłaszano przypadki kardiomiopatii z dekompensacją serca, w niektórych przypadkach odwracalnej po przerwaniu leczenia, zmniejszeniu dawki lub korekcie terapii. U pacjentów, szczególnie z chorobą serca w wywiadzie, należy obserwować objawy i oznaki niewydolności serca.

Zespół różnicowania

Zgłaszano przypadki zespołu różnicowania (znany również jako zespół kwasu retinowego) u pacjentów stosujących decytabin. Zespół różnicowania może mieć śmiertelny przebieg (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W przypadku pierwszych objawów lub oznak zespołu różnicowania należy rozważyć leczenie wysokimi dawkami kortykosteroidów dożylnych oraz kontrolę hemodynamiki. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania decytabinu do ustąpienia objawów, a w przypadku wznowienia leczenia zaleca się stosowanie leku z ostrożnością.

Substancje pomocnicze

Po rozcieńczeniu roztwór do wstrzykiwania dożylnego zawiera około 1–10 mmol potasu na 1 dawkę, w zależności od rozpuszczalnika. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku pacjentom z zaburzeniami funkcji nerek lub pacjentom kontrolującym spożycie potasu.

Ilość sodu w fiolce wynosi 0,29 mmol. Po rozcieńczeniu roztwór do wstrzykiwania dożylnego zawiera około 0,6–6 mmol sodu na 1 dawkę, w zależności od rozpuszczalnika. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku Decisan pacjentom kontrolującym spożycie sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Antykoncepcja u kobiet i mężczyzn

Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się stosowanie środków antykoncepcyjnych i unikanie zajścia w ciążę w trakcie leczenia lekiem Decisan oraz przez 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Mężczyźni powinni stosować skuteczne środki antykoncepcyjne i unikać poczęcia dziecka w trakcie leczenia Decisanem oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.

Nie badano jednoczesnego stosowania leku Decisan i hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Ciąża

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania leku Decisan u ciężarnych kobiet. Badania wykazały występowanie efektu teratogennego decytabinu u szczurów i myszy. Potencjalne ryzyko dla człowieka jest nieznane. Ze względu na wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania leku, decytabinu nie należy stosować kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia wszystkim kobietom w wieku rozrodczym należy wykonać test ciążowy. Jeśli lek Decisan był stosowany w czasie ciąży lub jeśli kobieta zajęła w ciążę w trakcie leczenia, należy poinformować pacjentkę o potencjalnym niebezpieczeństwie dla płodu.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy decytabin lub jego metabolity przenikają do mleka matki. Lek Decisan jest przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Jeśli konieczne jest leczenie Decisanem, należy przerwać karmienie piersią.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu decytabinu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach wykazały wpływ decytabinu na płodność samców oraz jego mutagenność. Ze względu na ryzyko wystąpienia bezpłodzia w wyniku leczenia decytabinem, mężczyźni powinni rozważyć możliwość konserwacji nasienia, a kobiety – kriokonserwacji oocytów przed rozpoczęciem terapii Decisanem.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Lek Decisan może mieć umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Pacjentów należy poinformować, że w trakcie leczenia mogą wystąpić działania niepożądane, takie jak anemia. Należy zatem zalecać zachowanie środków ostrożności podczas prowadzenia samochodu i pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Lek Decisan należy podawać pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w stosowaniu leków chemioterapeutycznych.

W cyklu leczenia zaleca się podawanie decytabiny w dawce 20 mg/m² powierzchni ciała, w formie dożylnej infuzji trwającej ponad 1 godzinę, przez 5 kolejnych dni (czyli łącznie 5 dawek w cyklu). Całkowita dzienna dawka nie powinna przekraczać 20 mg/m², a całkowita dawka w cyklu nie powinna przekraczać 100 mg/m². W przypadku pominięcia podania kolejnej dawki leczenie należy wznowić tak szybko, jak to możliwe. Cykl należy powtarzać co 4 tygodnie, w zależności od odpowiedzi klinicznej pacjenta oraz obserwowanej toksyczności. Zaleca się leczenie pacjentów przez co najmniej 4 cykle, jednak pełna lub częściowa remisja może trwać dłużej niż 4 cykle. Leczenie może być kontynuowane tak długo, jak obserwuje się odpowiedź, korzyść z terapii lub stabilizację choroby, czyli w przypadku braku jej wyraźnego postępu.

Jeśli po 4 cyklach leczenia parametry hematologiczne (takie jak liczba płytek krwi lub bezwzględna liczba neutrofili) nie wróciły do poziomu sprzed leczenia lub choroba postępuje (wzrost liczby komórek blastycznych we krwi obwodowej lub pogorszenie wskaźników komórek blastycznych w szpiku kostnym), pacjent może być uznany za niewrażliwego na leczenie. Należy rozważyć zastosowanie alternatywnej terapii.

Leczenie objawowe w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom nie jest zalecane jako procedura rutynowa, ale może być stosowane w razie potrzeby.

Leczenie mielosupresji i powiązanych powikłań

Mielosupresja oraz reakcje niepożądane związane z mielosupresją (trombocytopenia, anemia, neutropenia i febrilna neutropenia) są częste zarówno u pacjentów wcześniej leczonych, jak i u tych, którzy nie otrzymywali wcześniejszej terapii. Powikłania mielosupresji obejmują infekcje i krwawienia, a także następujące stany:

• febrilna neutropenia (temperatura ≥ 38,5 °C, bezwzględna liczba neutrofili < 1000/μl);
• aktywna infekcja wirusowa, bakteryjna lub grzybicza (np. taka, która wymaga dożylnej podania antybiotyków lub wspomagającej terapii systemowej);
• krwawienia (żołądkowo-jelitowe, moczowo-płciowe, płucne przy liczbie płytek krwi < 25 000/μl lub krwotoki w OUN).

Leczenie Decisanem może być wznowione, gdy stan pacjenta poprawi się lub ustabilizuje dzięki odpowiedniemu leczeniu (terapii przeciwinfekcyjnej, przetaczaniu krwi lub czynnikom wzrostu).

W badaniach klinicznych około jedna trzecia pacjentów otrzymujących decytabinę wymagała opóźnienia podania dawki. Zmniejszania dawki nie zaleca się.

Populacja pediatryczna

Leku Decisan nie należy stosować dzieciom z OLL w wieku < 18 lat, ponieważ skuteczność nie została ustalona. Obecnie dostępne dane opisano w sekcjach „Właściwości farmakologiczne” oraz „Działania niepożądane”.

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Nie przeprowadzono badań u pacjentów z niewydolnością wątroby. Nie ustalono potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z niewydolnością wątroby. W przypadku pogorszenia funkcji wątroby należy dokładnie monitorować pacjenta (zob. sekcje „Właściwości farmakologiczne” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z niewydolnością nerek

Nie badano stosowania leku Decisan u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek. Nie oceniano potrzeby dostosowania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (zob. sekcje „Właściwości farmakologiczne” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Sposób stosowania

Lek Decisan podaje się w formie dożylnej infuzji. Nie jest wymagany centralny dostęp dożylny.

Zalecenia dotyczące bezpiecznego obchodzenia się z lekiem

Należy unikać kontaktu roztworu z skórą i nosić ochronne rękawiczki. Należy stosować standardowe procedury obchodzenia się z lekami cytotoksycznymi.

Instrukcje dotyczące rozpuszczania i rozcieńczania leku przed zastosowaniem

Procedura rekonstytucji

Proszek należy rozpuścić w sposób aseptyczny w 10 ml wody do wstrzykiwań. Po rozpuszczeniu każdy mililitr zawiera około 5 mg decytabiny przy pH od 6,7 do 7,3. W ciągu 15 minut po rozpuszczeniu roztwór należy dodatkowo rozcieńczyć zimnym płynem do infuzji (roztwór chlorku sodu 9 mg/ml [0,9 %] do wstrzykiwań lub 5 % roztwór glukozy do wstrzykiwań) do końcowej stężenia 0,15–1,0 mg/ml.

Okres ważności i ostrzeżenia dotyczące przechowywania po rozpuszczeniu

Roztwory po rekonstytucji i rozcieńczeniu

W ciągu 15 minut po rozpuszczeniu koncentrat (w 10 ml sterylnej wody do wstrzykiwań) należy dodatkowo rozcieńczyć zimnym (2–8°C) płynem do infuzji. Przygotowany rozcieńczony roztwór do dożylnej infuzji można przechowywać w temperaturze 2–8°C przez maksymalnie 3 godziny, a następnie do 1 godziny w temperaturze pokojowej (20–25°C) przed podaniem.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek należy użyć w ciągu zalecanego powyżej okresu. Użytkownik ponosi odpowiedzialność za przestrzeganie zalecanego czasu i warunków przechowywania oraz za to, że rekonstytucja odbywała się w warunkach aseptycznych.

Nie należy podawać leku Decisan przez ten sam dostęp dożylny/linię z innymi lekami.

Utylizacja

Ten lek przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Nieużywany lek lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dzieci.

Leku Decisan nie należy stosować dzieciom z OLL w wieku < 18 lat, ponieważ skuteczność nie została ustalona. Obecnie dostępne dane opisano w sekcjach „Właściwości farmakologiczne” oraz „Działania niepożądane”.

Przedawkowanie.

Nie ma bezpośredniego doświadczenia z przedawkowaniem u ludzi, a specyficzny antydotum na przedawkowanie nie istnieje. Dane z badań klinicznych i opublikowanej literatury opisują nasilenie mielosupresji, w tym opóźnioną neutropenię i trombocytopenię, po podaniu wysokich dawek przekraczających obecną dawkę terapeutyczną 20-krotnie. Prawdopodobnie toksyczność będzie się objawiać nasileniem działań niepożądanych, głównie mielosupresji. Leczenie przy przedawkowaniu powinno mieć charakter wspomagający.

Efekty uboczne.

Profil bezpieczeństwa

Najczęstszymi efektami ubocznymi zgłaszanymi podczas leczenia decytabinem (≥ 35 %), są gorączka, anemia oraz trombocytopenia.

Najczęstszymi efektami ubocznymi o nasileniu 3–4 stopnia (≥ 20 %) były zapalenie płuc, trombocytopenia, neutropenia, febrylne neutropenie oraz anemia.

W trakcie badań klinicznych u 30 % pacjentów otrzymujących decytabin oraz u 25 % pacjentów w grupie porównawczej wystąpiły efekty uboczne ze śmiertelnym skutkiem, które pojawiły się w trakcie leczenia lub w ciągu 30 dni po podaniu ostatniej dawki leku.

W grupie leczonej decytabinem zaobserwowano wyższą częstość przerwania leczenia z powodu efektów ubocznych u kobiet (43 %) w porównaniu do mężczyzn (32 %).

Podsumowanie efektów ubocznych

Efekty uboczne obserwowane u 293 pacjentów z MDS, którzy otrzymywali decytabin, podsumowano w tabeli 3. Tabela zawiera dane z badań klinicznych oraz doświadczenia pozarejestracyjne. Efekty uboczne zostały uogólnione i sklasyfikowane następująco: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), rzadko (≥ 1/1000, < 1/100), niezwykle rzadko (≥ 1/10000, < 1/1000), bardzo rzadko (< 1/10000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

W ramach każdej grupy według częstości występowania efekty uboczne są wymienione według malejącego nasilenia.

Tabela 3

Opis wybranych działań niepożądanych

Działania niepożądane hematologiczne

Najczęstsze działania niepożądane hematologiczne związane z leczeniem decytabinem, o których donoszono, obejmowały febrilną neutropenię, trombocytopenię, neutropenię, anemię oraz leukopenię.

U pacjentów otrzymujących decytabin zaobserwowano rozwój ciężkich działań niepożądanych, niektóre zakończone śmiertelnie, takie jak krwotok do mózgu (2%) lub krwawienie przewodu pokarmowego (2%) w wyniku ciężkiej trombocytopenii.

Zarządzanie działaniami niepożądanymi hematologicznymi powinno odbywać się poprzez monitorowanie liczbowych parametrów morfologii krwi oraz, w razie potrzeby, wczesne stosowanie leczenia wspierającego. Metody leczenia wspierającego obejmują zapobieganie stosowaniem antybiotyków i/lub podawanie czynników wzrostu (w szczególności czynnika stymulującego kolonie granulocytów – G-CSF) w przypadku neutropenii oraz transfuzje krwi w przypadku anemii lub trombocytopenii zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w placówce medycznej (informacje dotyczące sytuacji, w których należy odłożyć stosowanie decytabinu, patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Infekcje i inwazje

U pacjentów otrzymujących decytabin donoszono o wystąpieniu ciężkich działań niepożądanych związanych z infekcjami, często zakończonych śmiertelnie, takich jak szok septyczny, sepsa, zapalenie płuc oraz inne infekcje (wirusowe, bakteryjne i grzybicze).

Zaburzenia ze strony układu pokarmowego

Donoszono o wystąpieniu enterokolitu, w tym kolitu neutropenicznego i zapalenia wyrostka robaczkowego, podczas leczenia decytabinem. Enterokolit może prowadzić do powikłań septycznych i może być związany ze skutkiem śmiertelnym.

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i przestrzeni międzyprzytarczowej

Donoszono o przypadkach choroby płuc międzywistowatej (w tym infiltratów płucnych prowadzących do zapalenia płuc i włóknienia płuc) bez objawów infekcyjnej etiologii u pacjentów otrzymujących decytabin.

Zespół różnicowania

Donoszono o przypadkach zespołu różnicowania (znanego również jako zespół kwasu retinowego) u pacjentów otrzymujących decytabin. Zespół różnicowania może być śmiertelny, a objawy i dane kliniczne obejmują niewydolność oddechową, infiltraty płucne, gorączkę, wysypkę, obrzęk płuc, obrzęk obwodowy, szybki przyrost masy ciała, wypływ do opłucnej, wypływ do osierdzia, hipotensję oraz zaburzenia nerek. Zespół różnicowania może występować zarówno z towarzyszącym leukocytozą, jak i bez niego. Mogą również wystąpić zespół zwiększonej przepuszczalności naczyń włosowatych i koagulopatia (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Dzieci

Ocena bezpieczeństwa u dzieci oparta jest na ograniczonych danych z badania fazy I/II, w którym oceniano farmakokinetykę, bezpieczeństwo i skuteczność decytabinu u dzieci (w wieku od 1 do 14 roku życia) z nawrotowym lub opornym LAM (n = 17) (patrz sekcja „Farmakodynamika”). W tym badaniu pediatrycznym nie stwierdzono nowych dowodów dotyczących bezpieczeństwa.

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowo uprawnieni przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Niniejszego leku nie wolno mieszać z innymi lekami, z wyjątkiem tych, które są wymienione w sekcji „Sposób stosowania i dawki”.

Opakowanie.

1 fiolka z liofilizatem w zestawie z 1 fiolką z rozpuszczalnikiem o pojemności 10 ml w pudełku kartonowym.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

San Pharmaceutical Industries Ltd.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Baroda Highway, Halol, Gujarat, 389350, Indie.