Депакин хроно® 500 мг

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ДЕПАКИН ХРОНО® 500 мг (DEPAKINE CHRONO® 500 mg)

Состав:

действующие вещества: вальпроат натрия и валпроевая кислота;

1 таблетка содержит вальпроата натрия 333 мг, валпроевой кислоты 145 мг (что эквивалентно вальпроату натрия 500 мг);

вспомогательные вещества: гипромеллоза, этилцеллюлоза, диоксид кремния коллоидный водный, диоксид кремния коллоидный безводный, сахарин натрия;

оболочка: гипромеллоза, полиэтиленгликоль, тальк, диоксид титана (Е 171), дисперсия полиакрилата.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: продолговатые, почти белые таблетки, с разделительной риской, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противоэпилептические средства. Код АТХ N03A G01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Фармакологическая активность вальпроата направлена преимущественно на центральную нервную систему. Он демонстрирует противосудорожные свойства в отношении широкого спектра судорог у животных и эпилепсии у людей.

В экспериментальных и клинических исследованиях выявлено 2 механизма противосудорожного действия вальпроата.

Первый — прямое фармакологическое действие, зависящее от концентрации вальпроата в плазме крови и тканях головного мозга.

Второй — непрямой — возможно, связанный с метаболитами вальпроата, остающимися в головном мозге, или с модификациями нейромедиаторов, или с прямым воздействием на мембрану.

Наиболее вероятной является гипотеза, что после введения вальпроата повышается уровень гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК).

В ходе фармакологических исследований на животных было показано, что натрия вальпроат обладает противосудорожными свойствами в различных моделях экспериментальной эпилепсии (с генерализованными и фокальными судорогами).

Аналогично в ходе исследований было показано, что натрия вальпроат оказывает противоэпилептическое действие при различных формах эпилепсии у человека. Вероятно, это действие основано на ГАМК-ергической (опосредованной гамма-аминомасляной кислотой) активности, которая препятствует или ограничивает распространение разрядов. Активной формой натрия вальпроата, применяемой внутривенно или перорально, является вальпроевая кислота.

В ходе некоторых исследований in vitro было отмечено, что натрия вальпроат может стимулировать репликацию ВИЧ-1, однако этот эффект является слабым и в большинстве исследований не воспроизводился. Клинические последствия такого эффекта для пациентов, инфицированных вирусом ВИЧ-1, неизвестны. При применении натрия вальпроата пациентам, инфицированным вирусом ВИЧ-1, следует учитывать эту информацию для правильной интерпретации результатов анализа вирусной нагрузки.

Вальпроат уменьшает продолжительность промежуточных фаз сна с одновременным увеличением фазы медленного сна.

Фармакокинетика.

Различные фармакокинетические исследования, проведённые с применением вальпроата, показали следующие результаты.

После перорального приёма препарата Депакин Хроно® 500 мг его биодоступность в плазме крови приближается к 100 %.

В плазме крови препарат Депакин Хроно® 500 мг присутствует в форме вальпроевой кислоты. Абсорбция препарата Депакин Хроно® 500 мг, таблеток, покрытых пленочной оболочкой, пролонгированного действия, в желудочно-кишечном тракте начинается сразу и имеет равномерный и продолжительный характер. Благодаря этому достигается отсутствие пиков плазменной концентрации действующего вещества и лучшее поддержание терапевтических концентраций вальпроевой кислоты во времени.

Распределение. Объём распределения вальпроевой кислоты ограничен в основном кровью и внеклеточными жидкостями, которые быстро обновляются. Вальпроат проникает в цереброспинальную жидкость и ткани головного мозга. Информацию о проникновении через плацентарный барьер см. в разделе «Применение в период беременности или лактации».

Вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей:

• у животных вальпроат проникает через плацентарный барьер в таком же количестве, как и у человека;
• в нескольких публикациях оценивалась концентрация вальпроата в пуповинной крови новорождённых во время родов у женщин: концентрация вальпроата в сыворотке пуповинной крови, соответствовавшая концентрации вальпроата в сыворотке крови плода, была одинаковой или несколько превышала таковую в сыворотке крови матери.

Период полувыведения составляет 15**–**17 часов.

Связывание с белками крови происходит в основном с альбумином и является дозозависимым и насыщаемым. При общей концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови 40–100 мг/л доля её свободной фракции обычно составляет 6–15 %. У пациентов с почечной недостаточностью наблюдается тенденция к увеличению доли несвязанной фракции вследствие снижения уровней альбумина и, соответственно, количества доступных мест связывания.

Концентрация вальпроевой кислоты в спинномозговой жидкости схожа с концентрацией её свободной фракции в плазме крови (около 10 %).

Вальпроевая кислота выводится при диализе, но объём выведенной фракции значительно уменьшается из-за её связывания с альбумином (около 10 %).

Натрия вальпроат проникает через плацентарный барьер. Вальпроевая кислота проникает в грудное молоко (1–10 % от общей концентрации в сыворотке крови) женщин, получавших препарат Депакин Хроно® 500 мг в период лактации.

Максимальная концентрация в плазме крови при приёме натощак достигается в среднем через 5–7 часов после приёма препарата. Эти временные интервалы могут увеличиваться на 2–4 часа, если препарат принимать во время приёма пищи.

После начала длительной терапии препаратом Депакин Хроно® 500 мг равновесная концентрация вальпроевой кислоты в сыворотке крови достигается примерно через 3–4 дня, в некоторых случаях — через более длительный период времени.

Минимальная концентрация вальпроата в сыворотке крови, необходимая для терапевтического эффекта, обычно составляет 40**–**50 мг/л. Терапевтическая плазменная концентрация вальпроевой кислоты обычно находится в диапазоне 40–100 мг/л (278–694 мкмоль/л). В случае необходимости достижения более высокой концентрации следует взвесить ожидаемую пользу и вероятность развития побочных эффектов, особенно дозозависимых. Если общая плазменная концентрация вальпроевой кислоты поддерживается на уровне выше 150 мг/л (1040 мкмоль/л), суточную дозу препарата следует уменьшить.

Метаболизм. Депакин Хроно® 500 мг метаболизируется главным образом в печени. Основными метаболическими путями являются глюкуронидация и бета-окисление. В отличие от большинства других противосудорожных средств, натрия вальпроат не ускоряет ни собственное расщепление, ни расщепление других веществ, таких как эстрогены и прогестерон. Это свойство находит своё отражение в отсутствии какого-либо индуцирующего влияния на ферменты, участвующие в системе цитохрома P450. Известно более 10 известных метаболитов, некоторые из которых продемонстрировали противосудорожные свойства в исследованиях на животных. Основным путём метаболизма вальпроата является глюкуронирование (примерно 40 %), которое происходит преимущественно с участием ферментов UGT1A6, UGT1A9 и UGT2B7. Имеется энтерогепатическая циркуляция.

Выведение. При постоянном применении вальпроевой кислоты её средний период полувыведения из плазмы крови у взрослых составляет 10,6 часа (хотя он может находиться в диапазоне от 5 до 20 часов), поэтому суточную дозу необходимо разделять на два приёма. Препарат выводится преимущественно почками после метаболизма путём конъюгации с глюкуроновой кислотой и бета-окисления: 70 % — в форме глюкуронида и ± 7 % — в виде неизменённой вальпроевой кислоты. Остатки вещества выводятся через дыхательные пути и с калом. Период полувыведения у недоношенных новорождённых значительно увеличивается, достигая 30–70 часов в зависимости от степени недоношенности (в то время как он составляет 20–30 часов у доношенных новорождённых и младенцев в течение первого месяца жизни), и постепенно достигает показателей, характерных для детей и взрослых, то есть 8–22 часов со средним значением 12 часов.

Молекула вальпроата подвергается диализу, но гемодиализ эффективен только в отношении свободной фракции вальпроата в крови (около 10 %). Вальпроат не индуцирует ферменты метаболической системы цитохрома Р450; поэтому, в отличие от большинства других противосудорожных препаратов, он не ускоряет ни собственной деградации, ни деградации других веществ, таких как эстроген-прогестагенные средства и пероральные антикоагулянты.

Экскреция вальпроевой кислоты происходит преимущественно почками. Небольшая часть выводится в неизменённом виде, а большая часть введённой дозы экскретируется в виде метаболитов.

Кинетика у отдельных групп пациентов

Почечная недостаточность. Снижается степень связывания с альбумином. Необходимо помнить о возможности повышения сывороточной концентрации свободной фракции вальпроевой кислоты. В случае такого повышения следует соответствующим образом уменьшить дозу препарата.

Пациенты пожилого возраста. Наблюдались изменения фармакокинетических параметров, но они не были особенно значимыми. В связи с этим дозу необходимо определять на основе клинического ответа (то есть контроля судорог).

По сравнению с гастрорезистентной формой вальпроата эта лекарственная форма пролонгированного действия в эквивалентных дозах демонстрирует следующие характеристики:

• исчезновение латентного времени всасывания;
• более продолжительная абсорбция;
• идентичная биодоступность;
• более низкие общая максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и концентрация свободной фракции в плазме крови (Cmax примерно на 25 % ниже с относительно стабильным плато через 4–14 часов после приёма препарата); этот эффект «сглаживания пика» обеспечивает более стабильные и более равномерно распределённые в 24-часовом интервале концентрации вальпроевой кислоты: при приёме препарата дважды в сутки в одной и той же дозе выраженность колебаний плазменных концентраций снижается вдвое;
• более линейная корреляция между дозой и общей концентрацией в плазме крови и концентрацией свободной фракции в плазме крови.

Дети. У детей с 10-летнего возраста клиренс вальпроата подобен таковому у взрослых. У пациентов в возрасте до 10 лет системный клиренс вальпроата изменяется с возрастом.

У новорождённых и младенцев в возрасте до 2 месяцев клиренс вальпроата снижен по сравнению с клиренсом у взрослых и является наименьшим сразу после рождения. По результатам обзора медицинской литературы период полувыведения вальпроата у младенцев в возрасте до 2 месяцев является очень вариабельным — от 1 до 67 часов.

У детей в возрасте от 2 до 10 лет клиренс вальпроата на 50 % выше, чем у взрослых.

Доклинические данные по безопасности

Исследования на животных показали, что воздействие вальпроата in utero приводит к физическим и функциональным нарушениям слуховой системы у крыс и мышей.

In vitro вальпроат не проявлял мутагенного действия на бактерии или образцы лимфомы мышей и не активировал восстановление ДНК в первичной культуре гепатоцитов крыс. Однако in vivo были получены противоречивые результаты при применении тератогенных доз при различных путях их введения. После перорального введения, которое является основным способом применения у человека, вальпроат не вызывал хромосомных аббераций в костном мозге крыс или преобладающих летальных эффектов у мышей. Внутрибрюшинная инъекция вальпроата увеличивала разрывы цепей ДНК и хромосомные абберации у грызунов. Кроме того, в опубликованных исследованиях сообщалось об увеличении обмена сестринскими хроматидами у пациентов с эпилепсией, подвергшихся воздействию вальпроата, по сравнению со здоровыми субъектами, не получавшими такого лечения. Однако были противоречивые результаты при сравнении данных, полученных у пациентов с эпилепсией, проходивших лечение вальпроатом, с данными пациентов с эпилепсией, не получавших лечения. Клиническое значение этих выводов в отношении ДНК/хромосом неизвестно.

Доклинические данные традиционных исследований канцерогенности не выявляют особого риска для человека.

Репродуктивная токсичность

Вальпроат вызывал тератогенные эффекты (пороки развития нескольких систем органов) у мышей, крыс и кроликов.

Сообщалось о нарушениях поведения у потомства мышей и крыс в первом поколении после внутриутробного воздействия. У мышей также наблюдались определённые поведенческие изменения во 2-м и 3-м поколениях, хотя и менее выраженные в 3-м поколении, после острого внутриутробного воздействия на первое поколение тератогенными дозами вальпроата. Основные механизмы и клиническая значимость этих результатов неизвестны.

Фертильность. В исследованиях субхронической и хронической токсичности при повторном введении сообщалось о дегенерации/атрофии яичек или аномалиях сперматогенеза и снижении массы яичек у взрослых крыс и собак после перорального приёма в дозах 400 мг/кг/сут и 150 мг/кг/сут соответственно, без наблюдаемого неблагоприятного влияния на уровнях 270 мг/кг/сут для яичек у взрослых крыс и 90 мг/кг/сут у взрослых собак. В исследовании фертильности на крысах вальпроат в дозах до 350 мг/кг/сут не влиял на репродуктивную функцию самцов. При применении максимально переносимых доз (до 90 мг/кг/сут) влияния на мужские репродуктивные органы не отмечено. Снижение массы яичек наблюдалось только при дозах с сильной токсичностью (от 240 мг/кг/сут внутрибрюшинно или внутривенно) без связанных гистопатологических изменений. Результат чувствительности яичек к воздействию вальпроатов для педиатрической популяции крыс неизвестен.

Клинические характеристики.

Показания.

Основным показанием к применению препарата Депакин Хроно® 500 мг, предпочтительно в виде монотерапии, является первичная генерализованная эпилепсия: малые эпилептические припадки / абсанс-эпилепсия, массивные билатеральные миоклонические судороги, большие припадки эпилепсии с миоклонией или без неё, фотосенситивные формы эпилепсии.

Также препарат Депакин Хроно® 500 мг в виде монотерапии или в комбинации с другими противосудорожными средствами эффективен при следующих заболеваниях:

• вторичная генерализованная эпилепсия, особенно синдром Веста (судороги у детей раннего возраста) и синдром Леннокса – Гасто;
• парциальная эпилепсия с простой или комплексной симптоматикой (психосенсорные формы, психомоторные формы);
• смешанные формы эпилепсии (генерализованные и парциальные).

Лечение эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами, при наличии противопоказаний к применению или непереносимости лития у взрослых пациентов.

Профилактика рецидивов дистимических эпизодов у взрослых пациентов с биполярными расстройствами, у которых при лечении эпизодов мании наблюдается терапевтический ответ на применение вальпроата.

Противопоказания.

Лечение эпилепсии

Противопоказан беременным женщинам, за исключением случаев, когда отсутствуют другие альтернативные методы лечения, и после подробного информирования пациентки о рисках (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Противопоказан девочкам и женщинам репродуктивного возраста, для которых не соблюдены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Лечение и профилактика биполярных расстройств

Противопоказан беременным женщинам (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Противопоказан женщинам репродуктивного возраста, для которых не соблюдены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Все показания

Повышенная чувствительность к вальпроату, вальпроату полуэтиламида, дивальпроату, вальпромиду или к любому из компонентов лекарственного средства в анамнезе.

Острый гепатит.

Хронический гепатит.

Панкреатит (см. раздел «Особенности применения»).

Тяжелый гепатит в индивидуальном или семейном анамнезе пациента, особенно если он вызван лекарственными препаратами.

Печеночная порфирия.

Комбинация с мефлохином и экстрактом зверобоя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Вальпроат противопоказан пациентам с известными митохондриальными расстройствами, вызванными мутациями в гене, кодирующем митохондриальный фермент ДНК-полимеразу гамма, например, при синдроме Альперса – Гуттенлохера; детям в возрасте до двух лет, у которых подозревается наличие расстройства, связанного с полимеразой гамма; пациентам с нарушением орнитинового цикла в анамнезе (см. раздел «Особенности применения»).

Недостаточность ферментов цикла мочевины (см. раздел «Особенности применения»).

Известный системный первичный дефицит карнитина с некорригированной гипокарнитинемией (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказанные комбинации

Зверобой. Риск снижения плазменных концентраций и уменьшения эффективности противосудорожного средства.

Нерекомендуемые комбинации

Ламотриджин. Повышенный риск серьезных кожных реакций (синдром Лайелла). Кроме того, возможно увеличение плазменных концентраций ламотриджина (снижение его печеночного метаболизма вальпроатом натрия).

Если невозможно избежать одновременного применения этих препаратов, необходимо осуществлять тщательный клинический контроль за состоянием пациента.

Пенемы (карбапенемы). Риск развития судорог вследствие быстрого снижения плазменных концентраций вальпроевой кислоты, которые могут достигать уровней ниже порога обнаружения.

Одновременное применение вальпроевой кислоты и карбапенемов приводило к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови примерно на 60–100 % примерно за два дня. Из-за быстрого начала и степени снижения концентрации в плазме крови следует избегать одновременного применения карбапенемов пациентам, состояние которых стабилизировано вальпроевой кислотой, и за которыми невозможно наблюдать (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинации, требующие особых предостережений при применении

Ацетазоламид. Возможное усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Азтреонам. Риск возникновения судорог вследствие снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Необходим клинический мониторинг состояния больного, определение концентраций препаратов в плазме крови и, возможно, коррекция дозы противосудорожного препарата во время лечения антибактериальным препаратом и после его отмены.

Карбамазепин. Возможное повышение плазменной концентрации активного метаболита карбамазепина с признаками передозировки. Кроме того, снижение плазменных концентраций вальпроевой кислоты вследствие усиления её печеночного метаболизма карбамазепином. Показан клинический надзор, определение концентраций препарата в плазме крови и коррекция дозы обоих антиконвульсантов.

Фелбамат. Возможное повышение концентраций вальпроевой кислоты в сыворотке крови с риском передозировки. На фоне терапии фелбаматом и после его отмены показан клинический надзор, контроль лабораторных показателей и, возможно, коррекция дозы вальпроата.

Эстрогенсодержащие препараты, включая гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены. Эстрогены являются индукторами изоформ УДФ-глюкуронилтрансферазы (УГТ), участвующих в глюкуронировании вальпроата, и могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь приводит к снижению концентраций вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. раздел «Особенности применения»). Следует рассмотреть возможность мониторинга уровней вальпроата в сыворотке крови. Напротив, вальпроат не вызывает индукции ферментов; как следствие, вальпроат не снижает эффективность эстроген-прогестагеновых гормональных контрацептивов у женщин.

Метамизол. Метамизол может снижать концентрации вальпроата в сыворотке крови при одновременном применении с другими лекарственными средствами, что может привести к потенциальному снижению клинической эффективности вальпроата.

Необходимо контролировать клинический ответ (контроль судорог или настроения) и при необходимости рассмотреть возможность мониторинга концентрации вальпроата в сыворотке крови.

Метотрексат. В некоторых сообщениях описано значительное снижение уровня вальпроата в сыворотке после введения метотрексата с появлением судорог. Врачи, назначающие препарат, должны контролировать клиническую реакцию (контроль судорог или контроль настроения) и рассмотреть возможность мониторинга уровней вальпроата в сыворотке, если это необходимо.

Нимодипин (перорально и, по экстраполяции, парентерально). Риск увеличения концентраций нимодипина в плазме крови на 50 %. В связи с этим необходимо снизить дозу нимодипина у пациентов с артериальной гипотензией.

Фенобарбитал и, по экстраполяции, примидон. Возможное усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Фенитоин и, по экстраполяции, фосфенитоин. Возможное усиление гипераммониемии с повышением риска энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Пропофол. Возможное увеличение уровня пропофола в крови. При одновременном применении с вальпроатом следует рассмотреть целесообразность снижения дозы пропофола.

Рифампицин. Риск развития судорог вследствие усиления печеночного метаболизма вальпроата. На фоне терапии рифампицином и после его отмены показан клинический надзор, контроль лабораторных показателей и, возможно, коррекция дозы антиконвульсанта.

Руфинамид. Возможное увеличение концентраций руфинамида, особенно у детей с массой тела менее 30 кг. Для детей с массой тела менее 30 кг после титрования общая доза не должна превышать 600 мг/сут.

Топирамат. Возможное усиление гипераммониемии и увеличение риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Зидовудин. Риск увеличения побочных реакций зидовудина, особенно гематологических, вследствие снижения его метаболизма вальпроевой кислотой. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей. В течение первых двух месяцев комбинированного лечения необходимо выполнять общий анализ крови на наличие анемии.

Зонизамид. Усиление гипераммониемии с повышением риска развития энцефалопатии. Показан регулярный контроль клинических и лабораторных показателей.

Другие виды взаимодействия

Препараты, конъюгированные с пивалатом. Одновременное применение вальпроата и препаратов, конъюгированных с пивалатом, которые снижают уровень карнитина (например, цефдиторен пивоксил, адефовир дипивоксил, пивмециламин и пивампициллин), может вызвать развитие гипокарнитинемии (см. раздел «Особенности применения. Пациенты с риском развития гипокарнитинемии»). Одновременное применение этих лекарственных средств с вальпроатом не рекомендуется. За состоянием пациентов, которым невозможно избежать одновременного применения препаратов, следует тщательно наблюдать на предмет наличия признаков и симптомов гипокарнитинемии.

Литий. Депакин Хроно® 500 мг не влияет на уровень лития в сыворотке крови.

Риск поражения печени

Следует избегать одновременного применения салицилатов детям в возрасте до 3 лет из-за риска токсического поражения печени (см. раздел «Особенности применения»).

Одновременное применение вальпроата и множественной противосудорожной терапии повышает риск поражения печени, особенно у детей младшего возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Применение в комбинации с каннабидиолом увеличивает частоту повышения уровня трансаминаз.

У 19 % пациентов разного возраста, получавших одновременно каннабидиол в дозах от 10 до 25 мг/кг и вальпроат в клинических исследованиях, сообщалось о повышении АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы. Необходимо осуществлять надлежащий контроль состояния печени при одновременном применении вальпроата с другими противосудорожными препаратами с потенциальной гепатотоксичностью, включая каннабидиол, и рассмотреть возможность уменьшения дозы или отмены препарата в случае значительных отклонений показателей печеночных проб (см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

Программа предотвращения беременности

Вальпроат является мощным тератогеном с высоким риском врождённых пороков развития и нарушений нервной системы у новорождённых, подвергшихся воздействию вальпроата in utero (см. раздел «Применение при беременности или кормлении грудью»).

Препарат Депакин Хроно® 500 мг противопоказан в следующих ситуациях:

Лечение эпилепсии

• Во время беременности, за исключением случаев, когда отсутствуют другие альтернативные методы лечения, и после подробного информирования пациентки о рисках (см. разделы «Противопоказания» и «Применение при беременности или кормлении грудью»).
• Девочкам и женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение при беременности или кормлении грудью»).

Лечение и профилактика биполярных расстройств

• Беременным женщинам (см. разделы «Противопоказания» и «Применение при беременности или кормлении грудью»).
• Женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Применение при беременности или кормлении грудью»).

Условия Программы предотвращения беременности

Врач, назначающий препарат, должен:

• в каждом случае оценить индивидуальные обстоятельства, вовлечь пациентку в обсуждение, обеспечить её участие, обсудить варианты лечения и гарантировать понимание рисков и мер, необходимых для минимизации этих рисков;
• оценить возможность наступления беременности у всех пациенток;
• убедиться, что пациентка понимает риски врождённых пороков развития и нарушений развития нервной системы, в частности значимость этих рисков для детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость проведения анализа на беременность до начала лечения и в ходе лечения при необходимости;
• посоветовать пациентке применять методы контрацепции и проверить способность пациентки соблюдать непрерывное использование эффективных методов контрацепции (дополнительная информация приведена в подразделе «Контрацепция» данного выделенного рамкой предупреждения) на протяжении всего курса лечения вальпроатом;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость регулярного (не реже одного раза в год) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии или биполярных расстройств;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость обращения к врачу, если она планирует беременность, для своевременного обсуждения этого вопроса и перехода на альтернативные методы лечения до зачатия и до прекращения использования методов контрацепции;
• убедиться, что пациентка понимает необходимость срочного обращения к своему врачу в случае наступления беременности;
• выдать Информационную брошюру для пациента;
• убедиться, что пациентка понимает опасность и необходимые меры предосторожности, связанные с применением вальпроата (Форма ежегодного информирования о рисках).

Эти условия также относятся к женщинам, которые в настоящее время не являются сексуально активными, за исключением случаев, когда, по мнению врача, существуют убедительные основания утверждать об отсутствии риска беременности.

Девочки

• Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что родители/опекуны девочек понимают необходимость немедленно обратиться к специалисту, как только у девочки, принимающей вальпроат, начнутся менструации.
• Врач, назначающий препарат, должен убедиться, что родители/опекуны девочек получили исчерпывающую информацию о рисках врождённых пороков развития и нарушений развития нервной системы, в том числе степень этих рисков для детей, подвергшихся воздействию вальпроата во время внутриутробного развития.
• У пациенток, у которых уже начались менструации, врач, назначающий препарат, должен ежегодно пересматривать необходимость лечения вальпроатом и рассматривать возможность назначения альтернативных средств лечения. Если вальпроат является единственным приемлемым средством лечения, следует обсудить необходимость использования эффективных методов контрацепции и всех других условий Программы предотвращения беременности. Специалист должен предпринять все возможные меры, чтобы перевести девочек на альтернативные средства лечения до достижения ими периода полового созревания или совершеннолетия.

Анализ на беременность. Перед началом терапии вальпроатом необходимо исключить беременность. Лечение вальпроатом не должно начинаться у женщин репродуктивного возраста, у которых не был получен отрицательный результат анализа на беременность с использованием плазмы крови с чувствительностью не менее 25 мМО/мл, одобренный медицинским работником, чтобы исключить непреднамеренное применение препарата во время беременности. Этот анализ на беременность необходимо повторять через регулярные промежутки времени в течение лечения.

Контрацепция. Женщины репродуктивного возраста, которым назначается вальпроат, должны непрерывно использовать эффективные методы контрацепции на протяжении всего периода лечения вальпроатом. Эти пациентки должны получить исчерпывающую информацию по вопросам предотвращения беременности и быть направлены на консультацию по вопросам контрацепции, если они не используют эффективные методы контрацепции. Следует использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (предпочтительно независимый от пользователя, например внутриматочное устройство или имплант) или два взаимодополняющих метода контрацепции, один из которых должен быть барьерным методом. При выборе метода контрацепции в каждом случае необходимо оценить индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению, чтобы обеспечить её активное участие и соблюдение выбранных мер предосторожности. Даже если у пациентки отмечается аменорея, она должна выполнять все рекомендации по эффективной контрацепции.

Препараты, содержащие эстрогены. Совместное применение лекарственного средства Депакин Хроно® 500 мг с препаратами, содержащими эстрогены, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Врачи, назначающие Депакин Хроно® 500 мг, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог) при начале применения эстрогенсодержащих средств и при их отмене. Однако вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов.

Ежегодный пересмотр лечения специалистом. Специалист должен не реже одного раза в год пересматривать, является ли вальпроат наиболее подходящим средством лечения для данной пациентки. Специалист должен обсуждать Форму ежегодного информирования о рисках в начале лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом и убедиться, что пациентка понимает содержащуюся в ней информацию. Форма ежегодного информирования о рисках должна быть надлежащим образом заполнена и подписана врачом, назначающим препарат, и пациенткой (или её законным представителем).

Планирование беременности. Если женщина планирует забеременеть, специалист, имеющий опыт ведения эпилепсии, должен пересмотреть лечение вальпроатом и рассмотреть возможность применения альтернативных средств лечения. Необходимо предпринять все возможные меры, чтобы перевести пациентку на приемлемые альтернативные средства лечения до зачатия ребёнка и до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Применение при беременности или кормлении грудью»). Если такой перевод невозможен, женщина должна получить дополнительные консультации по поводу рисков, связанных с вальпроатом, для нерождённого ребёнка, чтобы обеспечить её надлежащей информацией для принятия информированного решения по вопросам планирования семьи.

Что касается применения при биполярных расстройствах, если женщина планирует забеременеть, следует проконсультироваться со специалистом, имеющим опыт лечения биполярного расстройства, и прекратить терапию вальпроатом и при необходимости заменить её альтернативным лечением (медикаментозным или немедикаментозным) до зачатия, ещё до того, как будет прекращена контрацепция.

Беременность. Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, её необходимо немедленно направить к специалисту для пересмотра лечения вальпроатом и рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения. Беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнёров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по поводу применения препарата во время беременности (см. раздел «Применение при беременности или кормлении грудью»).

Фармацевт должен убедиться, что:

• при каждой выдаче вальпроата пациентке выдаётся карточка пациента и пациентка понимает содержащуюся в ней информацию;
• пациенткам рекомендуется не прекращать приём вальпроата и немедленно обратиться к специалисту в случае планируемой или подозреваемой беременности.

Обучающие материалы. Для помощи медицинским работникам и пациентам в вопросах предотвращения применения вальпроата во время беременности владелец регистрационного удостоверения предоставляет обучающие материалы, чтобы дополнительно обратить внимание на предупреждения о тератогенности (способности вызывать врождённые пороки развития) и фетотоксичности (способности вызывать нарушения развития нервной системы) вальпроата и дать инструкции по применению вальпроата женщинам репродуктивного возраста, а также подробную информацию о требованиях Программы предотвращения беременности. Информационная брошюра для пациента и карточка пациента должны выдаваться всем женщинам репродуктивного возраста, применяющим вальпроат.

Специалист и пациентка (или её законный представитель) должны использовать, надлежащим образом заполнять и подписывать Форму ежегодного информирования о рисках в момент начала лечения и при каждом ежегодном пересмотре лечения вальпроатом.

Врождённые пороки развития и нарушения развития нервной системы после внутриутробного воздействия препарата Депакин Хроно® 500 мг (см. разделы «Применение при беременности или кормлении грудью» и «Побочные реакции»). Данные клинических исследований показывают, что применение вальпроата приводит к высокому риску врождённых пороков развития (частота 11 % у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата (in utero)).

Кроме того, дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию вальпроата (in utero), имеют высокий риск нарушений развития нервной системы (с частотой до 30–40 %) (см. разделы «Применение при беременности или кормлении грудью» и «Побочные реакции»).

Применение у пациентов мужского пола репродуктивного возраста

Данные ретроспективного наблюдательного исследования, проведённого в двух странах, указывают на тенденцию повышения риска возникновения нервных расстройств у детей, рождённых от пациентов мужского пола, получавших вальпроат в течение трёх месяцев до и/или во время зачатия, по сравнению с теми, кто получал ламотриджин или леветирацетам (см. раздел «Применение при беременности или кормлении грудью»). Риск для детей, зачатых пациентами мужского пола, прекратившими приём вальпроата не менее чем за три месяца до зачатия (для полного нового цикла сперматогенеза без воздействия вальпроата), неизвестен.

Несмотря на ограничения исследования, в качестве меры предосторожности врач, назначающий препарат, должен проинформировать пациента мужского пола о данном потенциальном риске и профилактических мерах, которые необходимо принять. Врач должен обсудить с пациентом необходимость эффективных средств контрацепции, в том числе для партнёра, во время применения вальпроата и в течение трёх месяцев после прекращения его применения. Он также должен проинформировать пациента мужского пола о следующем:

• не сдавать сперму во время применения вальпроата и в течение трёх месяцев после прекращения его применения,
• необходимости проконсультироваться с врачом-специалистом, если пациент мужского пола планирует зачать ребёнка, до прекращения контрацепции, чтобы обсудить альтернативные варианты лечения,
• как можно скорее проконсультироваться с соответствующими врачами вместе с партнёром в случае беременности, если ребёнок был зачат во время применения вальпроата отцом или в течение трёх месяцев после прекращения его применения, с целью оценки рисков и получения рекомендаций.

Пациентов мужского пола также следует проинформировать о необходимости регулярного (не реже одного раза в год) пересмотра лечения врачом-специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии или биполярного расстройства. Врач-специалист должен не реже одного раза в год проверять, остаётся ли вальпроат наиболее эффективным средством лечения для пациента. Во время такого пересмотра врач-специалист должен убедиться, что пациент полностью осознаёт риски, понял предоставленную информацию и меры предосторожности, необходимые при применении вальпроата. Обновлённую версию инструкции по применению следует выдавать всем пациентам мужского пола репродуктивного возраста, получающим вальпроат. Пациент должен подписать Форму ежегодного информирования о рисках, содержащую подтверждение получения инструкции по применению, в начале лечения и при каждом ежегодном пересмотре врачом-специалистом. Информационные материалы доступны для медицинских работников и пациентов мужского пола. Карточка пациента выдаётся при каждом новом назначении вальпроата.

Усиление судорог. Как и при применении любых противосудорожных средств, приём вальпроата может приводить к обратимому усилению частоты и тяжести судорог (в том числе эпилептического статуса) или появлению нового типа судорог, вместо улучшения состояния (см. раздел «Побочные реакции»).

Эти судороги необходимо дифференцировать от тех, которые могут наблюдаться из-за фармакокинетического взаимодействия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»), токсичности (поражение печени или энцефалопатия, см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции») или передозировки.

Поскольку данный лекарственный препарат метаболизируется до вальпроевой кислоты, его нельзя комбинировать с другими лекарственными средствами, подвергающимися такой же трансформации, чтобы избежать передозировки вальпроевой кислоты (например, с вальпроатом содиума, вальпромидом).

Тяжёлое поражение печени

Условия возникновения. Отмечены исключительные случаи тяжёлого поражения печени, которые иногда приводили к летальному исходу. Опыт показывает, что наивысший риск наблюдается у новорождённых и детей в возрасте до 3 лет с тяжёлой эпилепсией. В частности, это касается детей с поражением головного мозга, умственной отсталостью и/или генетически обусловленными метаболическими или дегенеративными заболеваниями, включая митохондриальные заболевания, такие как дефицит карнитина, нарушения цикла мочевины, мутации гена митохондриальной ДНК-полимеразы гамма (POLG), а также при получении комплексной противосудорожной терапии, включая применение каннабидиола.

У детей в возрасте от 3 лет риск значительно снижается и прогрессивно уменьшается с возрастом.

В большинстве случаев такое поражение печени возникало в течение первых 6 месяцев лечения, обычно в течение 2–12 недель.

Характерные признаки и диагностика. Ранняя диагностика в первую очередь зависит от клинического и биологического мониторинга. В частности, следует учитывать следующие симптомы (которые обычно возникают внезапно), которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов из группы риска (см. выше «Условия возникновения»):

• неспецифические общие симптомы, например,
• сонливость, угнетение, апатия, нарушение сознания, спутанность сознания, возбуждение, аномальные движения, общее недомогание, астения;
• анорексия, тошнота, которые иногда сопровождаются повторяющимися случаями рвоты и боли в животе;
• гематомы, носовые кровотечения;
• локальные или генерализованные отёки;
• у пациентов с эпилепсией – рецидив эпилептических припадков, увеличение частоты или усиление тяжести эпилептических припадков.

Пациента (или его родных, если пациент — ребёнок) следует проинформировать о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов.

Необходимо немедленно обследовать пациента, включая клинические обследования и лабораторные исследования функции печени. Сообщалось о летальных случаях с нормальными показателями функции печени вскоре после появления клинических симптомов. Следовательно, нормальные лабораторные результаты не исключают поражения печени у пациента с клиническими симптомами дисфункции печени.

Перед началом терапии вальпроатом необходимо проверить подробную историю болезни, в частности наличие метаболических заболеваний, заболеваний печени, поджелудочной железы и нарушений свёртывания крови. Метаболические заболевания, заболевания печени, поджелудочной железы и нарушения свёртывания крови у пациента и членов его семьи (см. раздел «Противопоказания»). Рекомендуется исследовать у всех пациентов функцию печени с последующим периодическим мониторингом в течение 6 месяцев, особенно у пациентов из группы риска (см. раздел «Особенности применения. Характерные признаки и диагностика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий. Риск поражения печени»).

Необходимо подчеркнуть, что часто наблюдается изолированное и транзиторное повышение уровней трансаминаз без клинических признаков, особенно в начале терапии. В таком случае рекомендуется выполнить более расширенное лабораторное исследование (см. ниже), пересмотреть при необходимости дозировку препарата и повторять анализы с учётом динамики показателей.

Помимо обычных исследований, наиболее информативными являются исследования, отражающие синтез белка, в частности уровни протромбина. В случае подтверждения патологически низкого уровня протромбина, особенно в связи с другими биологическими патологическими показателями (значительное снижение уровней фибриногена и факторов коагуляции, повышение уровня билирубина и печеночных ферментов), необходимо немедленно прекратить терапию препаратом Депакин Хроно® 500 мг.

Совместное применение каннабидиола.

У пациентов, одновременно применяющих вальпроат и каннабидиол, следует измерять уровни трансаминаз и общего билирубина в сыворотке крови через 2 недели, 1 месяц, 2 месяца, 3 месяца и 6 месяцев после начала комбинированной терапии, а также регулярно в дальнейшем или в зависимости от терапевтических показаний.

Панкреатит. Очень редко наблюдались случаи тяжёлого панкреатита, которые могли привести к летальному исходу. Особенно высокий риск наблюдается у детей раннего возраста, но панкреатит может возникать независимо от возраста пациента или продолжительности лечения.

Панкреатит с неблагоприятным клиническим исходом, как правило, наблюдается у детей младшего возраста или у пациентов с тяжёлыми приступами судорог, неврологическими нарушениями или у тех, кто получает полихимиотерапию противосудорожными препаратами.

В случае развития печеночной недостаточности с панкреатитом значительно повышается риск летального исхода.

В случае возникновения острой боли в животе или таких желудочно-кишечных симптомов, как тошнота, рвота и/или отсутствие аппетита, следует рассмотреть диагноз панкреатита и для пациентов с повышенными уровнями ферментов поджелудочной железы необходимо отменить препарат и принять необходимые меры альтернативной терапии.

Детям в возрасте до 3 лет вальпроат следует применять только в виде монотерапии. Пациентам этой возрастной группы терапию следует начинать только после сопоставления клинических преимуществ и риска поражения печени или развития панкреатита (см. разделы «Особенности применения. Риск поражения печени» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует избегать одновременного назначения детям производных салицилатов в связи с риском гепатотоксичности и риском кровотечения (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

У детей, в анамнезе которых есть печеночные и желудочно-кишечные расстройства неясного происхождения (отсутствие аппетита, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или комы, задержка умственного развития или в семейном анамнезе которых отмечаются случаи смерти новорождённого или младенца, перед началом любой терапии вальпроатом необходимо выполнить анализы с оценкой метаболических показателей и особенно тесты с оценкой содержания аммиака в крови натощак и после приёма пищи.

Препараты, содержащие эстрогены. Вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов. Однако препараты, содержащие эстрогены, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут повышать клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке крови и потенциальному снижению эффективности вальпроата.

Врачи, назначающие препарат, должны контролировать клинический ответ (контроль судорог или контроль настроения) при начале или при прекращении приёма препаратов, содержащих эстрогены. Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в сыворотке крови (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Суицидальные мысли и поведение. Поступали сообщения о возникновении суицидальных мыслей и поведения у пациентов, получавших противосудорожные средства по различным показаниям. Метаанализ данных, полученных в ходе рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных средств, также показал незначительное повышение риска возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого эффекта неизвестен, и имеющиеся на сегодня данные не позволяют исключить повышение этого риска на фоне применения вальпроата.

В связи с этим следует наблюдать за состоянием пациентов для своевременного выявления суицидальных мыслей и поведения и назначать соответствующую терапию. Пациентов (и лиц, которые за ними ухаживают) следует предупреждать, что при появлении признаков суицидальных мыслей или поведения следует немедленно обратиться за медицинской помощью.

Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием. Вальпроат может провоцировать или ухудшать клинические признаки существующих митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена, кодирующего митохондриальный фермент полимеразу гамма (POLG).

В частности, у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG (например, с синдромом Альперса — Гуттенлохера), сообщались случаи вызванной вальпроатом острой печеночной недостаточности и случаи смерти из-за нарушения функции печени. Нарушения, связанные с POLG, следует подозревать у пациентов, у которых есть случаи связанных с POLG нарушений в семейном анамнезе или у которых есть симптомы, указывающие на наличие такого нарушения, включая (но не ограничиваясь нижеперечисленным) энцефалопатию неясного происхождения, рефрактерную эпилепсию (фокальную, миоклоническую), эпилептический статус на момент обследования, отставание в развитии, регресс психомоторных функций, аксональную сенсомоторную нейропатию, миопатию, мозжечковую атаксию, офтальмоплегию или осложнённую мигрень с затылочной аурой. Исследование на наличие мутации POLG следует проводить в соответствии с текущей клинической практикой диагностической оценки таких нарушений (см. раздел «Противопоказания»).

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышенные концентрации вальпроевой кислоты в крови и соответствующим образом снижать дозу препарата.

Анализ крови. Рекомендуется выполнять анализы крови (развёрнутый общий анализ крови с определением содержания тромбоцитов, оценка времени кровотечения и показателей свёртывания крови с фибриногеном, активированный частичный тромбопластиновый время (АЧТВ), дозирование фактора VIII и связанных с ним факторов) до назначения препарата, через 3 и 6 месяцев лечения, а также перед проведением любых хирургических вмешательств, особенно если доза превышает 30 мг/кг/сут, и в случае возникновения гематом или спонтанных кровотечений (см. раздел «Побочные реакции. Расстройства со стороны крови и лимфатической системы», «Побочные реакции. Результаты обследований»).

Нарушения цикла мочевины и риск развития гипераммонемии. Этот лекарственный препарат противопоказан к применению пациентам с недостаточностью ферментов цикла мочевины. У таких пациентов было описано несколько случаев гипераммонемии со ступором или комой (см. разделы «Противопоказания» и «Пациенты с риском развития гипокарнитинемии» и «Тяжёлое поражение печени» в данном разделе).

Пациенты с риском развития гипокарнитинемии. Вальпроат может снижать концентрацию карнитина в тканях и плазме крови и, как следствие, изменять митохондриальный метаболизм с нарушением бета-окисления жирных кислот и цикла мочевины.

Дефицит карнитина может развиться или усилиться при применении вальпроата. Этот дефицит может привести к гипераммонемии (которая может привести к гипераммонемической энцефалопатии) (см. разделы «Побочные реакции» и «Передозировка»). Сообщалось о других симптомах, таких как печеночная токсичность, гипокетотическая гипогликемия, миопатия, кардиомиопатия, рабдомиолиз и/или синдром Фанкони, особенно у пациентов с факторами риска дефицита карнитина и/или уже имеющимся дефицитом карнитина.

К пациентам с повышенным риском симптоматического дефицита карнитина при лечении вальпроатом относятся пациенты с метаболическими нарушениями, включая митохондриальные нарушения, связанные с карнитином (см. разделы «Особенности применения. Пациенты с известным или подозреваемым митохондриальным заболеванием» и «Особенности применения. Нарушения цикла мочевины и риск гипераммонемии»), пациенты с дефицитом карнитина из-за недостаточного поступления с пищей, пациенты в возрасте до 10 лет, пациенты, одновременно применяющие пивалат-конъюгированные лекарственные средства или принимающие комбинированную терапию с другими противосудорожными препаратами (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взацепей» и «Передозировка»).

Пациентам следует посоветовать немедленно сообщать о любых признаках гипераммонемии (таких как атаксия, спутанность сознания, рвота, головная боль, тремор/астериксис) для немедленного дальнейшего обследования.

При появлении клинических симптомов дефицита карнитина следует рассмотреть возможность дополнительного применения карнитина. При таких симптомах уровень карнитина в крови не обязательно снижен. В таких случаях может потребоваться проведение дополнительных исследований для выявления дефицита карнитина.

Вальпроат следует применять пациентам с первичным системным дефицитом карнитина, дефицит которого был скорректирован, только если польза от лечения вальпроатом превышает риск для этих пациентов и отсутствуют какие-либо альтернативные варианты лечения. Пациентам со вторичным системным дефицитом карнитина следует назначать препарат после коррекции этого дефицита и с особой осторожностью. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет рецидива дефицита карнитина.

Дефицит карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II. Пациентов с основным дефицитом карнитин-пальмитоилтрансферазы (КПТ) типа II следует предупредить о повышенном риске развития рабдомиолиза во время приёма вальпроата. У этих пациентов следует рассмотреть возможность применения добавок карнитина, см. также разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «Побочные реакции», «Передозировка».

Пациенты с системной красной волчанкой. Хотя иммунологические расстройства отмечались в исключительных случаях при использовании этого лекарственного средства, для пациентов с системной красной волчанкой следует взвесить соотношение польза/риск применения этого лекарственного средства.

Увеличение массы тела. В начале лечения следует проинформировать пациента о риске увеличения массы тела, и для сведения этого эффекта к минимуму необходимо принять соответствующие меры, которые должны касаться в первую очередь рациона питания.

Влияние длительного лечения на метаболизм костной ткани. Сообщалось о случаях снижения минеральной плотности костной ткани, которые могут свидетельствовать о наличии остеопении или остеопороза и даже приводить к возникновению атипичных переломов, у пациентов, проходивших длительное лечение вальпроевой кислотой. Механизм действия вальпроевой кислоты на метаболизм костной ткани ещё не выяснен (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Этот лекарственный препарат не рекомендуется назначать одновременно с ламотриджином и пеньемами (карбапенемами) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взацепей»).

Когнитивные или экстрапирамидные расстройства. Когнитивные или экстрапирамидные расстройства могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных обследований. Из-за этого данный тип клинической картины может ошибочно интерпретироваться как деменция или болезнь Паркинсона. Эти расстройства являются обратимыми после отмены препарата (см. раздел «Побочные реакции»).

Алкоголь. Во время лечения вальпроатом не следует употреблять алкогольные напитки.

Влияние на лабораторные и диагностические тесты. Поскольку вальпроат выводится в основном почками, частично в форме кетоновых тел, анализ мочи на кетоновые тела может дать ложноположительный результат у пациентов с сахарным диабетом.

Натрий. Этот лекарственный препарат содержит 47 мг натрия на одну таблетку, что эквивалентно 2,4 % рекомендованной ВОЗ максимальной суточной нормы потребления натрия 2 г для взрослого. Это следует учитывать пациентам, соблюдающим строгую диету с низким содержанием натрия.

Применение при беременности или кормлении грудью.

Вальпроат противопоказан (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»):

• во время беременности, за исключением случаев, когда отсутствуют другие альтернативные методы лечения эпилепсии;
• для лечения биполярного расстройства во время беременности;
• девочкам и женщинам репродуктивного возраста, для которых не выполнены условия Программы предотвращения беременности.

Беременность

Тератогенность и влияние на внутриутробное развитие после экспозиции у пациентов женского и мужского пола. У женщин применение вальпроата в виде монотерапии или в составе полихимиотерапии, включая другие противосудорожные средства, часто ассоциируется с неблагоприятными клиническими исходами беременности. Доступные данные свидетельствуют о повышенном риске тяжёлых пороков развития и расстройств центральной нервной системы при монотерапии и комбинированной терапии вальпроатом по сравнению с таковыми в популяции, не получавшей вальпроат. Показано, что вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей (см. раздел «Фармакокинетика»). У животных тератогенный эффект был продемонстрирован у мышей, крыс и кроликов (см. раздел «Доклинические данные безопасности»).

Риск для детей, рождённых от пациентов мужского пола, получавших вальпроат. Данные, полученные из двух стран, ретроспективного наблюдательного исследования электронных медицинских карт, проведённого в трёх странах Северной Европы, указывают на тенденцию к повышению риска нервных расстройств у детей (в возрасте 0–11 лет), рождённых от пациентов мужского пола, получавших вальпроат в течение трёх месяцев до и/или во время зачатия, по сравнению с теми, кто получал ламотриджин или леветирацетам. Кумулятивный риск нервных расстройств, скорректированный с учётом основных факторов риска и факторов риска со стороны отца и матери, составлял в зависимости от страны от 4,0% до 5,6% в группе отцов, получавших вальпроат, и от 2,3% до 3,2% в группе отцов, получавших монотерапию ламотриджином или леветирацетамом. Скорректированный коэффициент риска, объединённый по данным нервных расстройств в трёх странах (с учётом всех подтипов), полученный в мета-анализе, составлял 1,50 (95 % ДИ: 1,09–2,07).

Из-за ограничений исследования невозможно определить, какие из исследуемых подтипов нервных расстройств (расстройства аутистического спектра, снижение умственной деятельности, расстройства речи, дефицит внимания/гиперактивность, нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата) способствуют общему повышеному риску развития нервных расстройств.

Врачи должны проинформировать пациентов мужского пола репродуктивного возраста об этом потенциальном риске и профилактических мерах, которые следует принять, в частности о необходимости эффективных средств контрацепции во время применения вальпроата и в течение трёх месяцев после прекращения его применения. Врач должен обсуждать с пациентом альтернативные варианты лечения в начале лечения и при каждом ежегодном пересмотре применения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Врождённые пороки развития после внутриутробного воздействия. Метаанализ, в который было включено исследование-реестры и когортные исследования, показал, что примерно у 11 % детей, рождённых женщинами с эпилепсией, получавших монотерапию вальпроатом в период беременности, были тяжёлые врождённые пороки развития. Такой риск значительных пороков развития выше, чем в общей популяции, где риск составляет приблизительно 2–3 %. Риск развития тяжёлых врождённых пороков у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию комбинированной терапии противосудорожными средствами, включая вальпроат, выше, чем при комбинированной терапии противосудорожными средствами без вальпроата. Этот риск является дозозависимым при монотерапии вальпроатом, и имеющиеся данные свидетельствуют о том, что он является дозозависимым и при комбинированной терапии с использованием вальпроата. Однако установить пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удаётся.

Имеющиеся данные свидетельствуют о увеличении случаев незначительных или крупных пороков развития. Наиболее частые пороки развития включают дефекты развития нервной трубки (приблизительно 2–3 %), лицевой дизморфизм, незрощение верхней губы и нёба, краниостеноз, дефекты развития сердца, почек и мочеполовой системы (особенно гипоспадию), дефекты развития конечностей (в том числе билатеральную аплазию лучевой кости) и множественные аномалии различных систем организма.

Влияние вальпроата in utero также может привести к нарушениям или потере слуха в результате пороков развития уха и/или носа (вторичный эффект) и/или прямого токсического воздействия на слуховую функцию. Описываются случаи одно- и двусторонней глухоты или нарушений слуха. Не во всех случаях сообщалось о последствиях. В большинстве сообщений о последствиях такие нарушения слуха были необратимыми.

Внутриутробное воздействие вальпроатов может привести к порокам развития глаз (включая колобомы, микрофтальм), о которых сообщалось в сочетании с другими врождёнными пороками развития. Эти пороки развития глаз могут повлиять на зрение.

Нарушения развития нервной системы. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что внутриутробное воздействие вальпроата увеличивает риск возникновения нарушений развития нервной системы у детей, подвергшихся его воздействию. Этот риск развития расстройств нервной системы (включая аутизм), вероятно, является дозозависимым при применении вальпроата в виде монотерапии, однако установить на основании имеющихся данных пороговое значение дозы, ниже которого риск отсутствует, не удаётся.

При применении вальпроата в комбинации с другими противосудорожными препаратами во время беременности риск развития расстройств нервной системы у детей также значительно увеличивался по сравнению с рисками у детей в общей популяции или у детей, рождённых женщинами с нелеченной эпилепсией.

Точный период беременности, во время которого существует риск указанных эффектов, не определён, и наличие риска в течение всего периода беременности не может быть исключено.

Исследования с участием детей дошкольного возраста, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, применяемого в виде монотерапии, показали, что примерно в 30–40 % случаев отмечались задержки их развития в раннем детстве, такие как задержка развития речи и ходьбы, снижение интеллектуальных функций, недостаточные речевые навыки (речь и понимание речи) и нарушения памяти.

Коэффициент интеллекта (IQ), определявшийся у детей школьного возраста (в возрасте 6 лет), подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, был в среднем на 7–10 баллов ниже, чем у детей, подвергшихся воздействию других противосудорожных средств. Хотя роль других факторов не может быть исключена, есть доказательные данные о том, что риск снижения интеллектуальных функций у детей, подвергшихся воздействию вальпроата, может не зависеть от материнского уровня IQ.

Данные о долгосрочных последствиях ограничены.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, существует повышенный риск общих расстройств психологического развития (расстройства аутистического спектра) (приблизительно в 3 раза) и детского аутизма (приблизительно в 5 раз) по сравнению с общей исследуемой популяцией.

Доступные данные другого популяционного исследования показывают, что у детей, подвергшихся воздействию вальпроата in utero, существует повышенный риск развития синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ) (приблизительно в 1,5 раза) по сравнению с популяцией исследования, не подвергшейся воздействию вальпроата.

Препараты, содержащие эстрогены. Препараты, содержащие эстрогены, включая эстрогенсодержащие гормональные контрацептивы, могут увеличивать клиренс вальпроата, что, как считается, в свою очередь приводит к снижению концентраций вальпроата в сыворотке крови и потенциально может снизить эффективность вальпроата (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Если женщина планирует беременность. Лечение вальпроатом женщин, планирующих забеременеть, или беременных, необходимо пересмотреть специалисту, имеющему опыт лечения эпилепсии, и рассмотреть все альтернативные варианты терапии. По возможности необходимо предпринять все меры по замене препарата женщинам, планирующим забеременеть, соответствующим альтернативным методом лечения до зачатия и до прекращения применения методов контрацепции (см. раздел «Особенности применения»). Если такая замена невозможна, женщина должна получить дополнительные консультации по поводу риска применения вальпроата для нерождённого ребёнка, чтобы обеспечить пациентку надлежащей информацией для принятия информированного решения по вопросам планирования семьи.

Что касается показания при биполярных расстройствах, если женщина планирует забеременеть, следует проконсультироваться со специалистом, имеющим опыт лечения биполярного расстройства, и прекратить лечение вальпроатом и при необходимости заменить его альтернативным лечением (медикаментозным или немедикаментозным) до зачатия, ещё до того, как будет прекращена контрацепция.

Беременные женщины. Применение вальпроата для лечения эпилепсии противопоказано во время беременности, за исключением случаев, когда отсутствует соответствующее альтернативное лечение (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). При лечении биполярного расстройства противопоказано применять вальпроат во время беременности.

Если женщина, принимающая вальпроат, забеременеет, её необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения возможности применения альтернативных средств лечения.

Во время беременности тонико-клонические припадки и эпилептический статус с гипоксией у женщины могут сопровождаться особым риском смерти беременной и нерождённого ребёнка.

Если в исключительных ситуациях, несмотря на известные риски, связанные с применением вальпроата в период беременности, и после тщательной оценки альтернативных методов лечения, беременной женщине обязательно необходимо применять вальпроат для контроля эпилепсии, рекомендуется следующее.

Следует применять наименьшую эффективную дозу и разделить суточную дозу вальпроата на несколько доз для приёма в течение дня. Применение лекарственной формы с пролонгированным действием более предпочтительно по сравнению с другими лекарственными формами для избежания высоких пиковых концентраций в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Всех беременных пациенток, получавших вальпроат во время беременности, и их партнёров следует направить к специалисту с опытом в тератологии для проведения оценки и консультирования по поводу беременности во время лечения препаратом.

Необходимо проводить специализированный пренатальный мониторинг с целью выявления возможных дефектов развития нервной трубки плода или других пороков развития.

Приём препаратов фолиевой кислоты до беременности и в начале беременности может снизить риск возникновения дефектов нервной трубки, которые являются частыми при всех беременностях. Однако имеющиеся данные не подтверждают, что это предотвращает родовые дефекты или пороки развития из-за воздействия вальпроата.

Перед родами. Перед родами у женщины следует выполнить анализы с оценкой показателей свёртывания крови, включая, в частности, определение содержания тромбоцитов, уровней фибриногена и времени свёртывания крови (активированный частичный тромбопластиновый время, аЧТВ).

Риск в неонатальный период. Очень редко сообщалось о случаях геморрагического синдрома у новорождённых, чьи матери принимали вальпроат во время беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или снижением уровня других факторов свёртывания крови. Также сообщалось об афибриногенемии, которая может привести к летальному исходу. Однако необходимо отличать этот синдром от снижения уровня витамина К, вызванного фенобарбиталом и индукторами ферментов. Нормальные результаты оценки показателей гемостаза у матери не позволяют исключить нарушения гемостаза у её новорождённого ребёнка. В связи с этим у новорождённых необходимо определить количество тромбоцитов, уровень фибриногена в плазме крови, провести коагуляционные пробы и определить факторы свёртывания крови сразу после рождения.

Сообщалось о случаях гипогликемии у новорождённых, чьи матери принимали вальпроат в третьем триместре беременности.

Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорождённых, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.

У новорождённых, чьи матери принимали вальпроат в последнем триместре беременности, может развиться синдром отмены (в частности, в виде нервного возбуждения, раздражительности, повышенной возбудимости, повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, гиперкинезии, тонических расстройств, тремора, судорог и расстройств сосания).

Контроль состояния новорождённых/детей старшего возраста. У детей, подвергшихся воздействию вальпроата во время своего внутриутробного развития, следует осуществлять тщательный контроль показателей нервно-психического развития и при необходимости как можно раньше назначить соответствующее лечение.

Кормление грудью. Вальпроат экскретируется в грудное молоко человека в концентрации, составляющей от 1 до 10 % его уровня в сыворотке крови матери. У новорождённых/младенцев, чьи матери получали лечение этим препаратом, наблюдались расстройства со стороны крови (см. раздел «Побочные реакции»).

Решение о том, прекратить кормление грудью или прекратить/воздержаться от приёма препарата Депакин Хроно® 500 мг, следует принимать с учётом пользы грудного вскармливания для ребёнка и пользы лечения для женщины.

Фертильность. Были сообщения о случаях аменореи, поликистоза яичников и повышения уровней тестостерона у женщин, принимавших вальпроат (см. раздел «Побочные реакции»). Применение вальпроата может также привести к нарушению фертильности у мужчин (в частности, к снижению подвижности сперматозоидов) (см. раздел «Побочные реакции»). В некоторых случаях указывается, что нарушение фертильности является обратимым и исчезает не менее чем через 3 месяца после прекращения лечения препаратом. Ограниченное количество зарегистрированных случаев свидетельствует о том, что отклонения в спермограммах не были обратимыми даже через несколько месяцев. В других случаях последствия таких отклонений неизвестны (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакологические свойства. Фертильность»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Из-за возможных нежелательных эффектов препарат Депакин Хроно® 500 мг может негативно влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Пациентов, особенно тех, кто управляет автомобилем или работает с другими механизмами, следует предупреждать о риске возникновения сонливости, особенно если они получают комплексную противосудорожную терапию или одновременную терапию другими лекарственными средствами, которые могут усиливать сонливость.

Способ применения и дозы.

Лечение эпилепсии

Девочки, женщины репродуктивного возраста и беременные женщины

Лечение вальпроатом должно начинаться и контролироваться специалистом, имеющим опыт лечения эпилепсии.

Вальпроат не следует применять детям и подросткам женского пола, женщинам репродуктивного возраста и беременным женщинам, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или непереносимы. В этом случае вальпроат назначается в соответствии с требованиями Программы предотвращения беременности (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Препарат Депакин Хроно® 500 мг является лекарственной формой препарата Депакин с пролонгированным высвобождением, обеспечивающей более низкие максимальные концентрации в плазме крови и более стабильные концентрации в течение суток.

С учетом содержания действующего вещества этот лекарственный препарат предназначен для применения только взрослым и детям с массой тела более 17 кг.

Данная лекарственная форма не подходит для применения детям в возрасте до 6 лет (риск попадания в дыхательные пути при глотании).

Из лекарственных форм для перорального применения для назначения детям в возрасте до 11 лет наиболее подходят сироп, раствор для перорального применения и гранулы с пролонгированным действием.

Дозировка

Начальная суточная доза составляет 10–15 мг/кг, которую затем следует постепенно увеличивать до достижения оптимальной дозы (см. «Начало лечения»).

Средняя доза препарата составляет 20–30 мг/кг массы тела в сутки. Однако если при применении этой дозы приступы не удается контролировать, дозу можно увеличить, осуществляя тщательный контроль за состоянием пациента.

Наиболее часто применяются следующие суточные дозы:

• 25 мг/кг для детей; 20–25 мг/кг для подростков;
• 20 мг/кг для взрослых;
• 15–20 мг/кг для пожилых пациентов.

Суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента; однако следует учитывать, что диапазон индивидуальной чувствительности к вальпроату достаточно широк.

Четкой корреляции между суточной дозой препарата, его уровнями в сыворотке крови и терапевтическим эффектом не установлено: дозу следует определять в первую очередь на основании клинической эффективности.

Если не удается достичь контроля над приступами или при подозрении на развитие нежелательных эффектов, помимо клинического наблюдения за пациентом, рекомендуется определение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. Эффективный терапевтический диапазон, как правило, составляет от 40 до 100 мг/л (от 300 до 700 мкмоль/л).

Способ применения

Пероральное применение

Данный лекарственный препарат следует принимать ежедневно один или два раза в сутки, желательно во время еды. Прием препарата один раз в сутки возможен при хорошо контролируемом течении эпилепсии.

Таблетку необходимо глотать целиком, не разжевывая и не измельчая.

Начало лечения

Пациентам, у которых уже достигнут надлежащий контроль заболевания с помощью лекарственных форм препарата Депакин с немедленным высвобождением, при замене этих форм на препарат Депакин Хроно® 500 мг рекомендуется сохранять соответствующую суточную дозу.

Если пациент уже получает лечение и принимает другие противосудорожные препараты, начало лечения препаратом Депакин Хроно® 500 мг следует проводить постепенно, достигая оптимальной дозы в течение примерно 2 недель, после чего при необходимости снижают дозы сопутствующих препаратов с учетом эффективности лечения.

Если пациент не принимает других противосудорожных препаратов, дозу рекомендуется повышать постепенно каждые 2–3 дня, чтобы достичь оптимальной дозы в течение примерно 1 недели.

Если требуется комбинированная терапия с применением других противосудорожных препаратов, их следует назначать постепенно (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия»).

Пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться снижение дозы или, наоборот, увеличение дозы у пациентов, находящихся на гемодиализе. Натриевая соль вальпроата подвергается диализу (см. раздел «Передозировка»). Дозу следует корректировать на основании клинического наблюдения за состоянием пациента (см. раздел «Особенности применения»).

Эпизоды мании, ассоциированные с биполярными аффективными расстройствами. Лечение вальпроатом должно начинаться и контролироваться специалистом, имеющим опыт лечения биполярных расстройств. Женщины репродуктивного возраста и беременные — см. раздел «Противопоказания».

Рекомендуемая начальная доза составляет 20 мг/кг/сут. Эту дозу следует как можно быстрее увеличивать до достижения минимальной терапевтической дозы, обеспечивающей желаемый клинический эффект.

Как правило, желаемый клинический эффект достигается при концентрации вальпроата в плазме крови от 45 до 125 мкг/мл.

Рекомендуемая поддерживающая доза при лечении биполярного расстройства составляет 1000–2000 мг/сут. В редких случаях доза может быть увеличена до максимального уровня — 3000 мг/сут. Дозу следует корректировать в зависимости от индивидуальной клинической реакции.

Профилактика рецидивов эпизодов мании, сопровождающих биполярные расстройства. Доза для профилактики рецидивов соответствует наименьшей эффективной дозе, обеспечивающей адекватный контроль симптомов острой мании у конкретного пациента. Не следует превышать максимальную суточную дозу 3000 мг.

Дети.

Препарат при эпилепсии назначается детям с массой тела более 17 кг. Данную лекарственную форму не рекомендуется применять детям в возрасте до 6 лет (существует риск попадания в дыхательные пути при глотании).

Из лекарственных форм для перорального применения для назначения детям в возрасте до 11 лет наиболее подходят сироп, раствор для перорального применения и гранулы с пролонгированным действием.

Безопасность и эффективность применения вальпроата для лечения эпизодов мании, ассоциированных с биполярными аффективными расстройствами, не изучались у пациентов в возрасте до 18 лет.

Передозировка.

При концентрациях в плазме, превышающих терапевтический максимум в 5–6 раз, возможно возникновение тошноты, рвоты и головокружения.

Признаки острого массивного отравления обычно включают: поверхностную или глубокую кому без возбуждения, мышечную гипотонию, гипорефлексию, миоз, нарушение дыхательной функции, метаболический ацидоз, артериальную гипотензию, циркуляторный коллапс/шок. Описаны случаи развития внутричерепной гипертензии, связанной с отеком мозга. Массивная передозировка в редких случаях заканчивалась летальным исходом. Однако прогноз при передозировке, как правило, благоприятный.

Неотложная помощь в стационаре должна включать, при необходимости, промывание желудка, обеспечение эффективного диуреза, постоянный контроль за сердечно-сосудистой и дыхательной системами. В очень тяжелых случаях, при необходимости, следует проводить внепочечное очищение крови.

Прогноз при таком отравлении, как правило, благоприятный. Однако зарегистрированы несколько летальных случаев.

Симптомы передозировки могут варьироваться, и при очень высоких уровнях действующего вещества в плазме крови возможно возникновение судорог.

Наличие натрия в составе вальпроата может привести к гипернатриемии при передозировке.

При передозировке вальпроата, приводящей к гипераммониемии, карнитин можно вводить внутривенно с целью нормализации уровня аммиака.

Побочные реакции.

Побочные реакции распределены по системам органов, частота их возникновения определена следующим образом: очень часто ≥ 10 %; часто ≥ 1 % и < 10 %; нечасто ≥ 0,1 % и < 1 %; редко ≥ 0,01 % и < 0,1 %; очень редко < 0,01 %; неизвестно (невозможно определить на основании имеющихся данных).

Врождённые, семейные и генетические нарушения

Врождённые пороки развития и нарушения развития нервной системы (см. раздел «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»).

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы

Часто: анемия, тромбоцитопения.

Сообщалось о случаях дозозависимой тромбоцитопении, которые, как правило, выявлялись в систематическом порядке и не имели клинических последствий.

У пациентов с бессимптомной тромбоцитопенией простое снижение дозы лекарственного средства, если возможно, с учётом уровня тромбоцитов и контроля заболевания, обычно приводит к устранению тромбоцитопении.

Нечасто: панцитопения, лейкопения.

Редко: аплазия костного мозга, эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз; макроцитарная анемия, макроцитоз.

Частота неизвестна: приобретённая аномалия Пельгера-Хьюэта (преимущественно, но не исключительно, наблюдается при миелодиспластическом синдроме).

Результаты обследований

Часто: увеличение массы тела*.

Редко: снижение уровня факторов свёртывания (по крайней мере одного), патологические результаты тестов на коагуляцию (например, удлинение протромбинового времени, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, удлинение тромбинового времени, повышение международного нормализованного отношения (МНО)) (см. разделы «Особенности применения» и «Применение в период беременности или лактации»), дефицит витамина B8 (биотина) / дефицит биотинидазы.

* Поскольку увеличение массы тела является фактором риска для синдрома поликистозных яичников, необходимо тщательно контролировать массу тела пациенток (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны нервной системы

Очень часто: тремор.

Часто: экстрапирамидные расстройства**, ступор*, седация, сонливость, судороги*, нарушение памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение.

Нечасто: кома*, энцефалопатия*, летаргия*, обратимый паркинсонизм**, атаксия, парестезия.

Редко: диплопия, когнитивные нарушения с постепенным началом и прогрессирующим течением (которые могут прогрессировать до полной деменции), обратимые в течение нескольких недель или нескольких месяцев после отмены препарата**.

* Сообщалось о случаях ступора и летаргии, которые иногда приводили к транзиторной коме (энцефалопатии) во время применения вальпроата. После его отмены или снижения дозы симптомы уменьшались. Наиболее часто такие эффекты возникают при комбинированной терапии (особенно с применением фенобарбитала или топирамата) или после резкого повышения дозы вальпроата.

** Эти симптомы могут сопровождаться признаками атрофии головного мозга по данным визуализационных исследований.

Расстройства со стороны органов слуха

Часто: потеря слуха.

Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: плевральный выпот.

Желудочно-кишечные расстройства

Очень часто: тошнота.

Часто: рвота, заболевания дёсен (в основном гиперплазия дёсен), стоматит, боль в эпигастральной области, диарея, которые могут наблюдаться в начале лечения и обычно проходят через несколько дней без необходимости отмены препарата.

Нечасто: панкреатит, иногда со смертельным исходом, требующий немедленной отмены препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто: недержание мочи.

Нечасто: почечная недостаточность.

Редко: энурез, тубулоинтерстициальный нефрит, обратимый синдром Фанкони.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: транзиторная и/или дозозависимая алопеция, поражения ногтей и ногтевого ложа.

Нечасто: ангионевротический отёк, кожные реакции, нарушения роста волос (такие как необычная текстура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос).

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса – Джонсона, многоформная эритема, DRESS-синдром (синдром лекарственной сыпи с эозинофилией и системной симптоматикой) или синдром лекарственной гиперчувствительности к препарату.

Эндокринные нарушения

Нечасто: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона, гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогеноподобная алопеция и/или повышение уровня андрогенных гормонов).

Редко: гипотиреоз (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Метаболические и пищеварительные нарушения

Часто: увеличение массы тела. Поскольку увеличение массы тела может привести к ухудшению клинических симптомов синдрома поликистозных яичников, массу тела необходимо тщательно контролировать.

Часто: гипонатриемия.

Редко: гипераммониемия* (см. раздел «Особенности применения»), ожирение.

* Сообщалось об отдельных случаях умеренной гипераммониемии без изменений в результатах стандартных тестов оценки функции печени, особенно на фоне политерапии, которые не требуют прекращения лечения. При отсутствии клинических симптомов прекращение лечения не является необходимым. Однако также сообщалось о случаях гипераммониемии, сопровождавшейся неврологическими симптомами (которые могут прогрессировать до комы), следует провести дополнительные обследования (см. также раздел «Особенности применения. Нарушения цикла мочевины и риск развития гипераммониемии. Пациенты с риском развития гипокарнитинемии»).

Неизвестно: гипокарнитинемия (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Доброкачественные, злокачественные и неопределённые новообразования (включая кисты и полипы)

Редко: миелодиспластические синдромы.

Расстройства со стороны сосудов

Часто: кровотечения (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: кожный васкулит, преимущественно лейкоцитокластический васкулит.

Общие расстройства

Нечасто: незначительные периферические отёки, гипотермия.

Гепатобилиарные расстройства

Часто: поражение печени (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны репродуктивной системы

Часто: дисменорея.

Нечасто: аменорея.

Редко: бесплодие у мужчин (в частности, снижение подвижности сперматозоидов) (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»), поликистозные яичники.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей

Нечасто: снижение минеральной плотности костной ткани, остеопения, остеопороз, переломы у пациентов, получавших длительное лечение вальпроатом. Механизм, с помощью которого вальпроат влияет на метаболизм костной ткани, не установлен.

Редко: острый системный красный волчанка, рабдомиолиз (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны психики

Часто: психоз, галлюцинации, агрессия*, возбуждение*, нарушение внимания*.

Редко: аномальное поведение*, психомоторная гиперактивность*, трудности с обучением*.

* Эти побочные реакции в основном наблюдаются у детей.

Дети

Профиль безопасности вальпроата у детей такой же, как и у взрослых, однако некоторые побочные реакции являются более серьёзными или преимущественно наблюдаются у детей. Существует особый риск тяжёлого поражения печени у младенцев и детей в возрасте до 3 лет. Дети младшего возраста также подвержены особому риску панкреатита. Эти риски уменьшаются с возрастом (см. раздел «Особенности применения»). Психические расстройства, такие как агрессия, возбуждение, нарушение внимания, аномальное поведение, психомоторная гиперактивность и расстройство обучения, наблюдаются преимущественно у детей.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

№ 30: по 30 таблеток в контейнере, закрытом крышкой с влагопоглотителем, в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Санофи Винтроп Индастриа.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

1, рю де ля Вирж АМБАРЕ ЭТ ЛАГРАВ 33565 – КАРБОН БЛАН Седекс, Франция.