ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДЕПО-ПРОВЕРА® (DEPO-PROVERA®)

Состав:

действующее вещество: медроксипрогестерона ацетат.

1 флакон содержит медроксипрогестерона ацетата 500 мг;

1 мл суспензии содержит медроксипрогестерона ацетата 150 мг;

вспомогательные вещества: полисорбат 80, метилпарабен (E 218), пропилпарабен (E 216), полиэтиленгликоль 3350, натрия хлорид, натрия гидроксид, кислота соляная концентрированная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Суспензия для инъекций.

Основные физико-химические свойства: суспензия белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Гестагены. Код АТХ G03D A02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Медроксипрогестерона ацетат — это синтетический прогестин, структурно схожий с эндогенным гормоном прогестероном. Отмечено следующее его фармакологическое действие на эндокринную систему:

подавление синтеза гонадотропных гормонов гипофиза (фолликулостимулирующего гормона и лютеинизирующего гормона);
снижение уровней адренокортикотропного гормона и гидрокортизона в крови;
снижение уровня циркулирующего тестостерона;
снижение уровня циркулирующих эстрогенов (вследствие подавления синтеза фолликулостимулирующего гормона и ферментной индукции редуктазы в печени, что приводит к увеличению клиренса тестостерона и, как следствие, к снижению превращения андрогенов в эстрогены).

Всё это приводит к ряду фармакологических эффектов, описанных ниже.

Контрацепция.

Медроксипрогестерона ацетат при его парентеральном применении женщинами в рекомендованной дозе подавляет секрецию гонадотропных гормонов, что предотвращает созревание фолликула и наступление овуляции, а также вызывает уплотнение цервикальной слизи, препятствующее проникновению сперматозоидов в матку.

Гинекология.

Медроксипрогестерона ацетат при его пероральном или парентеральном применении в рекомендованных дозах у женщин с достаточным уровнем эндогенных эстрогенов приводит к трансформации пролиферативного эндометрия в секреторный. Отмечены его андрогенные и анаболические эффекты, однако очевидно, что данный лекарственный препарат не обладает значительной эстрогенной активностью. При парентеральном применении медроксипрогестерона ацетат подавляет образование гонадотропных гормонов, что предотвращает созревание фолликула и наступление овуляции. Современные данные свидетельствуют о том, что этого не происходит при ежедневном однократном приёме обычной рекомендованной пероральной суточной дозы.

Онкология.

Медроксипрогестерона ацетат обладает противоопухолевой активностью. При применении в высоких дозах (перорально или внутримышечно) медроксипрогестерона ацетат эффективен в паллиативном лечении злокачественных гормонозависимых новообразований.

Клинические исследования.

Исследование минеральной плотности костной ткани.

Изменения минеральной плотности костной ткани у взрослых женщин.

Исследование, в ходе которого сравнивали изменения минеральной плотности костной ткани у женщин, получавших депо-медроксипрогестерона ацетат (ДМПА) подкожно (п/к), и женщин, получавших инъекции медроксипрогестерона ацетата внутримышечно (в/м), показало схожие уровни потери минеральной плотности костной ткани в двух группах после двух лет лечения. Средние процентные значения изменений минеральной плотности костной ткани в группе приёма ДМПА п/к приведены в таблице 1.

Таблица 1. Среднее процентное значение изменения минеральной плотности костной ткани у взрослых женщин, применяющих ДМПА, по отделам скелетной системы по сравнению с исходным уровнем

Период лечения	Поясничный отдел позвоночника		Тазобедренный сустав		Шейка бедренной кости
Период лечения	N	Средний % изменения (95 % ДИ)	N	Средний % изменения (95 % ДИ)	N	Средний % изменения (95 % ДИ)
1-й год	166	-2,7 (от -3,1 до -2,3)	166	-1,7 (от -2,1 до -1,3)	166	-1,9 (от -2,5 до -1,4)
2-й год	106	-4,1 (от -4,6 до -3,5)	106	-3,5 (от -4,2 до -2,7)	106	-3,5 (от -4,3 до -2,6)

ДИ — доверительный интервал

В ходе другого контролируемого клинического исследования с участием взрослых женщин, которые применяли инъекции ДМПА в/м в течение периода до 5 лет, было показано среднее снижение минеральной плотности костной ткани позвоночника и бедра на 5–6 % по сравнению с отсутствием существенных изменений минеральной плотности костной ткани в контрольной группе. Снижение минеральной плотности костной ткани было более выраженным в первые 2 года применения и уменьшалось в последующие годы. В среднем изменения минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника составляли -2,9 %, -4,1 %, -4,9 %, -4,9 % и -5,4 % после 1, 2, 3, 4 и 5 лет соответственно. Средние значения снижения минеральной плотности костной ткани всей бедренной кости и её шейки были схожими. Дополнительная информация приведена в таблице 2.

После прекращения применения внутримышечных инъекций ДМПА минеральная плотность костной ткани увеличивалась по сравнению с исходными значениями в течение посттерапевтического периода. Более продолжительная терапия ассоциировалась со снижением скорости восстановления минеральной плотности костной ткани.

В рамках того же клинического исследования ограниченное количество женщин, которые применяли ДМПА в/м (внутримышечные инъекции депо-медроксипрогестерона ацетата) в течение 5 лет, проходили дальнейшее наблюдение в течение 2 лет после прекращения применения ДМПА в/м. Показатель минеральной плотности костной ткани (МПКТ) повышался в направлении исходных значений в течение 2-летнего периода после лечения. Через два года после прекращения инъекций ДМПА среднее значение МПКТ увеличилось во всех 3 отделах скелетной системы, однако дефицит сохранялся (см. таблицу 2 ниже).

Таблица 2. Среднее процентное изменение минеральной плотности костной ткани по сравнению с исходным уровнем у взрослых женщин по отделам скелетной системы после 5 лет терапии медроксипрогестероном ацетата 150 мг внутримышечно и через 2 года после прекращения применения или 7 лет наблюдения (контрольная группа)

Период проведения исследования

Позвоночник

Бедренная кость в целом

Шейка бедренной кости

ДМПА

Контроль

ДМПА

Контроль

ДМПА

Контроль

5 лет*

СЗ##

ССВ§

ДИ§§ 95%

-5,4 %

3,57

-6,65; -4,11

105

0,4 %

3,27

-0,20; 1,06

-5,2 %

3,60

-6,80; -3,52

0,2 %

3,18

-0,60; 0,98

-6,1 %

4,68

-7,75; -4,49

106

-0,3 %

5,22

-1,27; 0,73

7 лет**

СЗ##

ССВ§

ДИ§§ 95%

-3,1 %

3,15

-5,13; -1,13

0,5 %

3,65

-0,39; 1,49

-1,34 %

4,95

-5,92; 3,23

0,94 %

3,81

-0,29; -3,73

-5,4 %

2,73

-7,03; -3,73

-0,1 %

5,88

-1,51; 1,45

* Группа лечения состояла из женщин, которые применяли внутримышечные инъекции ДМПА в течение 5 лет, и контрольной группы, состоящей из женщин, которые не использовали гормональные контрацептивы в течение этого периода.

** Группа лечения состояла из женщин, которые применяли внутримышечные инъекции ДМПА в течение 5 лет и проходили дальнейшее наблюдение в течение 2 лет после окончания терапии, и контрольной группы, состоящей из женщин, которые не использовали гормональные контрацептивы в течение 7 лет.

n – количество участников

##СЗ – средний % изменения

§ ССВ – среднее стандартное отклонение

§§ДИ – доверительный интервал

Изменения минеральной плотности костной ткани у девочек-подростков (12–18 лет).

Результаты открытого нерандомизированного клинического исследования внутримышечных инъекций ДМПА (150 мг внутримышечно каждые 12 недель в течение периода до 240 недель (4,6 года) и с последующим послелечебным контролем показателей) у девочек-подростков (12–18 лет) также продемонстрировали, что применение медроксипрогестерона ацетата внутримышечно связано со значительным снижением минеральной плотности костной ткани по сравнению с исходным уровнем. У пациенток, которым применяли ≥4 инъекций за 60-недельный период, среднее снижение минеральной плотности костной ткани поясничного отдела позвоночника составило -2,1 % через 240 недель (4,6 года); среднее снижение для бедренной кости и шейки бедра составило -6,4 % и -5,4 % соответственно (см. таблицу 3). С другой стороны, несопоставимая группа разобщённых пациенток, которые не проходили терапию и имели исходные показатели костной ткани, отличавшиеся от таковых у пациенток, получавших ДМПА, продемонстрировала в среднем увеличение минеральной плотности костной ткани через 240 недель в поясничном отделе позвоночника, бедренной кости и шейке бедра на 6,4 %, 1,7 % и 1,9 % соответственно.

Таблица 3. Среднее процентное значение изменения минеральной плотности костной ткани (с 95% доверительным интервалом) по сравнению с исходным уровнем у девочек-подростков, получавших ≥4 инъекции за 60-недельный период, по отделам скелетной системы

Длительность лечения

ДМПА в/м

Среднее % значение изменения ( 95% доверительный интервал)

МПКТ общего тазобедренного сустава

60 неделя (1,2 года)

120 неделя (2,3 года)

180 неделя (3,5 года)

240 неделя (4,6 года)

113

-2,8 [-3,27; -2,12]

-5,4[-6,16; -4,64]

-6,4[-7,38; -5,37]

-6,4[-8,56; -4,24]

МПКТ шейки бедренной кости

60 неделя

120 неделя

180 неделя

240 неделя

113

-2,9[-3,72; -2,15]

-5,3[-6,23; -4,37]

-6,0[-7,31; -4,59]

-5,4[-7,81; -3,00]

МПКТ поясничного отдела позвоночника

60 неделя

120 неделя

180 неделя

240 неделя

114

-2,5[-2,95; -1,98]

-2,7[-3,57; -1,91]

-2,7[-3,99; -1,35]

-2,1[-4,16; -0,07]

Результаты посттеправительного дальнейшего наблюдения за девушками-подростками, которые в ходе исследования получили по крайней мере одну инъекцию ДМПА и у которых по крайней мере один раз измеряли МПКК после прекращения применения ДМПА в/м, представлены в таблице 4. Среднее количество инъекций, полученных пациентами этой когорты в лечебной фазе, составляло 9. На момент последней инъекции ДМПА процентное изменение МПКК по сравнению с исходным уровнем у этой когорты составляло -2,7%, -4,1% и -3,9% в поясничном отделе позвоночника, полном тазобедренном суставе и шейке бедренной кости соответственно. После прекращения инъекций ДМПА в/м средние значения МПКК восстановились до исходного уровня: через 1,2 года — поясничного отдела позвоночника, через 4,6 года — полного тазобедренного сустава и по меньшей мере через 4,6 года — области шейки бедренной кости. Однако важно отметить, что многие пациенты досрочно вышли из исследования. Таким образом, эти результаты основаны на данных по небольшому количеству пациентов, и у некоторых пациентов через 240 недель всё ещё наблюдался дефицит МПКК полного тазобедренного сустава. Более продолжительное лечение и курение ассоциировались с более медленным восстановлением (см. таблицу 4).

Таблица 4. Процентное значение изменения минеральной плотности костной ткани по сравнению с исходным уровнем у девушек-подростков после прекращения применения ДМПА

Неделя после прекращения ДМПА

Среднее количество инъекций

Среднее % значение изменения (СП⸹) от начала исследования до его окончания

95% ДИ⸹⸹

Среднее % значение изменения (СП⸹) на момент визита после прекращения ДМПА по сравнению с исходным уровнем исследования

95% ДИ⸹⸹

МЩКТ всего тазобедренного сустава

120

180

240

-4,1 (0,43)

-4,1 (0,53)

-3,6 (0,46)

-4,3 (0,64)

-4,1 (0,72)

-3,4 (0,67)

[-4,95; -3,25]

[-5,15; -3,04]

[-4,48; -2,66]

[-5,56; -2,98]

[-5,55; -2,63]

[-4,73; -1,98]

Не применимо

0 (0,61)

-2,8 (0,56)

-1,7 (0,72)

1,2 (0,85)

0,1 (0,98)

[-5,25; -2,80]

[-3,97; -1,72]

[-3,14; -0,26]

[-2,96; -0,46]

[-1,95; -2,11]

МЩКТ шейки бедренной кости

120

180

240

-3,9 (0,50)

-3,8 (0,60)

-3,3 (0,56)

-3,8 (0,74)

-3,9 (0,85)

-3,4 (0,80)

[-4,92; -2,92]

[-5,01; -2,62]

[-4,41; -2,18]

[-5,25; -2,28]

[-5,62; -2,17]

[-5,07; -1,78]

Не применимо

-4,0 (0,71)

-3,6 (0,70)

-1,8 (0,82)

-1,0 (0,98)

-0,7 (1,19)

[-5,40; -2,55]

[-4,99; -2,18]

[-3,43; -0,13]

[-3,00; 0,97]

[-3,20; 1,72]

МЩКТ поясничного отдела позвоночника

120

180

240

-2,7 (0,39)

-2,6 (0,43)

-2,8 (0,43)

-2,7 (0,61)

-3,0 (0,67)

-2,6 (0,80)

[-3,45; -1,19]

[-3,42; -1,69]

[-3,66; -1,96]

[-3,96; -1,50]

[-4,35; -1,66]

[-4,28; -0,99]

Не применимо

-2,5 (0,51)

-0,2 (0,60)

2,24 (0,73)

2,8 (0,79)

4,5 (1,03)

[-3,52; -1,48]

[-1,41; 1,01]

[0,74; 3,67]

[1,16; 4,35]

[2,35; 6,61]

⸹ — стандартная ошибка

⸹⸹ — доверительный интервал

Взаимосвязь частоты переломов с применением ДМПА в/м (150 мг) у женщин репродуктивного возраста

Большое ретроспективное когортное исследование с использованием данных базы исследований общей медицинской практики (GPRD) включало 41 876 женщин, применявших ДМПА в качестве контрацепции, и содержало данные за 6–24 месяца до первого применения ДМПА и в среднем за период 5,5 лет после первой инъекции ДМПА. Риск переломов был выше в общей когорте ДМПА по сравнению с субъектами, не применявшими препарат, как до, так и после применения ДМПА. При сравнении риска переломов в период после первой инъекции и в период до первой инъекции: относительный риск составил 1,01 (95 % ДИ: 0,92; 1,11), что свидетельствует о том, что ДМПА не увеличивал риск возникновения переломов костей.

Максимальный период наблюдения в этом исследовании составлял 15 лет, поэтому возможные эффекты препарата Депо-Провера®, выходящие за рамки 15-летнего периода наблюдения, не могут быть установлены. Важно отметить, что это исследование не позволяет определить, влияет ли ДМПА на частоту возникновения переломов в более позднем возрасте, то есть после менопаузы.

Исследование «Инициатива по женскому здоровью».

Исследование «Инициатива по женскому здоровью» по изучению комбинированных конъюгированных эстрогенов (0,625 мг)/ацетата медроксипрогестерона (2,5 мг) для оценки рисков и преимуществ этой комбинированной терапии по сравнению с плацебо в отношении профилактики определённых хронических заболеваний проводилось с участием 16 608 женщин в постменопаузальном периоде в возрасте 50–79 лет с интактной маткой на исходном уровне. Первичной конечной точкой была частота развития ишемической болезни сердца (нелетальный инфаркт миокарда и летальный исход, связанный с ишемической болезнью сердца), а инвазивный рак молочной железы рассматривался как первичное нежелательное событие. Исследование было прекращено досрочно в период дальнейшего наблюдения, который в среднем составил 5,2 года (запланированная продолжительность — 8,5 года), поскольку, согласно заранее установленному критерию прекращения исследования, повышенный риск развития рака молочной железы и сердечно-сосудистых событий превысил указанную пользу, включённую в «общий показатель» (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная терапия конъюгированными эстрогенами/ацетатом медроксипрогестерона приводила к значительному снижению частоты переломов вследствие остеопороза (на 23 %) и общей частоты переломов (на 24 %).

Исследование «Миллион женщин».

Исследование «Миллион женщин» было проспективным когортным исследованием, проводившимся в Великобритании с участием 1 084 110 женщин в возрасте 50–64 лет, из которых 828 923 после наступления менопаузы были включены в основной анализ риска развития рака молочной железы в связи с проведением гормональной терапии. В целом 50 % исследуемой популяции в какой-то момент времени применяли гормональную терапию. Женщины, получавшие гормональную терапию на исходном уровне, использовали лекарственные средства, содержащие только эстроген (41 %) или комбинацию эстрогена и прогестина (50 %). Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составляла 2,6 года для анализа частоты развития рака и 4,1 года для анализа смертности (см. раздел «Особенности применения»).

Исследование «Сердце и заместительная терапия эстрогеном/прогестином» (Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies)

Исследования влияния заместительной терапии эстрогеном/прогестином на сердце (исследования HERS и HERS II) представляли собой два рандомизированных проспективных исследования по вторичной профилактике, изучавших длительные эффекты пероральной непрерывной комбинированной терапии конъюгированными эстрогенами/ацетатом медроксипрогестерона (0,625 мг конъюгированных эстрогенов и 2,5 мг ацетата медроксипрогестерона) у женщин с ишемической болезнью сердца в постменопаузальном периоде (см. раздел «Особенности применения»). В это исследование было включено 2763 женщины с интактной маткой, средний возраст которых составлял 66,7 года, в постменопаузальном периоде. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составляла 4,1 года для исследования HERS и дополнительно 2,7 года (всего 6,8 лет) для исследования HERS II (см. раздел «Особенности применения»).

Исследование памяти в рамках «Инициативы по женскому здоровью».

Исследование памяти в рамках «Инициативы по женскому здоровью», являвшееся подисследованием «Инициативы по женскому здоровью», включало 4532 преимущественно здоровых женщин в возрасте от 65 до 79 лет в постменопаузальном периоде и оценивало влияние терапии конъюгированными эстрогенами/ацетатом медроксипрогестерона (0,625 мг конъюгированных эстрогенов и 2,5 мг ацетата медроксипрогестерона) или только конъюгированными эстрогенами (0,625 мг) на частоту возможного развития деменции по сравнению с плацебо. Средняя продолжительность периода последующего наблюдения составляла 4,05 года для группы применения конъюгированных эстрогенов/ацетата медроксипрогестерона (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика.

Всасывание. После внутримышечного введения ацетат медроксипрогестерона медленно высвобождается, что обеспечивает низкие, но постоянные уровни в крови. Непосредственно после внутримышечного введения ацетата медроксипрогестерона в дозе 150 мг/мл его уровни в плазме крови составляли 1,7±0,3 нмоль/л. Через 2 недели эти уровни составляли 6,8±0,8 нмоль/л. После внутримышечного введения среднее время достижения пиковой концентрации составляло приблизительно 4–20 дней. Концентрация ацетата медроксипрогестерона в сыворотке крови постепенно снижается и остаётся на относительно постоянном уровне (приблизительно 1 нг/мл) в течение 2–3 месяцев. Уровни препарата в крови могут определяться в течение 7–9 месяцев после внутримышечного введения.

Распределение. Ацетат медроксипрогестерона связывается с белками приблизительно на 90–95 %. Объём распределения составляет 20±3 литра. Ацетат медроксипрогестерона проникает через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»). В грудном молоке женщин, кормящих грудью и получавших внутримышечные инъекции ацетата медроксипрогестерона в дозе 150 мг, определялись низкие уровни ацетата медроксипрогестерона (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Биотрансформация. Ацетат медроксипрогестерона метаболизируется в печени.

Выведение. Период полувыведения после однократного внутримышечного введения препарата составляет приблизительно 6 недель. Ацетат медроксипрогестерона преимущественно выводится с калом через билиарную секрецию. Около 30 % введённой внутримышечно дозы выводится с мочой в течение 4 суток.

Клинические характеристики.

Показания.

Контрацепция.

Гинекология:

лечение эндометриоза;
лечение вазомоторных симптомов в период менопаузы.

Онкология:

рецидивирующий и/или метастатический рак молочной железы;
рецидивирующий и/или метастатический рак эндометрия;
рецидивирующий и/или метастатический рак почки;
метастатический рак предстательной железы.

Противопоказания.

Применение медроксипрогестерона ацетата противопоказано пациентам с такими состояниями:

установленная или предполагаемая беременность;
недиагностированное вагинальное кровотечение;
тяжелое нарушение функции печени;
известная гиперчувствительность к действующему веществу (медроксипрогестерону ацетату) или другим компонентам лекарственного средства;
активный тромбофлебит, наличие тромбоэмболических расстройств в настоящее время или в анамнезе, цереброваскулярное заболевание.

Дополнительное противопоказание при применении препарата в гинекологии:

известное или подозреваемое злокачественное новообразование молочной железы;

Дополнительное противопоказание при применении препарата с целью контрацепции:

известное или подозреваемое гормонозависимое злокачественное новообразование молочной железы или половых органов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Аминоглутетимид при его одновременном применении с высокими дозами медроксипрогестерона ацетата перорально может значительно снижать концентрацию медроксипрогестерона ацетата в сыворотке крови. Пациентов, которые принимают высокие дозы медроксипрогестерона ацетата перорально, следует предупредить о возможности снижения его эффективности при одновременном применении аминоглутетимида.

Медроксипрогестерон ацетат может потенцировать или ослаблять эффекты производных кумарина. Медроксипрогестерон ацетат является антагонистом антикоагулянтной активности фениндиона.

Медроксипрогестерон ацетат in vitro метаболизируется преимущественно путем гидроксилирования с участием CYP3A4. Специфические исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами для оценки клинических эффектов индукторов или ингибиторов CYP3A4 на медроксипрогестерон ацетат не проводились, поэтому клинические эффекты индукторов или ингибиторов CYP3A4 неизвестны.

Особенности применения.

При возникновении неожиданного вагинального кровотечения во время терапии ацетатом медроксипрогестерона следует установить причину кровотечения.

Применение ацетата медроксипрогестерона может привести к некоторой задержке жидкости в организме, поэтому препарат следует применять с осторожностью у пациентов с сопутствующими заболеваниями, которые могут усугубиться вследствие такой задержки жидкости.

Во время применения ацетата медроксипрогестерона необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, у которых в анамнезе имелось клинически подтверждённое лечение депрессии.

Применение ацетата медроксипрогестерона у некоторых пациентов сопровождается снижением толерантности к глюкозе, поэтому во время применения препарата необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов с сахарным диабетом.

При направлении образцов эндометриальной или эндоцервикальной ткани на исследование следует предупредить лаборанта о том, что пациентка принимала ацетат медроксипрогестерона.

Врача/лаборанта необходимо информировать о том, что применение ацетата медроксипрогестерона может привести к снижению уровня следующих эндокринных биомаркеров:

стероидов в плазме крови/моче (например, кортизола, эстрогена, прегнандиола, прогестерона, тестостерона);
гонадотропных гормонов в плазме крови/моче (например, лютеинизирующего гормона и фолликулостимулирующего гормона);
глобулина, связывающего половые гормоны.

При внезапной частичной или полной потере зрения, а также при внезапном появлении экзофтальма, диплопии или мигрени повторное применение препарата не следует проводить до обследования пациента. Если при обследовании будут выявлены поражения сосудов сетчатки глаза или отёк диска зрительного нерва, применение препарата следует прекратить.

Хотя не установлено, что применение ацетата медроксипрогестерона вызывает развитие тромботических или тромбоэмболических осложнений, не рекомендуется применять препарат пациентам с анамнезом венозной тромбоэмболии. Лечение ацетатом медроксипрогестерона следует прекратить при развитии венозной тромбоэмболии во время его применения.

Контрацепция/эндометриоз.

Потеря минеральной плотности костной ткани.

Поскольку у женщин любого возраста, длительно применяющих препарат Депо-Провера®, может наблюдаться потеря минеральной плотности костной ткани, следует рассмотреть возможность проведения оценки соотношения «риск-польза», включающей оценку потери минеральной плотности костной ткани, наблюдаемой во время беременности и/или в период грудного вскармливания.

Однако следует учитывать, что восстановление фертильности (овуляции) может задерживаться до одного года (см. раздел «Особенности применения»).

Применение инъекций ацетата медроксипрогестерона снижает уровень эстрогенов в сыворотке крови и связано со статистически значимой потерей минеральной плотности костной ткани вследствие влияния дефицита эстрогенов на систему ремоделирования костей. По мере увеличения продолжительности применения препарата потеря костной ткани может быть более выраженной, однако после прекращения применения препарата Депо-Провера® минеральная плотность костной ткани повышается, как и выработка эстрогенов яичниками.

Особую озабоченность вызывает потеря плотности костной ткани в пубертатном периоде и подростковом возрасте — критическом периоде для наращивания костной массы. Неизвестно, приведёт ли применение инъекций Депо-Провера® у молодых женщин к снижению максимальной костной массы и повышению риска переломов в будущем, например, после менопаузы.

Исследования по оценке влияния инъекций депо-ацетата медроксипрогестерона на минеральную плотность костной ткани у подростков-девочек показали, что его использование было связано со статистически значимым снижением плотности костной ткани по сравнению с исходными показателями. После прекращения применения препарата Депо-Провера® у подростков восстановление минеральной плотности костной ткани до исходного уровня занимает 1,2 года для поясничного отдела позвоночника, 4,6 года для тазобедренного сустава и 4,6 года для шейки бедренной кости (см. раздел «Фармакодинамика»). Однако у некоторых участников минеральная плотность костной ткани не восстанавливалась полностью до исходного уровня при пост-наблюдении, и долгосрочный эффект в этой группе неизвестен.

Применение препарата Депо-Провера® подросткам-девочкам возможно только после обсуждения с пациентками других методов контрацепции и при признании других методов контрацепции неподходящими или неприемлемыми.

Масштабное обсервационное исследование среди преимущественно взрослых женщин, использовавших контрацептивы, показало, что инъекции препарата Депо-Провера® не влияют на риск переломов у женщин. Важно отметить, что это исследование не могло определить, влияет ли применение инъекций препарата Депо-Провера® на риск переломов в последующей жизни (см. раздел «Фармакодинамика»).

Изменения минеральной плотности костной ткани у взрослых женщин после 6 месяцев лечения эндометриоза.

В ходе двух клинических исследований с участием 573 взрослых женщин с эндометриозом сравнивалось влияние 6-месячного подкожного применения ацетата медроксипрогестерона и 6-месячного применения лейпролида на минеральную плотность костной ткани. После окончания лечения за пациентками продолжали наблюдать в течение последующих 12 месяцев.

Доля пациенток со снижением минеральной плотности костной ткани на уровне 5 % или более была статистически значимо выше в группе применения лейпролида по сравнению с группой подкожного применения ацетата медроксипрогестерона на каждом временном этапе (см. таблицу ниже).

Доля пациенток со снижением минеральной плотности костной ткани на уровне 5 % или более от исходного уровня после 6-месячного подкожного применения ацетата медроксипрогестерона или лейпролида и через 6 месяцев после прекращения лечения (исследования 268 и 270, объединённые).

Показатель минеральной плотности костной ткани	Медроксипрогестерона ацетат подкожно n/N* (%)	Лейпролид n/N* (%)	p-значение**
Окончание лечения (6 месяцев терапии)
Позвоночник	12/208 (5,8 %)	85/229 (37,1 %)	<0,001
Бедро в целом	1/207 (0,5 %)	25/227 (11,0 %)	<0,001
Посещение через 12 месяцев (6 месяцев без лечения)
Позвоночник	8/166 (4,8 %)	32/178 (18,0 %)	<0,001
Бедро в целом	3/166 (1,8 %)	25/178 (14,0 %)	<0,001

* n – количество пациенток со снижением минеральной плотности костной ткани на уровне ≥ 5 %; N – общее количество пациенток.

** хи-квадрат.

Для женщин всех возрастных категорий следует тщательно взвесить риски и пользу от лечения, если им необходимо применять препарат более двух лет. В частности, при наличии значительных факторов риска образа жизни и/или медицинских факторов риска, которые могут привести к остеопорозу, женщинам следует рассмотреть другие средства контрацепции перед применением препарата Депо-Провера®:

хроническое употребление алкоголя и/или курение;
хроническое применение лекарственных средств, которые могут снижать костную массу, таких как противосудорожные средства или кортикостероиды;
низкий индекс массы тела или расстройства питания, например нервная анорексия или булимия;
предыдущий перелом в результате падения с высоты своего роста;
многочисленные случаи остеопороза в семейном анамнезе.

Для здоровья костей женщинам любого возраста важно получать достаточное количество кальция и витамина D (либо с добавками, либо с соответствующей диетой).

Контрацепция.

У большинства женщин, применяющих суспензию медроксипрогестерона ацетата для инъекций, наблюдаются нарушения характера менструального кровотечения (например, нерегулярные или непредсказуемые кровотечения/кровомазания, редко — интенсивные или продолжительные кровотечения). При продолжении применения суспензии медроксипрогестерона ацетата для инъекций у всё меньшего числа женщин наблюдаются нерегулярные кровотечения и у всё большего числа женщин — аменорея.

В рамках длительного наблюдения по типу случай-контроль при применении суспензии медроксипрогестерона ацетата для инъекций отмечалось незначительное повышение или отсутствие повышения общего риска развития рака молочной железы и отсутствие повышения общего риска развития рака яичников, печени или шейки матки, а также длительный защитный эффект — снижение риска развития рака эндометрия.

Суспензия медроксипрогестерона ацетата для внутримышечных инъекций обладает длительным контрацептивным эффектом. Медиана периода контрацепции после последней инъекции препарата для тех, кто забеременел, составляет 10 месяцев с диапазоном 4–31 месяц и не зависит от продолжительности применения.

Во время лечения медроксипрогестероном ацетатом женщины склонны к увеличению массы тела.

При развитии желтухи следует рассмотреть возможность неповторного применения данного лекарственного средства.

Пациенток необходимо проинформировать о том, что суспензия медроксипрогестерона ацетата не защищает от заболеваний, передающихся половым путём, включая ВИЧ-инфекцию (СПИД), однако препарат Депо-Провера® является стерильной инъекцией и, если применяется в соответствии с инструкцией, не подвергает их риску заражения заболеваниями, передающимися половым путём. Меры по обеспечению безопасного секса, включая правильное применение презервативов во всех случаях, снижают риск передачи ИППП, включая ВИЧ, при половых контактах.

Преимущества различных методов контрацепции и их риски необходимо оценивать индивидуально для каждой женщины.

Депрессивное настроение и депрессия — известная побочная реакция при применении гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные реакции**»**). Депрессия может быть серьёзной и является известным фактором риска суицидального поведения и самоубийств. Женщинам следует рекомендовать обращаться к врачу при изменении настроения и депрессивных симптомах сразу после начала лечения.

Гинекология.

Лечение вазомоторных симптомов в период менопаузы/Противодействие эндометриальным эффектам эстрогена у женщин в период менопаузы, получающих эстроген (гормональная терапия)

Другие дозы пероральных конъюгированных эстрогенов с медроксипрогестероном ацетата и другие комбинации и лекарственные формы при проведении гормональной терапии (ГТ) не изучались в ходе клинического исследования «Инициатива по здоровью женщин» (см. раздел «Фармакологические свойства»), и при отсутствии сопоставимых данных такие риски следует оценивать как аналогичные.

Рак молочной железы.

Во время нескольких эпидемиологических исследований у женщин, получавших инъекции депо-прогестагенов, не наблюдалось повышения общего риска развития рака молочной железы по сравнению с женщинами, которые их не получали. Однако у женщин, которые в настоящее время получали инъекции депо-прогестагенов или получали их лишь несколько лет назад, наблюдалось повышение относительного риска (например, 2,0 в рамках одного исследования). На основании этих данных невозможно сделать вывод, является ли повышение частоты диагностирования рака молочной железы у женщин, которые в настоящее время получают такое лечение, следствием более тщательного наблюдения за этими женщинами, биологического эффекта инъекционных прогестагенов или комбинации этих факторов.

Сердечно-сосудистые расстройства.

Эстрогены в комбинации с прогестинами или без них не следует применять для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. В рамках нескольких рандомизированных проспективных исследований длительных эффектов (см. раздел «Способ применения и дозы») комбинированных схем лечения эстрогеном/прогестином у женщин в постменопаузальном периоде сообщалось о повышении риска развития сердечно-сосудистых событий, таких как инфаркт миокарда, ишемическая болезнь сердца, инсульт и венозная тромбоэмболия.

Заболевания коронарных артерий.

Рандомизированные контролируемые исследования не свидетельствуют о пользе непрерывного комбинированного применения конъюгированного эстрогена и медроксипрогестерона ацетата для сердечно-сосудистой системы. Два крупных клинических исследования «Инициатива по здоровью женщин» по применению конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата и исследование влияния заместительной терапии эстрогеном/прогестином на сердце (см. раздел «Фармакодинамика») продемонстрировали возможность повышения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний в первый год лечения и отсутствие общих преимуществ этой терапии. В рамках исследования «Инициатива по здоровью женщин» по изучению конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата у женщин, которые применяли конъюгированные эстрогены/медроксипрогестерон ацетат, наблюдалось повышение риска развития осложнений ишемической болезни сердца (которые определялись как нелетальный инфаркт миокарда и смерть, связанная с ишемической болезнью сердца) по сравнению с женщинами, получавшими плацебо (37 против 30 на 10000 пациенто-лет). Повышенный риск развития венозной тромбоэмболии наблюдался в первый год и сохранялся на протяжении всего периода наблюдения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Инсульт.

В ходе клинического исследования «Инициатива по здоровью женщин» по изучению конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата у женщин, которые применяли конъюгированные эстрогены/медроксипрогестерон ацетат, наблюдалось повышение риска развития инсульта по сравнению с таковым у женщин, получавших плацебо (29 против 21 на 10000 пациенто-лет). Повышенный риск наблюдался в первый год и сохранялся на протяжении всего периода наблюдения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Венозная тромбоэмболия/эмболия лёгочной артерии.

Гормональная терапия связана с более высоким относительным риском развития венозной тромбоэмболии, то есть тромбоза глубоких вен или эмболии лёгочной артерии. В ходе клинического исследования «Инициатива по здоровью женщин» по изучению конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата у женщин, которые применяли конъюгированные эстрогены/медроксипрогестерон ацетат, наблюдалась вдвое большая частота развития венозной тромбоэмболии, включая тромбоз глубоких вен и эмболию лёгочной артерии, по сравнению с женщинами, получавшими плацебо. Повышенный риск наблюдался в первый год и сохранялся на протяжении всего периода наблюдения (см. раздел «Особенности применения»).

Деменция.

Исследование памяти в рамках «Инициативы по здоровью женщин» (см. раздел «Фармакологические свойства»), которое было дополнительным исследованием «Инициативы по здоровью женщин» по изучению конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата, продемонстрировало повышение риска возможного развития деменции у женщин в возрасте от 65 лет в постменопаузальном периоде. Кроме того, применение конъюгированных эстрогенов/медроксипрогестерона ацетата не предотвращало развитие когнитивных нарушений лёгкой степени у этих женщин. Не рекомендуется применять гормональную терапию для профилактики деменции или когнитивных нарушений лёгкой степени у женщин в возрасте от 65 лет.

Рак яичников.

В ходе некоторых эпидемиологических исследований текущее применение только эстрогенов или эстрогенов в комбинации с прогестинами женщинами в постменопаузальном периоде в течение пяти лет или более было связано с повышенным риском развития рака яичников. Применение только эстрогенов или эстрогенов в комбинации с прогестинами в прошлом не сопровождалось повышением риска развития рака яичников. Другие исследования не продемонстрировали наличия значимой связи между этими факторами. В рамках исследования «Инициатива по здоровью женщин» по изучению конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата сообщалось, что эстроген в комбинации с прогестином повышал риск развития рака яичников, но этот риск не был статистически значимым. В ходе одного исследования женщины, которые получали заместительную гормональную терапию, имели повышенный риск развития летального рака яичников.

Рекомендации по сбору анамнеза и медицинскому осмотру.

Перед началом любой гормональной терапии следует собрать полный медицинский и семейный анамнез. Во время медицинских осмотров в рамках подготовки к лечению и периодических медицинских осмотров необходимо уделять особое внимание измерению артериального давления, обследованию молочных желез, живота и органов таза (с цитологическим исследованием шейки матки).

После применения однократной или многократных доз медроксипрогестерона ацетата в виде инъекций может наблюдаться длительная ановуляция с аменореей и/или нерегулярными менструациями.

Онкология.

Медроксипрогестерон ацетат может вызывать развитие кушингоидных симптомов.

У некоторых пациентов, которые применяют медроксипрогестерон ацетат, возможно подавление функции надпочечников. Медроксипрогестерон ацетат может снижать уровни адренокортикотропного гормона и гидрокортизона в крови.

Врача/персонал лаборатории необходимо проинформировать о том, что, кроме эндокринных биомаркеров, перечень которых приведён в разделе «Особенности применения», применение медроксипрогестерона ацетата по онкологическим показаниям может также вызывать развитие частичной недостаточности надпочечников (снижение реакции гипофизарно-адреналовой системы) при проведении пробы с метирапоном. Таким образом, оценку способности коры надпочечников реагировать на адренокортикотропный гормон следует провести до применения метирапона.

Снижение минеральной плотности костной ткани.

Исследований влияния на минеральную плотность костной ткани пероральных форм медроксипрогестерона ацетата или парентеральных форм медроксипрогестерона ацетата в высоких дозах (например, при применении по онкологическим показаниям) не проводилось. Проведение оценки минеральной плотности костной ткани может быть целесообразным для некоторых пациентов, которые применяют медроксипрогестерон ацетат в течение длительного времени (см. выше «Потеря минеральной плотности костной ткани»).

Информация о вспомогательных веществах.

В 1 мл препарата Депо-Провера® содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть, по сути, это препарат, не содержащий натрия.

Препарат Депо-Провера® содержит вспомогательные вещества пропилпарабен и метилпарабен, которые могут вызывать лёгкое раздражение кожи, глаз и слизистых оболочек.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Медроксипрогестерон ацетат противопоказан беременным женщинам.

Некоторые сообщения позволяют предположить при определённых условиях наличие связи между экспозицией прогестагенов в матке в первом триместре беременности и патологией половых органов у плода.

Дети, рождённые в результате незапланированных беременностей, наступивших через 1–2 месяца после инъекции медроксипрогестерона ацетата, могут иметь повышенный риск рождения с низкой массой тела, что, в свою очередь, связано с повышенным риском летального исхода в неонатальном периоде. Такой риск является низким, поскольку беременность во время применения медроксипрогестерона ацетата наступает редко. Полная информация по другим лекарственным формам медроксипрогестерона ацетата отсутствует.

Если пациентка забеременела во время применения этого лекарственного средства, её следует проинформировать о существовании возможной угрозы для плода.

Применение в период грудного вскармливания.

Медроксипрогестерон ацетат и его метаболиты проникают в грудное молоко. Доказательства в пользу того, что это может представлять какую-либо угрозу для младенца, отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Систематического изучения влияния медроксипрогестерона ацетата на способность управлять транспортными средствами или работать с другими автоматизированными системами не проводилось.

Способ применения и дозы.

Перед применением суспензию для инъекций необходимо тщательно взболтать.

Контрацепция.

Непосредственно перед применением суспензию для внутримышечной инъекции следует энергично взболтать, чтобы обеспечить введение дозы препарата в виде однородной суспензии.

Внутримышечное применение.

Рекомендуемая доза суспензии для инъекций составляет 150 мг один раз в 3 месяца (12–13 недель). Препарат вводят внутримышечно в ягодичную мышцу или дельтовидную мышцу. Суспензия для внутримышечного введения не предназначена для подкожного введения.

Первая инъекция.

Первую внутримышечную инъекцию следует проводить в течение первых 5 дней начала обычного менструального цикла, в течение первых 5 дней после родов, если пациентка не кормит грудью; если пациентка кормит грудью — через 6 недель после родов или позже.

Вторая и последующие инъекции.

Если интервал между внутримышечными инъекциями превышает 13 недель, перед проведением следующей внутримышечной инъекции необходимо исключить возможность беременности.

Переход с других методов контрацепции.

При переходе с других методов контрацепции внутримышечную инъекцию препарата следует проводить таким образом, чтобы обеспечить непрерывную контрацепцию на основе механизма действия обоих методов (например, пациентам, переходящим с пероральных контрацептивов, следует сделать первую инъекцию препарата в течение 7 дней после приема последней таблетки с активным веществом).

Гинекология.

При комбинированной эстроген/прогестиновой терапии для лечения женщин в постменопаузальном периоде препарат следует применять в наименьшей эффективной дозе и в течение максимально короткого срока в соответствии с целью лечения и рисками для здоровья конкретной пациентки; следует периодически оценивать целесообразность такой терапии.

Рекомендуется проводить периодические обследования, частота и характер которых должны подбираться индивидуально для каждой женщины.

Не рекомендуется добавлять прогестин в схему лечения женщинам без интактной матки, за исключением случаев, когда ранее был диагностирован эндометриоз.

Эндометриоз.

Инъекции препарата проводят внутримышечно в дозе 50 мг один раз в неделю или в дозе 100 мг один раз в 2 недели в течение не менее 6 месяцев.

Вазомоторные симптомы в период менопаузы.

Инъекции препарата проводят внутримышечно в дозе 150 мг каждые 12 недель.

Онкология.

Рецидивирующий и/или метастатический рак молочной железы.

Начальная доза медроксипрогестерона ацетата составляет 500–1000 мг в сутки внутримышечно в течение 28 дней. После этого пациентку следует перевести на поддерживающий режим применения дозы 500 мг дважды в неделю до тех пор, пока сохраняется ответ на лечение.

Рецидивирующий и/или метастатический рак эндометрия или почек.

Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 400–1000 мг в неделю внутримышечно. Если в течение нескольких недель или месяцев наблюдается улучшение и заболевание стабилизировалось, поддержание улучшения может быть достигнуто при применении меньшей дозы — 400 мг один раз в месяц.

Метастатический рак предстательной железы.

Начальная доза препарата составляет 500 мг внутримышечно дважды в неделю в течение 3 месяцев. Поддерживающая доза препарата составляет 500 мг один раз в неделю.

Печеночная недостаточность.

Клинические исследования влияния заболеваний печени на фармакокинетику медроксипрогестерона ацетата не проводились. Однако следует учитывать, что медроксипрогестерон ацетат почти полностью выводится через печень, а стероидные гормоны могут плохо метаболизироваться у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность.

Клинические исследования влияния заболеваний почек на фармакокинетику медроксипрогестерона ацетата не проводились. Однако, поскольку медроксипрогестерон ацетат почти полностью выводится через печень, пациентам с почечной недостаточностью коррекция дозы препарата не требуется.

Дети. Препарат Депо-Провера® не показан для применения до наступления менструального периода (см. раздел «Показания»). Имеются данные исследований с участием девочек-подростков (12–18 лет) (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакодинамические свойства»). Если не учитывать потерю минеральной плотности костной ткани, безопасность и эффективность препарата Депо-Провера® у девочек-подростков в постменархальном периоде ожидается такой же, как и у взрослых женщин.

Передозировка.

Лечение передозировки должно быть симптоматическим и поддерживающим.

Побочные реакции.

Очень часто: ≥ 1/10, часто: от ≥1/100 до < 1/10, нечасто: от ≥1/1000 до < 1/100, редко: от ≥1/10000 до < 1/1000, частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Контрацепция.

Ниже приведён перечень нежелательных побочных реакций, наблюдавшихся в клинических исследованиях, включавших более 4200 женщин, применявших препарат Депо-Провера® в целях контрацепции в течение периода до 7 лет. Реакции приведены в зависимости от частоты возникновения. Наиболее часто (> 5 %) сообщали о таких нежелательных побочных реакциях, как увеличение массы тела (69 %), снижение массы тела (25 %), головная боль (16 %), нервозность (11 %), боль или ощущение дискомфорта в животе (11 %), головокружение (6 %) и снижение либидо (6 %).

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (включая кисты и полипы). Редко: рак молочной железы.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Редко: анемия, нарушения со стороны крови.

Нарушения со стороны иммунной системы. Нечасто: повышенная чувствительность к препарату. Редко: анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, ангионевротический отёк.

Нарушения, связанные с обменом веществ и питанием. Нечасто: повышение аппетита, снижение аппетита.

Нарушения со стороны эндокринной системы. Редко: длительная ановуляция.

Психические расстройства. Очень часто: нервозность. Часто: депрессия, снижение либидо. Нечасто: бессонница. Редко: аноргазмия.

Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: головная боль. Часто: головокружение. Нечасто: судороги, сонливость. Редко: мигрень, паралич, синкопе.

Нарушения со стороны сосудов. Нечасто: приливы. Редко: эмболия и тромбоз.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: одышка. Редко: эмболия лёгочной артерии.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: боль в животе, ощущение дискомфорта в животе. Часто: тошнота, вздутие живота. Редко: ректальное кровотечение.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто: нарушение функции печени. Редко: желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Часто: алопеция, акне, сыпь. Нечасто: гирсутизм, крапивница, зуд, хлоазма. Редко: приобретённая липодистрофия*, склеродермия, дерматит, экхимоз, стрии.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто: боль в спине, боль в конечностях. Редко: артралгия, спазмы мышц.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Часто: выделения из влагалища, болезненность молочных желез, инфекции мочеполовых путей. Нечасто: аномальные маточные кровотечения (нерегулярные, обильные, скудные, мажущие), галакторея, тазовая боль, диспареуния, подавление лактации. Редко: сухость влагалища, киста яичника, предменструальный синдром, вагинит, аменорея, масталгия, кровянистые выделения из сосков, отсутствие восстановления репродуктивной функции, ощущение симптомов, как при беременности.

Общие расстройства и реакции в месте введения. Часто: задержка жидкости, астения. Редко: озноб, повышенная утомляемость, реакции в месте инъекции*, персистенция атрофии/вдавления/втягивания в месте инъекции*, узлы/уплотнения в месте инъекции*, боль/болезненность в месте инъекции*.

Результаты лабораторных исследований. Очень часто: увеличение массы тела, снижение массы тела. Редко: снижение плотности костной ткани, снижение толерантности к глюкозе.

*Побочная реакция, выявленная в пострегистрационный период.

Гинекология.

Ниже приведён перечень нежелательных побочных реакций, возникавших в фазе 3 клинических исследований, в которых оценивали эффективность и безопасность применения препарата Депо-Провера® в гинекологии. Наиболее часто (> 5 %) сообщали о таких нежелательных побочных реакциях, как аномальное маточное кровотечение (19 %), головная боль (12 %) и тошнота (10 %).

Нарушения со стороны иммунной системы. Часто: повышенная чувствительность к препарату. Частота неизвестна: анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, ангионевротический отёк.

Нарушения со стороны эндокринной системы. Частота неизвестна: длительная ановуляция.

Психические расстройства. Часто: депрессия, бессонница, нервозность.

Нарушения со стороны нервной системы. Очень часто: головная боль. Часто: головокружение. Частота неизвестна: сонливость.

Нарушения со стороны сосудов. Частота неизвестна: эмболия и тромбоз.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: тошнота.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей. Частота неизвестна: желтуха, холестатическая желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Часто: алопеция, акне, крапивница, зуд. Нечасто: гирсутизм. Частота неизвестна: приобретённая липодистрофия*, сыпь.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Очень часто: аномальные маточные кровотечения (нерегулярные, обильные, скудные, мажущие). Часто: выделения из шейки матки, масталгия, болезненность молочных желез. Нечасто: галакторея. Частота неизвестна: аменорея, эрозия шейки матки.

Общие расстройства и реакции в месте введения. Часто: озноб, утомляемость, реакции в месте инъекции*, персистенция атрофии/вдавления/втягивания в месте инъекции*. Нечасто: отёк, задержка жидкости, узлы/уплотнения в месте инъекции*, боль/болезненность в месте инъекции*.

Результаты лабораторных исследований. Часто: увеличение массы тела. Частота неизвестна: снижение толерантности к глюкозе, снижение массы тела.

*Побочная реакция, выявленная в пострегистрационный период.

Онкология.

Ниже приведён перечень нежелательных побочных реакций, возникавших в ходе проведения 4 основных исследований, изучавших эффективность и безопасность препарата Депо-Провера® при применении по онкологическим показаниям с участием 1337 женщин.

Нарушения со стороны иммунной системы. Нечасто: ангионевротический отёк. Редко: повышенная чувствительность к препарату. Частота неизвестна: анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция.

Нарушения со стороны эндокринной системы. Нечасто: кортикостероидоподобные эффекты. Частота неизвестна: длительная ановуляция.

Нарушения, связанные с обменом веществ и питанием. Часто: изменение массы тела. Нечасто: обострение сахарного диабета, гиперкальциемия.

Психические расстройства. Часто: бессонница. Нечасто: депрессия, эйфория, изменения либидо. Редко: нервозность. Частота неизвестна: спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы. Часто: головная боль, головокружение, тремор. Редко: инсульт, сонливость. Частота неизвестна: нарушение концентрации, адреноподобные эффекты.

Нарушения со стороны органов зрения. Частота неизвестна: эмболия и тромбоз сосудов сетчатки, диабетическая катаракта, нарушение зрения.

Нарушения со стороны сердца. Нечасто: застойная сердечная недостаточность. Редко: инфаркт миокарда. Частота неизвестна: тахикардия, учащённое сердцебиение.

Нарушения со стороны сосудов. Нечасто: тромбофлебит. Редко: эмболия и тромбоз.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Нечасто: эмболия лёгочной артерии.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Часто: тошнота, запор, рвота. Нечасто: диарея, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени. Редко: желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки. Часто: гипергидроз. Нечасто: акне, гирсутизм. Редко: алопеция, высыпания. Частота неизвестна: приобретённая липодистрофия*, крапивница, зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Редко: спазмы мышц.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы. Частота неизвестна: глюкозурия.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Часто: эректильная дисфункция. Нечасто: аномальные маточные кровотечения (нерегулярные, обильные, скудные, мажущие), масталгия. Частота неизвестна: аменорея, эрозия шейки матки, выделения из шейки матки, галакторея.

Общие расстройства и изменения в месте введения. Часто: отёк/задержка жидкости, повышенная утомляемость, реакции в месте введения*. Нечасто: боль/болезненность в месте инъекции*. Редко: плохое самочувствие, повышение температуры тела. Частота неизвестна: персистенция атрофии/вдавления/втягивания в месте инъекции*, узлы/уплотнения в месте инъекции*.

Исследования. Редко: снижение толерантности к глюкозе, повышение артериального давления. Частота неизвестна: отклонения показателей функциональных проб печени, увеличение количества лейкоцитов и тромбоцитов.

*Побочная реакция, выявленная в пострегистрационный период.

Пострегистрационный период.

Внутримышечное применение.

В пострегистрационный период отмечены редкие случаи остеопороза, включая остеопоротические переломы, у пациенток, принимавших препарат Депо-Провера® внутримышечно.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в недоступном для детей месте. Не замораживать. Не охлаждать. Хранить флакон в вертикальном положении.

Несовместимость. Неизвестна.

Упаковка. По 3,3 мл суспензии в стеклянном флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Бельгия НВ/Pfizer Manufacturing Belgium NV.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Рейксвег 12, Пуурс-Синт-Амандс, 2870, Бельгия /Rijksweg 12, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgium.

Депо-провера®

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ДЕПО-ПРОВЕРА® (DEPO-PROVERA®)

Состав:

Фармакологические свойства.

n – количество участников

Клинические характеристики.

Особенности применения.

Способ применения и дозы.

Побочные реакции.