ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE DEPO-PROVERA® (DEPO-PROVERA®)

Composizione:

principio attivo: acetato di medrossiprogesterone.

1 flaconcino contiene 500 mg di acetato di medrossiprogesterone;

1 ml di sospensione contiene 150 mg di acetato di medrossiprogesterone;

eccipienti: polisorbato 80, metilparabene (E 218), propilparabene (E 216), polietilenglicole 3350, cloruro di sodio, idrossido di sodio, acido cloridrico concentrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Sospensione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: sospensione di colore bianco.

Gruppo farmacoterapeutico. Gestageni. Codice ATC G03D A02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione.

Il medrossiprogesterone acetato è un progestinico sintetico strutturalmente affine all'ormone endogeno progesterone. Sono stati osservati i seguenti effetti farmacologici sul sistema endocrino:

inibizione della sintesi degli ormoni gonadotropi ipofisari (ormone follicolo-stimolante e ormone luteinizzante);
riduzione dei livelli ematici di ormone adrenocorticotropo e di idrocortisone;
riduzione del livello di testosterone circolante;
riduzione del livello di estrogeni circolanti (come conseguenza dell'inibizione della sintesi dell'ormone follicolo-stimolante e dell'induzione enzimatica della riduttasi nel fegato, che porta ad un aumento della clearance del testosterone e, di conseguenza, ad una riduzione della conversione degli androgeni in estrogeni).

Tutto ciò determina una serie di effetti farmacologici descritti di seguito.

Contraccezione.

Il medrossiprogesterone acetato, quando somministrato per via parenterale alle donne alla dose raccomandata, inibisce la secrezione degli ormoni gonadotropi, prevenendo la maturazione del follicolo e l'ovulazione, e causa un ispessimento del muco cervicale che ostacola il passaggio degli spermatozoi nell'utero.

Ginecologia.

Il medrossiprogesterone acetato, somministrato per via orale o parenterale alle donne alle dosi raccomandate e con livelli adeguati di estrogeni endogeni, induce la trasformazione dell'endometrio proliferativo in endometrio secretorio. Sono stati osservati effetti androgenici e anabolizzanti, ma è evidente che questo farmaco non possiede una significativa attività estrogenica. Quando somministrato per via parenterale, il medrossiprogesterone acetato inibisce la produzione degli ormoni gonadotropi, prevenendo la maturazione follicolare e l'ovulazione. Tuttavia, i dati attualmente disponibili indicano che ciò non si verifica con l'assunzione giornaliera orale della dose raccomandata.

Oncologia.

Il medrossiprogesterone acetato possiede un'attività antitumorale. Quando somministrato ad alte dosi (per via orale o intramuscolare), risulta efficace nel trattamento palliativo delle neoplasie maligne dipendenti dagli ormoni.

Studi clinici.

Studio della densità minerale ossea.

Variazioni della densità minerale ossea nelle donne adulte.

Uno studio che ha confrontato le variazioni della densità minerale ossea in donne trattate con medrossiprogesterone acetato depot (DMPA) per via sottocutanea (s.c.) e donne trattate con iniezioni di medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare (i.m.) ha dimostrato livelli simili di perdita di densità minerale ossea nei due gruppi dopo due anni di trattamento. I valori medi percentuali di variazione della densità minerale ossea nel gruppo trattato con DMPA s.c. sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1. Valore medio percentuale di variazione della densità minerale ossea nelle donne adulte trattate con DMPA, per distretti scheletrici, rispetto al valore iniziale

Periodo di trattamento	Colonna lombare		Articolazione coxo-femorale		Collo del femore
Periodo di trattamento	N	Variazione media % (IC 95%)	N	Variazione media % (IC 95%)	N	Variazione media % (IC 95%)
1° anno	166	-2,7 (da -3,1 a -2,3)	166	-1,7 (da -2,1 a -1,3)	166	-1,9 (da -2,5 a -1,4)
2° anno	106	-4,1 (da -4,6 a -3,5)	106	-3,5 (da -4,2 a -2,7)	106	-3,5 (da -4,3 a -2,6)

IC — intervallo di confidenza

In un altro studio clinico controllato condotto su donne adulte che assumevano iniezioni intramuscolari di DMPA per un periodo fino a 5 anni, si è osservato una riduzione media della densità minerale ossea (DMO) della colonna vertebrale e del femore del 5-6% rispetto all'assenza di significative variazioni della DMO nel gruppo di controllo. La riduzione della DMO è stata più marcata nei primi 2 anni di trattamento e si è attenuata negli anni successivi. In media, le variazioni della DMO della colonna lombare sono state rispettivamente -2,9%, -4,1%, -4,9%, -4,9% e -5,4% dopo 1, 2, 3, 4 e 5 anni. I valori medi di riduzione della DMO per l'intero femore e per il collo del femore sono stati simili. Ulteriori informazioni sono riportate nella Tabella 2.

Dopo l'interruzione delle iniezioni intramuscolari di DMPA, la densità minerale ossea è aumentata rispetto ai valori iniziali durante il periodo post-trattamento. Un trattamento più prolungato è stato associato a una riduzione della velocità di recupero della densità minerale ossea.

Nello stesso studio clinico, un numero limitato di donne che avevano assunto DMPA intramuscolare (iniezioni intramuscolari di acetato di medrossiprogesterone depot) per 5 anni è stato ulteriormente seguito per 2 anni dopo l'interruzione del DMPA intramuscolare. L'indice di densità minerale ossea (DMO) è aumentato verso i valori iniziali durante il periodo di 2 anni successivo al trattamento. Due anni dopo l'interruzione delle iniezioni di DMPA, il valore medio della DMO è aumentato in tutti e tre i distretti scheletrici esaminati, tuttavia un deficit residuo è rimasto (vedere Tabella 2 riportata di seguito).

Tabella 2. Valore medio percentuale di variazione della densità minerale ossea rispetto al livello basale nelle donne adulte, per distretto scheletrico, dopo 5 anni di terapia con medrossiprogesterone acetato 150 mg intramuscolare e dopo 2 anni dall'interruzione del trattamento, ovvero a 7 anni di osservazione (gruppo di controllo)

Periodo dello studio

Colonna vertebrale

Femore totale

Collo del femore

DEPO-PROVERA®

Controllo

DEPO-PROVERA®

Controllo

DEPO-PROVERA®

Controllo

5 anni*

DS##

ESM§

IC§§ 95%

-5,4 %

3,57

-6,65; -4,11

105

0,4 %

3,27

-0,20; 1,06

-5,2 %

3,60

-6,80; -3,52

0,2 %

3,18

-0,60; 0,98

-6,1 %

4,68

-7,75; -4,49

106

-0,3 %

5,22

-1,27; 0,73

7 anni**

DS##

ESM§

IC§§ 95%

-3,1 %

3,15

-5,13; -1,13

0,5 %

3,65

-0,39; 1,49

-1,34 %

4,95

-5,92; 3,23

0,94 %

3,81

-0,29; -3,73

-5,4 %

2,73

-7,03; -3,73

-0,1 %

5,88

-1,51; 1,45

* Il gruppo in trattamento era composto da donne che avevano utilizzato iniezioni intramuscolari di DMPA per 5 anni, e da un gruppo di controllo composto da donne che non avevano utilizzato metodi contraccettivi ormonali durante tale periodo.

** Il gruppo in trattamento era composto da donne che avevano utilizzato iniezioni intramuscolari di DMPA per 5 anni e che sono state successivamente seguite per ulteriori 2 anni dopo la fine del trattamento, e da un gruppo di controllo composto da donne che non avevano utilizzato metodi contraccettivi ormonali per 7 anni.

n – numero di partecipanti

##SC – media percentuale di variazione

§ SS – scarto quadratico medio

§§IC – intervallo di confidenza

Variazioni della densità minerale ossea in adolescenti di sesso femminile (12-18 anni).

I risultati di uno studio clinico aperto non randomizzato sulle iniezioni intramuscolari di DMPA (150 mg intramuscolare ogni 12 settimane per un periodo fino a 240 settimane (4,6 anni), con successivo follow-up post-trattamento) in adolescenti di sesso femminile (12-18 anni) hanno mostrato anche che l'uso di medrossiprogesterone acetato per via intramuscolare è associato a una significativa riduzione della densità minerale ossea rispetto ai livelli iniziali. Nelle pazienti che avevano ricevuto ≥4 iniezioni entro un periodo di 60 settimane, la riduzione media della densità minerale ossea a livello della colonna lombare è stata del -2,1% dopo 240 settimane (4,6 anni); la riduzione media a livello del femore e del collo del femore è stata rispettivamente del -6,4% e del -5,4% (vedi tabella 3). D'altro canto, un gruppo non comparabile di pazienti non trattate, con valori ossei iniziali diversi da quelli delle pazienti trattate con DMPA, ha mostrato un aumento medio della densità minerale ossea dopo 240 settimane a livello della colonna lombare, del femore e del collo del femore rispettivamente del 6,4%, 1,7% e 1,9%.

Tabella 3. Valore medio percentuale di variazione della densità minerale ossea (con intervallo di confidenza al 95%) rispetto ai livelli iniziali in adolescenti di sesso femminile che hanno ricevuto ≥4 iniezioni in un periodo di 60 settimane, per sede scheletrica

Durata del trattamento

DEPO-PROVERA® i.m.

Media % di variazione (intervallo di confidenza 95%)

Densità minerale ossea totale del femore

60° settimana (1,2 anni)

120° settimana (2,3 anni)

180° settimana (3,5 anni)

240° settimana (4,6 anni)

113

-2,8 [-3,27; -2,12]

-5,4 [-6,16; -4,64]

-6,4 [-7,38; -5,37]

-6,4 [-8,56; -4,24]

Densità minerale ossea del collo del femore

60° settimana

120° settimana

180° settimana

240° settimana

113

-2,9 [-3,72; -2,15]

-5,3 [-6,23; -4,37]

-6,0 [-7,31; -4,59]

-5,4 [-7,81; -3,00]

Densità minerale ossea della colonna lombare

60° settimana

120° settimana

180° settimana

240° settimana

114

-2,5 [-2,95; -1,98]

-2,7 [-3,57; -1,91]

-2,7 [-3,99; -1,35]

-2,1 [-4,16; -0,07]

I risultati del follow-up post-trattamento in ragazze adolescenti che avevano ricevuto almeno un'iniezione di DMPA durante lo studio e in cui la DMO era stata misurata almeno una volta dopo l'interruzione del DMPA intramuscolare sono riportati nella Tabella 4. Il numero medio di iniezioni ricevute dai pazienti di questa coorte durante la fase di trattamento era di 9. Al momento dell'ultima iniezione di DMPA, la variazione percentuale della DMO rispetto al valore basale in questa coorte era rispettivamente -2,7%, -4,1% e -3,9% a livello della colonna lombare, dell'intera regione dell'anca e del collo del femore. Dopo l'interruzione delle iniezioni di DMPA intramuscolare, i valori medi della DMO sono tornati ai livelli basali: dopo 1,2 anni a livello della colonna lombare, dopo 4,6 anni a livello dell'intera regione dell'anca e almeno dopo 4,6 anni a livello del collo del femore. Tuttavia, è importante notare che molti pazienti hanno abbandonato prematuramente lo studio. Pertanto, questi risultati si basano su dati provenienti da un numero ridotto di pazienti e alcuni pazienti presentavano ancora un deficit della DMO dell'intera regione dell'anca dopo 240 settimane. Un trattamento più prolungato e il fumo erano associati a un recupero più lento (vedere Tabella 4).

Tabella 4. Valore percentuale di variazione della densità minerale ossea rispetto al valore basale in ragazze adolescenti dopo l'interruzione del DMPA

Settimana dopo l'interruzione di DMPA

Numero medio di iniezioni

Valore medio % di variazione (ES⸹) dal basale alla fine dello studio

IC 95%⸹⸹

Valore medio % di variazione (ES⸹) al momento della visita dopo l'interruzione di DMPA rispetto al livello basale dello studio

IC 95%⸹⸹

DMOC totale dell'articolazione coxo-femorale

120

180

240

-4,1 (0,43)

-4,1 (0,53)

-3,6 (0,46)

-4,3 (0,64)

-4,1 (0,72)

-3,4 (0,67)

[-4,95; -3,25]

[-5,15; -3,04]

[-4,48; -2,66]

[-5,56; -2,98]

[-5,55; -2,63]

[-4,73; -1,98]

Non applicabile

0 (0,61)

-2,8 (0,56)

-1,7 (0,72)

1,2 (0,85)

0,1 (0,98)

[-5,25; -2,80]

[-3,97; -1,72]

[-3,14; -0,26]

[-2,96; -0,46]

[-1,95; -2,11]

DMOC del collo del femore

120

180

240

-3,9 (0,50)

-3,8 (0,60)

-3,3 (0,56)

-3,8 (0,74)

-3,9 (0,85)

-3,4 (0,80)

[-4,92; -2,92]

[-5,01; -2,62]

[-4,41; -2,18]

[-5,25; -2,28]

[-5,62; -2,17]

[-5,07; -1,78]

Non applicabile

-4,0 (0,71)

-3,6 (0,70)

-1,8 (0,82)

-1,0 (0,98)

-0,7 (1,19)

[-5,40; -2,55]

[-4,99; -2,18]

[-3,43; -0,13]

[-3,00; 0,97]

[-3,20; 1,72]

DMOC della colonna lombare

120

180

240

-2,7 (0,39)

-2,6 (0,43)

-2,8 (0,43)

-2,7 (0,61)

-3,0 (0,67)

-2,6 (0,80)

[-3,45; -1,19]

[-3,42; -1,69]

[-3,66; -1,96]

[-3,96; -1,50]

[-4,35; -1,66]

[-4,28; -0,99]

Non applicabile

-2,5 (0,51)

-0,2 (0,60)

2,24 (0,73)

2,8 (0,79)

4,5 (1,03)

[-3,52; -1,48]

[-1,41; 1,01]

[0,74; 3,67]

[1,16; 4,35]

[2,35; 6,61]

⸹ - errore standard

⸹⸹ - intervallo di confidenza

Relazione tra frequenza di fratture e l'uso di DMPA i.m. (150 mg) nelle donne in età fertile

Uno studio retrospettivo di coorte di grandi dimensioni, basato sui dati della banca dati delle ricerche sulla pratica medica generale (GPRD), ha incluso 41.876 donne che assumevano DMPA per finalità contraccettive, con dati raccolti da 6 a 24 mesi prima della prima somministrazione di DMPA e in media per un periodo di 5,5 anni dopo la prima iniezione di DMPA. Il rischio di fratture era complessivamente più elevato nella coorte DMPA rispetto ai soggetti non esposti al farmaco, sia prima che dopo l'uso di DMPA. Confrontando il rischio di fratture nel periodo successivo alla prima iniezione con quello precedente: rischio relativo 1,01 (IC 95%: 0,92; 1,11), indicando che DMPA non aumentava il rischio di fratture ossee.

La durata massima di osservazione in questo studio era di 15 anni; pertanto, eventuali effetti del farmaco Depo-Provera® che si manifestino oltre i 15 anni di osservazione non possono essere esclusi. È importante notare che questo studio non permette di determinare se DMPA influisca sulla frequenza di fratture in età più avanzata, ossia dopo la menopausa.

Studio "Women's Health Initiative".

Lo studio "Women's Health Initiative" (WHI), che ha valutato gli estrogeni coniugati combinati (0,625 mg)/acetato di medrossiprogesterone (2,5 mg) per stimare i rischi e i benefici di questa terapia combinata rispetto al placebo nella prevenzione di alcune malattie croniche, è stato condotto su 16.608 donne in postmenopausa di età compresa tra 50 e 79 anni con utero in sede all'inizio dello studio. Il criterio primario di esito era l'incidenza di malattia coronarica (infarto miocardico non fatale e esito fatale correlato alla malattia coronarica), mentre il carcinoma mammario invasivo era considerato un esito avverso primario. Lo studio fu interrotto precocemente, dopo un periodo medio di osservazione di 5,2 anni (durata pianificata di 8,5 anni), poiché, secondo il criterio prestabilito di interruzione dello studio, il rischio aumentato di carcinoma mammario e di eventi cardiovascolari superava il beneficio indicato nel "punteggio globale" (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso").

La terapia combinata con estrogeni coniugati/acetato di medrossiprogesterone ha determinato una riduzione significativa dell'incidenza di fratture da osteoporosi (23%) e dell'incidenza complessiva di fratture (24%).

Studio "Million Women".

Lo studio "Million Women" è stato uno studio prospettivo di coorte condotto nel Regno Unito su 1.084.110 donne di età compresa tra 50 e 64 anni, di cui 828.923 incluse nell'analisi principale del rischio di sviluppare carcinoma mammario in relazione all'uso di terapia ormonale. Nel complesso, il 50% della popolazione studiata ha utilizzato terapia ormonale in un certo momento. Le donne che assumevano terapia ormonale all'inizio dello studio utilizzavano farmaci contenenti solo estrogeni (41%) o una combinazione di estrogeni e progestinici (50%). La durata media del follow-up è stata di 2,6 anni per l'analisi dell'insorgenza di cancro e di 4,1 anni per l'analisi della mortalità (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso").

Studi sul cuore e sulla terapia sostitutiva con estrogeni/progestinici (Heart and Estrogen/progestin Replacement Studies)

Gli studi sull'effetto della terapia sostitutiva con estrogeni/progestinici sul cuore (HERS e HERS II) sono stati due studi prospettici randomizzati di prevenzione secondaria che hanno valutato gli effetti a lungo termine di una terapia combinata orale continua con estrogeni coniugati/acetato di medrossiprogesterone (0,625 mg di estrogeni coniugati e 2,5 mg di acetato di medrossiprogesterone) in donne in postmenopausa con malattia coronarica (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso"). Lo studio ha incluso 2.763 donne con utero in sede, età media 66,7 anni, in postmenopausa. La durata media del follow-up è stata di 4,1 anni per lo studio HERS e di ulteriori 2,7 anni (totale 6,8 anni) per lo studio HERS II (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso").

Studio sulla memoria nell'ambito dell'iniziativa "Women's Health Initiative".

Lo studio sulla memoria, sottostudio dell'iniziativa "Women's Health Initiative", ha coinvolto 4.532 donne prevalentemente sane in postmenopausa di età compresa tra 65 e 79 anni e ha valutato l'effetto della terapia con estrogeni coniugati/acetato di medrossiprogesterone (0,625 mg di estrogeni coniugati e 2,5 mg di acetato di medrossiprogesterone) o con soli estrogeni coniugati (0,625 mg) sull'insorgenza di demenza rispetto al placebo. La durata media del follow-up è stata di 4,05 anni per il gruppo con estrogeni coniugati/acetato di medrossiprogesterone (vedi sezione "Avvertenze speciali e precauzioni per l'uso").

Farmacocinetica.

Assorbimento. Dopo somministrazione intramuscolare, l'acetato di medrossiprogesterone viene rilasciato lentamente, garantendo livelli ematici bassi ma costanti. Immediatamente dopo l'iniezione intramuscolare di acetato di medrossiprogesterone alla dose di 150 mg/ml, i livelli plasmatici erano di 1,7±0,3 nmol/l. Dopo 2 settimane, questi livelli raggiungevano 6,8±0,8 nmol/l. Dopo somministrazione intramuscolare, il tempo medio per raggiungere la concentrazione massima era di circa 4-20 giorni. La concentrazione di acetato di medrossiprogesterone nel siero ematico diminuisce gradualmente e rimane a un livello relativamente costante (circa 1 ng/ml) per 2-3 mesi. I livelli del farmaco nel sangue possono essere rilevati fino a 7-9 mesi dopo l'iniezione intramuscolare.

Distribuzione. L'acetato di medrossiprogesterone è legato alle proteine per il 90-95%. Il volume di distribuzione è di 20±3 litri. L'acetato di medrossiprogesterone attraversa la barriera ematoencefalica e la barriera placentare (vedi sezione "Gravidanza e allattamento"). Sono stati rilevati bassi livelli di acetato di medrossiprogesterone nel latte materno di donne che allattavano e avevano ricevuto iniezioni intramuscolari di acetato di medrossiprogesterone alla dose di 150 mg (vedi sezione "Gravidanza e allattamento").

Biotrasformazione. L'acetato di medrossiprogesterone è metabolizzato nel fegato.

Eliminazione. Il tempo di dimezzamento dopo somministrazione intramuscolare singola è di circa 6 settimane. L'acetato di medrossiprogesterone è eliminato principalmente attraverso le feci mediante secrezione biliare. Circa il 30% della dose somministrata per via intramuscolare viene escreta nelle urine entro 4 giorni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Contraccezione.

Ginecologia:

trattamento dell'endometriosi;
trattamento dei sintomi vasomotori nel periodo della menopausa.

Oncologia:

cancro al seno ricorrente e/o metastatico;
cancro dell'endometrio ricorrente e/o metastatico;
cancro del rene ricorrente e/o metastatico;
cancro alla prostata metastatico.

Controindicazioni.

L'uso del medrossiprogesterone acetato è controindicato nei pazienti con le seguenti condizioni:

gravidanza accertata o sospetta;
sanguinamento vaginale non diagnosticato;
grave compromissione della funzionalità epatica;
ipersensibilità nota al principio attivo (medrossiprogesterone acetato) o ad altri componenti del medicinale;
tromboflebite attiva, presenza di disturbi tromboembolici in atto o anamnesi di tali disturbi, malattia cerebrovascolare.

Controindicazione aggiuntiva per l'uso del medicinale in ginecologia:

neoplasia maligna nota o sospetta del seno;

Controindicazione aggiuntiva per l'uso del medicinale a scopo contraccettivo:

neoplasia maligna ormonodipendente nota o sospetta del seno o degli organi genitali.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L'aminoglutetimide, quando somministrato contemporaneamente a dosi elevate di medrossiprogesterone acetato per via orale, può ridurre significativamente la concentrazione plasmatica del medrossiprogesterone acetato. I pazienti che assumono alte dosi di medrossiprogesterone acetato per via orale devono essere avvertiti della possibile riduzione dell'efficacia in caso di somministrazione concomitante di aminoglutetimide.

Il medrossiprogesterone acetato può potenziare o ridurre gli effetti dei derivati cumarinici. Il medrossiprogesterone acetato è un antagonista dell'attività anticoagulante del fenindione.

Il medrossiprogesterone acetato, in vitro, è metabolizzato principalmente attraverso idrossilazione mediata dal CYP3A4. Non sono stati condotti studi specifici sull'interazione con altri medicinali per valutare gli effetti clinici degli induttori o inibitori del CYP3A4 sul medrossiprogesterone acetato; pertanto, gli effetti clinici degli induttori o inibitori del CYP3A4 sono sconosciuti.

Caratteristiche d'uso.

In caso di sanguinamento vaginale inaspettato durante la terapia con acetato di medrossiprogesterone, è necessario determinarne la causa.

L'uso dell'acetato di medrossiprogesterone può causare una certa ritenzione idrica; pertanto, il farmaco deve essere somministrato con cautela ai pazienti affetti da patologie concomitanti che potrebbero aggravarsi a causa di tale ritenzione idrica.

Durante il trattamento con acetato di medrossiprogesterone, è necessario monitorare attentamente i pazienti con anamnesi di depressione clinica.

L'uso dell'acetato di medrossiprogesterone può causare una riduzione della tolleranza al glucosio in alcuni pazienti; pertanto, durante il trattamento è necessario monitorare attentamente i pazienti affetti da diabete mellito.

Nel caso in cui campioni di tessuto endometriale o endocervicale vengano inviati per analisi, è necessario informare il laboratorista che il paziente sta assumendo acetato di medrossiprogesterone.

Il medico/il laboratorista deve essere informato che l'uso dell'acetato di medrossiprogesterone può determinare una riduzione dei seguenti biomarcatori endocrini:

steroidi nel plasma/sangue o nelle urine (ad esempio cortisolo, estrogeni, pregnandiolo, progesterone, testosterone);
ormoni gonadotropi nel plasma/sangue o nelle urine (ad esempio ormone luteinizzante e ormone follicolo-stimolante);
globulina legante gli ormoni sessuali.

In caso di perdita improvvisa parziale o totale della vista, oppure di comparsa improvvisa di proptosi, diplopia o emicrania, non si deve proseguire con il farmaco fino a quando non sia stato effettuato un esame del paziente. Se durante l'esame vengono riscontrate lesioni vascolari della retina o edema della papilla ottica, l'uso del farmaco deve essere interrotto.

Sebbene non sia stato dimostrato che l'uso dell'acetato di medrossiprogesterone causi complicanze trombotiche o tromboemboliche, non è raccomandato l'uso del farmaco in pazienti con anamnesi di tromboembolia venosa. Il trattamento con acetato di medrossiprogesterone deve essere interrotto in caso di sviluppo di tromboembolia venosa durante la terapia.

Contraccezione/endometriosi.

Perdita della densità minerale ossea.

Poiché nelle donne di qualsiasi età che assumono Depo-Provera® per un periodo prolungato (vedere sezione "Caratteristiche d'uso") può verificarsi una perdita della densità minerale ossea, si dovrebbe valutare il rapporto rischio/beneficio, che comprenda anche la valutazione della perdita di densità minerale ossea osservata durante la gravidanza e/o il periodo di allattamento al seno.

Tuttavia, si deve considerare che il recupero della fertilità (ovulazione) può essere ritardato fino a un anno (vedere sezione "Caratteristiche d'uso").

L'uso di iniezioni di acetato di medrossiprogesterone riduce i livelli ematici di estrogeni ed è associato a una perdita statisticamente significativa della densità minerale ossea dovuta all'effetto della carenza di estrogeni sul sistema di rimodellamento osseo. Con l'aumentare della durata del trattamento, la perdita ossea può essere maggiore; tuttavia, dopo l'interruzione del trattamento con Depo-Provera®, la densità minerale ossea aumenta, così come la produzione di estrogeni da parte delle ovaie.

Particolare preoccupazione suscita la perdita di densità ossea durante il periodo puberale e nell'adolescenza, un periodo critico per l'accumulo osseo. Non è noto se l'uso di iniezioni di Depo-Provera® in donne più giovani possa ridurre la massa ossea massima e aumentare il rischio di fratture in futuro, ad esempio dopo la menopausa.

Studi volti a valutare l'effetto delle iniezioni di acetato di medrossiprogesterone depot sulla densità minerale ossea in adolescenti hanno mostrato che il suo utilizzo è stato associato a una riduzione statisticamente significativa della densità ossea rispetto ai valori iniziali. Dopo l'interruzione del trattamento con Depo-Provera® negli adolescenti, il recupero della densità minerale ossea al livello iniziale richiede 1,2 anni per la colonna lombare, 4,6 anni per l'anca e 4,6 anni per il collo del femore (vedere sezione "Farmacodinamica"). Tuttavia, in alcuni soggetti la densità minerale ossea non è tornata completamente ai livelli iniziali durante il follow-up post-trattamento e gli effetti a lungo termine in questo gruppo non sono noti.

L'uso di Depo-Provera® in adolescenti è possibile solo dopo aver discusso con le pazienti altri metodi contraccettivi e dopo aver ritenuto tali metodi inadeguati o inaccettabili.

Uno studio osservazionale su larga scala condotto principalmente su donne adulte che usavano contraccettivi ha mostrato che le iniezioni di Depo-Provera® non influenzano il rischio di fratture nelle donne. È importante sottolineare che questo studio non è stato in grado di determinare se l'uso di iniezioni di Depo-Provera® influisca sul rischio di fratture nella vita futura (vedere sezione "Farmacodinamica").

Variazioni della densità minerale ossea in donne adulte dopo 6 mesi di trattamento per endometriosi.

In 2 studi clinici condotti su 573 donne adulte con endometriosi, è stato confrontato l'effetto di 6 mesi di trattamento con acetato di medrossiprogesterone somministrato per via sottocutanea e di 6 mesi di trattamento con leuprolide sulla densità minerale ossea. Il monitoraggio delle pazienti è proseguito per ulteriori 12 mesi dopo la fine del trattamento.

La percentuale di pazienti con riduzione della densità minerale ossea pari o superiore al 5% è risultata statisticamente significativamente maggiore nel gruppo trattato con leuprolide rispetto al gruppo trattato con acetato di medrossiprogesterone per via sottocutanea in ogni punto temporale considerato (vedere tabella seguente).

Percentuale di pazienti con riduzione della densità minerale ossea pari o superiore al 5% rispetto ai valori basali dopo 6 mesi di trattamento con acetato di medrossiprogesterone per via sottocutanea o con leuprolide e dopo 6 mesi dal termine del trattamento (studi 268 e 270, combinati).

Indice di densità minerale ossea	Acetato di medrossiprogesterone per via sottocutanea n/N* (%)	Leuprorelina n/N* (%)	Valore p**
Termine del trattamento (6 mesi di terapia)
Colonna vertebrale	12/208 (5,8 %)	85/229 (37,1 %)	<0,001
Femore totale	1/207 (0,5 %)	25/227 (11,0 %)	<0,001
Visita a 12 mesi (6 mesi senza trattamento)
Colonna vertebrale	8/166 (4,8 %)	32/178 (18,0 %)	<0,001
Femore totale	3/166 (1,8 %)	25/178 (14,0 %)	<0,001

* n – numero di pazienti con riduzione della densità minerale ossea ≥ 5 %; N – numero totale di pazienti.

** test del chi-quadro.

Per le donne di tutte le età, i rischi e i benefici del trattamento devono essere attentamente valutati se è necessario un uso del farmaco superiore ai due anni. In particolare, in presenza di significativi fattori di rischio legati allo stile di vita e/o fattori di rischio medici che possono causare osteoporosi, le donne devono considerare metodi contraccettivi alternativi prima di iniziare il trattamento con Depo-Provera®:

consumo cronico di alcol e/o fumo;
uso cronico di farmaci che possono ridurre la massa ossea, come anticonvulsivanti o corticosteroidi;
basso indice di massa corporea o disturbi alimentari, come anoressia nervosa o bulimia;
fratture precedenti dovute a cadute da altezza pari alla propria statura;
numerosi casi di osteoporosi in famiglia.

Per la salute ossea, è importante che le donne di ogni età assumano quantità adeguate di calcio e vitamina D (tramite supplementi o dieta appropriata).

Contraccezione.

Nella maggior parte delle donne che assumono la sospensione iniettabile di acetato di medrossiprogesterone, si osservano alterazioni del flusso mestruale (ad esempio emorragie/spotting irregolari o imprevedibili, raramente emorragie abbondanti o prolungate). Con il proseguimento del trattamento con la sospensione iniettabile di acetato di medrossiprogesterone, il numero di donne con emorragie irregolari diminuisce progressivamente, mentre aumenta il numero di donne con amenorrea.

Negli studi di osservazione di tipo caso-controllo a lungo termine, l'uso della sospensione iniettabile di acetato di medrossiprogesterone è stato associato a un lieve aumento o assenza di aumento del rischio generale di cancro al seno, nonché all'assenza di aumento del rischio generale di cancro ovarico, epatico o cervicale, e a un effetto protettivo prolungato – riduzione del rischio di cancro all'endometrio.

La sospensione di acetato di medrossiprogesterone per iniezione intramuscolare ha un effetto contraccettivo prolungato. La mediana del periodo contraccettivo dopo l'ultima iniezione nei soggetti che sono rimasti incinti è di 10 mesi, con un intervallo da 4 a 31 mesi, e non dipende dalla durata del trattamento.

Durante il trattamento con acetato di medrossiprogesterone, le donne tendono ad aumentare di peso.

In caso di insorgenza di ittero, si deve considerare la possibilità di non ripetere l'uso di questo medicinale.

Le pazienti devono essere informate che la sospensione di acetato di medrossiprogesterone non protegge dalle malattie sessualmente trasmissibili, inclusa l'infezione da HIV (AIDS), ma che il farmaco Depo-Provera® è un'iniezione sterile e, se usato correttamente, non espone al rischio di contrarre malattie sessualmente trasmissibili. Le misure per garantire un sesso sicuro, compreso l'uso corretto del preservativo in ogni occasione, riducono il rischio di trasmissione delle MST, inclusa l'infezione da HIV, attraverso i rapporti sessuali.

I vantaggi e i rischi dei diversi metodi contraccettivi devono essere valutati individualmente per ogni donna.

L'umore depresso e la depressione sono reazioni avverse note nell'uso di contraccettivi ormonali (vedi sezione «Reazioni avverse**»**). La depressione può essere grave ed è un fattore di rischio noto per comportamenti suicidari e suicidi. Alle donne si raccomanda di consultare il medico in caso di alterazioni dell'umore e sintomi depressivi, immediatamente dopo l'inizio del trattamento.

Ginecologia.

Trattamento dei sintomi vasomotori della menopausa/Protezione dagli effetti endometriali degli estrogeni in donne in menopausa in trattamento con estrogeni (terapia ormonale)

Altre dosi di estrogeni coniugati per via orale con acetato di medrossiprogesterone e altre combinazioni e formulazioni impiegate nella terapia ormonale (HT) non sono state studiate nell'ambito dello studio clinico «Women's Health Initiative» (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), e in assenza di dati comparabili, tali rischi devono essere considerati simili.

Cancro al seno.

In diversi studi epidemiologici condotti su donne che ricevevano iniezioni di depot-progestinici, non è stato osservato un aumento del rischio generale di cancro al seno rispetto alle donne che non le ricevevano. Tuttavia, nelle donne che al momento dello studio ricevevano iniezioni di depot-progestinici o le avevano ricevute solo pochi anni prima, si è osservato un aumento del rischio relativo (ad esempio 2,0 in uno studio). Sulla base di questi dati, non è possibile stabilire se l'aumento della frequenza di diagnosi di cancro al seno nelle donne attualmente in trattamento sia dovuto a un monitoraggio più attento, all'effetto biologico degli iniettabili progestinici o a una combinazione di questi fattori.

Disturbi cardiovascolari.

Gli estrogeni, con o senza progestinici, non devono essere usati per la prevenzione delle malattie cardiovascolari. In diversi studi prospettici randomizzati sugli effetti a lungo termine (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia») di schemi combinati di trattamento con estrogeni/progestinici in donne in post-menopausa, è stato riportato un aumento del rischio di eventi cardiovascolari, come infarto del miocardio, malattia coronarica, ictus e tromboembolia venosa.

Malattia coronarica.

Studi randomizzati controllati non dimostrano benefici cardiovascolari dall'uso combinato continuo di estrogeni coniugati e acetato di medrossiprogesterone. Due grandi studi clinici, lo «Women's Health Initiative» sull'uso di estrogeni coniugati e acetato di medrossiprogesterone e lo studio sull'impatto della terapia sostitutiva con estrogeni/progestinici sul cuore (vedi sezione «Farmacodinamica»), hanno dimostrato un possibile aumento del rischio di malattie cardiovascolari nel primo anno di trattamento e l'assenza di benefici generali di questa terapia. Nello studio «Women's Health Initiative» sugli estrogeni coniugati e acetato di medrossiprogesterone, nelle donne che assumevano estrogeni coniugati/acetato di medrossiprogesterone si è osservato un aumento del rischio di complicanze da malattia coronarica (definite come infarto del miocardio non fatale e morte associata alla malattia coronarica) rispetto alle donne che assumevano placebo (37 vs 30 per 10.000 anni-paziente). Un aumento del rischio di tromboembolia venosa è stato osservato nel primo anno ed è persistito per tutta la durata dell'osservazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Ictus.

Nello studio clinico «Women's Health Initiative» sugli estrogeni coniugati e acetato di medrossiprogesterone, nelle donne che assumevano estrogeni coniugati/acetato di medrossiprogesterone si è osservato un aumento del rischio di ictus rispetto alle donne che assumevano placebo (29 vs 21 per 10.000 anni-paziente). L'aumento del rischio è stato osservato nel primo anno ed è persistito per tutta la durata dell'osservazione (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Tromboembolia venosa/embolia polmonare.

La terapia ormonale è associata a un rischio relativo più elevato di tromboembolia venosa, cioè trombosi venosa profonda o embolia polmonare. Nello studio clinico «Women's Health Initiative» sugli estrogeni coniugati e acetato di medrossiprogesterone, nelle donne che assumevano estrogeni coniugati/acetato di medrossiprogesterone si è osservata una frequenza doppia di tromboembolia venosa, inclusa trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, rispetto alle donne che assumevano placebo. L'aumento del rischio è stato osservato nel primo anno ed è persistito per tutta la durata dell'osservazione (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Demenza.

Lo studio sulla memoria condotto nell'ambito dello «Women's Health Initiative» (vedi sezione «Proprietà farmacologiche»), uno studio aggiuntivo dello studio «Women's Health Initiative» sugli estrogeni coniugati e acetato di medrossiprogesterone, ha dimostrato un aumento del rischio di possibile sviluppo di demenza nelle donne in post-menopausa di età pari o superiore a 65 anni. Inoltre, l'uso di estrogeni coniugati/acetato di medrossiprogesterone non ha prevenuto lo sviluppo di disturbi cognitivi lievi in queste donne. Non si raccomanda l'uso della terapia ormonale per la prevenzione della demenza o dei disturbi cognitivi lievi nelle donne di età pari o superiore a 65 anni.

Cancro ovarico.

In alcuni studi epidemiologici, l'uso attuale di soli estrogeni o di estrogeni in combinazione con progestinici da parte di donne in post-menopausa per cinque anni o più è stato associato a un aumento del rischio di cancro ovarico. L'uso passato di soli estrogeni o di estrogeni in combinazione con progestinici non è stato associato a un aumento del rischio di cancro ovarico. Altri studi non hanno dimostrato un'associazione significativa tra questi fattori. Nello studio «Women's Health Initiative» sugli estrogeni coniugati e acetato di medrossiprogesterone, è stato riportato che l'estrogeno in combinazione con progestinico aumentava il rischio di cancro ovarico, ma questo rischio non era statisticamente significativo. In uno studio, le donne che assumevano terapia ormonale sostitutiva avevano un rischio aumentato di cancro ovarico letale.

Raccomandazioni per la raccolta dell'anamnesi e visite mediche.

Prima di iniziare qualsiasi terapia ormonale, deve essere raccolta un'anamnesi medica e familiare completa. Durante le visite mediche preliminari e periodiche, si deve prestare particolare attenzione alla misurazione della pressione arteriosa, all'esame delle mammelle, dell'addome e degli organi pelvici (con esame citologico della cervice uterina).

Dopo una o più somministrazioni di acetato di medrossiprogesterone per via iniettabile, può verificarsi una prolungata anovulazione con amenorrea e/o mestruazioni irregolari.

Oncologia.

L'acetato di medrossiprogesterone può causare lo sviluppo di sintomi cushingoide.

In alcuni pazienti che assumono acetato di medrossiprogesterone, è possibile un'inibizione della funzione surrenale. L'acetato di medrossiprogesterone può ridurre i livelli ematici di ormone adrenocorticotropo e idrocortisone.

Il medico/il personale di laboratorio deve essere informato che, oltre ai biomarcatori endocrini elencati nella sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego», l'uso di acetato di medrossiprogesterone per indicazioni oncologiche può anche causare una parziale insufficienza surrenale (ridotta risposta del sistema ipotalamo-ipofisario-surrene) durante il test con metirapone. Pertanto, la valutazione della capacità del surrene di rispondere all'ormone adrenocorticotropo deve essere effettuata prima della somministrazione di metirapone.

Dopo una o più somministrazioni di acetato di medrossiprogesterone per via iniettabile, può verificarsi una prolungata anovulazione con amenorrea e/o mestruazioni irregolari.

Riduzione della densità minerale ossea.

Non sono stati condotti studi sull'impatto sulla densità minerale ossea delle formulazioni orali di acetato di medrossiprogesterone o delle formulazioni parenterali ad alte dosi (ad esempio, nell'uso oncologico). La valutazione della densità minerale ossea può essere indicata in alcuni pazienti che assumono acetato di medrossiprogesterone per periodi prolungati (vedi sopra «Perdita di densità minerale ossea»).

Informazioni sugli eccipienti.

Ogni ml del farmaco Depo-Provera® contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), cioè praticamente un farmaco senza sodio.

Depo-Provera® contiene gli eccipienti propilparabene e metilparabene, che possono causare un lieve irritazione della pelle, degli occhi e delle mucose.

Uso in gravidanza o allattamento.

L'acetato di medrossiprogesterone è controindicato nelle donne in gravidanza.

Alcuni rapporti suggeriscono, in determinate condizioni, un'associazione tra l'esposizione a progestinici in utero nel primo trimestre di gravidanza e malformazioni degli organi genitali nel feto.

I bambini nati da gravidanze non pianificate insorte 1-2 mesi dopo l'iniezione di acetato di medrossiprogesterone possono avere un rischio aumentato di nascita con basso peso alla nascita, che a sua volta è associato a un rischio aumentato di esito letale nel periodo neonatale. Tale rischio è basso, poiché la gravidanza durante il trattamento con acetato di medrossiprogesterone è rara. Non sono disponibili informazioni complete riguardo ad altre formulazioni di acetato di medrossiprogesterone.

Se una paziente rimane incinta durante il trattamento con questo medicinale, deve essere informata della possibile minaccia per il feto.

Uso durante l'allattamento.

L'acetato di medrossiprogesterone e i suoi metaboliti passano nel latte materno. Non ci sono evidenze che ciò possa rappresentare un rischio per il neonato.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Non sono stati condotti studi sistematici sull'effetto dell'acetato di medrossiprogesterone sulla capacità di guidare veicoli o lavorare con altri sistemi automatizzati.

Modalità e dosi di somministrazione.

Prima dell'uso, la sospensione per iniezione deve essere ben agitata.

Contraccezione.

Immediatamente prima dell'uso, la sospensione per iniezione intramuscolare deve essere agitata energicamente per garantire la somministrazione della dose del farmaco sotto forma di sospensione omogenea.

Somministrazione intramuscolare.

La dose raccomandata della sospensione per iniezione è di 150 mg una volta ogni 3 mesi (12–13 settimane). Il farmaco viene somministrato per via intramuscolare nel muscolo gluteo o deltoide. La sospensione per somministrazione intramuscolare non è destinata alla somministrazione sottocutanea.

Prima iniezione.

L'iniezione intramuscolare iniziale deve essere effettuata entro i primi 5 giorni dall'inizio del ciclo mestruale normale, entro i primi 5 giorni dopo il parto se la paziente non allatta al seno; se la paziente allatta al seno, l'iniezione deve essere effettuata dopo 6 settimane dal parto o successivamente.

Seconda e successive iniezioni.

Se l'intervallo tra le iniezioni intramuscolari supera le 13 settimane, è necessario escludere la possibile gravidanza prima di effettuare la successiva iniezione intramuscolare.

Passaggio da altri metodi contraccettivi.

Quando si passa da altri metodi contraccettivi, l'iniezione intramuscolare del farmaco deve essere effettuata in modo da garantire una contraccezione continua, basata sul meccanismo d'azione di entrambi i metodi (ad esempio, ai pazienti che passano da contraccettivi orali, si raccomanda di effettuare la prima iniezione entro 7 giorni dal consumo dell'ultima compressa contenente il principio attivo).

Ginecologia.

Nel caso di terapia combinata estrogeno/progestina per il trattamento di donne in postmenopausa, il farmaco deve essere utilizzato alla dose efficace più bassa e per il periodo più breve possibile, in base all'obiettivo terapeutico e ai rischi per la salute della singola paziente; è necessario effettuare periodicamente una valutazione della convenienza di tale terapia.

Si raccomandano controlli periodici, la cui frequenza e natura devono essere stabilite individualmente per ogni donna.

Non è raccomandato aggiungere un progestinico al regime terapeutico in donne senza utero integro, salvo nei casi in cui in precedenza sia stato diagnosticato un endometriosi.

Endometriosi.

Le iniezioni del farmaco vengono somministrate per via intramuscolare in dosi di 50 mg una volta alla settimana oppure 100 mg una volta ogni due settimane per almeno 6 mesi.

Sintomi vasomotori nel periodo della menopausa.

Le iniezioni del farmaco vengono effettuate per via intramuscolare in dosi di 150 mg ogni 12 settimane.

Oncologia.

Cancro al seno ricorrente e/o metastatico.

La dose iniziale di acetato di medrossiprogesterone è di 500–1000 mg al giorno per via intramuscolare per 28 giorni. Successivamente, la paziente deve passare a un regime di mantenimento con somministrazione di 500 mg due volte alla settimana fintanto che persiste la risposta al trattamento.

Cancro dell'endometrio o renale ricorrente e/o metastatico.

La dose iniziale raccomandata del farmaco è di 400–1000 mg alla settimana per via intramuscolare. Se dopo alcune settimane o mesi si osserva un miglioramento e la malattia si stabilizza, il mantenimento del miglioramento può essere ottenuto con una dose ridotta di 400 mg una volta al mese.

Cancro prostatico metastatico.

La dose iniziale del farmaco è di 500 mg per via intramuscolare due volte alla settimana per 3 mesi. La dose di mantenimento è di 500 mg una volta alla settimana.

Insufficienza epatica.

Non sono stati condotti studi clinici sull'effetto delle malattie epatiche sulla farmacocinetica dell'acetato di medrossiprogesterone. Tuttavia, si deve considerare che l'acetato di medrossiprogesterone viene eliminato quasi esclusivamente attraverso il fegato e che gli ormoni steroidei possono essere scarsamente metabolizzati nei pazienti con insufficienza epatica grave.

Insufficienza renale.

Non sono stati condotti studi clinici per valutare l'effetto delle malattie renali sulla farmacocinetica dell'acetato di medrossiprogesterone. Tuttavia, poiché l'acetato di medrossiprogesterone viene eliminato quasi esclusivamente attraverso il fegato, non è necessario modificare la dose del farmaco nei pazienti con insufficienza renale.

Popolazione pediatrica. Il farmaco Depo-Provera® non è indicato per l'uso prima dell'inizio del ciclo mestruale (vedi sezione «Indicazioni»). Sono disponibili dati di studi su ragazze adolescenti (12–18 anni) (vedi sezioni «Informazioni particolari di impiego» e «Proprietà farmacodinamiche»). Se non riguarda la perdita di densità minerale ossea, la sicurezza ed efficacia del farmaco Depo-Provera® nelle ragazze adolescenti nel periodo postmenarcale è attesa essere la stessa di quella nelle donne adulte.

Sovradosaggio.

Il trattamento del sovradosaggio deve essere sintomatico e di supporto.

Effetti indesiderati

Molto comune: ≥ 1/10, comune: da ≥1/100 a < 1/10, non comune: da ≥1/1000 a < 1/100, raro: da ≥1/10000 a < 1/1000, frequenza non nota (non può essere stimata dai dati disponibili).

Contraccezione

Di seguito è riportato l'elenco degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici che hanno coinvolto oltre 4200 donne trattate con Depo-Provera® a scopo contraccettivo per un periodo fino a 7 anni. Gli effetti sono elencati in base alla frequenza di insorgenza. Gli effetti indesiderati più comuni (> 5%) segnalati sono stati: aumento di peso (69%), diminuzione di peso (25%), cefalea (16%), nervosismo (11%), dolore o disagio addominale (11%), capogiri (6%) e riduzione del desiderio sessuale (6%).

Neoplasie benigne, maligne e non specifiche (inclusi cisti e polipi)
Raro: cancro al seno.

Disturbi del sistema emolinfopoietico
Raro: anemia, disturbi del sistema ematico.

Disturbi del sistema immunitario
Non comune: ipersensibilità al farmaco. Raro: reazione anafilattica, reazione anafilattoide, angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Non comune: aumento dell'appetito, diminuzione dell'appetito.

Disturbi del sistema endocrino
Raro: anovulazione prolungata.

Disturbi psichici
Molto comune: nervosismo. Comune: depressione, riduzione del desiderio sessuale. Non comune: insonnia. Raro: anorgasmia.

Disturbi del sistema nervoso
Molto comune: cefalea. Comune: capogiri. Non comune: convulsioni, sonnolenza. Raro: emicrania, paralisi, sincope.

Disturbi vascolari
Non comune: vampate di calore. Raro: embolia e trombosi.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico
Non comune: dispnea. Raro: embolia dell'arteria polmonare.

Disturbi gastrointestinali
Molto comune: dolore addominale, sensazione di disagio addominale. Comune: nausea, gonfiore addominale. Raro: emorragia rettale.

Disturbi epatobiliari
Non comune: alterazione della funzionalità epatica. Raro: ittero.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: alopecia, acne, eruzione cutanea. Non comune: irsutismo, orticaria, prurito, cloasma. Raro: lipodistrofia acquisita*, sclerodermia, dermatite, ecchimosi, strie.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Comune: dolore alla schiena, dolore agli arti. Raro: artralgia, crampi muscolari.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie
Comune: secrezione vaginale, dolore al seno, infezioni del tratto genito-urinario. Non comune: emorragie uterine anomale (irregolari, abbondanti, scarse, spotting), galattorrea, dolore pelvico, dispareunia, inibizione della lattazione. Raro: secchezza vulvovaginale, cisti ovarica, sindrome premestruale, vaginite, amenorrea, mastalgia, secrezione ematica dai capezzoli, mancato ripristino della funzione riproduttiva, sensazione di sintomi simili a quelli della gravidanza.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione
Comune: ritenzione idrica, astenia. Raro: febbre, affaticamento, reazioni nel sito di iniezione*, persistenza di atrofia/avvallamento/invaginamento nel sito di iniezione*, noduli/addensamenti nel sito di iniezione*, dolore/dolenzia nel sito di iniezione*.

Risultati degli esami di laboratorio
Molto comune: aumento di peso, diminuzione di peso. Raro: riduzione della densità minerale ossea, ridotta tolleranza al glucosio.

*Effetto indesiderato identificato nel periodo post-commercializzazione.

Ginecologia

Di seguito è riportato l'elenco degli effetti indesiderati osservati negli studi clinici di fase 3 volti a valutare l'efficacia e la sicurezza di Depo-Provera® in ambito ginecologico. Gli effetti indesiderati più comuni (> 5%) segnalati sono stati: emorragia uterina anomala (19%), cefalea (12%) e nausea (10%).

Disturbi del sistema immunitario
Comune: ipersensibilità al farmaco. Frequenza non nota: reazione anafilattica, reazione anafilattoide, angioedema.

Disturbi del sistema endocrino
Frequenza non nota: anovulazione prolungata.

Disturbi psichici
Comune: depressione, insonnia, nervosismo.

Disturbi del sistema nervoso
Molto comune: cefalea. Comune: capogiri. Frequenza non nota: sonnolenza.

Disturbi vascolari
Frequenza non nota: embolia e trombosi.

Disturbi gastrointestinali
Molto comune: nausea.

Disturbi epatobiliari
Frequenza non nota: ittero, ittero colestatico.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo
Comune: alopecia, acne, orticaria, prurito. Non comune: irsutismo. Frequenza non nota: lipodistrofia acquisita*, eruzione cutanea.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie
Molto comune: emorragie uterine anomale (irregolari, abbondanti, scarse, spotting). Comune: secrezione dal collo dell'utero, mastalgia, dolore al seno. Non comune: galattorrea. Frequenza non nota: amenorrea, erosione del collo dell'utero.

Disturbi generali e reazioni nel sito di somministrazione
Comune: febbre, affaticamento, reazioni nel sito di iniezione*, persistenza di atrofia/avvallamento/invaginamento nel sito di iniezione*. Non comune: edema, ritenzione idrica, noduli/addensamenti nel sito di iniezione*, dolore/dolenzia nel sito di iniezione*.

Risultati degli esami di laboratorio
Comune: aumento di peso. Frequenza non nota: ridotta tolleranza al glucosio, diminuzione di peso.

*Effetto indesiderato identificato nel periodo post-commercializzazione.

Oncologia

Di seguito è riportato l'elenco degli effetti indesiderati osservati durante quattro studi principali che hanno valutato l'efficacia e la sicurezza di Depo-Provera® per indicazioni oncologiche, con la partecipazione di 1337 donne.

Disturbi del sistema immunitario
Non comune: angioedema. Raro: ipersensibilità al farmaco. Frequenza non nota: reazione anafilattica, reazione anafilattoide.

Disturbi del sistema endocrino
Non comune: effetti simili a quelli dei corticosteroidi. Frequenza non nota: anovulazione prolungata.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Comune: alterazione del peso corporeo. Non comune: peggioramento del diabete mellito, ipercalcemia.

Disturbi psichici
Comune: insonnia. Non comune: depressione, euforia, alterazioni del desiderio sessuale. Raro: nervosismo. Frequenza non nota: confusione mentale.

Disturbi del sistema nervoso
Comune: cefalea, capogiri, tremore. Raro: infarto cerebrale, sonnolenza. Frequenza non nota: difficoltà di concentrazione, effetti adrenaloidi.

Disturbi dell'occhio
Frequenza non nota: embolia e trombosi dei vasi retinici, cataratta diabetica, disturbi della vista.

Disturbi cardiaci
Non comune: insufficienza cardiaca congestizia. Raro: infarto miocardico. Frequenza non nota: tachicardia, palpitazioni.

Disturbi vascolari
Non comune: tromboflebite. Raro: embolia e trombosi.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico
Non comune: embolia dell'arteria polmonare.

Disturbi gastrointestinali
Comune: nausea, stitichezza, vomito. Non comune: diarrea, secchezza orale.

Disturbi epatici
Raro: ittero.

Disturbi della cute e del tessuto adiposo sottocutaneo
Comune: iperidrosi. Non comune: acne, irsutismo. Raro: alopecia, eruzioni cutanee. Frequenza non nota: lipodistrofia acquisita*, orticaria, prurito.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Raro: crampi muscolari.

Disturbi renali e del sistema urinario
Frequenza non nota: glucosuria.

Disturbi del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie
Comune: disfunzione erettile. Non comune: emorragie uterine anomale (irregolari, abbondanti, scarse, spotting), mastalgia. Frequenza non nota: amenorrea, erosione del collo dell'utero, secrezione dal collo dell'utero, galattorrea.

Disturbi generali e alterazioni nel sito di somministrazione
Comune: edema/ritenzione idrica, affaticamento aumentato, reazioni nel sito di somministrazione*. Non comune: dolore/dolenzia nel sito di iniezione*. Raro: malessere generale, aumento della temperatura corporea. Frequenza non nota: persistenza di atrofia/avvallamento/invaginamento nel sito di iniezione*, noduli/addensamenti nel sito di iniezione*.

Esami di laboratorio
Raro: ridotta tolleranza al glucosio, aumento della pressione arteriosa. Frequenza non nota: alterazioni dei test di funzionalità epatica, aumento del numero di leucociti e piastrine.

*Effetto indesiderato identificato nel periodo post-commercializzazione.

Periodo post-commercializzazione

Somministrazione intramuscolare

Durante il periodo post-commercializzazione sono stati riportati rari casi di osteoporosi, inclusi fratture osteoporotiche, in pazienti trattate con Depo-Provera® per via intramuscolare.

Segnalazione di effetti indesiderati sospetti

La segnalazione degli effetti indesiderati sospetti dopo l'autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e l'eventuale mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità 5 anni.

Condizioni di conservazione Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, in un luogo inaccessibile ai bambini. Non congelare. Non raffreddare. Conservare il flacone in posizione verticale.

Incompatibilità Sconosciuta.

Confezionamento 3,3 ml di sospensione in un flacone di vetro, 1 flacone in una scatola di cartone.

Categoria di rilascio Su prescrizione medica.

Produttore

Pfizer Manufacturing Belgium NV / Pfizer Manufacturing Belgium NV.

Indirizzo del produttore e sede operativa

Rijksweg 12, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgio / Rijksweg 12, Puurs-Sint-Amands, 2870, Belgium.