Децинжет

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЕЦИНЖЕТ (DECINJET)

Состав:

действующее вещество: децитабин;

1 флакон содержит 50 мг децитабина;

вспомогательные вещества: калия дигидрофосфат, натрия гидроксид, кислота соляная концентрированная.

Лекарственная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная масса или порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антиопухолевые средства. Антиметаболиты. Аналоги пиримидина. Децитабин. Код АТХ L01B С08.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Децитабин (5-аза-2'-дезоксицитидин) является аналогом дезоксинуклеозида цитидина, который в низких дозах селективно ингибирует активность ДНК-метилтрансфераз, что приводит к гипометилированию промоторного участка гена и последующей реактивации генов-супрессоров опухолей, индукции клеточной дифференцировки или старения клеток с последующей запрограммированной гибелью.

Фармакокинетика

Популяционные фармакокинетические параметры децитабина были получены в 3 клинических исследованиях с участием 45 пациентов с острым миелоидным лейкозом (ОМЛ) или миелодиспластическим синдромом (МДС) с применением 5-дневного режима лечения. В каждом исследовании фармакокинетические показатели оценивались на 5-й день первого цикла лечения.

Распределение

Фармакокинетику децитабина после внутривенного применения путем 1-часовой инфузии описывали линейной двухкомпонентной моделью, характеризующейся быстрым выведением действующего вещества из центрального компартмента и относительно медленным распределением из периферического компартмента. Фармакокинетические параметры типичного пациента (масса тела 70 кг / площадь поверхности тела 1,73 м²) приведены в таблице 1.

Таблица 1

Сводные данные популяционного анализа фармакокинетики у типичного пациента, получающего ежедневные 1-часовые инфузии децитабина в дозе 20 мг/м² в течение 5 дней каждые 4 недели

Параметр	Прогнозируемое значение	95 % доверительный интервал
Cmax (нг/мл)	107	88,5–129
AUCcum (нг × ч/мл)	580	480–695
t1/2 (мин)	68,2	54,2–79,6
Vdss (л)	116	84,1–153
CL (л/ч)	298	249–359

а общая доза за цикл составляла 100 мг/м2.

Децитабин демонстрирует линейную фармакокинетику после внутривенной инфузии, состояние равновесных концентраций достигается в течение 0,5 часа. Моделирование показало независимость фармакокинетических параметров от времени (не изменялись от цикла к циклу), при таких режимах дозирования кумуляции не наблюдалось. Связывание децитабина с белками плазмы крови является незначительным (˂ 1 %). Значение Vdss (средний объём распределения в равновесном состоянии) децитабина у онкологических больных является высоким, что характеризует объём распределения лекарственного средства в периферических тканях. Не было выявлено зависимости от возраста, клиренса креатинина, уровня общего билирубина в крови или стадии заболевания.

Биотрансформация

Внутриклеточно децитабин активируется путём последовательного фосфорилирования с участием фосфокиназ до соответствующего трифосфата, который затем встраивается ДНК-полимеразой. Данные исследования метаболизма in vitro и результаты исследований баланса масс у человека продемонстрировали, что система цитохрома Р450 не участвует в метаболизме децитабина. Наиболее вероятно, основным путём метаболизма является деаминирование цитидин-деаминазой в печени, почках, эпителии кишечника и крови. Результаты исследований баланса масс у человека показали, что уровень неизменённого децитабина в плазме крови составляет приблизительно 2,4 % от общего содержания радиоактивного материала в плазме крови. Считается, что основные циркулирующие метаболиты не обладают фармакологической активностью. Наличие этих метаболитов в моче вместе с высоким общим клиренсом и низким выведением активного вещества в неизменённом виде с мочой (~ 4 % от дозы) указывает на то, что децитабин значительно метаболизируется in vivo. Исследования in vitro указывают на то, что децитабин в концентрациях, превышающих максимальную терапевтическую концентрацию в плазме крови (Cmax) в 20 раз, не ингибирует и не индуцирует ферменты CYP450. Таким образом, CYP-опосредованные метаболические взаимодействия с лекарственными средствами не ожидаются, и маловероятно, что децитабин будет взаимодействовать с препаратами, метаболизирующимися этими путями. Также данные исследований in vitro демонстрируют, что децитабин является слабым субстратом Р-гликопротеина.

Выведение

Средний плазменный клиренс после внутривенного введения у онкологических больных составлял ˃ 200 л/ч с умеренной межсубъектной вариабельностью (коэффициент вариабельности (CV) составляет приблизительно 50 %). Экскреция активного вещества в неизменённом виде играет незначительную роль в выведении децитабина.

Результаты исследований баланса масс с радиоактивным 14С-мечёным децитабином у пациентов с раком показали, что 90 % дозы децитабина (4 % в неизменённом виде) выводится с мочой.

Особые категории пациентов

Влияние почечной или печеночной недостаточности, пола, возраста или расы на фармакокинетику децитабина формально не изучалось. Фармакокинетические данные по особым категориям пациентов получены в ходе трёх клинических исследований, упомянутых выше, и одного исследования фазы I у пациентов с МДС (n = 14; применение в дозе 15 мг/м2 в виде 3-часовых инфузий каждые 8 часов в течение 3 дней).

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика децитабина не зависит от возраста (изучался диапазон от 40 до 87 лет, средний возраст — 70 лет).

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий между фармакокинетикой децитабина у женщин и мужчин.

Расовая принадлежность

Большинство пациентов, участвовавших в исследованиях, были представителями европеоидной расы. Однако, согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, явного влияния расы на концентрацию децитабина не наблюдалось.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетика децитабина формально не изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью. Результаты исследования баланса масс и исследования in vitro, упомянутые выше, показали, что ферменты CYP, вероятнее всего, не участвуют в метаболизме децитабина. Кроме того, некоторые данные популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют об отсутствии существенной зависимости фармакокинетических показателей от уровня общего билирубина, несмотря на широкий диапазон уровней общего билирубина. Поэтому не ожидается влияния нарушения функций печени на концентрацию децитабина.

Почечная недостаточность

Фармакокинетика децитабина формально не изучалась у пациентов с почечной недостаточностью. Популяционный фармакокинетический анализ на основе ограниченных данных не выявил значительной зависимости фармакокинетических показателей от нормализованного клиренса креатинина — показателя функции почек. Поэтому не ожидается, что нарушение функций почек будет влиять на концентрации децитабина.

Доклинические данные безопасности

Формальных исследований канцерогенности с децитабином не проводилось. Данные научных публикаций свидетельствуют, что децитабин обладает канцерогенными свойствами. В исследованиях in vitro и in vivo найдено достаточное количество доказательств того, что децитабин проявляет генотоксический эффект. Согласно научной литературе, децитабин оказывает неблагоприятное воздействие на все аспекты репродуктивного цикла, включая фертильность, развитие эмбриона и плода, а также послеродовой период. Исследования токсичности многократных доз у крыс и кроликов показали, что первичным проявлением токсичности была миелосупрессия, включая воздействие на костный мозг, которая была обратимой после прекращения лечения. Токсичность в отношении желудочно-кишечного тракта наблюдалась также у крыс мужского пола, атрофия яичек которых не восстанавливалась в течение запланированных периодов восстановления. Введение децитабина новорождённым/молодым крысам показало сопоставимый общий профиль токсичности, как у взрослых крыс. Нейроповеденческое развитие и репродуктивная способность не подвергались влиянию во время лечения новорождённых/молодых крыс в дозах, вызывающих миелосупрессию.

Клинические характеристики

Показания.

Декитабин показан для лечения взрослых пациентов с недавно диагностированной de novo или вторичной острой миелоидной лейкемией (ОМЛ), которые согласно классификации ВОЗ не подходят для стандартной индукционной химиотерапии.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к декитабину или любому из вспомогательных веществ препарата.

Период грудного вскармливания (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Специальные меры безопасности

Следует избегать контакта препарата с кожей и использовать перчатки. Необходимо соблюдать стандартную процедуру обращения с цитотоксическими лекарственными средствами.

Декитабин не следует вводить путем инфузии через один и тот же внутривенной доступ/систему для внутривенного введения с другими лекарственными средствами.

Утилизация. Содержимое флакона предназначено только для однократного применения. Любые неиспользованные лекарственные средства или отходы должны быть утилизированы в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Специальные исследования взаимодействия декитабина с другими лекарственными средствами не проводились.

Возможны взаимодействия с лекарственными средствами, которые также активируются путем последовательного фосфорилирования (с участием внутриклеточной фосфокиназы) и/или метаболизируются ферментами, участвующими в инактивации декитабина (например, цитидин-деаминаза). Такие средства следует назначать с осторожностью одновременно с декитабином.

Влияние других лекарственных средств на декитабин

Не ожидается CYP-опосредованных взаимодействий декитабина с другими лекарственными средствами, поскольку метаболизм декитабина не опосредован системой цитохрома CYP450, а происходит путем окислительного дезаминирования.

Влияние декитабина на другие лекарственные средства

Поскольку уровень связывания с белками плазмы крови in vitro низкий (< 1 %), маловероятно, что декитабин будет вытеснять другие лекарственные средства из их связей с белками плазмы. По данным исследований in vitro, декитабин является слабым ингибитором Р-gp-опосредованного транспорта, поэтому не ожидается влияния на Р-gp-опосредованный транспорт других лекарственных средств (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особенности применения

Миелосупрессия

Миелосупрессия и её осложнения, включая инфекции и кровотечения, наблюдаемые у пациентов с ОМЛ, могут усугубляться во время лечения декитабином. Поэтому у пациентов существует повышенный риск развития серьёзных инфекций (любой этиологии: бактериальной, грибковой или вирусной) с потенциально летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Следует контролировать состояние пациентов на предмет симптомов инфекции и при необходимости немедленно начинать лечение.

Известно, что в ходе клинических исследований у большинства пациентов наблюдалась исходная миелосупрессия 3–4 степени тяжести. Усиление тяжести миелосупрессии отмечалось у большинства пациентов, имевших миелосупрессию 2 степени в начале лечения, и чаще, чем у пациентов с исходной миелосупрессией 1 или 0 степени. Миелосупрессия, вызванная декитабином, является обратимой. Необходимо регулярно проводить полный анализ крови и определение количества тромбоцитов по клиническим показаниям и перед каждым курсом лечения. При наличии миелосупрессии или её осложнений терапию декитабином можно прервать или начать поддерживающее лечение в соответствии с рекомендациями (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Поражения со стороны дыхательной системы, торакальные и средостенные поражения

Сообщалось о случаях интерстициальной болезни лёгких (ИБЛ) (включая лёгочные инфильтраты, организующую пневмонию и лёгочный фиброз) без признаков инфекционной этиологии у пациентов, получавших декитабин. Необходимо тщательно оценивать состояние пациентов с острым началом или необъяснимым ухудшением лёгочных симптомов с целью исключения ИБЛ. При подтверждении ИБЛ следует начать соответствующее лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Нарушения функции печени

Применение декитабина у пациентов с нарушением функции печени не изучалось. Следует соблюдать осторожность при применении декитабина пациентам с нарушением функции печени — за такими пациентами необходимо тщательно наблюдать (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек

Применение декитабина у пациентов с выраженным нарушением функции почек не изучалось. Следует соблюдать осторожность при применении декитабина пациентам с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) — за такими пациентами необходимо тщательно наблюдать (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Заболевания сердца

Пациенты с тяжёлой хронической сердечной недостаточностью в анамнезе или клинически нестабильной сердечной патологией были исключены из клинических исследований, поэтому безопасность и эффективность декитабина у таких пациентов не установлена. В период пострегистрационного применения сообщалось о случаях кардиомиопатии с декомпенсацией функции сердца, иногда обратимых после прекращения лечения, снижения дозы или корректирующей терапии. Пациенты, особенно те, кто имеет в анамнезе заболевания сердца, должны находиться под наблюдением с целью выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности.

Синдром дифференцировки

Сообщалось о случаях синдрома дифференцировки (также известного как синдром ретиноевой кислоты) у пациентов, получавших декитабин. Синдром дифференцировки может иметь летальный исход (см. раздел «Побочные реакции»). При появлении симптомов или признаков, указывающих на синдром дифференцировки, следует немедленно рассмотреть вопрос о лечении высокими дозами кортикостероидов внутривенно и контроле гемодинамики. Следует рассмотреть возможность временного прекращения применения лекарственного средства Дэцинжет до исчезновения симптомов, а при возобновлении лечения рекомендуется соблюдать осторожность.

Вспомогательные вещества

Этот лекарственный препарат содержит 0,5 ммоль калия в одном флаконе. После восстановления и разведения раствора для внутривенной инфузии этот лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (39 мг) калия на 1 дозу, то есть практически не содержит калия.

Этот лекарственный препарат содержит 0,29 ммоль натрия в одном флаконе. После восстановления и разведения раствора для внутривенной инфузии этот лекарственный препарат содержит от 0,6 ммоль до 6 ммоль натрия на 1 дозу (в зависимости от раствора для инфузии). Следует с осторожностью применять у пациентов, соблюдающих контроль потребления натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у мужчин и женщин

В связи с генотоксическим потенциалом декитабина (см. раздел «Доклинические данные безопасности») женщинам репродуктивного возраста рекомендуется использовать эффективные методы контрацепции и избегать наступления беременности в ходе лечения декитабином и в течение 6 месяцев после его окончания.

Мужчинам необходимо применять эффективные методы контрацепции и избегать зачатия в ходе лечения декитабином и в течение 3 месяцев после применения последней дозы декитабина (см. раздел «Доклинические данные безопасности»).

Одновременное применение декитабина и гормональных контрацептивов не изучалось.

Беременность

Недостаточно данных о применении препарата у беременных женщин. Исследования показали тератогенность декитабина у крыс и мышей (см. раздел «Доклинические данные безопасности»). Потенциальный риск для человека неизвестен. С учётом данных исследований на животных и механизма действия декитабин не следует применять беременным женщинам и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективные методы контрацепции. Перед началом лечения всем женщинам репродуктивного возраста необходимо провести тест на беременность.

Если женщина применяет декитабин во время беременности или забеременела в ходе лечения, её следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли декитабин или его метаболиты в грудное молоко. Декитабин противопоказан женщинам в период грудного вскармливания, поэтому, если лечение данным препаратом необходимо, грудное вскармливание следует прекратить (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Данные о влиянии декитабина на фертильность человека отсутствуют. Исследования на животных продемонстрировали влияние декитабина на фертильность самцов, а также его мутагенность. Поскольку существует риск развития бесплодия вследствие лечения декитабином, мужчинам следует рассмотреть возможность консервации спермы, а женщинам репродуктивного возраста — криоконсервации ооцитов до начала терапии декитабином.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Декитабин оказывает умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Пациентов следует информировать о том, что во время лечения у них могут возникать побочные реакции, такие как анемия. Следовательно, необходимо рекомендовать соблюдать меры предосторожности при управлении автомобилем и работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Децитабин следует вводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических лекарственных средств.

Дозировка

В цикле лечения децитабин рекомендуется вводить в дозе 20 мг/м² площади поверхности тела путем внутривенной инфузии продолжительностью более 1 часа в течение 5 последовательных дней (то есть всего 5 доз в цикле). Общая суточная доза не должна превышать 20 мг/м², а общая доза за цикл — 100 мг/м². В случае пропуска очередной дозы лечение следует возобновить как можно скорее. Цикл необходимо повторять каждые 4 недели в зависимости от клинического ответа пациента и наблюдаемой токсичности. Рекомендуется лечить пациентов в течение минимум 4 циклов; однако полная или частичная ремиссия может продолжаться дольше, чем 4 цикла. Лечение может продолжаться до тех пор, пока наблюдается ответ на терапию, польза от лечения или стабильность заболевания, то есть при отсутствии явного прогрессирования.

Если после 4 курсов лечения гематологические показатели (такие как количество тромбоцитов или абсолютное количество нейтрофилов) не восстанавливаются до уровня до лечения или заболевание прогрессирует (увеличение количества бластных клеток в периферической крови или ухудшение показателей бластных клеток костного мозга), пациента можно считать нечувствительным к лечению. Следует рассмотреть вопрос о проведении альтернативной терапии.

Премедикация с целью профилактики тошноты и рвоты не рекомендуется в качестве рутинной процедуры, но при необходимости может быть применена.

Лечение миелосупрессии и связанных осложнений

Миелосупрессия и побочные эффекты, связанные с миелосупрессией (тромбоцитопения, анемия, нейтропения и фебрильная нейтропения), являются частыми как у леченных, так и у не леченных пациентов с ОМЛ. Осложнения миелосупрессии включают инфекции и кровотечения.

Лечение может быть отложено по решению врача, если у пациента развиваются следующие осложнения:

• фебрильная нейтропения (температура ≥ 38,5 °С, абсолютное количество нейтрофилов < 1000/мкл);
• активная вирусная, бактериальная или грибковая инфекция (например, требующая внутривенного введения антибактериальных средств или системной поддерживающей терапии);
• кровотечение (желудочно-кишечное, урогенитальное, легочное при количестве тромбоцитов < 25000/мкл или геморрагические поражения центральной нервной системы).

Возобновление лечения следует начинать после улучшения состояния или стабилизации соответствующей терапией (противоинфекционная терапия, гемотрансфузии или факторы роста). В клинических исследованиях примерно треть пациентов, получавших децитабин, нуждались в отсрочке лечения. Снижение дозы не рекомендуется.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью. Исследования с участием пациентов с печеночной недостаточностью не проводились — необходимость коррекции дозы не установлена. При ухудшении функции печени за пациентами следует тщательно наблюдать (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью не проводились — необходимость коррекции дозы не установлена (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»).

Способ применения

Децитабин вводится путем внутривенной инфузии, не обязательно через центральный венозный катетер.

Лекарственное средство следует растворить в асептических условиях в 10 мл стерильной воды для инъекций. После растворения конечная концентрация восстановленного раствора препарата составляет 5 мг/мл при рН от 6,7 до 7,3. В течение 15 минут восстановленный концентрат (в 10 мл стерильной воды для инъекций) следует развести холодной (2–8 °С) инфузионной жидкостью (раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) или 5 % раствором глюкозы) до конечной концентрации децитабина 0,15–1 мг/мл. Полученный разбавленный раствор для внутривенной инфузии можно хранить при температуре 2–8 °C максимум 3 часа, затем до 1 часа при комнатной температуре (20–25 °C) перед введением.

С микробиологической точки зрения препарат следует применять в течение рекомендованного выше промежутка времени. Пользователь несет ответственность за соблюдение рекомендованных сроков и условий хранения, а также за то, чтобы восстановление проводилось в асептических условиях.

Децитабин не следует вводить путем инфузии через один и тот же внутривенной доступ/систему для внутривенного введения с другими лекарственными средствами.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства детям (до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Прямого опыта передозировки у человека нет, специфического антидота при передозировке не существует. Однако из данных клинических исследований и научных публикаций известно о усилении миелосупрессии, в частности о продолжительной нейтропении и тромбоцитопении, после введения доз, превышающих текущую терапевтическую дозу в 20 раз. Токсичность, вероятно, проявляется как усиление побочных реакций, в первую очередь миелосупрессии. Терапия при передозировке должна быть поддерживающей.

Побочные реакции

Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями (≥ 35 %), возникавшими во время лечения декитабинином, были лихорадка, анемия и тромбоцитопения.

Наиболее часто регистрировались побочные реакции 3–4 степени тяжести (≥ 20 %): пневмония, тромбоцитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения и анемия.

В ходе клинических исследований у 30 % пациентов, получавших декитабинин, и у 25 % пациентов в группе сравнения наблюдались побочные реакции, приведшие к летальному исходу, возникавшие в период лечения или в течение 30 дней после последней дозы препарата.

В группе декитабинина была отмечена более высокая частота прекращения лечения из-за побочных реакций у женщин (43 %), по сравнению с мужчинами (32 %).

Побочные реакции, наблюдавшиеся у 293 пациентов с ОМЛ, получавших декитабинин, обобщены в таблице 2. В таблице представлены данные клинических исследований и пострегистрационный опыт применения. Побочные реакции перечислены по частоте возникновения. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой категории по частоте побочные реакции перечислены в порядке уменьшения тяжести.

Таблица 2

Побочные реакции, связанные с декитабинином

Системы органов	Частота (все степени)	Побочная реакция	Частота
			Все степениa (%)	Степени 3–4a (%)
Инфекции и инвазии	Очень часто	пневмония*	24	20
		инфекции мочевыводящих путей*	15	7
		другие инфекции (вирусные, бактериальные, грибковые)*, b, c, d	63	39
	Часто	септический шок*	6	4
		сепсис*	9	8
		синусит	3	1
Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы)	Неизвестно	синдром дифференцировки	Неизвестно	Неизвестно
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	фебрильная нейтропения*	34	32
		нейтропения*	32	30
		тромбоцитопения*, e	41	38
		анемия	38	31
		лейкопения	20	18
	Нечасто	панцитопения*	< 1	< 1
Со стороны иммунной системы	Часто	гиперчувствительность, включая анафилактическую реакциюf	1	< 1
Обмен веществ и нарушения питания	Очень часто	гипергликемия	13	3
Со стороны нервной системы	Очень часто	головная боль	16	1
Со стороны сердца	Нечасто	кардиомиопатия	< 1	< 1
Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения	Очень часто	эпистаксис	14	2
	Неизвестно	интерстициальное заболевание легких	Неизвестно	Неизвестно
Со стороны пищеварительной системы	Очень часто	диарея	31	2
		рвота	18	1
		тошнота	33	<1
	Часто	стоматит	7	1
	Неизвестно	энтероколит, включая нейтропенический колит, воспаление слепой кишки*	Неизвестно	Неизвестно
Со стороны гепатобилиарной системы	Очень часто	нарушение функции печени	5	< 1
	Часто	гипербилирубинемияg	< 1	НЗ
Со стороны кожи и подкожных тканей	Нечасто	острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита)	< 1	НЗ
Общие расстройства и нарушения в месте введения	Очень часто	пирексия	48	9

a Общая терминология критериев для степеней побочных реакций Национального института рака США.

b За исключением пневмонии, инфекций мочевыводящих путей, сепсиса, септического шока и синусита.

c Наиболее частыми «другими инфекциями», о которых сообщалось в ходе исследования DACO-016, были герпес полости рта, кандидоз полости рта, фарингит, инфекции верхних дыхательных путей, бронхиолит, бронхит, назофарингит.

d Включая инфекционный энтероколит.

e Включая кровотечение, ассоциированное с тромбоцитопенией, в том числе со смертельным исходом.

f Включая преобладающие термины: гиперчувствительность, гиперчувствительность к лекарственному средству, анафилактическую реакцию, анафилактический шок, анафилактоидную реакцию, анафилактоидный шок.

g В клинических исследованиях ГМЛ и миелодиспластического синдрома (МДС) зарегистрированная частота гипербилирубинемии любого степени составляла 11 %, а 3–4 степени — 2 %.

* Включая побочные реакции со смертельным исходом.

НЗ — не применимо.

Описание отдельных побочных реакций

Гематологические побочные реакции

Наиболее частыми гематологическими нежелательными реакциями, ассоциированными с лечением декитабином, о которых сообщалось, были фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, нейтропения, анемия и лейкопения.

У пациентов, получавших декитабин, наблюдались тяжелые побочные реакции, связанные с кровотечением, некоторые со смертельным исходом, такие как кровоизлияние в ЦНС (2 %) или желудочно-кишечное кровотечение (2 %), вследствие тяжелой тромбоцитопении.

Ведение гематологических побочных реакций необходимо осуществлять путем мониторинга количественных показателей общего анализа крови и, при необходимости, раннего применения поддерживающей терапии. Методы поддерживающей терапии включают профилактическое применение антибиотиков и/или назначение факторов роста (в частности, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора — Г-КСФ) при нейтропении, а также гемотрансфузию при анемии или тромбоцитопении в соответствии с рекомендациями, принятыми в лечебном учреждении (о случаях, когда применение декитабина необходимо отложить, см. в разделе «Способ применения и дозы»).

Инфекции и инвазии

У пациентов, получавших декитабин, наблюдались возникновение тяжелых побочных реакций, связанных с инфекциями, с потенциально смертельным исходом, такие как септический шок, сепсис, пневмония и другие инфекции (вирусные, бактериальные и грибковые).

Расстройства со стороны пищеварительной системы

Сообщалось о возникновении энтероколита, включая нейтропенический колит, воспаление слепой кишки, во время лечения декитабином. Энтероколит может привести к септическим осложнениям и может иметь смертельный исход.

Респираторные, торакальные и медиастинальные расстройства

Сообщалось о случаях интерстициальной болезни легких (включая легочные инфильтраты, организующую пневмонию и легочный фиброз) без признаков инфекционной этиологии у пациентов, получавших декитабин.

Синдром дифференцировки

Сообщалось о случаях синдрома дифференцировки (также известного как синдром ретиноевой кислоты) у пациентов, получавших декитабин. Синдром дифференцировки может иметь смертельный исход, а симптомы и клинические проявления включают респираторный дистресс, легочные инфильтраты, лихорадку, сыпь, отек легких, периферические отеки, быстрое увеличение массы тела, плевральный выпот, перикардиальный выпот, артериальную гипотензию и нарушение функции почек. Синдром дифференцировки может возникать как с сопутствующим лейкоцитозом, так и без него. Также могут возникать синдром повышенной проницаемости капилляров и коагулопатия (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре ниже 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением тех, которые указаны в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

Порошок для концентрата для раствора для инфузий во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке или по 1 флакону в защитной пластиковой оболочке в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Юджиа Фарма Спешэлитиз Лимитед.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Сервей № 550, 551 и 552, Колтур Вилладж, Шамирпет Мандал, Медчал – Малкаджир, Район Медчал, Телангана, 500101 – Индия.