INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO DEPO-PROVERA® (DEPO-PROVERA®)

Composición:

Principio activo: acetato de medroxiprogesterona.

1 frasco contiene 500 mg de acetato de medroxiprogesterona;

1 ml de suspensión contiene 150 mg de acetato de medroxiprogesterona;

Excipientes: polisorbato 80, parabeno de metilo (E 218), parabeno de propilo (E 216), polietilenglicol 3350, cloruro de sodio, hidróxido de sodio, ácido clorhídrico concentrado, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Suspensión inyectable.

Propiedades físicas y químicas principales: suspensión blanca.

Grupo farmacoterapéutico. Gestágenos. Código ATC G03D A02.

Propiedades farmacodinámicas.

Mecanismo de acción.

El acetato de medroxiprogesterona es un progestágeno sintético cuya estructura química es similar a la del hormona endógena progesterona. Se han observado los siguientes efectos farmacológicos sobre el sistema endocrino:

supresión de la síntesis de hormonas gonadotrópicas hipofisarias (hormona foliculoestimulante y hormona luteinizante);
disminución de los niveles sanguíneos de hormona adrenocorticotrópica y de hidrocortisona;
reducción del nivel de testosterona circulante;
reducción del nivel de estrógenos circulantes (como consecuencia de la supresión de la síntesis de la hormona foliculoestimulante y de la inducción enzimática de reductasas en el hígado, lo que conduce a un aumento en el aclaramiento de testosterona y, como resultado, a una disminución en la conversión de andrógenos en estrógenos).

Todo esto conduce a una serie de efectos farmacológicos descritos a continuación.

Anticoncepción.

El acetato de medroxiprogesterona, cuando se administra por vía parenteral a mujeres en la dosis recomendada, suprime la secreción de hormonas gonadotrópicas, lo que previene la maduración folicular y la ovulación, y provoca el engrosamiento del moco cervical, dificultando así el paso de los espermatozoides al útero.

Ginecología.

El acetato de medroxiprogesterona, cuando se administra por vía oral o parenteral en las dosis recomendadas a mujeres con niveles adecuados de estrógenos endógenos, induce la transformación del endometrio proliferativo en endometrio secretor. Se han observado efectos androgénicos y anabólicos, aunque claramente este medicamento no posee actividad estrogénica significativa. Cuando se administra por vía parenteral, el acetato de medroxiprogesterona suprime la producción de hormonas gonadotrópicas, impidiendo así la maduración folicular y la ovulación. Los datos disponibles actualmente indican que este efecto no se produce con la administración diaria oral única de la dosis recomendada habitual.

Oncología.

El acetato de medroxiprogesterona posee actividad antineoplásica. Cuando se administra en dosis altas (por vía oral o intramuscular), el acetato de medroxiprogesterona es eficaz en el tratamiento paliativo de neoplasias malignas dependientes de hormonas.

Estudios clínicos.

Estudio de la densidad mineral ósea.

Cambios en la densidad mineral ósea en mujeres adultas.

Un estudio que comparó los cambios en la densidad mineral ósea en mujeres que recibieron acetato de medroxiprogesterona en depósito (DMPA) por vía subcutánea (s.c.) y mujeres que recibieron inyecciones de acetato de medroxiprogesterona por vía intramuscular (i.m.) mostró niveles similares de pérdida de densidad mineral ósea en ambos grupos tras dos años de tratamiento. Los valores porcentuales medios de cambio en la densidad mineral ósea en el grupo que recibió DMPA por vía s.c. se presentan en la tabla 1.

Tabla 1. Valor medio porcentual del cambio en la densidad mineral ósea en mujeres adultas que utilizaron DMPA, por localización esquelética, en comparación con los niveles basales.

Período de tratamiento	Columna lumbar		Articulación de la cadera		Cuello del fémur
Período de tratamiento	N	Porcentaje medio de cambio (IC del 95 %)	N	Porcentaje medio de cambio (IC del 95 %)	N	Porcentaje medio de cambio (IC del 95 %)
1.er año	166	-2,7 (de -3,1 a -2,3)	166	-1,7 (de -2,1 a -1,3)	166	-1,9 (de -2,5 a -1,4)
2.º año	106	-4,1 (de -4,6 a -3,5)	106	-3,5 (de -4,2 a -2,7)	106	-3,5 (de -4,3 a -2,6)

IC: intervalo de confianza

En otro estudio clínico controlado con participación de mujeres adultas que utilizaron inyecciones intramusculares de DMPA durante un período de hasta 5 años, se observó una disminución media de la densidad mineral ósea (DMO) en la columna vertebral y el fémur del 5-6 % en comparación con la ausencia de cambios significativos en la densidad mineral ósea en el grupo control. La disminución de la densidad mineral ósea fue más pronunciada durante los primeros 2 años de tratamiento y disminuyó en los años siguientes. En promedio, los cambios en la densidad mineral ósea de la región lumbar de la columna fueron de -2,9 %, -4,1 %, -4,9 %, -4,9 % y -5,4 % tras 1, 2, 3, 4 y 5 años, respectivamente. Los valores promedio de reducción de la densidad mineral ósea en el fémur total y en el cuello femoral fueron similares. Información adicional se presenta en la tabla 2.

Tras la interrupción del tratamiento con inyecciones intramusculares de DMPA, la densidad mineral ósea aumentó respecto a los valores iniciales durante el período post-tratamiento. Un tratamiento más prolongado se asoció con una menor velocidad de recuperación de la densidad mineral ósea.

En ese mismo estudio clínico, un número limitado de mujeres que utilizaron DMPA intramuscular (inyecciones intramusculares de acetato de medroxiprogesterona en depósito) durante 5 años fueron seguidas adicionalmente durante 2 años tras la interrupción del tratamiento con DMPA intramuscular. El índice de densidad mineral ósea (DMO) aumentó hacia los valores iniciales durante el período de 2 años posterior al tratamiento. Dos años después de la interrupción de las inyecciones de DMPA, el valor medio de la DMO aumentó en los tres compartimentos óseos estudiados, aunque aún persistía un déficit (véase la tabla 2 a continuación).

Tabla 2. Cambio porcentual promedio de la densidad mineral ósea respecto al valor basal en mujeres adultas, por compartimentos esqueléticos, tras 5 años de tratamiento con acetato de medroxiprogesterona 150 mg por vía intramuscular y tras 2 años de interrupción del tratamiento o 7 años de seguimiento (grupo control)

Período del estudio

Columna vertebral

Hueso del fémur en general

Cuello del fémur

DMPA

Control

DMPA

Control

DMPA

Control

5 años*

DE##

ECM§

IC§§ 95%

-5,4 %

3,57

-6,65; -4,11

105

0,4 %

3,27

-0,20; 1,06

-5,2 %

3,60

-6,80; -3,52

0,2 %

3,18

-0,60; 0,98

-6,1 %

4,68

-7,75; -4,49

106

-0,3 %

5,22

-1,27; 0,73

7 años**

DE##

ECM§

IC§§ 95%

-3,1 %

3,15

-5,13; -1,13

0,5 %

3,65

-0,39; 1,49

-1,34 %

4,95

-5,92; 3,23

0,94 %

3,81

-0,29; -3,73

-5,4 %

2,73

-7,03; -3,73

-0,1 %

5,88

-1,51; 1,45

* El grupo de tratamiento estaba compuesto por mujeres que habían recibido inyecciones intramusculares de DMPA durante 5 años, y el grupo control, compuesto por mujeres que no habían utilizado métodos de contracepción hormonal durante ese período.

** El grupo de tratamiento estaba compuesto por mujeres que habían recibido inyecciones intramusculares de DMPA durante 5 años y que continuaron con seguimiento durante 2 años adicionales tras finalizar el tratamiento, y el grupo control, compuesto por mujeres que no habían utilizado métodos de contracepción hormonal durante 7 años.

n – número de participantes

SC – porcentaje medio de cambio

§ SSC – desviación estándar media

§§ IC – intervalo de confianza

Cambios en la densidad mineral ósea en adolescentes (12-18 años).

Los resultados de un estudio clínico abierto no aleatorizado con inyecciones intramusculares de DMPA (150 mg por vía intramuscular cada 12 semanas durante un período de hasta 240 semanas (4,6 años) y con seguimiento posterior al tratamiento) en adolescentes (12-18 años) también demostraron que la administración de acetato de medroxiprogesterona por vía intramuscular se asoció con una reducción significativa de la densidad mineral ósea respecto al valor basal. En las pacientes que recibieron ≥4 inyecciones durante un período de 60 semanas, la reducción media de la densidad mineral ósea en la columna lumbar fue del -2,1 % tras 240 semanas (4,6 años); la reducción media en el fémur total y en el cuello femoral fue del -6,4 % y -5,4 %, respectivamente (véase la tabla 3). Por otro lado, un grupo no emparejado de pacientes de referencia que no recibieron tratamiento y cuyos valores basales de densidad ósea diferían de los de las pacientes tratadas con DMPA mostró un aumento medio de la densidad mineral ósea tras 240 semanas en la columna lumbar, el fémur total y el cuello femoral del 6,4 %, 1,7 % y 1,9 %, respectivamente.

Tabla 3. Valor medio porcentual de cambio en la densidad mineral ósea (con intervalo de confianza del 95 %) en comparación con el valor basal en adolescentes que recibieron ≥4 inyecciones por cada período de 60 semanas, según localización anatómica

Duración del tratamiento

DMPA IM

Valor medio % de cambio (intervalo de confianza del 95 %)

Densidad mineral ósea total del fémur proximal

60 semanas (1,2 años)

120 semanas (2,3 años)

180 semanas (3,5 años)

240 semanas (4,6 años)

113

-2,8 [-3,27; -2,12]

-5,4 [-6,16; -4,64]

-6,4 [-7,38; -5,37]

-6,4 [-8,56; -4,24]

Densidad mineral ósea del cuello del fémur

60 semanas

120 semanas

180 semanas

240 semanas

113

-2,9 [-3,72; -2,15]

-5,3 [-6,23; -4,37]

-6,0 [-7,31; -4,59]

-5,4 [-7,81; -3,00]

Densidad mineral ósea de la columna lumbar

60 semanas

120 semanas

180 semanas

240 semanas

114

-2,5 [-2,95; -1,98]

-2,7 [-3,57; -1,91]

-2,7 [-3,99; -1,35]

-2,1 [-4,16; -0,07]

Resultados del seguimiento post-tratamiento en adolescentes a las que durante el estudio se administró al menos una inyección de acetato de medroxiprogesterona depot (DMPA) y en las que se midió al menos una vez la densidad mineral ósea total (DMOT) tras la interrupción de la administración intramuscular de DMPA, se presentan en la Tabla 4. El número medio de inyecciones recibidas por los pacientes de esta cohorte durante la fase de tratamiento fue de 9. En el momento de la última inyección de DMPA, el cambio porcentual en la DMOT respecto al valor basal en esta cohorte fue de -2,7 %, -4,1 % y -3,9 % en la columna lumbar, la cadera total y el cuello del fémur, respectivamente. Tras la interrupción de las inyecciones intramusculares de DMPA, los valores medios de DMOT se recuperaron hasta el nivel basal: a los 1,2 años en la columna lumbar, a los 4,6 años en la cadera total y al menos a los 4,6 años en la región del cuello del fémur. Sin embargo, es importante señalar que muchos pacientes abandonaron el estudio antes de tiempo. Por tanto, estos resultados se basan en datos de un número reducido de pacientes, y algunos pacientes aún presentaban déficit de DMOT en la cadera total tras 240 semanas. Un tratamiento más prolongado y el hábito de fumar se asociaron con una recuperación más lenta (ver Tabla 4).

Tabla 4. Porcentaje de cambio en la densidad mineral ósea respecto al valor basal en adolescentes tras la interrupción del tratamiento con DMPA

Semana tras la interrupción de DMPA

Número medio de inyecciones

Porcentaje medio de cambio (EE⸹) desde el inicio hasta el final del estudio

IC 95%⸹⸹

Porcentaje medio de cambio (EE⸹) en la visita posterior a la interrupción de DMPA en comparación con el nivel basal del estudio

IC 95%⸹⸹

DMOC total de la articulación coxofemoral

120

180

240

-4,1 (0,43)

-4,1 (0,53)

-3,6 (0,46)

-4,3 (0,64)

-4,1 (0,72)

-3,4 (0,67)

[-4,95; -3,25]

[-5,15; -3,04]

[-4,48; -2,66]

[-5,56; -2,98]

[-5,55; -2,63]

[-4,73; -1,98]

No aplicable

0 (0,61)

-2,8 (0,56)

-1,7 (0,72)

1,2 (0,85)

0,1 (0,98)

[-5,25; -2,80]

[-3,97; -1,72]

[-3,14; -0,26]

[-2,96; -0,46]

[-1,95; -2,11]

DMOC del cuello del fémur

120

180

240

-3,9 (0,50)

-3,8 (0,60)

-3,3 (0,56)

-3,8 (0,74)

-3,9 (0,85)

-3,4 (0,80)

[-4,92; -2,92]

[-5,01; -2,62]

[-4,41; -2,18]

[-5,25; -2,28]

[-5,62; -2,17]

[-5,07; -1,78]

No aplicable

-4,0 (0,71)

-3,6 (0,70)

-1,8 (0,82)

-1,0 (0,98)

-0,7 (1,19)

[-5,40; -2,55]

[-4,99; -2,18]

[-3,43; -0,13]

[-3,00; 0,97]

[-3,20; 1,72]

DMOC de la columna lumbar

120

180

240

-2,7 (0,39)

-2,6 (0,43)

-2,8 (0,43)

-2,7 (0,61)

-3,0 (0,67)

-2,6 (0,80)

[-3,45; -1,19]

[-3,42; -1,69]

[-3,66; -1,96]

[-3,96; -1,50]

[-4,35; -1,66]

[-4,28; -0,99]

No aplicable

-2,5 (0,51)

-0,2 (0,60)

2,24 (0,73)

2,8 (0,79)

4,5 (1,03)

[-3,52; -1,48]

[-1,41; 1,01]

[0,74; 3,67]

[1,16; 4,35]

[2,35; 6,61]

⸹ - error estándar

⸹⸹ - intervalo de confianza

Relación entre la frecuencia de fracturas y el uso de DMPA intramuscular (150 mg) en mujeres en edad reproductiva

Un gran estudio de cohorte retrospectivo que utilizó datos de la base de datos de investigación de la práctica médica general (GPRD) incluyó a 41.876 mujeres que utilizaron DMPA con fines contraceptivos, y contó con datos de 6 a 24 meses anteriores a la primera administración de DMPA y un período promedio de seguimiento de 5,5 años tras la primera inyección de DMPA. El riesgo de fracturas fue globalmente mayor en la cohorte de DMPA en comparación con los sujetos que no utilizaron el fármaco, tanto antes como después del uso de DMPA. Al comparar el riesgo de fracturas tras la primera inyección con el período previo a la primera inyección: riesgo relativo 1,01 (IC 95 %: 0,92; 1,11), lo que indica que el DMPA no incrementó el riesgo de fracturas óseas.

El período máximo de seguimiento en este estudio fue de 15 años, por lo que no pueden determinarse posibles efectos del medicamento Depo-Provera® más allá de los 15 años de seguimiento. Es importante señalar que este estudio no permite determinar si el DMPA influye en la frecuencia de fracturas en edades más avanzadas, es decir, tras la menopausia.

Estudio «Iniciativa para la Salud de la Mujer».

El estudio «Iniciativa para la Salud de la Mujer» evaluó los riesgos y beneficios de la terapia combinada con estrógenos conjugados (0,625 mg)/acetato de medroxiprogesterona (2,5 mg) en comparación con placebo para la prevención de ciertas enfermedades crónicas, en 16.608 mujeres posmenopáusicas de 50 a 79 años con útero intacto al inicio del estudio. El punto final primario fue la incidencia de enfermedad coronaria (infarto de miocardio no mortal y muerte relacionada con enfermedad coronaria), y el cáncer de mama invasivo se consideró como el principal evento adverso. El estudio se interrumpió prematuramente tras un período medio de seguimiento de 5,2 años (duración planeada de 8,5 años), porque, según el criterio preestablecido para la interrupción del estudio, el riesgo incrementado de cáncer de mama y eventos cardiovasculares superó los beneficios indicados en el «índice general de salud» (ver sección «Precauciones de uso»).

La terapia combinada con estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona provocó una reducción significativa en la frecuencia de fracturas por osteoporosis (23 %) y en la frecuencia total de fracturas (24 %).

Estudio «Millón de Mujeres».

El estudio «Millón de Mujeres» fue un estudio de cohorte prospectivo realizado en el Reino Unido con 1.084.110 mujeres de 50 a 64 años, de las cuales 828.923 fueron incluidas posteriormente en el análisis principal del riesgo de cáncer de mama asociado al uso de terapia hormonal. En general, el 50 % de la población estudiada utilizó terapia hormonal en algún momento. Las mujeres que recibieron terapia hormonal al inicio del estudio usaban medicamentos que contenían solo estrógenos (41 %) o una combinación de estrógeno y progestágeno (50 %). La duración media del seguimiento fue de 2,6 años para el análisis de incidencia de cáncer y de 4,1 años para el análisis de mortalidad (ver sección «Precauciones de uso»).

Estudios «Corazón y terapia de reemplazo con estrógenos/progestágenos» (Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies)

Los estudios sobre el efecto de la terapia de reemplazo con estrógenos/progestágenos en el corazón (estudios HERS y HERS II) fueron dos estudios prospectivos aleatorizados de prevención secundaria que evaluaron los efectos a largo plazo de la terapia combinada oral continua con estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona (0,625 mg de estrógenos conjugados y 2,5 mg de acetato de medroxiprogesterona) en mujeres posmenopáusicas con enfermedad coronaria (ver sección «Precauciones de uso»). Este estudio incluyó a 2.763 mujeres con útero intacto, cuya edad media era de 66,7 años, en período posmenopáusico. La duración media del seguimiento fue de 4,1 años para el estudio HERS y de 2,7 años adicionales (total de 6,8 años) para el estudio HERS II (ver sección «Precauciones de uso»).

Estudio de Memoria dentro de la «Iniciativa para la Salud de la Mujer».

El estudio de Memoria dentro de la «Iniciativa para la Salud de la Mujer», subestudio de la «Iniciativa para la Salud de la Mujer», incluyó a 4.532 mujeres predominantemente sanas, de 65 a 79 años, en período posmenopáusico, y evaluó el efecto de la terapia con estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona (0,625 mg de estrógenos conjugados y 2,5 mg de acetato de medroxiprogesterona) o solo con estrógenos conjugados (0,625 mg) sobre la frecuencia de desarrollo posible de demencia en comparación con placebo. La duración media del seguimiento fue de 4,05 años para el grupo que recibió estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona (ver sección «Precauciones de uso»).

Farmacocinética.

Absorción. Tras la administración intramuscular, el acetato de medroxiprogesterona se libera lentamente, lo que proporciona niveles bajos pero constantes en sangre. Inmediatamente después de la inyección intramuscular de acetato de medroxiprogesterona a una dosis de 150 mg/ml, sus niveles en plasma fueron de 1,7±0,3 nmol/l. A las 2 semanas, estos niveles alcanzaron 6,8±0,8 nmol/l. Tras la administración intramuscular, el tiempo medio para alcanzar la concentración máxima fue de aproximadamente 4 a 20 días. La concentración de acetato de medroxiprogesterona en suero sanguíneo disminuye gradualmente y permanece en un nivel relativamente constante (aproximadamente 1 ng/ml) durante 2 a 3 meses. Los niveles del fármaco en sangre pueden detectarse durante 7 a 9 meses tras la administración intramuscular.

Distribución. El acetato de medroxiprogesterona se une a las proteínas plasmáticas en un 90-95 %. El volumen de distribución es de 20±3 litros. El acetato de medroxiprogesterona atraviesa las barreras hematoencefálica y placentaria (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Se han detectado niveles bajos de acetato de medroxiprogesterona en la leche materna de mujeres lactantes que recibieron inyecciones intramusculares de acetato de medroxiprogesterona a una dosis de 150 mg (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).

Biotransformación. El acetato de medroxiprogesterona se metaboliza en el hígado.

Eliminación. El período de semieliminación tras una administración intramuscular única es de aproximadamente 6 semanas. El acetato de medroxiprogesterona se elimina principalmente por heces mediante secreción biliar. Aproximadamente el 30 % de la dosis administrada intramuscularmente se elimina por orina en 4 días.

Características clínicas.

Indicaciones.

Anticoncepción.

Ginecología:

tratamiento del endometriosis;
tratamiento de los síntomas vasomotores durante el período de la menopausia.

Oncología:

cáncer de mama recurrente y/o metastásico;
cáncer de endometrio recurrente y/o metastásico;
cáncer de riñón recurrente y/o metastásico;
cáncer metastásico de próstata.

Contraindicaciones.

El uso de acetato de medroxiprogesterona está contraindicado en pacientes con las siguientes condiciones:

embarazo confirmado o sospechado;
sangrado vaginal no diagnosticado;
alteración grave de la función hepática;
hipersensibilidad conocida al principio activo (acetato de medroxiprogesterona) o a otros componentes del medicamento;
flebitis activa, presencia de trastornos tromboembólicos actuales o antecedentes previos, enfermedad cerebrovascular.

Contraindicación adicional cuando el medicamento se utiliza en ginecología:

neoplasia maligna conocida o sospechada de mama;

Contraindicación adicional cuando el medicamento se utiliza con fines de anticoncepción:

neoplasia maligna conocida o sospechada dependiente de hormonas en mama o órganos genitales.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

La aminoglutetimida, cuando se administra simultáneamente con altas dosis orales de acetato de medroxiprogesterona, puede reducir significativamente la concentración sérica de acetato de medroxiprogesterona. Se debe advertir a los pacientes que toman altas dosis orales de acetato de medroxiprogesterona sobre la posibilidad de una reducción de su eficacia cuando se administre aminoglutetimida simultáneamente.

El acetato de medroxiprogesterona puede potenciar o reducir los efectos de los derivados cumarínicos. El acetato de medroxiprogesterona es un antagonista de la actividad anticoagulante del fenindiona.

El acetato de medroxiprogesterona se metaboliza in vitro principalmente mediante hidroxilación mediada por CYP3A4. No se han realizado estudios específicos sobre interacciones con otros medicamentos para evaluar los efectos clínicos de los inductores o inhibidores de CYP3A4 sobre el acetato de medroxiprogesterona; por lo tanto, los efectos clínicos de los inductores o inhibidores de CYP3A4 son desconocidos.

Características de uso.

En caso de sangrado vaginal inesperado durante la terapia con acetato de medroxiprogesterona, se deberá determinar la causa del sangrado.

La administración de acetato de medroxiprogesterona puede provocar cierta retención de líquidos; por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar el medicamento a pacientes con enfermedades concomitantes que puedan agravarse como consecuencia de dicha retención.

Durante el tratamiento con acetato de medroxiprogesterona, se deberá observar cuidadosamente el estado de los pacientes que previamente hayan recibido tratamiento por depresión clínica.

El uso de acetato de medroxiprogesterona puede asociarse con una disminución de la tolerancia a la glucosa en algunos pacientes; por ello, es necesario observar estrechamente a los pacientes con diabetes mellitus durante el tratamiento.

Al enviar muestras de tejido endometrial o endocervical para su análisis, se deberá informar al laboratorista que el paciente está recibiendo acetato de medroxiprogesterona.

Se deberá informar al médico/laboratorista de que el uso de acetato de medroxiprogesterona puede provocar una disminución en los niveles de los siguientes biomarcadores endocrinos:

esteroides en plasma/sangre o orina (por ejemplo, cortisol, estrógeno, pregnanediol, progesterona, testosterona);
hormonas gonadotrópicas en plasma/sangre o orina (por ejemplo, hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante);
globulina que une hormonas sexuales.

En caso de pérdida súbita parcial o total de la visión, o aparición repentina de proptosis, diplopía o migraña, no se deberá reanudar la administración del medicamento hasta que se realice un examen del paciente. Si durante el examen se detectan lesiones vasculares de la retina u edema del disco óptico, se deberá interrumpir el tratamiento con el medicamento.

Aunque no se ha demostrado que el uso de acetato de medroxiprogesterona provoque complicaciones trombóticas o tromboembólicas, no se recomienda su uso en pacientes con antecedentes de tromboembolismo venoso. Se deberá interrumpir el tratamiento con acetato de medroxiprogesterona si se desarrolla tromboembolismo venoso durante su administración.

Anticoncepción/endometriosis.

Pérdida de densidad mineral ósea.

Dado que en mujeres de cualquier edad que usan Depo-Provera® durante períodos prolongados (véase la sección «Características de uso») puede observarse pérdida de densidad mineral ósea, se deberá considerar la posibilidad de realizar una evaluación del balance riesgo/beneficio, que incluya también la evaluación de la pérdida de densidad mineral ósea observada durante el embarazo y/o la lactancia.

Sin embargo, debe tenerse en cuenta que la recuperación de la fertilidad (ovulación) puede retrasarse hasta un año (véase la sección «Características de uso»).

La administración de inyecciones de acetato de medroxiprogesterona reduce los niveles séricos de estrógenos y se asocia con una pérdida estadísticamente significativa de densidad mineral ósea debido al efecto del déficit de estrógenos sobre el sistema de remodelación ósea. A medida que aumenta la duración del tratamiento, la pérdida ósea puede ser mayor, aunque tras la interrupción del tratamiento con Depo-Provera® la densidad mineral ósea aumenta nuevamente, al igual que la producción de estrógenos por los ovarios.

La pérdida de densidad ósea durante la pubertad y la adolescencia, período crítico para la acumulación ósea, es motivo de especial preocupación. No se sabe si el uso de inyecciones de Depo-Provera® en mujeres jóvenes reduce la masa ósea máxima y aumenta el riesgo de fracturas futuras, por ejemplo tras la menopausia.

Estudios que evaluaron el efecto de las inyecciones de acetato de medroxiprogesterona en suspensión sobre la densidad mineral ósea en adolescentes mostraron que su uso se asoció con una disminución estadísticamente significativa de la densidad ósea respecto a los valores iniciales. Tras la interrupción del tratamiento con Depo-Provera® en adolescentes, la recuperación de la densidad mineral ósea hasta el nivel inicial tarda 1,2 años en la columna lumbar, 4,6 años en la cadera y 4,6 años en el cuello del fémur (véase la sección «Farmacodinámica»). Sin embargo, en algunos participantes la densidad mineral ósea no se recuperó completamente al nivel inicial durante el seguimiento posterior, y el efecto a largo plazo en este grupo es desconocido.

El uso de Depo-Provera® en adolescentes solo es posible tras discutir otros métodos anticonceptivos con la paciente y tras considerar que otros métodos son inadecuados o inaceptables.

Un estudio observacional amplio realizado principalmente en mujeres adultas que usaban anticonceptivos mostró que las inyecciones de Depo-Provera® no afectan el riesgo de fracturas en mujeres. Es importante destacar que este estudio no pudo determinar si el uso de inyecciones de Depo-Provera® influye en el riesgo de fracturas en etapas posteriores de la vida (véase la sección «Farmacodinámica»).

Cambios en la densidad mineral ósea en mujeres adultas tras 6 meses de tratamiento del endometriosis.

En dos estudios clínicos con participación de 573 mujeres adultas con endometriosis, se comparó el efecto sobre la densidad mineral ósea del uso subcutáneo de acetato de medroxiprogesterona durante 6 meses frente al uso de leuprolido durante el mismo período. Tras finalizar el tratamiento, las pacientes fueron seguidas durante los siguientes 12 meses.

La proporción de pacientes con una disminución de la densidad mineral ósea del 5 % o más fue estadísticamente significativa mayor en el grupo que recibió leuprolido en comparación con el grupo que recibió acetato de medroxiprogesterona por vía subcutánea en cada punto de tiempo evaluado (véase la tabla a continuación).

Proporción de pacientes con disminución de la densidad mineral ósea del 5 % o más respecto al valor basal tras 6 meses de tratamiento con acetato de medroxiprogesterona subcutáneo o leuprolido, y 6 meses tras la interrupción del tratamiento (estudios 268 y 270, combinados).

Densidad mineral ósea	Acetato de medroxiprogesterona subcutáneo n/N* (%)	Leuprolido n/N* (%)	Valor p**
Fin del tratamiento (6 meses de terapia)
Columna vertebral	12/208 (5,8 %)	85/229 (37,1 %)	<0,001
Cadera en general	1/207 (0,5 %)	25/227 (11,0 %)	<0,001
Visita a los 12 meses (6 meses sin tratamiento)
Columna vertebral	8/166 (4,8 %)	32/178 (18,0 %)	<0,001
Cadera en general	3/166 (1,8 %)	25/178 (14,0 %)	<0,001

* n – número de pacientes con una disminución de la densidad mineral ósea ≥ 5 %; N – número total de pacientes.

** chi-cuadrado.

Para mujeres de todas las edades, se debe evaluar cuidadosamente los riesgos y beneficios del tratamiento si se necesita utilizar el medicamento durante más de dos años. En particular, ante la presencia de factores de riesgo significativos relacionados con el estilo de vida y/o factores de riesgo médicos que puedan provocar osteoporosis, las mujeres deben considerar otros métodos anticonceptivos antes de usar Depo-Provera®:

consumo crónico de alcohol y/o tabaquismo;
uso crónico de medicamentos que puedan reducir la masa ósea, como anticonvulsivos o corticosteroides;
bajo índice de masa corporal o trastornos alimentarios, como anorexia nerviosa o bulimia;
fractura previa por caída desde la altura del propio cuerpo;
antecedentes familiares frecuentes de osteoporosis.

Para la salud ósea, es importante que las mujeres de cualquier edad obtengan una cantidad adecuada de calcio y vitamina D (ya sea mediante suplementos o una dieta adecuada).

Anticoncepción.

En la mayoría de las mujeres que utilizan la suspensión inyectable de acetato de medroxiprogesterona, se observan alteraciones en el patrón del sangrado menstrual (por ejemplo, sangrado o manchado irregular o impredecible, rara vez sangrado intenso o prolongado). Con el uso continuado de la suspensión inyectable de acetato de medroxiprogesterona, el número de mujeres con sangrado irregular disminuye progresivamente, mientras que el número de mujeres con amenorrea aumenta.

En estudios observacionales a largo plazo tipo caso-control, el uso de la suspensión inyectable de acetato de medroxiprogesterona se asoció con un ligero aumento o ausencia de aumento del riesgo general de cáncer de mama, y no se observó aumento del riesgo general de cáncer de ovario, hígado o cuello uterino, así como un efecto protector prolongado: reducción del riesgo de cáncer de endometrio.

La suspensión de acetato de medroxiprogesterona para inyección intramuscular tiene un efecto anticonceptivo prolongado. La mediana del período de anticoncepción tras la última inyección en aquellas que quedaron embarazadas fue de 10 meses, con un rango de 4 a 31 meses, y no dependió de la duración del tratamiento.

Durante el tratamiento con acetato de medroxiprogesterona, las mujeres tienden a aumentar de peso.

Si se desarrolla ictericia, se debe considerar la posibilidad de no volver a utilizar este medicamento.

Las pacientes deben ser informadas de que la suspensión de acetato de medroxiprogesterona no protege contra enfermedades transmitidas sexualmente, incluyendo la infección por VIH (SIDA), pero que, al mismo tiempo, Depo-Provera® es una inyección estéril y, si se administra según las instrucciones, no las expone al riesgo de contraer enfermedades de transmisión sexual. Las medidas para garantizar relaciones sexuales seguras, incluido el uso correcto del condón en todos los casos, reducen el riesgo de transmisión de ETS, incluido el VIH, mediante contacto sexual.

Las ventajas y riesgos de los diferentes métodos anticonceptivos deben evaluarse individualmente para cada mujer.

La depresión y el estado de ánimo depresivo son reacciones adversas conocidas con el uso de anticonceptivos hormonales (véase la sección «Reacciones adversas**»**). La depresión puede ser grave y es un factor de riesgo conocido para conductas suicidas y suicidios. Se debe aconsejar a las mujeres que consulten a su médico ante cambios de ánimo o síntomas depresivos, inmediatamente después de iniciar el tratamiento.

Ginecología.

Tratamiento de los síntomas vasomotores en la menopausia/Protección frente a los efectos endometriales del estrógeno en mujeres en la menopausia que reciben estrógeno (terapia hormonal)

Otras dosis de estrógenos conjugados orales combinados con acetato de medroxiprogesterona y otras combinaciones y formas farmacéuticas utilizadas en terapia hormonal (TH) no fueron estudiadas en el estudio clínico «Women's Health Initiative» (véase la sección «Propiedades farmacológicas»), y en ausencia de datos comparables, dichos riesgos deben considerarse similares.

Cáncer de mama.

En varios estudios epidemiológicos en mujeres que recibieron inyecciones de progestógenos depot, no se observó un aumento del riesgo general de cáncer de mama en comparación con mujeres que no las recibieron. Sin embargo, en mujeres que en ese momento estaban recibiendo inyecciones de progestógenos depot o que las habían recibido solo unos años antes, se observó un aumento del riesgo relativo (por ejemplo, 2,0 en un estudio). Basándose en estos datos, no es posible concluir si el aumento en la frecuencia de diagnóstico de cáncer de mama en mujeres que actualmente reciben este tratamiento es consecuencia de un seguimiento más estrecho de estas mujeres, del efecto biológico de las inyecciones de progestógenos o de una combinación de ambos factores.

Trastornos cardiovasculares.

Los estrógenos, con o sin progestágenos, no deben usarse para la prevención de enfermedades cardiovasculares. En varios estudios prospectivos aleatorizados sobre efectos a largo plazo (véase la sección «Posología y forma de administración»), el tratamiento combinado con estrógeno/progestágeno en mujeres posmenopáusicas se asoció con un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares, como infarto de miocardio, enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular y tromboembolismo venoso.

Enfermedad de las arterias coronarias.

Los estudios controlados aleatorizados no demuestran beneficio cardiovascular con el uso continuo combinado de estrógeno conjugado y acetato de medroxiprogesterona. Dos grandes estudios clínicos de la «Women's Health Initiative» sobre el uso de estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona y el estudio sobre el impacto de la terapia de reemplazo con estrógeno/progestágeno en el corazón (véase la sección «Farmacodinamia») demostraron un posible aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares durante el primer año de tratamiento y ausencia de beneficios generales con esta terapia. En el estudio «Women's Health Initiative» sobre estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona, se observó un aumento del riesgo de complicaciones de enfermedad coronaria (definidas como infarto de miocardio no fatal y muerte relacionada con enfermedad coronaria) en mujeres que usaron estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona en comparación con mujeres que recibieron placebo (37 frente a 30 por 10.000 pacientes-año). El riesgo aumentado de tromboembolismo venoso se observó durante el primer año y persistió durante todo el período de seguimiento (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Accidente cerebrovascular.

En el estudio clínico «Women's Health Initiative» sobre estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona, se observó un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres que usaron estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona en comparación con mujeres que recibieron placebo (29 frente a 21 por 10.000 pacientes-año). El riesgo aumentado se observó durante el primer año y persistió durante todo el período de seguimiento (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Tromboembolismo venoso/embolia de arteria pulmonar.

La terapia hormonal se asocia con un riesgo relativo más alto de tromboembolismo venoso, es decir, trombosis venosa profunda o embolia de arteria pulmonar. En el estudio clínico «Women's Health Initiative» sobre estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona, se observó una frecuencia dos veces mayor de tromboembolismo venoso, incluyendo trombosis venosa profunda y embolia de arteria pulmonar, en mujeres que usaron estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona en comparación con mujeres que recibieron placebo. El riesgo aumentado se observó durante el primer año y persistió durante todo el período de seguimiento (véase la sección «Precauciones y advertencias»).

Demencia.

El estudio de memoria como parte de la «Women's Health Initiative» (véase la sección «Propiedades farmacológicas»), que fue un estudio complementario del estudio sobre estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona, demostró un aumento del riesgo de posible desarrollo de demencia en mujeres posmenopáusicas de 65 años o más. Además, el uso de estrógenos conjugados/acetato de medroxiprogesterona no previno el desarrollo de trastornos cognitivos leves en estas mujeres. No se recomienda el uso de terapia hormonal para prevenir demencia o trastornos cognitivos leves en mujeres de 65 años o más.

Cáncer de ovario.

En algunos estudios epidemiológicos, el uso actual de solo estrógenos o estrógenos combinados con progestágenos por mujeres posmenopáusicas durante cinco años o más se asoció con un mayor riesgo de cáncer de ovario. El uso previo de solo estrógenos o estrógenos combinados con progestágenos no se asoció con un aumento del riesgo de cáncer de ovario. Otros estudios no demostraron una asociación significativa entre estos factores. En el estudio «Women's Health Initiative» sobre estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona, se informó que el estrógeno combinado con progestágeno aumentaba el riesgo de cáncer de ovario, pero este riesgo no fue estadísticamente significativo. En un estudio, las mujeres que recibieron terapia hormonal sustitutiva tuvieron un mayor riesgo de cáncer de ovario letal.

Recomendaciones sobre la historia clínica y examen médico.

Antes de iniciar cualquier terapia hormonal, se debe obtener una historia clínica médica y familiar completa. Durante los exámenes médicos previos al tratamiento y durante los exámenes médicos periódicos, se debe prestar especial atención a la medición de la presión arterial, al examen de las mamas, abdomen y órganos pélvicos (incluyendo citología cervical).

Después de la administración de una o múltiples dosis de acetato de medroxiprogesterona en forma inyectable, puede observarse una anovulación prolongada con amenorrea y/o menstruaciones irregulares.

Oncología.

El acetato de medroxiprogesterona puede provocar síntomas cushingoideos.

En algunos pacientes que usan acetato de medroxiprogesterona, puede ocurrir supresión de la función suprarrenal. El acetato de medroxiprogesterona puede reducir los niveles sanguíneos de hormona adrenocorticotrópica y de hidrocortisona.

Se debe informar al médico/personal de laboratorio de que, además de los biomarcadores endocrinos listados en la sección «Precauciones y advertencias», el uso de acetato de medroxiprogesterona por indicaciones oncológicas también puede provocar una insuficiencia suprarrenal parcial (disminución de la respuesta del eje hipotálamo-hipofisario-suprarrenal) durante la prueba con metirapona. Por lo tanto, se debe evaluar la capacidad de la corteza suprarrenal para responder a la hormona adrenocorticotrópica antes de administrar metirapona.

Disminución de la densidad mineral ósea.

No se han realizado estudios sobre el efecto sobre la densidad mineral ósea de las formas orales de acetato de medroxiprogesterona o de formas parenterales de acetato de medroxiprogesterona en dosis altas (por ejemplo, cuando se usa por indicaciones oncológicas). La evaluación de la densidad mineral ósea puede ser conveniente en algunos pacientes que usan acetato de medroxiprogesterona durante largos períodos (véase más arriba «Pérdida de densidad mineral ósea»).

Información sobre excipientes.

1 ml de Depo-Provera® contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), es decir, es esencialmente un medicamento sin sodio.

Depo-Provera® contiene los excipientes propilparabeno y metilparabeno, que pueden causar irritación leve de la piel, ojos y membranas mucosas.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

El acetato de medroxiprogesterona está contraindicado en mujeres embarazadas.

Algunos informes sugieren, bajo ciertas condiciones, una posible asociación entre la exposición a progestágenos en el útero durante el primer trimestre del embarazo y anomalías en los órganos sexuales del feto.

Los niños nacidos tras embarazos no planificados que ocurrieron 1-2 meses después de la inyección de acetato de medroxiprogesterona pueden tener un mayor riesgo de nacer con bajo peso, lo que a su vez se asocia con un mayor riesgo de mortalidad neonatal. Este riesgo es bajo, ya que el embarazo durante el uso de acetato de medroxiprogesterona es raro. No hay información completa sobre otras formas farmacéuticas de acetato de medroxiprogesterona.

Si una paciente queda embarazada durante el uso de este medicamento, debe informársele sobre la posible amenaza para el feto.

Uso durante la lactancia.

El acetato de medroxiprogesterona y sus metabolitos pasan a la leche materna. No hay evidencia que sugiera que esto represente algún riesgo para el lactante.

Capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se ha realizado un estudio sistemático sobre el efecto del acetato de medroxiprogesterona sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Antes de la administración, la suspensión para inyección debe agitarse bien.

Anticoncepción.

Inmediatamente antes de la administración, la suspensión para inyección intramuscular debe agitarse enérgicamente para asegurar que la dosis del medicamento se administre como una suspensión homogénea.

Administración intramuscular.

La dosis recomendada de la suspensión para inyección es de 150 mg una vez cada 3 meses (12-13 semanas). El medicamento se administra por vía intramuscular en el músculo glúteo o deltoides. La suspensión para administración intramuscular no está indicada para administración subcutánea.

Primera inyección.

La primera inyección intramuscular debe administrarse dentro de los primeros 5 días del inicio del ciclo menstrual habitual, dentro de los primeros 5 días posteriores al parto si la paciente no está amamantando; si la paciente está amamantando, debe administrarse a partir de las 6 semanas posteriores al parto o más tarde.

Segunda y siguientes inyecciones.

Si el intervalo entre inyecciones intramusculares es superior a 13 semanas, se debe descartar la posibilidad de embarazo antes de administrar la siguiente inyección intramuscular.

Cambio desde otros métodos anticonceptivos.

Al cambiar desde otros métodos anticonceptivos, la inyección intramuscular del medicamento debe administrarse de forma que se garantice una anticoncepción continua basada en el mecanismo de acción de ambos métodos (por ejemplo, los pacientes que cambian de anticonceptivos orales deben recibir la primera inyección del medicamento dentro de los 7 días posteriores a la toma de la última tableta con principio activo).

Ginecología.

En caso de terapia combinada con estrógeno/progestágeno para el tratamiento de mujeres en período postmenopáusico, el medicamento debe administrarse en la dosis más baja eficaz y durante el período más corto posible, según el objetivo terapéutico y los riesgos para la salud de cada paciente; se debe realizar periódicamente una evaluación de la conveniencia de continuar con dicha terapia.

Se recomienda realizar exámenes periódicos, cuya frecuencia y tipo deben adaptarse individualmente para cada mujer.

No se recomienda añadir progestágenos al régimen terapéutico en mujeres sin útero intacto, salvo en casos en los que previamente se haya diagnosticado endometriosis.

Endometriosis.

Las inyecciones del medicamento se administran por vía intramuscular en dosis de 50 mg una vez por semana o en dosis de 100 mg una vez cada dos semanas durante al menos 6 meses.

Síntomas vasomotores en el período de la menopausia.

Las inyecciones del medicamento se administran por vía intramuscular en dosis de 150 mg cada 12 semanas.

Oncología.

Cáncer de mama recurrente y/o metastásico.

La dosis inicial de acetato de medroxiprogesterona es de 500-1000 mg por día por vía intramuscular durante 28 días. Posteriormente, el paciente debe pasar a un régimen de mantenimiento con una dosis de 500 mg dos veces por semana mientras persista la respuesta al tratamiento.

Cáncer de endometrio o de riñón recurrente y/o metastásico.

La dosis inicial recomendada del medicamento es de 400-1000 mg por semana por vía intramuscular. Si tras varias semanas o meses se observa mejoría y la enfermedad se estabiliza, el mantenimiento de dicha mejoría puede lograrse con una dosis menor de 400 mg una vez al mes.

Cáncer metastásico de próstata.

La dosis inicial del medicamento es de 500 mg por vía intramuscular dos veces por semana durante 3 meses. La dosis de mantenimiento es de 500 mg una vez por semana.

Insuficiencia hepática.

No se han realizado estudios clínicos sobre el impacto de las enfermedades hepáticas en la farmacocinética del acetato de medroxiprogesterona. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que el acetato de medroxiprogesterona se elimina casi completamente por el hígado, y que las hormonas esteroides pueden metabolizarse mal en pacientes con insuficiencia hepática grave.

Insuficiencia renal.

No se han realizado estudios clínicos para evaluar el impacto de las enfermedades renales en la farmacocinética del acetato de medroxiprogesterona. Sin embargo, dado que el acetato de medroxiprogesterona se elimina casi completamente por el hígado, no es necesario ajustar la dosis del medicamento en pacientes con insuficiencia renal.

Pacientes pediátricos. El medicamento Depo-Provera® no está indicado para su uso antes de la menarquia (ver sección «Indicaciones»). Existen datos de estudios en adolescentes (12-18 años) (ver secciones «Instrucciones de uso» y «Propiedades farmacodinámicas»). Si no se considera la pérdida de densidad mineral ósea, se espera que la seguridad y eficacia del medicamento Depo-Provera® en adolescentes posmenárquicas sea similar a la de mujeres adultas.

Sobredosificación.

El tratamiento de la sobredosificación debe ser sintomático y de soporte.

Reacciones adversas.

Muy frecuentes: ≥ 1/10; frecuentes: de ≥1/100 a < 1/10; poco frecuentes: de ≥1/1000 a < 1/100; raras: de ≥1/10000 a < 1/1000; frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles).

Anticoncepción.

A continuación se muestra una lista de reacciones adversas no deseadas observadas en estudios clínicos que incluyeron a más de 4200 mujeres que utilizaron el medicamento DEPO-PROVERA® como anticonceptivo durante un período de hasta 7 años. Las reacciones se presentan según su frecuencia de aparición. Las reacciones adversas más frecuentes (> 5 %) notificadas fueron aumento de peso (69 %), pérdida de peso (25 %), cefalea (16 %), nerviosismo (11 %), dolor o molestias abdominales (11 %), mareo (6 %) y disminución del libido (6 %).

Neoplasias benignas, malignas e inespecíficas (incluyendo quistes y pólipos). Raras: cáncer de mama.

Alteraciones del sistema sanguíneo y del sistema linfático. Raras: anemia, trastornos del sistema sanguíneo.

Alteraciones del sistema inmunitario. Poco frecuentes: hipersensibilidad al medicamento. Raras: reacción anafiláctica, reacción anafilactoide, angioedema.

Alteraciones relacionadas con el metabolismo y la nutrición. Poco frecuentes: aumento del apetito, disminución del apetito.

Alteraciones del sistema endocrino. Raras: anovulación prolongada.

Trastornos psiquiátricos. Muy frecuentes: nerviosismo. Frecuentes: depresión, disminución del libido. Poco frecuentes: insomnio. Raras: anorgasmia.

Alteraciones del sistema nervioso. Muy frecuentes: cefalea. Frecuentes: mareo. Poco frecuentes: convulsiones, somnolencia. Raras: migraña, parálisis, síncope.

Alteraciones vasculares. Poco frecuentes: sofocos. Raras: embolia y trombosis.

Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y de los órganos mediastínicos. Poco frecuentes: disnea. Raras: embolia de la arteria pulmonar.

Alteraciones gastrointestinales. Muy frecuentes: dolor abdominal, molestias abdominales. Frecuentes: náuseas, distensión abdominal. Raras: hemorragia rectal.

Alteraciones hepáticas y de las vías biliares. Poco frecuentes: alteraciones de la función hepática. Raras: ictericia.

Alteraciones de la piel y de los tejidos subcutáneos. Frecuentes: alopecia, acné, erupción cutánea. Poco frecuentes: hirsutismo, urticaria, prurito, melasma. Raras: lipodistrofia adquirida*, esclerodermia, dermatitis, equimosis, estrías.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo. Frecuentes: dolor de espalda, dolor en las extremidades. Raras: artralgia, espasmos musculares.

Alteraciones del sistema reproductor y de las glándulas mamarias. Frecuentes: secreción vaginal, sensibilidad mamaria, infecciones del tracto urinario. Poco frecuentes: hemorragia uterina anormal (irregular, abundante, escasa, metrorragia), galactorrea, dolor pélvico, dispareunia, supresión de la lactancia. Raras: sequedad vulvovaginal, quiste ovárico, síndrome premenstrual, vaginitis, amenorrea, mastalgia, secreción sanguinolenta por el pezón, ausencia de recuperación de la función reproductiva, sensación de síntomas de embarazo.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Frecuentes: retención de líquidos, astenia. Raras: fiebre, fatiga excesiva, reacciones en el lugar de inyección*, persistencia de atrofia/hundimiento/depresión en el lugar de inyección*, nódulos/agrupaciones en el lugar de inyección*, dolor/dolor en el lugar de inyección*.

Resultados de pruebas de laboratorio. Muy frecuentes: aumento de peso, pérdida de peso. Raras: disminución de la densidad mineral ósea, disminución de la tolerancia a la glucosa.

*Reacción adversa identificada durante el período poscomercialización.

Ginecología.

A continuación se muestra una lista de reacciones adversas no deseadas observadas durante la fase 3 de estudios clínicos que evaluaron la eficacia y seguridad del uso de DEPO-PROVERA® en ginecología. Las reacciones adversas más frecuentes (> 5 %) notificadas fueron hemorragia uterina anormal (19 %), cefalea (12 %) y náuseas (10 %).

Alteraciones del sistema inmunitario. Frecuentes: hipersensibilidad al medicamento. Frecuencia desconocida: reacción anafiláctica, reacción anafilactoide, angioedema.

Alteraciones del sistema endocrino. Frecuencia desconocida: anovulación prolongada.

Trastornos psiquiátricos. Frecuentes: depresión, insomnio, nerviosismo.

Alteraciones del sistema nervioso. Muy frecuentes: cefalea. Frecuentes: mareo. Frecuencia desconocida: somnolencia.

Alteraciones vasculares. Frecuencia desconocida: embolia y trombosis.

Alteraciones gastrointestinales. Muy frecuentes: náuseas.

Alteraciones hepáticas y de las vías biliares. Frecuencia desconocida: ictericia, ictericia colestásica.

Alteraciones de la piel y de los tejidos subcutáneos. Frecuentes: alopecia, acné, urticaria, prurito. Poco frecuentes: hirsutismo. Frecuencia desconocida: lipodistrofia adquirida*, erupción cutánea.

Alteraciones del sistema reproductor y de las glándulas mamarias. Muy frecuentes: hemorragias uterinas anormales (irregulares, abundantes, escasas, metrorragia). Frecuentes: secreción del cuello uterino, mastalgia, sensibilidad mamaria. Poco frecuentes: galactorrea. Frecuencia desconocida: amenorrea, erosión del cuello uterino.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración. Frecuentes: fiebre, fatiga, reacciones en el lugar de inyección*, persistencia de atrofia/hundimiento/depresión en el lugar de inyección*. Poco frecuentes: edema, retención de líquidos, nódulos/agrupaciones en el lugar de inyección*, dolor/dolor en el lugar de inyección*.

Resultados de pruebas de laboratorio. Frecuentes: aumento de peso. Frecuencia desconocida: disminución de la tolerancia a la glucosa, pérdida de peso.

*Reacción adversa identificada durante el período poscomercialización.

Oncología.

A continuación se muestra una lista de reacciones adversas no deseadas observadas en cuatro estudios principales que evaluaron la eficacia y seguridad del uso de DEPO-PROVERA® en indicaciones oncológicas, con participación de 1337 mujeres.

Alteraciones del sistema inmunitario. Poco frecuentes: angioedema. Raras: hipersensibilidad al medicamento. Frecuencia desconocida: reacción anafiláctica, reacción anafilactoide.

Alteraciones del sistema endocrino. Poco frecuentes: efectos corticoides. Frecuencia desconocida: anovulación prolongada.

Alteraciones relacionadas con el metabolismo y la nutrición. Frecuentes: cambio de peso corporal. Poco frecuentes: empeoramiento de la diabetes mellitus, hipercalcemia.

Trastornos psiquiátricos. Frecuentes: insomnio. Poco frecuentes: depresión, euforia, alteraciones del libido. Raras: nerviosismo. Frecuencia desconocida: confusión mental.

Alteraciones del sistema nervioso. Frecuentes: cefalea, mareo, temblor. Raras: infarto cerebral, somnolencia. Frecuencia desconocida: dificultad de concentración, efectos adrenérgicos.

Alteraciones oculares. Frecuencia desconocida: embolia y trombosis de los vasos de la retina, catarata diabética, alteraciones visuales.

Alteraciones cardíacas. Poco frecuentes: insuficiencia cardíaca congestiva. Raras: infarto de miocardio. Frecuencia desconocida: taquicardia, palpitaciones.

Alteraciones vasculares. Poco frecuentes: tromboflebitis. Raras: embolia y trombosis.

Alteraciones del sistema respiratorio, del tórax y de los órganos mediastínicos. Poco frecuentes: embolia de la arteria pulmonar.

Alteraciones gastrointestinales. Frecuentes: náuseas, estreñimiento, vómitos. Poco frecuentes: diarrea, sequedad bucal.

Alteraciones hepáticas. Raras: ictericia.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo. Frecuentes: hiperhidrosis. Poco frecuentes: acné, hirsutismo. Raras: alopecia, erupciones cutáneas. Frecuencia desconocida: lipodistrofia adquirida*, urticaria, prurito.

Alteraciones del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo. Raras: espasmos musculares.

Alteraciones renales y del sistema urinario. Frecuencia desconocida: glucosuria.

Alteraciones del sistema reproductor y de las glándulas mamarias. Frecuentes: disfunción eréctil. Poco frecuentes: hemorragia uterina anormal (irregular, abundante, escasa, metrorragia), mastalgia. Frecuencia desconocida: amenorrea, erosión del cuello uterino, secreción del cuello uterino, galactorrea.

Alteraciones generales y cambios en el lugar de administración. Frecuentes: edema/retención de líquidos, fatiga excesiva, reacciones en el lugar de inyección*. Poco frecuentes: dolor/dolor en el lugar de inyección*. Raras: malestar general, fiebre. Frecuencia desconocida: persistencia de atrofia/hundimiento/depresión en el lugar de inyección*, nódulos/agrupaciones en el lugar de inyección*.

Pruebas de laboratorio. Raras: disminución de la tolerancia a la glucosa, aumento de la presión arterial. Frecuencia desconocida: alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas, aumento del número de leucocitos y plaquetas.

*Reacción adversa identificada durante el período poscomercialización.

Período poscomercialización.

Administración intramuscular.

Durante el período poscomercialización se han notificado casos raros de osteoporosis, incluyendo fracturas osteoporóticas, en pacientes que recibieron DEPO-PROVERA® por vía intramuscular.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante, ya que permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de cualquier caso sospechoso de reacción adversa o de falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Plazo de caducidad. 5 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en un lugar fuera del alcance de los niños. No congelar. No refrigerar. Conservar el frasco en posición vertical.

Incompatibilidades. Desconocida.

Envase. 3,3 ml de suspensión en frasco de vidrio, 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Pfizer Manufacturing Belgium NV / Pfizer Manufacturing Belgium NV.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Rijksweg 12, Puurs-Sint-Amands, 2870, Bélgica / Rijksweg 12, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgium.