INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leczniczego leku Depakine Chrono® 500 mg (DEPAKINE CHRONO® 500 mg)

Sk³ad:

Substancje czynne: walerianian sodu i kwas walproinowy;

jedna tabletka zawiera 333 mg walerianianu sodu i 145 mg kwasu walproinowego (co odpowiada 500 mg walerianianu sodu);

Substancje pomocnicze: hipromeloza, celuloza etylowa, dwutlenek krzemu koloidalny wodny, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, sacyryna sodowa;

pow³oka: hipromeloza, glikol polietylenowy, talk, dwutlenek tytanu (E 171), dyspersja poliakrylanowa.

Postaæ farmaceutyczna. Tabletki powlekane, o dzia³aniu przed³u¿onym.

G³ówne w³aœciwoœci fizykochemiczne: wyd³u¿one, prawie bia³e tabletki, z ryﬂem dziel¹cym, powlekane pow³ok¹ filmow¹.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpadaczkowe. Kod ATC N03AG01.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Działanie farmakologiczne walproinianu skierowane jest głównie na ośrodkowy układ nerwowy. Wykazuje on właściwości przeciwdrgawkowe wobec szerokiego spektrum drgawek u zwierząt oraz padaczki u ludzi.

W badaniach doświadczalnych i klinicznych wykazano dwa mechanizmy działania przeciwdrgawkowego walproinianu.

Pierwszy – bezpośredni efekt farmakologiczny zależny od stężenia walproinianu we krwi i tkankach mózgu.

Drugi – pośredni – prawdopodobnie związany z metabolitami walproinianu pozostającymi w mózgu, lub z modyfikacjami neuroprzekaźników, lub bezpośrednim działaniem na błonę.

Najbardziej prawdopodobną hipotezą jest ta, że po podaniu walproinianu wzrasta poziom kwasu gamma-aminomasłowego (GABA).

Badania farmakologiczne przeprowadzone na zwierzętach wykazały, że walproinian sodu wykazuje działanie przeciwdrgawkowe w różnych modelach doświadczalnej padaczki (z drgawkami uogólnionymi i ogniskowymi).

Podobnie, badania wykazały, że walproinian sodu wywiera działanie przeciwpadaczkowe w różnych postaciach padaczki u ludzi. Prawdopodobnie działanie to opiera się na aktywności GABA-ergicznej (pośredniczonej przez kwas gamma-aminomasłowy), która zapobiega lub ogranicza rozprzestrzenianie się wyładowań. Aktywną formą walproinianu sodu stosowanego dożylnie lub doustnie jest kwas walproinowy.

W niektórych badaniach in vitro zaobserwowano, że walproinian sodu może stymulować replikację HIV-1, jednak efekt ten jest słaby i w większości badań nie był powtarzalny. Kliniczne znaczenie tego efektu dla pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 jest nieznane. Przy stosowaniu walproinianu sodu u pacjentów zakażonych wirusem HIV-1 należy wziąć pod uwagę te informacje przy interpretacji wyników analizy obciążenia wirusowego.

Walproinian skraca trwanie faz pośrednich snu przy jednoczesnym wydłużeniu fazy snu powolnofalowego.

Farmakokinetyka.

Różne badania farmakokinetyczne przeprowadzone z zastosowaniem walproinianu wykazały następujące wyniki.

Po przyjęciu doustnym leku Depakine Chrono® 500 mg jego biodostępność we krwi osiąga około 100%.

W osoczu lek Depakine Chrono® 500 mg znajduje się w formie kwasu walproinowego. Wchłanianie leku Depakine Chrono® 500 mg, tabletek powlekanych o działaniu przedłużonym, w przewodzie pokarmowym rozpoczyna się natychmiast i ma charakter równomierny i przedłużony. Dzięki temu nie występują szczytowe stężenia substancji czynnej w osoczu i lepiej utrzymuje się terapeutyczne stężenie kwasu walproinowego w czasie.

Rozkład. Objętość rozkładu kwasu walproinowego ograniczona jest głównie do krwi i szybko odnawiających się płynów pozakomórkowych. Walproinian przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego i tkanek mózgu. Informacje dotyczące przenikania przez barierę łożyskową patrz w sekcji „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”.

Walproinian przenika przez barierę łożyskową zarówno u zwierząt, jak i u ludzi:

u zwierząt walproinian przenika przez barierę łożyskową w takiej samej ilości, jak u ludzi;
w kilku publikacjach oceniano stężenie walproinianu we krwi pępowinowej noworodków podczas porodów u kobiet: stężenie walproinianu w surowicy krwi pępowinowej odpowiadające stężeniu walproinianu w surowicy krwi płodu było równe lub nieco wyższe niż stężenie w surowicy krwi matki.

Okres półtrwania wynosi 15**–**17 godzin.

Wiązanie z białkami krwi odbywa się głównie z albuminą i jest zależne od dawki oraz nasycalne. Przy ogólnym stężeniu kwasu walproinowego w osoczu krwi 40–100 mg/l frakcja wolna wynosi zazwyczaj 6–15%. U pacjentów z niewydolnością nerek występuje tendencja do zwiększenia frakcji niezwiązanej ze względu na obniżony poziom albuminy, a tym samym zmniejszoną liczbę miejsc wiązania.

Stężenie kwasu walproinowego w płynie mózgowo-rdzeniowym jest zbliżone do stężenia jego frakcji wolnej w osoczu krwi (około 10%).

Kwas walproinowy jest usuwany podczas dializy, ale objętość frakcji usuniętej znacznie się zmniejsza ze względu na jego wiązanie z albuminą (około 10%).

Walproinian sodu przenika przez barierę łożyskową. Kwas walproinowy przenika do mleka matki (1–10% ogólnego stężenia w surowicy krwi) u kobiet, które przyjmowały lek Depakine Chrono® 500 mg w okresie laktacji.

Maksymalne stężenie we krwi osiągane przy podawaniu na czczo osiągane jest średnio po 5–7 godzinach od przyjęcia leku. Czasy te mogą się wydłużyć o 2–4 godziny, jeśli lek przyjmować podczas posiłku.

Po rozpoczęciu długotrwałej terapii lekiem Depakine Chrono® 500 mg stężenie równowagowe kwasu walproinowego w surowicy krwi osiągane jest po około 3–4 dniach, w niektórych przypadkach – po dłuższym okresie czasu.

Minimalne stężenie walproinianu w surowicy krwi konieczne do uzyskania efektu terapeutycznego wynosi zazwyczaj 40**–**50 mg/l. Terapeutyczne stężenie plazmatyczne kwasu walproinowego mieści się zazwyczaj w zakresie 40–100 mg/l (278–694 µmol/l). W razie potrzeby osiągnięcia wyższego stężenia należy rozważyć oczekiwaną korzyść i prawdopodobieństwo wystąpienia działań niepożądanych, szczególnie zależnych od dawki. Jeśli ogólne stężenie plazmatyczne kwasu walproinowego utrzymuje się na poziomie powyżej 150 mg/l (1040 µmol/l), dawkę dobową leku należy zmniejszyć.

Metabolizm. Depakine Chrono® 500 mg metabolizowany jest głównie w wątrobie. Główne drogi metaboliczne to glukuronidacja i beta-oksydacja. W przeciwieństwie do większości innych leków przeciwpadaczkowych, walproinian sodu nie przyspiesza ani własnego rozkładu, ani rozkładu innych substancji, takich jak estrogeny i progestageny. Właściwość ta przejawia się brakiem jakiegokolwiek wpływu indukcyjnego na enzymy uczestniczące w układzie cytochromu P450. Istnieje ponad 10 znanych metabolitów, z których niektóre wykazały właściwości przeciwdrgawkowe w badaniach na zwierzętach. Główną drogą metabolizmu walproinianu jest glukuronowanie (około 40%), które odbywa się głównie przy udziale enzymów UGT1A6, UGT1A9 i UGT2B7. Występuje obieg enterohepaticzny.

Wydalanie. Przy stałym stosowaniu kwasu walproinowego jego średni okres półtrwania w osoczu krwi u dorosłych wynosi 10,6 godziny (choć może się wahać od 5 do 20 godzin), dlatego dawkę dobową należy podzielić na dwa przyjęcia. Lek wydala się głównie przez nerki po metabolizmie poprzez koniugację z kwasem glukuronkowym i beta-oksydację: 70% – w formie glukuronidu oraz ±7% – w formie niezmienionego kwasu walproinowego. Resztki substancji wydala się przez drogi oddechowe i kał. Okres półtrwania u noworodków przedwczesnych znacznie się wydłuża, osiągając 30–70 godzin w zależności od stopnia przedwczesności (podczas gdy wynosi 20–30 godzin u noworodków dojrzałych i niemowląt w pierwszym miesiącu życia) i stopniowo osiąga wartości charakterystyczne dla dzieci i dorosłych, czyli 8–22 godziny ze średnią wartością 12 godzin.

Cząsteczka walproinianu podlega dializie, ale hemodializa jest skuteczna tylko wobec frakcji wolnej walproinianu we krwi (około 10%). Walproinian nie indukuje enzymów układu metabolicznego cytochromu P450; dlatego, w przeciwieństwie do większości innych leków przeciwpadaczkowych, nie przyspiesza ani własnej degradacji, ani degradacji innych substancji, takich jak estrogen-progestageny i doustne leki przeciwkrzepliwe.

Kwas walproinowy wydala się głównie przez nerki. Mała część wydala się w niezmienionej formie, a większa część podanej dawki wydala się w formie metabolitów.

Kinetika w określonych grupach pacjentów

Niewydolność nerek. Stopień wiązania z albuminą zmniejsza się. Należy pamiętać o możliwości wzrostu stężenia surowiczego frakcji wolnej kwasu walproinowego. W przypadku takiego wzrostu należy odpowiednio zmniejszyć dawkę leku.

Pacjenci starsi. Obserwowano zmiany parametrów farmakokinetycznych, ale nie były one szczególnie istotne. Z tego powodu dawkę należy ustalać na podstawie odpowiedzi klinicznej (czyli kontroli drgawek).

W porównaniu z formą oporną na działanie żołądka walproinianu, ta forma o działaniu przedłużonym w równoważnych dawkach wykazuje następujące cechy:

zniknięcie czasu opóźnienia wchłaniania;
dłuższe wchłanianie;
identyczną biodostępność;
niższe ogólne maksymalne stężenie we krwi (Cmax) i stężenie frakcji wolnej we krwi (Cmax o około 25% niższe z względnie stabilnym plateau po 4–14 godzinach od przyjęcia leku); ten efekt „wypłaszczania szczytu” zapewnia bardziej stabilne i bardziej równomierne w ciągu 24 godzin stężenia kwasu walproinowego: przy podawaniu leku dwa razy dziennie w tej samej dawce nasilenie wahań stężeń plazmatycznych zmniejsza się dwukrotnie;
bardziej liniową korelację między dawką a ogólnym stężeniem we krwi i stężeniem frakcji wolnej we krwi.

Dzieci. U dzieci od 10 roku życia klirens walproinianu jest podobny do takiego u dorosłych. U pacjentów poniżej 10 roku życia klirens systemowy walproinianu zmienia się z wiekiem.

U noworodków i niemowląt do 2 miesięcy życia klirens walproinianu jest obniżony w porównaniu z klirensiem u dorosłych i jest najniższy bezpośrednio po urodzeniu. Na podstawie przeglądu literatury medycznej okres półtrwania walproinianu u niemowląt do 2 miesięcy życia jest bardzo zmienny – od 1 do 67 godzin.

U dzieci w wieku od 2 do 10 lat klirens walproinianu jest o 50% wyższy niż u dorosłych.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Badania na zwierzętach wykazały, że działanie walproinianu in utero prowadzi do zaburzeń fizycznych i funkcjonalnych układu słuchowego u szczurów i myszy.

In vitro walproinian nie wykazywał wpływu mutagennego na bakterie ani próbki limfomu myszy i nie aktywował naprawy DNA w pierwotnej kulturze hepatocytów szczurów. Jednak in vivo uzyskano sprzeczne wyniki przy stosowaniu dawek teratogennych przy różnych drogach podania. Po podaniu doustnym, które jest główną metodą stosowania u ludzi, walproinian nie powodował aberracji chromosomowych w szpiku kostnym szczurów ani dominujących efektów letalnych u myszy. Wstrzyknięcie do jamy brzusznej walproinianu zwiększało pęknięcia łańcuchów DNA i aberracje chromosomowe u gryzoni. Ponadto w opublikowanych badaniach donoszono o zwiększeniu wymiany chromatyd siostrzanych u pacjentów z padaczką, którzy byli narażeni na działanie walproinianu, w porównaniu z zdrowymi osobami, które nie otrzymywały takiego leczenia. Jednak wyniki były sprzeczne przy porównywaniu danych uzyskanych u pacjentów z padaczką leczonych walproinianem z danymi pacjentów z padaczką, którzy nie otrzymywali leczenia. Kliniczne znaczenie tych ustaleń dotyczących DNA/chromosomów jest nieznane.

Dane przedkliniczne tradycyjnych badań kancerogennych nie wykazują szczególnego ryzyka dla człowieka.

Toksykologia rozrodcza

Walproinian wywoływał efekty teratogenne (wady rozwoju kilku układów narządów) u myszy, szczurów i królików.

Donoszono o zaburzeniach zachowania u potomstwa myszy i szczurów w pierwszym pokoleniu po wewnątrzmaczynym działaniu. U myszy obserwowano również pewne zmiany behawioralne w 2. i 3. pokoleniu, choć mniej wyrażone w 3. pokoleniu, po ostrym wewnątrzmaczynym działaniu na pierwsze pokolenie teratogennymi dawkami walproinianu. Główne mechanizmy i kliniczne znaczenie tych wyników są nieznane.

Plodność. W badaniach toksyczności subchronicznej i chronicznej przy wielokrotnym podawaniu donoszono o zwyrodnieniu/atrofii jąder lub nieprawidłowościach spermatogenezy i zmniejszeniu masy jąder u dorosłych szczurów i psów po doustnym przyjęciu w dawkach 400 mg/kg/dobę i 150 mg/kg/dobę odpowiednio, bez obserwowanego niekorzystnego wpływu w dawkach 270 mg/kg/dobę dla jąder u dorosłych szczurów i 90 mg/kg/dobę u dorosłych psów. W badaniu płodności u szczurów walproinian w dawkach do 350 mg/kg/dobę nie wpływał na funkcję rozrodczą samców. Przy zastosowaniu maksymalnych dawek tolerowanych (do 90 mg/kg/dobę) nie zaobserwowano wpływu na męskie narządy rozrodcze. Zmniejszenie masy jąder obserwowano tylko przy dawkach o silnej toksyczności (od 240 mg/kg/dobę do jamy brzusznej lub dożylnie) bez związanych zmian histopatologicznych. Wynik wrażliwości jąder na działanie walproinianów w populacji pediatrycznej szczurów jest nieznany.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Głównym wskazaniem do stosowania leku Depakine Chrono® 500 mg, najlepiej w monoterapii, jest padaczka pierwotnie uogólniona: małego napadu padaczkowego / padaczka absancyjna, wieloczynne mioklonie bilateralne, wielki napad padaczkowy z lub bez mioklonii, formy padaczkowe fotoczuciwe.

Lek Depakine Chrono® 500 mg stosowany w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi jest również skuteczny w leczeniu:

padaczki wtórnie uogólnionej, szczególnie zespołu Westa (spastyka niemowląt) i zespołu Lennox’a-Gastauta;
padaczki częściowej z objawami prostymi lub złożonymi (formy psychosensoryczne, formy psychoruchowe);
mieszanych form padaczki (uogólnionych i częściowych).

Leczenie epizodów manii związanych z dwubiegunowymi zaburzeniami afektywnymi u dorosłych pacjentów, gdy istnieją przeciwwskazania do stosowania lub nietolerancja litu.

Profilaktyka nawrotów epizodów dystymicznych u dorosłych pacjentów z zaburzeniami dwubiegunowymi, u których w leczeniu epizodów manii wystąpiła odpowiedź terapeutyczna na stosowanie walproinianu.

Przeciwwskazania.

Leczenie padaczki

Przeciwwskazany u ciężarnych kobiet, z wyjątkiem przypadków, gdy brak dostępnych alternatywnych metod leczenia i po szczegółowym poinformowaniu pacjentki o ryzykach (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Przeciwwskazany u dziewcząt i kobiet w wieku rozrodczym, dla których nie spełnione są warunki Programu Zapobiegania Ciąży (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Leczenie i profilaktyka zaburzeń dwubiegunowych

Przeciwwskazany u ciężarnych kobiet (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, dla których nie spełnione są warunki Programu Zapobiegania Ciąży (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią”).

Wszystkie wskazania

Podwyższona wrażliwość na walproinian, walproinian sodu, dwuwalproinian, walpromid lub którykolwiek z pozostałych składników leku w wywiadzie.

Ostry zapalenie wątroby.

Przewlekłe zapalenie wątroby.

Zapalenie trzustki (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ciężkie zapalenie wątroby w wywiadzie osobistym lub rodzinnym pacjenta, szczególnie spowodowane lekami.

Porfiria wątrobową.

Kombinacja z meflochiną i ekstraktem z zielonego jałowca (patrz rozdział „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

Walproinian jest przeciwwskazany u pacjentów z znanymi zaburzeniami mitochondrialnymi spowodowanymi mutacjami w genie kodującym mitochondrialną polimerazę gamma, np. z zespołem Alpersa-Huttenlochera; u dzieci poniżej 2. roku życia, u których podejrzewa się zaburzenie związane z polimerazą gamma; u pacjentów z zaburzeniem cyklu ornitynowego w wywiadzie (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Niewydolność enzymów cyklu mocznika (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Znany pierwotny deficyt systemowy karnityny z niekorygowaną hipokarnitinemią (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań.

Kombinacje przeciwwskazane

Zieleń jałowca. Ryzyko obniżenia stężenia w osoczu i zmniejszenia skuteczności leku przeciwpadaczkowego.

Kombinacje niezalecane

Lamotrygina. Zwiększony ryzyko poważnych reakcji skórnych (zespołu Stevensa-Johnsona). Ponadto możliwe zwiększenie stężenia lamotryginy w osoczu (spowolnienie wątrobowego metabolizmu lamotryginy przez walproinian sodu).

Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania tych leków, należy prowadzić staranne obserwacje kliniczne pacjenta.

Penemy (karbapenemy). Ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych z powodu szybkiego obniżenia stężenia kwasu walproinowego w osoczu, które może osiągnąć poziomy poniżej granicy wykrywalności.

Jednoczesne stosowanie kwasu walproinowego i karbapenemów prowadziło do obniżenia stężenia kwasu walproinowego w osoczu o około 60–100% w ciągu około dwóch dni. Ze względu na szybki początek i stopień obniżenia stężenia w osoczu należy unikać jednoczesnego stosowania karbapenemów u pacjentów, u których stan jest stabilizowany przez kwas walproinowy, a których nie można obserwować (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Kombinacje wymagające szczególnych środków ostrożności

Acetazolamid. Możliwe nasilenie hiperamonemii z zwiększeniem ryzyka encefalopatii. Wskazane regularne monitorowanie objawów klinicznych i badań laboratoryjnych.

Aztreonam. Ryzyko wystąpienia napadów z powodu obniżenia stężenia kwasu walproinowego w osoczu. Wskazane kliniczne monitorowanie pacjenta, oznaczanie stężenia leków w osoczu i ewentualna korekta dawki leku przeciwpadaczkowego podczas i po zakończeniu leczenia antybiotykiem.

Karbamazepina. Możliwe zwiększenie stężenia aktywnego metabolitu karbamazepiny z objawami przedawkowania. Ponadto obniżenie stężenia kwasu walproinowego w osoczu z powodu zwiększenia jego wątrobowego metabolizmu przez karbamazepinę. Wskazane monitorowanie kliniczne, oznaczanie stężenia leków w osoczu i korekta dawek obu leków przeciwpadaczkowych.

Felbamid. Możliwe zwiększenie stężenia kwasu walproinowego w surowicy z ryzykiem przedawkowania. W trakcie i po zakończeniu terapii felbamidem wskazane monitorowanie kliniczne, kontrola badań laboratoryjnych i ewentualna korekta dawki walproinianu.

Leki zawierające estrogeny, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny. Estrogeny są induktorami izoform UDP-glukuronosylotransferazy (UGT), które uczestniczą w glukuronidacji walproinianu i mogą zwiększać klirens walproinianu, co według przypuszczeń prowadzi do obniżenia stężenia walproinianu w surowicy i potencjalnie może zmniejszyć jego skuteczność (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Należy rozważyć możliwość monitorowania stężenia walproinianu w surowicy. Z drugiej strony, walproinian nie indukuje enzymów; w konsekwencji nie zmniejsza skuteczności estrogenowo-progesteronowych środków antykoncepcyjnych u kobiet.

Metamizol. Metamizol może obniżać stężenia walproinianu w surowicy przy jednoczesnym stosowaniu z innymi lekami, co może prowadzić do potencjalnego zmniejszenia skuteczności klinicznej walproinianu.

Należy monitorować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów lub nastroju) i w razie potrzeby rozważyć możliwość monitorowania stężenia walproinianu w surowicy.

Metotreksat. W niektórych raportach opisano istotne obniżenie stężenia walproinianu w surowicy po podaniu metotreksatu, towarzyszące wystąpieniu napadów. Lekarze przepisujący lek powinni monitorować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów lub nastroju) i rozważyć możliwość monitorowania stężenia walproinianu w surowicy, jeśli jest to konieczne.

Nimodypina (doustnie i, przez ekstrapolację, dożylne). Ryzyko zwiększenia stężenia nimodypiny w osoczu o 50%. Z tego powodu u pacjentów z hipotensją tętniczą należy zmniejszyć dawkę nimodypiny.

Fenobarbital i, przez ekstrapolację, primidon. Możliwe nasilenie hiperamonemii z zwiększeniem ryzyka encefalopatii. Wskazane regularne monitorowanie objawów klinicznych i badań laboratoryjnych.

Fenytoina i, przez ekstrapolację, fosfenytoina. Możliwe nasilenie hiperamonemii z zwiększeniem ryzyka encefalopatii. Wskazane regularne monitorowanie objawów klinicznych i badań laboratoryjnych.

Propofol. Możliwe zwiększenie stężenia propofolu we krwi. Przy jednoczesnym stosowaniu z walproinianem należy rozważyć możliwość zmniejszenia dawki propofolu.

Ryfampicyna. Ryzyko wystąpienia napadów z powodu zwiększenia wątrobowego metabolizmu walproinianu. W trakcie i po zakończeniu terapii ryfampicyną wskazane monitorowanie kliniczne, kontrola badań laboratoryjnych i ewentualna korekta dawki leku przeciwpadaczkowego.

Rufinamid. Możliwe zwiększenie stężenia rufinamidu, szczególnie u dzieci o masie ciała poniżej 30 kg. U dzieci o masie ciała poniżej 30 kg całkowita dawka po zakończeniu dobowania nie powinna przekraczać 600 mg/dobę.

Topiramata. Możliwe nasilenie hiperamonemii i zwiększenie ryzyka encefalopatii. Wskazane regularne monitorowanie objawów klinicznych i badań laboratoryjnych.

Zidowudyna. Ryzyko zwiększenia działań niepożądanych zidowudyny, szczególnie hematologicznych, z powodu obniżenia jej metabolizmu przez kwas walproinowy. Wskazane regularne monitorowanie objawów klinicznych i badań laboratoryjnych. W pierwszych dwóch miesiącach leczenia kombinowanego należy wykonywać morfologię krwi w celu wykrycia anemii.

Zonisamid. Nasilenie hiperamonemii z zwiększeniem ryzyka encefalopatii. Wskazane regularne monitorowanie objawów klinicznych i badań laboratoryjnych.

Inne formy interakcji

Leki sprzężone z pivalanem. Jednoczesne stosowanie walproinianu i leków sprzężonych z pivalanem, które obniżają poziom karnityny (np. cefditoren pivoxyl, adefovir dipiwoksyl, pivmecilinam i pivampicylin), może prowadzić do rozwoju hipokarnitinemii (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności. Pacjenci z ryzykiem rozwoju hipokarnitinemii”). Jednoczesne stosowanie tych leków z walproinianem nie jest zalecane. U pacjentów, u których nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy starannie obserwować występowanie objawów i symptomów hipokarnitinemii.

Lit. Depakine Chrono® 500 mg nie wpływa na stężenie litu w surowicy krwi.

Ryzyko uszkodzenia wątroby

Należy unikać jednoczesnego stosowania salicylanów u dzieci poniżej 3. roku życia z powodu ryzyka toksycznego uszkodzenia wątroby (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Jednoczesne stosowanie walproinianu i wielu leków przeciwpadaczkowych zwiększa ryzyko uszkodzenia wątroby, szczególnie u małych dzieci (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie w połączeniu z kanabidiolem zwiększa częstość wzrostu stężenia transaminaz.

W 19% pacjentów różnego wieku, którzy otrzymywali jednocześnie kanabidiol w dawkach od 10 do 25 mg/kg oraz walproinian w badaniach klinicznych, zgłaszano wzrost ALAT ponad 3-krotnie wyższy od górnej granicy normy. Należy odpowiednio monitorować funkcję wątroby przy jednoczesnym stosowaniu walproinianu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi o potencjalnej hepatotoksyczności, w tym z kanabidiolem, oraz rozważyć możliwość zmniejszenia dawki lub odstawienia leku w przypadku istotnych odchyleń wyników badań wątrobowych (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szczególności stosowania.

Program zapobiegania ciążom

Kwas walproinowy jest silnym teratogenem, który wiąże się z wysokim ryzykiem wad wrodzonych i zaburzeń rozwoju układu nerwowego u niemowląt narażonych na działanie kwasu walproinowego in utero (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Lek Depakine Chrono® 500 mg jest przeciwwskazany w następujących sytuacjach:

Leczenie epilepsji

W czasie ciąży, z wyjątkiem sytuacji, gdy brak dostępnych alternatywnych metod leczenia oraz po szczegółowym poinformowaniu pacjentki o ryzyku (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
Dziewczynkom i kobietom w wieku rozrodczym, u których nie spełniono warunków Programu zapobiegania ciążom (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Leczenie i zapobieganie zaburzeniom dwubiegunowym

Ciężarnym kobietom (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).
Kobietom w wieku rozrodczym, u których nie spełniono warunków Programu zapobiegania ciążom (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Warunki Programu zapobiegania ciążom

Lekarz przepisujący lek powinien:

W każdym przypadku ocenić indywidualne okoliczności, zaangażować pacjentkę w dyskusję, zagwarantować jej zaangażowanie, omówić dostępne opcje leczenia oraz zapewnić zrozumienie ryzyka i środków niezbędnych do minimalizacji ryzyka.
Ocenić możliwość zajścia w ciążę u wszystkich pacjentek.
Upewnić się, że pacjentka rozumie ryzyko wad wrodzonych i zaburzeń rozwoju układu nerwowego, w szczególności znaczenie tego ryzyka dla dzieci narażonych na działanie kwasu walproinowego in utero.
Upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność wykonania testu ciążowego przed rozpoczęciem leczenia oraz w trakcie leczenia, jeśli to konieczne.
Zalecić pacjentce stosowanie metod antykoncepcji oraz sprawdzić jej zdolność do stosowania skutecznych metod antykoncepcji (dodatkowe informacje zawarte w podsekcji „Antykoncepcja” w niniejszym, oznaczonym ramką, ostrzeżeniu) przez cały okres leczenia kwasem walproinowym.
Upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność regularnego (co najmniej raz w roku) przeglądu leczenia przez specjalistę z doświadczeniem w leczeniu epilepsji lub zaburzeń dwubiegunowych.
Upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność skontaktowania się z lekarzem, jeśli planuje zajście w ciążę, aby możliwie wcześnie omówić tę kwestię i przejść na alternatywne metody leczenia przed zapłodnieniem i zakończeniem stosowania środków antykoncepcyjnych.
Upewnić się, że pacjentka rozumie konieczność natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku zajścia w ciążę.
Wydać pacjentce informacyjny ulotkę.
Upewnić się, że pacjentka zrozumiała zagrożenia i środki ostrożności związane ze stosowaniem kwasu walproinowego (Formularz corocznego informowania o ryzyku).

Te warunki dotyczą również kobiet, które aktualnie nie są seksualnie aktywne, z wyjątkiem sytuacji, gdy lekarz uzna, że istnieją przekonujące powody, by stwierdzić brak ryzyka zajścia w ciążę.

Dziewczynki

Lekarz przepisujący lek powinien upewnić się, że rodzice/opiekunowie dziewcząt przyjmujących kwas walproinowy rozumieją konieczność natychmiastowego skontaktowania się ze specjalistą po pojawieniu się u dziewczynki menstruacji.
Lekarz przepisujący lek powinien upewnić się, że rodzice/opiekunowie dziewcząt otrzymali wyczerpujące informacje o ryzyku wad wrodzonych i zaburzeń rozwoju układu nerwowego, w tym o poziomie tego ryzyka dla dzieci narażonych na działanie kwasu walproinowego w okresie ich rozwoju in utero.
U pacjentek, u których już rozpoczęły się menstruacje, lekarz przepisujący lek powinien co roku ponownie ocenić konieczność leczenia kwasem walproinowym i rozważyć możliwość przepisania alternatywnych środków leczniczych. Jeśli kwas walproinowy jest jedynym odpowiednim środkiem leczniczym, należy omówić konieczność stosowania skutecznych metod antykoncepcji oraz wszystkie inne warunki Programu zapobiegania ciążom. Specjalista powinien podjąć wszystkie możliwe działania, aby przełożyć dziewczynki na alternatywne środki lecznicze przed osiągnięciem dojrzałości płciowej lub wieku dorosłego.

Test ciążowy. Przed rozpoczęciem terapii kwasem walproinowym należy wykluczyć ciążę. Leczenia kwasem walproinowym nie można rozpoczynać u kobiet w wieku rozrodczym, u których nie uzyskano negatywnego wyniku testu ciążowego wykorzystującego osocze krwi o czułości co najmniej 25 mMO/ml, zatwierdzonego przez personel medyczny, aby wykluczyć niezamierzone stosowanie leku w czasie ciąży. Test ten należy powtarzać w regularnych odstępach czasu w trakcie leczenia.

Antykoncepcja. Kobiety w wieku rozrodczym, którym przepisano kwas walproinowy, powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji bez przerwy przez cały okres leczenia kwasem walproinowym. Pacjentkom tym należy udzielić wyczerpujących informacji na temat zapobiegania ciąży i skierować je na konsultację w sprawie antykoncepcji, jeśli nie stosują skutecznych metod antykoncepcji. Należy stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji (najlepiej niezależną od użytkownika, taką jak wkładka wewnątrzmaczna lub implant) lub dwie wzajemnie uzupełniające się metody antykoncepcji, z których jedna powinna być metodą barieryczną. W każdym przypadku wybór metody antykoncepcji należy ocenić indywidualnie, zaangażowując pacjentkę w dyskusję, aby zapewnić jej aktywny udział i przestrzeganie wybranych środków ostrożności. Nawet jeśli u pacjentki występuje amenoree, powinna ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji.

Leki zawierające estrogeny. Jednoczesne stosowanie leku Depakine Chrono® 500 mg z lekami zawierającymi estrogeny, w tym z hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi estrogeny, może potencjalnie obniżyć skuteczność kwasu walproinowego (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”). Lekarze przepisujący Depakine Chrono® 500 mg powinni kontrolować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów) na początku stosowania leków zawierających estrogeny oraz po ich odstawieniu. Jednak kwas walproinowy nie obniża skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Coroczny przegląd leczenia przez specjalistę. Specjalista powinien co najmniej raz w roku ponownie ocenić, czy kwas walproinowy jest najbardziej odpowiednim środkiem leczniczym dla tej pacjentki. Specjalista powinien omówić Formularz corocznego informowania o ryzyku na początku leczenia oraz podczas każdego corocznego przeglądu leczenia oraz upewnić się, że pacjentka rozumie zawarte w nim informacje. Formularz corocznego informowania o ryzyku powinien być odpowiednio wypełniony i podpisany przez lekarza przepisującego lek oraz pacjentkę (lub jej ustawowego przedstawiciela).

Planowanie ciąży. Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, doświadczony specjalista w leczeniu epilepsji powinien ponownie ocenić leczenie kwasem walproinowym i rozważyć możliwość stosowania alternatywnych środków leczniczych. Należy podjąć wszystkie możliwe działania, aby przełożyć pacjentkę na odpowiednie alternatywne środki lecznicze przed zapłodnieniem i zakończeniem stosowania środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Jeśli taka zmiana nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dodatkowe konsultacje dotyczące ryzyka związanego z kwasem walproinowym dla nienarodzonego dziecka, aby zapewnić jej odpowiednie informacje do podjęcia świadomej decyzji dotyczącej planowania rodziny.

W przypadku stosowania w zaburzeniach dwubiegunowych, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, należy skonsultować się ze specjalistą z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych, a terapię kwasem walproinowym należy przerwać i, jeśli to konieczne, zastąpić alternatywnym leczeniem (medykamentowym lub niemedykamentowym) przed zapłodnieniem, jeszcze przed zakończeniem stosowania środków antykoncepcyjnych.

Ciąża. Jeśli kobieta przyjmująca kwas walproinowy zajdzie w ciążę, należy natychmiast skierować ją do specjalisty w celu ponownej oceny leczenia kwasem walproinowym i rozważenia możliwości stosowania alternatywnych środków leczniczych. Ciężarne pacjentki, które przyjmowały kwas walproinowy w czasie ciąży, oraz ich partnerów należy skierować do specjalisty z doświadczeniem w teratologii w celu oceny i konsultacji dotyczącej leczenia lekiem w czasie ciąży (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Aptekarz powinien upewnić się, że:

Przy każdej wypisie kwasu walproinowego pacjentce wydawana jest karta pacjenta i pacjentka rozumie zawarte w niej informacje.
Pacjentkom zaleca się nie przerywać przyjmowania kwasu walproinowego i natychmiast skontaktować się ze specjalistą w przypadku planowanej lub podejrzewanej ciąży.

Materiały szkoleniowe. W celu wspierania personelu medycznego i pacjentów w kwestiach unikania stosowania kwasu walproinowego w czasie ciąży, właściciel pozwolenia na dopuszczenie do obrotu udostępnia materiały szkoleniowe mające na celu zwrócenie szczególnej uwagi na ostrzeżenia dotyczące teratogenności (zdolności wywoływania wad wrodzonych) i fetotoksyczności (zdolności wywoływania zaburzeń rozwoju układu nerwowego) kwasu walproinowego oraz udzielenie instrukcji dotyczących stosowania kwasu walproinowego u kobiet w wieku rozrodczym oraz szczegółowych informacji o wymaganiach Programu zapobiegania ciążom. Informacyjna ulotka dla pacjenta oraz karta pacjenta powinny być wydane wszystkim kobietom w wieku rozrodczym przyjmującym kwas walproinowy.

Specjalista i pacjentka (lub jej ustawowy przedstawiciel) powinni korzystać z Formularza corocznego informowania o ryzyku, odpowiednio go wypełniać i podpisywać w momencie rozpoczęcia leczenia oraz przy każdej corocznej wizycie kontrolnej leczenia kwasem walproinowym.

Wady wrodzone i zaburzenia rozwoju układu nerwowego po działaniu in utero leku Depakine Chrono® 500 mg (patrz sekcje „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią” i „Działania niepożądane”). Dane z badań klinicznych wskazują, że stosowanie kwasu walproinowego wiąże się z wysokim ryzykiem wad wrodzonych (częstość 11% u dzieci narażonych na działanie kwasu walproinowego in utero).

Ponadto dzieci narażone na działanie kwasu walproinowego in utero mają wysokie ryzyko zaburzeń rozwoju układu nerwowego (z częstością do 30–40%) (patrz sekcje „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią” i „Działania niepożądane”).

Stosowanie u mężczyzn w wieku rozrodczym

Dane z retrospektywnego badania obserwacyjnego przeprowadzonego w dwóch krajach wskazują na tendencję do zwiększenia ryzyka wystąpienia zaburzeń nerwowych u dzieci urodzonych przez mężczyzn przyjmujących kwas walproinowy w ciągu trzech miesięcy przed i/lub podczas zapłodnienia w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali lamotrygrynę lub lewetyracetam (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Ryzyko dla dzieci zapłodnionych przez mężczyzn, którzy odstawili kwas walproinowy co najmniej trzy miesiące przed zapłodnieniem (dla pełnego nowego cyklu spermatogenezy bez działania kwasu walproinowego), jest nieznane.

Mimo ograniczeń badania, jako środek ostrożności, lekarz przepisujący lek powinien poinformować mężczyznę o tym potencjalnym ryzyku i koniecznych środkach zapobiegawczych. Lekarz powinien omówić z pacjentem konieczność stosowania skutecznych środków antykoncepcji, w tym dla partnerki, podczas stosowania kwasu walproinowego i przez trzy miesiące po jego odstawieniu. Powinien również poinformować mężczyznę o następujących kwestiach:

Nie oddawać nasienia podczas stosowania kwasu walproinowego i przez trzy miesiące po jego odstawieniu.
Konieczności skonsultowania się z lekarzem-specjalistą, jeśli mężczyzna planuje spłodzenie dziecka, przed odstawieniem środków antykoncepcyjnych, aby omówić alternatywne opcje leczenia.
Jak najszybszym skonsultowaniu się z odpowiednimi lekarzami razem z partnerką w przypadku zajścia w ciążę, jeśli dziecko zostało spłodzone podczas stosowania kwasu walproinowego przez ojca lub w ciągu trzech miesięcy po jego odstawieniu, w celu oceny ryzyka i uzyskania zaleceń.

Mężczyźni powinni również zostać poinformowani o konieczności regularnego (co najmniej raz w roku) przeglądu leczenia przez lekarza-specjalistę z doświadczeniem w leczeniu epilepsji lub zaburzeń dwubiegunowych. Lekarz-specjalista powinien co najmniej raz w roku sprawdzić, czy kwas walproinowy nadal jest najskuteczniejszym środkiem leczniczym dla pacjenta. Podczas takiego przeglądu lekarz-specjalista powinien upewnić się, że pacjent w pełni rozumie ryzyko, zrozumiał udzielone informacje i środki ostrożności niezbędne przy stosowaniu kwasu walproinowego. Zaktualizowaną wersję instrukcji stosowania należy udostępniać wszystkim mężczyznom w wieku rozrodczym przyjmującym kwas walproinowy. Pacjent powinien podpisać Formularz corocznego informowania o ryzyku, zawierający potwierdzenie otrzymania instrukcji stosowania, na początku leczenia oraz podczas każdej corocznej wizyty kontrolnej u lekarza-specjalisty. Materiały informacyjne są dostępne dla personelu medycznego i mężczyzn. Karta pacjenta wydawana jest przy każdej nowej receptie na kwas walproinowy.

Wzmożenie napadów. Podobnie jak przy stosowaniu innych leków przeciwpadaczkowych, przyjmowanie kwasu walproinowego może zamiast poprawy stanu prowadzić do odwracalnego nasilenia częstotliwości i nasilenia napadów (w tym stanu padaczkowego) lub do pojawienia się nowego typu napadów. Pacjentom należy zalecić natychmiastowe skontaktowanie się z lekarzem w przypadku nasilenia napadów (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Te napady należy odróżnić od tych, które mogą występować w wyniku interakcji farmakokinetycznej (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”), toksyczności (uszkodzenie wątroby lub encefalopatia, patrz sekcje „Szczególności stosowania” i „Działania niepożądane”) lub przedawkowania.

Ponieważ ten lek metabolizuje się do kwasu walproinowego, nie można go łączyć z innymi lekami podlegającymi tej samej transformacji, aby uniknąć przedawkowania kwasu walproinowego (np. z walproinianem sodu, walpromidem).

Ciężkie uszkodzenie wątroby

Warunki występowania. Zanotowano wyjątkowe przypadki ciężkiego uszkodzenia wątroby, które czasem prowadziły do śmiertelnego skutku klinicznego. Doświadczenie wskazuje, że najwyższe ryzyko występuje u niemowląt i dzieci do 3 roku życia z ciężką epilepsją. Dotyczy to szczególnie dzieci z uszkodzeniem mózgu, upośledzeniem umysłowym i/lub wrodzonymi chorobami metabolicznymi lub zwyrodnieniowymi, w tym chorobami mitochondrialnymi, takimi jak niedobór karnityny, zaburzenia cyklu mocznikowego, mutacje genu polimerazy mitochondrialnego DNA gamma (POLG), a także podczas stosowania złożonej terapii przeciwpadaczkowej, w tym kanabidiolu.

U dzieci w wieku powyżej 3 lat ryzyko znacząco maleje i stopniowo zmniejsza się z wiekiem.

W większości przypadków uszkodzenie wątroby występowało w ciągu pierwszych 6 miesięcy leczenia, zazwyczaj w ciągu 2–12 tygodni.

Charakterystyczne objawy i diagnostyka. Wczesna diagnostyka zależy przede wszystkim od monitorowania klinicznego i biologicznego. Należy wziąć pod uwagę następujące objawy (które zazwyczaj pojawiają się nagle), które mogą poprzedzać żółtaczkę, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka (patrz wyżej „Warunki występowania”):

Niespecyficzne objawy ogólne, np.
Senność, osłabienie, obojętność, zaburzenia świadomości, dezorientacja, pobudzenie, nieprawidłowe ruchy, niedyspozycja, osłabienie;
Anoreksja, nudności, które czasem towarzyszą powtarzającym się przypadkom wymiotów i bólu brzucha;
Siniaki, krwawienia z nosa;
Obrzęki lokalne lub uogólnione;
U pacjentów z epilepsją – nawrót napadów padaczkowych, zwiększenie częstotliwości lub nasilenia napadów padaczkowych.

Pacjenta (lub jego opiekunów, jeśli pacjent jest dzieckiem) należy poinformować o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z pomocą medyczną w przypadku pojawienia się takich objawów.

Pacjenta należy natychmiast przebadać, w tym przeprowadzić badania kliniczne i laboratoryjne funkcji wątroby. Zgłaszano przypadki śmiertelne z normalnymi wynikami funkcji wątroby krótko po pojawieniu się objawów klinicznych. Zatem normalne wyniki laboratoryjne nie wykluczają uszkodzenia wątroby u pacjenta z objawami klinicznymi dysfunkcji wątroby.

Przed rozpoczęciem terapii kwasem walproinowym należy sprawdzić szczegółowy wywiad chorobowy, w szczególności obecność chorób metabolicznych, chorób wątroby, trzustki i zaburzeń krzepnięcia krwi. Choroby metaboliczne, choroby wątroby, trzustki i zaburzenia krzepnięcia krwi u pacjenta i członków jego rodziny (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Zaleca się zbadanie funkcji wątroby u wszystkich pacjentów z dalszym okresowym monitorowaniem przez 6 miesięcy, szczególnie u pacjentów z grupy ryzyka (patrz sekcja „Szczególności stosowania. Charakterystyczne objawy i diagnostyka” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji. Ryzyko uszkodzenia wątroby”).

Należy podkreślić, że często obserwuje się izolowane i przejściowe podwyższenie poziomu transaminaz bez objawów klinicznych, szczególnie na początku terapii. W takim przypadku zaleca się wykonanie bardziej rozbudowanego badania laboratoryjnego (patrz niżej), przegląd dawki leku w razie potrzeby i powtarzanie badań pod kątem dynamiki wyników.

Oprócz standardowych badań, najbardziej informacyjne są badania odzwierciedlające synteza białek, w szczególności poziom protrombiny. W przypadku potwierdzenia patologicznie niskiego poziomu protrombiny, szczególnie w połączeniu z innymi patologicznymi wynikami biologicznymi (znaczne obniżenie poziomu fibrynogenu i czynników krzepnięcia, podwyższenie poziomu bilirubiny i enzymów wątrobowych), należy natychmiast przerwać terapię lekiem Depakine Chrono® 500 mg.

Jednoczesne stosowanie kanabidiolu.

U pacjentów, którzy jednocześnie stosują kwas walproinowy i kanabidiol, należy oznaczać poziomy transaminaz i całkowitego bilirubiny w surowicy krwi po 2 tygodniach, 1 miesiącu, 2 miesiącach, 3 miesiącach i 6 miesiącach od rozpoczęcia terapii skojarzonej, a następnie regularnie w dalszym okresie lub w zależności od wskazań terapeutycznych.

Zapalenie trzustki. Bardzo rzadko obserwowano przypadki ciężkiego zapalenia trzustki, które mogły prowadzić do śmiertelnego skutku. Szczególnie wysokie ryzyko występuje u małych dzieci, ale zapalenie trzustki może wystąpić niezależnie od wieku pacjenta lub długości leczenia.

Zapalenie trzustki z niekorzystnym skutkiem klinicznym występuje zazwyczaj u najmłodszych dzieci lub u pacjentów z ciężkimi napadami padaczkowymi, zaburzeniami neurologicznymi lub u tych, którzy otrzymują terapię wielolekową przeciwpadaczkową.

W przypadku wystąpienia niewydolności wątroby w połączeniu z zapaleniem trzustki znacznie wzrasta ryzyko śmiertelnego skutku.

W przypadku wystąpienia ostrego bólu brzucha lub takich objawów przewodu pokarmowego, jak nudności, wymioty i/lub brak apetytu, należy rozważyć rozpoznanie zapalenia trzustki i u pacjentów z podwyższonymi poziomami enzymów trzustkowych należy odstawić lek i podjąć niezbędne działania terapii alternatywnej.

Dzieci do 3 roku życia kwas walproinowy należy stosować wyłącznie jako monoterapię. U pacjentów tej grupy wiekowej terapię należy rozpoczynać dopiero po porównaniu korzyści klinicznych i ryzyka uszkodzenia wątroby lub rozwoju zapalenia trzustki (patrz sekcje „Szczególności stosowania. Ryzyko uszkodzenia wątroby” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Należy unikać jednoczesnego przepisywania dzieciom pochodnych salicylanów ze względu na ryzyko hepatotoksyczności i ryzyko krwawienia (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

U dzieci z wywiadem chorób wątroby i przewodu pokarmowego o nieustalonej etiologii (brak apetytu, wymioty, ostre epizody cytolizy), epizody letargii lub śpiączki, opóźnienia rozwoju umysłowego lub z wywiadem rodinnym przypadków śmierci noworodka lub niemowlęcia, przed rozpoczęciem jakiejkolwiek terapii kwasem walproinowym należy wykonać analizy oceniające wskaźniki metaboliczne i szczególnie testy oceniające zawartość amoniaku we krwi na czczo i po posiłku.

Leki zawierające estrogeny. Kwas walproinowy nie obniża skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Jednak leki zawierające estrogeny, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny, mogą zwiększać klirens kwasu walproinowego, co może prowadzić do obniżenia stężenia kwasu walproinowego w surowicy krwi i potencjalnego obniżenia skuteczności kwasu walproinowego.

Lekarze przepisujący lek powinni kontrolować odpowiedź kliniczną (kontrola napadów lub kontrola nastroju) na początku lub po odstawieniu leków zawierających estrogeny. Zaleca się monitorowanie poziomu kwasu walproinowego w surowicy krwi (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Myśli i zachowania samobójcze. Zgłaszano przypadki wystąpienia myśli i zachowań samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe z różnych wskazań. Metaanaliza danych z randomizowanych badań kontrolowanych placebo również wykazała nieznaczne zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych. Mechanizm tego efektu jest nieznany, a dostępne dane nie pozwalają wykluczyć zwiększenia tego ryzyka w wyniku stosowania kwasu walproinowego.

W związku z tym należy obserwować stan pacjentów w celu wczesnego wykrycia myśli i zachowań samobójczych i odpowiedniego leczenia. Pacjentów (oraz osoby, które o nich opiekują się) należy uprzedzić, że w przypadku pojawienia się objawów myśli lub zachowań samobójczych należy natychmiast skontaktować się z pomocą medyczną.

Pacjenci z znaną lub podejrzaną chorobą mitochondrialną. Kwas walproinowy może wywoływać lub nasilać objawy kliniczne istniejących chorób mitochondrialnych spowodowanych mutacjami mitochondrialnego DNA, a także jądrowego genu kodującego mitochondrialny enzym polimerazę gamma (POLG).

W szczególności u pacjentów z dziedzicznymi syndromami neurologiczno-metabolicznymi spowodowanymi mutacjami w genie POLG (np. z zespołem Alpersa–Guttenlochera) zgłaszano przypadki wywołanej kwasem walproinowym ostrej niewydolności wątroby i przypadki śmierci z powodu zaburzeń funkcji wątroby. Zaburzenia związane z POLG należy podejrzewać u pacjentów z wywiadem rodinnym przypadków zaburzeń związanych z POLG lub u których występują objawy wskazujące na istnienie takiego zaburzenia, w tym (ale nie ograniczając się do poniższych) encefalopatia nieustalonej etiologii, oporna epilepsja (ogniskowa, miokloniczna), stan padaczkowy w czasie badania, opóźnienie rozwoju, regresja funkcji psychomotorycznych, osiowa neuropatia czuciowo-ruchowa, miopatia, ataksja móżdżkowa, oftalmoplegia lub skomplikowana migrena z aurą potyliczną. Badanie na obecność mutacji POLG należy wykonać zgodnie z obecną praktyką kliniczną diagnostycznej oceny takich zaburzeń (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Niewydolność nerek. U pacjentów z niewydolnością nerek należy wziąć pod uwagę podwyższone stężenie kwasu walproinowego we krwi i odpowiednio obniżyć dawkę leku.

Badanie krwi. Zaleca się wykonanie badań krwi (rozwinięty ogólny badanie krwi z oznaczeniem liczby płytek krwi, ocena czasu krwawienia i wskaźników krzepnięcia krwi z fibrynogenem, aktywowany częściowy czas tromboplastynowy (APTT), oznaczenie czynnika VIII i powiązanych czynników) przed przepisaniem leku, po 3 i 6 miesiącach leczenia, a także przed przeprowadzeniem jakichkolwiek zabiegów chirurgicznych, szczególnie jeśli dawka przekracza 30 mg/kg/dobę, oraz w przypadku wystąpienia siniaków lub samoistnych krwawień (patrz sekcje „Działania niepożądane. Zaburzenia ze strony krwi i układu chłonnego”, „Działania niepożądane. Wyniki badań”).

Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko rozwoju hiperamonemii. Ten lek jest przeciwwskazany u pacjentów z niedoborem enzymów cyklu mocznikowego. U takich pacjentów opisano kilka przypadków hiperamonemii z osłabieniem lub śpiączką (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Pacjenci z ryzykiem rozwoju hipokarnitynemii” i „Ciężkie uszkodzenie wątroby” w tej sekcji).

Pacjenci z ryzykiem rozwoju hipokarnitynemii. Kwas walproinowy może obniżać stężenie karnityny w tkankach i osoczu krwi i, jako konsekwencja, zmieniać metabolizm mitochondrialny z zaburzeniem beta-oksydacji kwasów tłuszczowych i cyklu mocznikowego.

Niedobór karnityny może się rozwinąć lub nasilić podczas stosowania kwasu walproinowego. Ten niedobór może prowadzić do hiperamonemii (która może prowadzić do encefalopatii hiperamonemicznej) (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Przedawkowanie”). Zgłaszano inne objawy, takie jak toksyczność wątroby, hipoglikemia hipoketonemiczna, miopatia, kardiomiopatia, rabdomioliza i/lub zespół Fanconiego, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka niedoboru karnityny i/lub z istniejącym niedoborem karnityny.

Do pacjentów z zwiększonym ryzykiem objawowego niedoboru karnityny podczas leczenia kwasem walproinowym zalicza się pacjentów z zaburzeniami metabolicznymi, w tym zaburzeniami mitochondrialnymi związanymi z karnityną (patrz sekcje „Szczególności stosowania. Pacjenci z znaną lub podejrzaną chorobą mitochondrialną” i „Szczególności stosowania. Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko hiperamonemii”), pacjentów z niedoborem karnityny z powodu niedostatecznego spożycia z pożywieniem, pacjentów do 10 roku życia, pacjentów, którzy jednocześnie stosują leki koniugowane z pivalianem lub przyjmują terapię skojarzoną z innymi lekami przeciwpadaczkowymi (patrz sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji” i „Przedawkowanie”).

Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie wszelkich objawów hiperamonemii (takich jak ataksja, dezorientacja, wymioty, ból głowy, drżenie/tremor/asteriks) w celu natychmiastowego dalszego badania.

W przypadku pojawienia się objawów klinicznych niedoboru karnityny należy rozważyć dodatkowe stosowanie karnityny. Poziom karnityny we krwi nie musi być obniżony w przypadku takich objawów. W takich przypadkach może być konieczne wykonanie dodatkowych badań w celu wykrycia niedoboru karnityny.

Kwas walproinowy należy stosować pacjentom z pierwotnym systemowym niedoborem karnityny, którego niedobór został skorygowany, wyłącznie wtedy, gdy korzyści z leczenia kwasem walproinowym przewyższają ryzyko dla tych pacjentów i nie ma żadnych alternatywnych opcji leczenia. Pacjentom z wtórnym systemowym niedoborem karnityny należy przepisać lek po skorygowaniu tego niedoboru i z szczególną ostrożnością. Takich pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem nawrotu niedoboru karnityny.

Niedobór karnityno-palmitoilotransferazy (KPT) typu II. Pacjentów z podstawowym niedoborem karnityno-palmitoilotransferazy (KPT) typu II należy uprzedzić o zwiększonym ryzyku rozwoju rabdomiolizy podczas przyjmowania kwasu walproinowego. U tych pacjentów należy rozważyć możliwość stosowania suplementów karnityny, patrz także sekcje „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”, „Działania niepożądane”, „Przedawkowanie”.

Pacjenci z toczeniem rumieniowatym układowym. Chociaż zaburzenia immunologiczne występują rzadko podczas stosowania tego leku, u pacjentów z toczeniem rumieniowatym układowym należy rozważyć stosunek korzyści do ryzyka stosowania tego leku.

Zwiększenie masy ciała. Na początku leczenia należy poinformować pacjenta o ryzyku zwiększenia masy ciała, a w celu zminimalizowania tego efektu należy podjąć odpowiednie działania, które powinny dotyczyć głównie diety.

Wpływ długotrwałego leczenia na metabolizm tkanki kostnej. Zgłaszano przypadki obniżenia mineralnej gęstości kości, które mogą wskazywać na obecność osteopenii lub osteoporozy i nawet prowadzić do wystąpienia nietypowych złamań, u pacjentów poddanych długotrwałemu leczeniu kwasem walproinowym. Mechanizm działania kwasu walproinowego na metabolizm tkanki kostnej nie został jeszcze wyjaśniony (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Współdziałanie z innymi lekami. Ten lek nie powinien być przepisywany jednocześnie z lamotrygryną i penemami (karbapenemami) (patrz sekcja „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Zaburzenia poznawcze lub pozapiramidowe. Zaburzenia poznawcze lub pozapiramidowe mogą towarzyszyć objawom atrofii mózgu w badaniach obrazowych. Z tego powodu ten typ obrazu klinicznego może być błędnie interpretowany jako demencja lub choroba Parkinsona. Te zaburzenia są odwracalne po odstawieniu leku (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Alkohol. Podczas leczenia kwasem walproinowym nie należy spożywać napojów alkoholowych.

Wpływ na badania laboratoryjne i diagnostyczne. Ponieważ kwas walproinowy jest wydalany głównie przez nerki, częściowo w formie ciał ketonowych, analiza moczu na ciała ketonowe może dać wynik fałszywie dodatni u pacjentów z cukrzycą.

Sód. Ten lek zawiera 47 mg sodu na jedną tabletkę, co odpowiada 2,4% zalecanej przez WHO maksymalnej dziennej normy spożycia sodu 2 g dla dorosłego. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów przestrzegających ścisłej diety o niskiej zawartości sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Kwas walproinowy jest przeciwwskazany (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególności stosowania”):

W czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy brak dostępnych alternatywnych metod leczenia epilepsji.
Do leczenia zaburzeń dwubiegunowych w czasie ciąży.
Dziewczynkom i kobietom w wieku rozrodczym, u których nie spełniono warunków Programu zapobiegania ciążom.

Ciąża

Teratogenność i wpływ na rozwój in utero po ekspozycji u pacjentów płci żeńskiej i męskiej. U kobiet stosowanie kwasu walproinowego jako monoterapii lub w terapii skojarzonej, w tym z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, często wiąże się z niekorzystnymi skutkami klinicznymi ciąży. Dostępne dane wskazują na zwiększone ryzyko ciężkich wad rozwojowych i zaburzeń układu nerwowego centralnego przy monoterapii i terapii skojarzonej kwasem walproinowym w porównaniu z populacją, która nie przyjmowała kwasu walproinowego. Wykazano, że kwas walproinowy przenika przez barierę łożyskową zarówno u zwierząt, jak i u ludzi (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U zwierząt efekt teratogenny został zademonstrowany u myszy, szczurów i królików (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”).

Ryzyko dla dzieci urodzonych przez mężczyzn przyjmujących kwas walproinowy. Dane z retrospektywnego badania obserwacyjnego kart medycznych elektronicznych przeprowadzonego w trzech krajach Europy Północnej wskazują na tendencję do zwiększenia ryzyka zaburzeń nerwowych u dzieci (w wieku 0–11 lat) urodzonych przez mężczyzn przyjmujących kwas walproinowy w ciągu trzech miesięcy przed i/lub podczas zapłodnienia w porównaniu z tymi, którzy przyjmowali lamotrygrynę lub lewetyracetam. Skumulowane ryzyko zaburzeń nerwowych, skorygowane ze względu na główne czynniki ryzyka i czynniki ryzyka ze strony ojca i matki, wynosiło w zależności od kraju od 4,0% do 5,6% w grupie ojców przyjmujących kwas walproinowy i od 2,3% do 3,2% w grupie ojców przyjmujących monoterapię lamotrygryną lub lewetyracetamem. Skorygowany współczynnik ryzyka, połączony z danymi dotyczącymi zaburzeń nerwowych z trzech krajów (z uwzględnieniem wszystkich podtypów), uzyskany w metaanalizie, wyniósł 1,50 (95% CI: 1,09–2,07).

Z powodu ograniczeń badania nie można określić, które z badanych podtypów zaburzeń nerwowych (zaburzenia z zakresu spektrum autystycznego, obniżenie funkcji poznawczych, zaburzenia mowy, niedostateczność uwagi/hiperaktywność, zaburzenia ze strony układu ruchu) przyczyniają się do ogólnego zwiększonego ryzyka rozwoju zaburzeń nerwowych.

Lekarze powinni poinformować mężczyzn w wieku rozrodczym o tym potencjalnym ryzyku i środki zapobiegawcze, które należy podjąć, w tym o konieczności stosowania skutecznych środków antykoncepcji podczas stosowania kwasu walproinowego i przez trzy miesiące po jego odstawieniu. Lekarz powinien omawiać z pacjentem alternatywne opcje leczenia na początku leczenia i podczas każdego corocznego przeglądu stosowania leku (patrz sekcja „Szczególności stosowania”).

Wady wrodzone po działaniu in utero. Metaanaliza, do której włączono rejestry badań i badania kohortowe, wykazała, że u około 11% dzieci urodzonych przez kobiety z epilepsją, które przyjmowały monoterapię kwasem walproinowym w czasie ciąży, wystąpiły ciężkie wady wrodzone. Takie ryzyko istotnych wad rozwojowych jest wyższe niż w populacji ogólnej, gdzie ryzyko wynosi około 2–3%. Ryzyko ciężkich wad wrodzonych u dzieci narażonych na działanie terapii skojarzonej lekami przeciwpadaczkowymi, w tym kwasem walproinowym, jest wyższe niż przy terapii skojarzonej lekami przeciwpadaczkowymi bez kwasu walproinowego. To ryzyko jest zależne od dawki przy monoterapii kwasem walproinowym, a dostępne dane wskazują, że jest ono zależne od dawki również przy terapii skojarzonej z kwasem walproinowym. Nie udało się jednak ustalić wartości progowej dawki, poniżej której ryzyko jest nieobecne.

Dostępne dane wskazują na zwiększenie liczby przypadków nieznacznych lub dużych wad rozwojowych. Najczęstsze wady rozwojowe obejmują wady rozwoju rurki nerwowej (około 2–3%), dysmorfizm twarzy, rozszczep wargi i podniebienia, kraniostenozę, wady rozwoju serca, nerek i układu moczowo-płciowego (szczególnie hipospadię), wady rozwoju kończyn (w tym dwustronną aplazję kości promieniowej) oraz wiele anomalii różnych układów organizmu.

Wpływ kwasu walproinowego in utero może również prowadzić do zaburzeń lub utraty słuchu w wyniku wad rozwoju ucha i/lub nosa (efekt wtórny) i/lub bezpośredniego toksycznego wpływu na funkcję słuchową. Opisano przypadki jedno- i dwustronnej głuchoty lub zaburzeń słuchu. Nie we wszystkich przypadkach zgłoszono skutki. W większości zgłoszeń o skutkach takie zaburzenia słuchu były nieodwracalne.

Działanie in utero kwasu walproinowego może prowadzić do wad rozwoju oczu (w tym kolobom, mikroftalmii), o których zgłaszano w połączeniu z innymi wadami wrodzonymi. Te wady rozwoju oczu mogą wpływać na wzrok.

Zaburzenia rozwoju układu nerwowego. Dostępne dane wskazują, że ekspozycja in utero na kwas walproinowy zwiększa ryzyko zaburzeń rozwoju układu nerwowego u dzieci narażonych na jego działanie. To ryzyko rozwoju zaburzeń układu nerwowego (w tym autyzmu) jest prawdopodobnie zależne od dawki przy stosowaniu kwasu walproinowego jako monoterapii, jednak na podstawie dostępnych danych nie udało się ustalić wartości progowej dawki, poniżej której ryzyko jest nieobecne.

Przy stosowaniu kwasu walproinowego w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi w czasie ciąży ryzyko rozwoju zaburzeń układu nerwowego u dzieci również znacząco wzrastało w porównaniu z ryzykiem u dzieci w populacji ogólnej lub u dzieci urodzonych przez kobiety z nieleczoną epilepsją.

Dokładny okres ciąży, w którym istnieje ryzyko tych efektów, nie został określony, i nie można wykluczyć istnienia ryzyka w całym okresie ciąży.

Badania z udziałem dzieci w wieku przedszkolnym, które w okresie rozwoju in utero były narażone na działanie kwasu walproinowego stosowanego jako monoterapia, wykazały, że u około 30–40% przypadków stwierdzono opóźnienia ich rozwoju w wczesnym dzieciństwie, takie jak opóźnienie rozwoju mowy i chodu, obniżenie funkcji poznawczych, niedostateczne umiejętności językowe (mowa i rozumienie mowy) oraz zaburzenia pamięci.

Współczynnik inteligencji (IQ) określony u dzieci w wieku szkolnym (6-letnich), które w okresie rozwoju in utero były narażone na działanie kwasu walproinowego, był średnio o 7–10 punktów niższy niż u dzieci narażonych na działanie innych leków przeciwpadaczkowych. Chociaż nie można wykluczyć roli innych czynników, istnieją dowody, że ryzyko obniżenia funkcji poznawczych u dzieci narażonych na działanie kwasu walproinowego może nie zależeć od poziomu IQ matki.

Dane dotyczące długoterminowych skutków są ograniczone.

Dostępne dane wskazują, że u dzieci, które w okresie rozwoju in utero były narażone na działanie kwasu walproinowego, istnieje zwiększone ryzyko ogólnych zaburzeń rozwoju psychicznego (zaburzenia z zakresu spektrum autystycznego) (około 3 razy) i autyzmu dziecięcego (około 5 razy) w porównaniu z ogólną badaną populacją.

Dostępne dane z innego badania populacyjnego wskazują, że u dzieci narażonych na działanie kwasu walproinowego in utero istnieje zwiększone ryzyko rozwoju zespołu niedostateczności uwagi z hiperaktywnością (ADHD) (około 1,5 razy) w porównaniu z populacją badawczą, która nie była narażona na działanie kwasu walproinowego.

Leki zawierające estrogeny. Leki zawierające estrogeny, w tym hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny, mogą zwiększać klirens kwasu walproinowego, co według przypuszczeń prowadzi do obniżenia stężenia kwasu walproinowego w surowicy krwi i potencjalnie może obniżyć skuteczność kwasu walproinowego (patrz sekcje „Szczególności stosowania” i „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Jeśli kobieta planuje zajście w ciążę. Leczenie kwasem walproinowym u kobiet planujących zajście w ciążę lub u kobiet ciężarnych należy ponownie ocenić przez specjalistę z doświadczeniem w leczeniu epilepsji i rozważyć wszystkie alternatywne opcje terapii. Jeśli to możliwe, należy podjąć wszystkie działania w celu zastąpienia leku odpowiednią alternatywną metodą leczenia u kobiet planujących zajście w ciążę przed zapłodnieniem i zakończeniem stosowania środków antykoncepcyjnych (patrz sekcja „Szczególności stosowania”). Jeśli taka zmiana nie jest możliwa, kobieta powinna otrzymać dodatkowe konsultacje dotyczące ryzyka stosowania kwasu walproinowego dla nienarodzonego dziecka, aby zapewnić jej odpowiednie informacje do podjęcia świadomej decyzji dotyczącej planowania rodziny.

W przypadku wskazań w zaburzeniach dwubiegunowych, jeśli kobieta planuje zajście w ciążę, należy skonsultować się ze specjalistą z doświadczeniem w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych, a leczenie kwasem walproinowym należy przerwać i, jeśli to konieczne, zastąpić alternatywnym leczeniem (medykamentowym lub niemedykamentowym) przed zapłodnieniem, jeszcze przed zakończeniem stosowania środków antykoncepcyjnych.

Kobiety ciężarne. Stosowanie kwasu walproinowego do leczenia epilepsji jest przeciwwskazane w czasie ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy brak odpowiedniego leczenia alternatywnego (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególności stosowania”). W leczeniu zaburzeń dwubiegunowych przeciwwskazane jest stosowanie kwasu walproinowego w czasie ciąży.

Jeśli kobieta przyjmująca kwas walproinowy zajdzie w ciążę, należy natychmiast skierować ją do specjalisty w celu rozważenia możliwości stosowania alternatywnych środków leczniczych.

W czasie ciąży napady toniczno-kloniczne i stan padaczkowy z hipoksją u kobiety mogą wiązać się z szczególnym ryzykiem śmierci ciężarnej i nienarodzonego dziecka.

Jeśli w wyjątkowych sytuacjach, mimo znanych ryzyk związanych ze stosowaniem kwasu walproinowego w czasie ciąży i po dokładnej ocenie alternatywnych metod leczenia, ciężarnej kobiecie koniecznie trzeba stosować kwas walproinowy do kontroli epilepsji, zaleca się poniższe.

Należy stosować najniższą skuteczną dawkę i podzielić dobową dawkę kwasu walproinowego na kilka dawek przyjmowanych w ciągu dnia. Stosowanie formy leku o przedłużonym działaniu jest bardziej odpowiednie w porównaniu z innymi formami leku w celu uniknięcia wysokich szczytowych stężeń w osoczu krwi (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Wszystkim ciężarnym pacjentkom, które przyjmowały kwas walproinowy w czasie ciąży, oraz ich partnerom należy skierować do specjalisty z doświadczeniem w teratologii w celu oceny i konsultacji dotyczącej ciąży podczas leczenia lekiem.

Należy przeprowadzać specjalistyczny monitorowanie prenatalne w celu wykrycia możliwych wad rozwoju rurki nerwowej płodu lub innych wad rozwojowych.

Stosowanie preparatów kwasu foliowego przed ciążą i na początku ciąży może zmniejszyć ryzyko wystąpienia wad rurki nerwowej, które są częste we wszystkich ciążach. Jednak dostępne dane nie potwierdzają, że zapobiega to porodom z wadami lub wadom rozwojowym spowodowanym ekspozycją na kwas walproinowy.

Przed porodem. Przed porodem u kobiety należy wykonać analizy oceniające wskaźniki krzepnięcia krwi, w tym w szczególności oznaczenie liczby płytek krwi, poziomu fibrynogenu i czasu krzepnięcia krwi (aktywowany częściowy czas tromboplastynowy, aPTT).

Ryzyko w okresie noworodkowym. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki zespołu krwotocznego u noworodków, których matki przyjmowały kwas walproinowy w czasie ciąży. Ten zespół krwotoczny jest związany z trombocytopenią, hipofibrynogenemią i/lub obniżeniem poziomu innych czynników krzepnięcia krwi. Zgłaszano również afibrynogenemię, która może prowadzić do śmiertelnego skutku. Należy jednak odróżnić ten zespół od obniżenia poziomu witaminy K spowodowanego fenobarbitalem i induktorami enzymów. Normalne wyniki oceny wskaźników hemostazy u matki nie pozwalają wykluczyć zaburzeń hemostazy u jej noworodzonego dziecka. Z tego powodu u noworodków należy oznaczyć liczbę płytek krwi, poziom fibrynogenu w osoczu krwi, przeprowadzić próby krzepnięcia i oznaczyć czynniki krzepnięcia krwi bezpośrednio po porodzie.

Zgłaszano przypadki hipoglikemii u noworodków, których matki przyjmowały kwas walproinowy w trzecim trymestrze ciąży.

Zgłaszano przypadki hipotyreozu u noworodków, których matki przyjmowały kwas walproinowy w czasie ciąży.

U noworodków, których matki przyjmowały kwas walproinowy w ostatnim trymestrze ciąży, może rozwinąć się zespół odstawienia (w szczególności w postaci pobudzenia nerwowego, drażliwości, zwiększonej pobudliwości, zwiększonej pobudliwości nerwowo-refleksyjnej, hiperkinezy, zaburzeń tonicznych, drżenia, napadów i zaburzeń ssania).

Kontrola stanu noworodków/dzieci starszego wieku. U dzieci, które były narażone na działanie kwasu walproinowego w okresie ich rozwoju in utero, należy przeprowadzać dokładną kontrolę wskaźników rozwoju nerwowo-psychicznego i w razie potrzeby jak najszybciej przepisać odpowiednie leczenie.

Karmienie piersią. Kwas walproinowy wydzielany jest z mlekiem piersiowym człowieka w stężeniu od 1 do 10% jego poziomu w osoczu krwi matki. U noworodków/niemowląt, których matki otrzymywały leczenie tym lekiem, obserwowano zaburzenia ze strony krwi (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać/odstawić stosowanie leku Depakine Chrono® 500 mg, należy podjąć z uwzględnieniem korzyści karmienia piersią dla dziecka i korzyści leczenia dla kobiety.

Płodność. Zgłaszano przypadki amenorei, zespołu policystycznych jajników i podwyższenia poziomu testosteronu u kobiet przyjmujących kwas walproinowy (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Stosowanie kwasu walproinowego może również prowadzić do zaburzeń płodności u mężczyzn (w szczególności do obniżenia ruchliwości plemników) (patrz sekcja „Działania niepożądane”). W niektórych przypadkach stwierdzono, że zaburzenia płodności są odwracalne i ustępują co najmniej trzy miesiące po odstawieniu leku. Ograniczona liczba zarejestrowanych przypadków wskazuje, że odchylenia w rozstrzyganiu nasienia nie były odwracalne nawet po kilku miesiącach. W innych przypadkach skutki takich odchyleń są nieznane (patrz sekcje „Działania niepożądane” i „Właściwości farmakologiczne. Płodność”).

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Z powodu możliwych niepożądanych efektów lek Depakine Chrono® 500 mg może negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwanie maszyn.

Pacjentów, szczególnie tych, którzy prowadzą samochód lub pracują z innymi maszynami, należy uprzedzić o ryzyku wystąpienia senności, szczególnie jeśli otrzymują złożoną terapię przeciwpadaczkową lub jednoczesne leczenie innymi lekami, które mogą nasilać senność.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie epilepsji

Dziewczynki, kobiety w wieku rozrodczym i kobiety w ciąży

Leczenie walproinianem powinno być rozpoczynane i kontrolowane przez specjalistę mającego doświadczenie w leczeniu epilepsji.

Walproinianu nie należy stosować u dziewcząt i nastolatek, kobiet w wieku rozrodczym oraz u kobiet w ciąży, z wyjątkiem przypadków, gdy inne metody leczenia są nieskuteczne lub nieznośne. W takim przypadku walproinian należy stosować zgodnie z wymogami Programu Zapobiegania Ciążeniu (patrz punkty „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Preparat Depakine Chrono® 500 mg jest postacią leku Depakine o przedłużonym działaniu, która zapewnia niższe stężenia maksymalne we krwi oraz bardziej stabilne stężenia we krwi w ciągu doby.

Ze względu na zawartość substancji czynnej ten lek przeznaczony jest wyłącznie dla dorosłych oraz dzieci o masie ciała powyżej 17 kg.

Ta postać leku nie jest odpowiednia do stosowania u dzieci poniżej 6 roku życia (ryzyko wdychania przy połykaniu).

Spośród postaci doustnych najlepszym wyborem dla dzieci poniżej 11 roku życia są syrop, roztwór do stosowania doustnego oraz granulki o przedłużonym działaniu.

Dozowanie

Początkowa dawka dzienna wynosi 10–15 mg/kg, następnie należy ją zwiększać aż do osiągnięcia optymalnej dawki (patrz „Rozpoczęcie leczenia”).

Średnia dawka leku wynosi 20–30 mg/kg masy ciała dziennie. Jeśli jednak podczas stosowania tej dawki nie uda się kontrolować napadów, dawkę można zwiększyć, prowadząc ścisłą obserwację stanu pacjenta.

Najczęściej stosowane dawki dzienne to:

25 mg/kg u dzieci; 20–25 mg/kg u nastolatków;
20 mg/kg u dorosłych;
15–20 mg/kg u osób starszych.

Dawkę dzienną ustala się w zależności od wieku i masy ciała pacjenta; należy jednak pamiętać, że zakres indywidualnej wrażliwości na walproinian jest dość szeroki.

Nie stwierdzono wyraźnej korelacji między dawką dzienną leku, jego stężeniem w surowicy krwi a efektem terapeutycznym: dawkę należy ustalać głównie na podstawie odpowiedzi klinicznej.

Jeśli nie uda się osiągnąć kontroli nad napadami lub w przypadku podejrzenia wystąpienia działań niepożądanych, oprócz klinicznego monitorowania stanu pacjenta, zaleca się oznaczenie stężenia kwasu walproinowego w osoczu krwi. Efektywny zakres terapeutyczny mieści się zazwyczaj w granicach od 40 do 100 mg/l (od 300 do 700 µmol/l).

Sposób stosowania

Stosowanie doustne

Ten lek stosuje się codziennie w jednym lub dwóch dawkach, najlepiej podczas posiłku. Jednorazowe podawanie leku jest możliwe u pacjentów z dobrze kontrolowaną przebiegiem epilepsji.

Tabletkę należy połykać całą, nie rozdrabniając ani nie żując.

Rozpoczęcie leczenia

U pacjentów, u których osiągnięto odpowiednią kontrolę choroby przy użyciu postaci leku Depakine o natychmiastowym uwalnianiu, zaleca się utrzymanie odpowiedniej dawki dziennej przy zmianie tych postaci na lek Depakine Chrono® 500 mg.

Jeśli pacjent już otrzymuje leczenie i przyjmuje inne leki przeciwpadaczkowe, leczenie lekiem Depakine Chrono® 500 mg należy rozpocząć stopniowo, osiągając optymalną dawkę w ciągu około 2 tygodni, po czym – w razie potrzeby – należy zmniejszać dawki współużywanych leków, biorąc pod uwagę skuteczność terapii.

Jeśli pacjent nie przyjmuje żadnych innych leków przeciwpadaczkowych, dawkę należy zwiększać krok po kroku co 2 lub 3 dni, aby osiągnąć optymalną dawkę w ciągu około 1 tygodnia.

Jeśli wymagana jest terapia skojarzona z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, należy je stosować stopniowo (patrz punkt „Współdziałanie z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Pacjentom z niewydolnością nerek może być konieczne zmniejszenie dawki lub zwiększenie dawki u pacjentów poddawanych hemodializie. Walproinian sodu podlega dializie (patrz punkt „Przedawkowanie”). Dawkę należy dostosować na podstawie klinicznego monitorowania stanu pacjenta (patrz punkt „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Epizody manii związane z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi. Leczenie walproinianem powinno być rozpoczynane i kontrolowane przez specjalistę mającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych. Kobiety w wieku rozrodczym i kobiety w ciąży – patrz punkt „Przeciwwskazania”.

Zalecana dawka początkowa wynosi 20 mg/kg/dzień. Należy jak najszybciej zwiększać tę dawkę aż do osiągnięcia minimalnej dawki terapeutycznej, która pozwala osiągnąć pożądany efekt kliniczny.

Zazwyczaj pożądany efekt kliniczny osiąga się przy stężeniu walproinianu w osoczu krwi w granicach od 45 do 125 µg/ml.

Zalecana dawka utrzymująca w leczeniu zaburzeń dwubiegunowych wynosi 1000–2000 mg/dzień. Rzadko dawkę można zwiększyć do maksymalnego poziomu – 3000 mg/dzień. Dawkę należy dostosować do indywidualnej odpowiedzi klinicznej.

Profilaktyka nawrotów epizodów manii towarzyszących zaburzeniom dwubiegunowym. Dawka profilaktyczna nawrotów odpowiada najniższej skutecznej dawce, która pozwala na odpowiednią kontrolę objawów ostrej manii u danego pacjenta. Nie należy przekraczać maksymalnej dawki dobowej 3000 mg.

Dzieci.

Preparat stosuje się u dzieci z masą ciała powyżej 17 kg w przypadku epilepsji. Tej postaci leku nie zaleca się stosować dzieciom poniżej 6 roku życia (istnieje ryzyko wdychania przy połykaniu).

Spośród postaci doustnych najlepszym wyborem dla dzieci poniżej 11 roku życia są syrop, roztwór do stosowania doustnego oraz granulki o przedłużonym działaniu.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania walproinianu w leczeniu epizodów manii związanych z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi nie zostały zbadane u pacjentów w wieku poniżej 18 lat.

Przedawkowanie.

Przy stężeniach w osoczu krwi wyższych od 5–6 razy niż maksimum terapeutyczne możliwe są nudności, wymioty i zawroty głowy.

Objawy ostrego, masywnego przedawkowania zwykle obejmują: powierzchowną lub głęboką śpiączkę bez pobudzenia, hipotonię mięśniową, hiporefleksję, miosis, zaburzenia oddychania, kwasycę metaboliczną, hipotensję tętniczą, kolaps krążeniowy/szok. Opisano kilka przypadków rozwoju nadciśnienia wewnątrzczaszkowego związanego z obrzękiem mózgu. Zdarzały się przypadki, w których masywne przedawkowanie kończyło się śmiercią. Prognoza przy przedawkowaniu jest jednak zazwyczaj korzystna.

Pilna pomoc szpitalna powinna obejmować – w razie potrzeby – przemywanie żołądka, zapewnienie skutecznego diurezy, ciągłą kontrolę układu sercowo-naczyniowego i oddechowego. W bardzo ciężkich przypadkach – w razie potrzeby – należy przeprowadzić ekstrarenalne oczyszczanie krwi.

Prognoza przy takim zatruciu jest zazwyczaj korzystna. Zarejestrowano jednak kilka przypadków śmiertelnych.

Objawy przedawkowania mogą się różnić, a przy bardzo wysokich stężeniach substancji czynnej w osoczu krwi możliwe są napady padaczkowe.

Obecność sodu w składzie walproinianu może prowadzić do hiperwitaminazji przy przedawkowaniu.

W przypadku przedawkowania walproinianu prowadzącego do hiperamonemii, karnitynę można podawać dożylnie w celu normalizacji poziomu amoniaku.

Działania niepożądane

Działania niepożądane są pogrupowane według układów narządów, a częstość ich występowania określono następująco: bardzo często ≥ 10 %; często ≥ 1 % i < 10 %; rzadko ≥ 0,1 % i < 1 %; nieczęsto ≥ 0,01 % i < 0,1 %; bardzo rzadko < 0,01 %; nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Wady wrodzone, choroby rodzinne i zaburzenia genetyczne

Wady wrodzone i zaburzenia rozwoju układu nerwowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Zaburzenia układu krwi i układu chłonnego

Często: anemia, trombocytopenia.

Opisywano przypadki zależnej od dawki trombocytopenii, które zazwyczaj występowały w sposób systematyczny i nie prowadziły do konsekwencji klinicznych.

U pacjentów z bezobjawową trombocytopenią proste zmniejszenie dawki leku, jeśli to możliwe, z uwzględnieniem poziomu trombocytów i kontroli choroby, zazwyczaj prowadzi do ustąpienia trombocytopenii.

Rzadko: pancytopenia, leukopenia.

Niezczęsto: aplazja szpiku kostnego, aplazja czerwonych komórek, agranulocytoza; anemia makrocytarna, makrocytoza.

Częstość nieznana: nabyte odkształcenie jądra komórkowego Pelgera-Hüeta (głównie, ale nie wyłącznie, obserwowane przy zespoле mielodysplastycznym).

Wyniki badań

Często: przyrost masy ciała*.

Rzadko: obniżenie poziomu czynników krzepnięcia (przynajmniej jednego), patologiczne wyniki testów krzepnięcia (np. wydłużenie czasu protrombinowego, wydłużenie aktywowanego częściowego czasu tromboplastynowego, wydłużenie czasu trombinowego, podwyższenie międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR)) (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania” oraz „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”), niedobór witaminy B8 (biotyny) / niedobór biotynidazy.

* Ponieważ przyrost masy ciała jest czynnikiem ryzyka zespołu policystycznych jajników, należy dokładnie monitorować masę ciała u pacjentek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zaburzenia układu nerwowego

Bardzo często: drżenie.

Często: zaburzenia pozapiramidowe**, stupor*, sedyacja, senność, drgawki*, zaburzenia pamięci, ból głowy, kłopoty z równowagą, nudności lub zawroty głowy.

Niezczęsto: śpiączka*, encefalopatia*, letarg*, odwracalny parkinsonizm**, ataksja, parestezje.

Rzadko: podwójne widzenie, zaburzenia poznawcze o stopniowym początku i postępującym rozwoju (mogące postępować aż do całkowitej demencji), które były odwracalne w ciągu kilku tygodni lub kilku miesięcy po odstawieniu leku**.

* Opisywano przypadki stuporu i letargu, które czasem prowadziły do przejściowej śpiączki (encefalopatii) podczas stosowania walproinianu. Po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki objawy te ustępowały. Najczęściej takie efekty pojawiają się podczas terapii skojarzonej (szczególnie z fenobarbitalu lub topiramatem) lub po gwałtownym zwiększeniu dawki walproinianu.

** Objawy te mogą towarzyszyć objawom atrofii mózgu w badaniach obrazowych.

Zaburzenia narządu słuchu

Często: utrata słuchu.

Zaburzenia układu oddechowego, jamy piersiowej i śródpiersia

Niezczęsto: wylew do opłonięcia.

Zaburzenia przewodu pokarmowego

Bardzo często: nudności.

Często: wymioty, choroby dziąseł (głównie hiperplazja dziąseł), stomatyt, ból w nadbrzuszu, biegunka, które mogą występować na początku leczenia i zazwyczaj ustępują po kilku dniach bez potrzeby odstawiania leku.

Rzadko: zapalenie trzustki, czasem zakończone śmiercią, wymagające natychmiastowego odstawienia leku (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Często: nietrzymanie moczu.

Niezczęsto: niewydolność nerek.

Rzadko: enureza, nefryt naczyniowo-śródmiąższowy, odwracalny zespół Fanconiego.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często: przejściowa i/lub zależna od dawki łysienie, uszkodzenia paznokci i łożyska paznokciowego.

Niezczęsto: obrzęk naczynioruchowy, reakcje skórne, zaburzenia wzrostu włosów (takie jak nietypowa tekstura włosów, zmiana koloru włosów, nadmierny wzrost włosów).

Rzadko: toksyczne zespole martwicy nabłonka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, zespół DRESS (lekowe zespole wysypki z eozynofilią i objawami ogólnymi) lub zespół nadwrażliwości na lek.

Zaburzenia endokrynologiczne

Niezczęsto: nieadekwatna sekrecja hormonu antydiuretycznego, hiperandrogenizm (hirsutyzm, wirylizm, trądzik, androgenopodobne łysienie i/lub podwyższenie poziomu hormonów androgenowych).

Rzadko: hipotyreozę (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Zaburzenia metaboliczne i odżywiania

Często: przyrost masy ciała. Ponieważ przyrost masy ciała może prowadzić do pogorszenia objawów klinicznych zespołu policystycznych jajników, należy dokładnie monitorować masę ciała.

Często: hiponatremia.

Rzadko: hiperamonemia* (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”), otyłość.

* Opisywano pojedyncze przypadki umiarkowanej hiperamoniemii bez zmian w wynikach standardowych testów oceny funkcji wątroby, szczególnie w kontekście terapii wielolekowej, które nie wymagają przerwania leczenia. W przypadku braku objawów klinicznych przerwanie leczenia nie jest konieczne. Jednakże opisywano również przypadki hiperamoniemii towarzyszącej objawom neurologicznym (mogącym postępować do śpiączki), należy przeprowadzić dodatkowe badania (patrz także sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania. Zaburzenia cyklu mocznikowego i ryzyko rozwoju hiperamoniemii. Pacjenci z ryzykiem rozwoju hipokarnitynemii”).

Nieznana: hipokarnitynemia (patrz sekcje „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślonego charakteru (w tym torbiele i polipy)

Rzadko: zespoły mielodysplastyczne.

Zaburzenia układu naczyniowego

Często: krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Niezczęsto: zapalenie naczyń skóry, głównie zapalenie naczyń typu leukocyto-klastycznego.

Zaburzenia ogólne

Niezczęsto: łagodne obrzęki obwodowe, hipotermia.

Zaburzenia hepatobilinarne

Często: uszkodzenie wątroby (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zaburzenia układu rozrodczego

Często: algomenorea.

Niezczęsto: amenorea.

Rzadko: bezpłodność u mężczyzn (w szczególności zmniejszenie ruchomości plemników) (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”), policystyczne jajniki.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości

Niezczęsto: zmniejszenie gęstości mineralnej kości, osteopenia, osteoporoza, złamania u pacjentów poddawanych długotrwałemu leczeniu walproinianem. Mechanizm, za pomocą którego walproinian wpływa na metabolizm kości, nie został ustalony.

Rzadko: toczeń układowy, rabdomioliza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Zaburzenia psychiczne

Często: psychoza, halucynacje, agresja*, pobudzenie*, zaburzenia uwagi*.

Rzadko: niestandardowe zachowanie*, nadmierna aktywność psychomotoryczna*, trudności w nauce*.

* Te działania niepożądane występują głównie u dzieci.

Dzieci

Profil bezpieczeństwa walproinianu u dzieci jest taki sam jak u dorosłych, jednak niektóre działania niepożądane są bardziej poważne lub występują głównie u dzieci. Istnieje szczególne ryzyko ciężkiego uszkodzenia wątroby u niemowląt i dzieci poniżej 3. roku życia. Dzieci w młodszym wieku są również szczególnie narażone na zapalenie trzustki. Ryzyko to maleje z wiekiem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”). Zaburzenia psychiczne, takie jak agresja, pobudzenie, zaburzenia uwagi, niestandardowe zachowanie, nadmierna aktywność psychomotoryczna i zaburzenia uczenia się, występują głównie u dzieci.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania tego leku. Pracownicy medyczni i farmaceutyczni, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych i braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Opakowanie.

Nr 30: 30 tabletek w pojemniku zamkniętym pokrywką z pochłaniaczem wilgoci, w tekturowym pudełku.

Kategoria dystrybucji. Na receptę.

Producent.

Sanofi Winthrop Industrie.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

1, rue de la Virginité AMBARE ET LAGRAV 33565 – CARBON BLANC SedeX, Francja.