Depakine Chrono® 500 mg

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE DEPAKINE CHRONO® 500 mg (DEPAKINE CHRONO® 500 mg)

Composizione:

sostanze attive: valproato di sodio e acido valproico;

ogni compressa contiene valproato di sodio 333 mg, acido valproico 145 mg (equivalente a valproato di sodio 500 mg);

sostanze eccipienti: ipromellosa, etilcellulosa, biossido di silicio colloidale idrato, biossido di silicio colloidale anidro, saccarina sodica;

rivestimento: ipromellosa, polietilenglicole, talco, biossido di titanio (E 171), dispersione di poliacrilato.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film a rilascio prolungato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse allungate, quasi bianche, con linea di divisione, rivestite con film.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antiepilettici. Codice ATC N03A G01.

Proprietà farmacologiche

Farmacodinamica

L'attività farmacologica dell'acido valproico è rivolta principalmente al sistema nervoso centrale. Esso dimostra proprietà anticonvulsivanti su un'ampia gamma di crisi negli animali e nell'epilessia umana.

Negli studi sperimentali e clinici sono stati identificati due meccanismi d'azione anticonvulsivante dell'acido valproico.

Il primo è un effetto farmacologico diretto, dipendente dalla concentrazione plasmatica e tissutale cerebrale dell'acido valproico.

Il secondo è un effetto indiretto, probabilmente correlato ai metaboliti dell'acido valproico che rimangono nel cervello, oppure a modifiche dei neurotrasmettitori o a un'azione diretta sulla membrana.

L'ipotesi più probabile è che l'acido valproico aumenti il livello di acido gamma-amminobutirrico (GABA).

Studi farmacologici condotti sugli animal游戏副本

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

L'indicazione principale per l'uso del medicinale Depakine Chrono® 500 mg, preferibilmente come monoterapia, è l'epilessia primitiva generalizzata: assenze/epilessia assenziale, mioclonie bilaterali massive, crisi tonico-cloniche generalizzate con o senza mioclonie, forme fotosensibili dell'epilessia.

Il medicinale Depakine Chrono® 500 mg è inoltre efficace, come monoterapia o in combinazione con altri farmaci antiepilettici, nelle seguenti condizioni:

• epilessia secondaria generalizzata, in particolare la sindrome di West (crisi nei bambini in età precoce) e la sindrome di Lennox-Gastaut;
• epilessia parziale con sintomatologia semplice o complessa (forme psicosensoriali, forme psicomotorie);
• forme miste di epilessia (generalizzate e parziali).

Trattamento degli episodi maniacali associati ai disturbi affettivi bipolari, in presenza di controindicazioni all'uso o intolleranza al litio, negli adulti.

Prevenzione delle ricadute di episodi distimici negli adulti con disturbi bipolari, nei quali si è ottenuta una risposta terapeutica al valproato durante il trattamento degli episodi maniacali.

Controindicazioni.

Trattamento dell'epilessia

È controindicato nelle donne in gravidanza, salvo nei casi in cui non siano disponibili altre alternative terapeutiche e dopo un'adeguata informazione della paziente sui rischi (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Gravidanza e allattamento»).

È controindicato nelle bambine e nelle donne in età fertile che non rispettano le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Gravidanza e allattamento»).

Trattamento e prevenzione dei disturbi bipolari

È controindicato nelle donne in gravidanza (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Gravidanza e allattamento»).

È controindicato nelle donne in età fertile che non rispettano le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza (vedi sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Gravidanza e allattamento»).

Tutte le indicazioni

Ipersensibilità al valproato, al valproato semisodico, al divalproato, al valpromide o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Epatite acuta.

Epatite cronica.

Pancreatite (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Epatite grave in anamnesi personale o familiare, specialmente se indotta da farmaci.

Porfiria epatica.

Combinazione con meflochina ed estratto di erba di San Giovanni (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Il valproato è controindicato nei pazienti con noti disturbi mitocondriali causati da mutazioni nel gene che codifica per la polimerasi gamma mitocondriale, ad esempio con sindrome di Alpers-Huttenlocher; nei bambini di età inferiore ai due anni nei quali si sospetti un disturbo legato alla polimerasi gamma; nei pazienti con alterazioni del ciclo dell'ornitina in anamnesi (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Insufficienza degli enzimi del ciclo dell'urea (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Carenza sistemica primaria nota di carnitina con ipocarnitinemia non corretta (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Combinazioni controindicate

Erba di San Giovanni. Rischio di riduzione delle concentrazioni plasmatiche e di diminuzione dell'efficacia del farmaco antiepilettico.

Combinazioni non raccomandate

Lamotrigina. Aumentato rischio di reazioni cutanee gravi (sindrome di Stevens-Johnson). Inoltre, possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di lamotrigina (riduzione del suo metabolismo epatico da parte del valproato sodico).

Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante di questi farmaci, è necessario effettuare un attento controllo clinico del paziente.

Penemi (carbapenemi). Rischio di crisi epilettiche dovute a rapida riduzione delle concentrazioni plasmatiche dell'acido valproico, che possono raggiungere livelli inferiori al limite di rilevabilità.

La somministrazione concomitante di acido valproico e carbapenemi ha portato a una riduzione della concentrazione plasmatica di acido valproico di circa il 60-100% in circa due giorni. A causa della rapida insorgenza e dell'entità della riduzione della concentrazione plasmatica, si deve evitare la somministrazione concomitante di carbapenemi nei pazienti il cui stato è stabilizzato con acido valproico e nei quali non è possibile effettuare un monitoraggio (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Combinazioni che richiedono particolari precauzioni nell'uso

Acetazolamide. Possibile potenziamento dell'iperamonemia con aumento del rischio di encefalopatia. È indicato un controllo clinico e di laboratorio regolare.

Aztreonam. Rischio di crisi epilettiche dovute alla riduzione della concentrazione di acido valproico nel plasma. È necessario un monitoraggio clinico del paziente, la determinazione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci e, eventualmente, l'aggiustamento della dose del farmaco anticonvulsivante durante e dopo il trattamento con l'antibiotico.

Carbamazepina. Possibile aumento della concentrazione plasmatica del metabolita attivo della carbamazepina con segni di sovradosaggio. Inoltre, riduzione delle concentrazioni plasmatiche di acido valproico dovuta all'aumento del suo metabolismo epatico indotto dalla carbamazepina. È indicato un monitoraggio clinico, la determinazione delle concentrazioni plasmatiche dei farmaci e l'aggiustamento della dose di entrambi gli anticonvulsivanti.

Felbamato. Possibile aumento delle concentrazioni di acido valproico nel siero con rischio di sovradosaggio. Durante e dopo la terapia con felbamato è indicato un monitoraggio clinico, il controllo degli esami di laboratorio e, eventualmente, l'aggiustamento della dose di valproato.

Farmaci contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni. Gli estrogeni sono induttori delle isoforme di UDP-glucuroniltransferasi (UGT) coinvolte nella glucuronazione del valproato e possono aumentare il suo clearance, riducendo così le concentrazioni plasmatiche di valproato e potenzialmente comprometterne l'efficacia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»). Si deve considerare la possibilità di monitorare i livelli di valproato nel siero. Al contrario, il valproato non induce enzimi; di conseguenza, non riduce l'efficacia dei contraccettivi ormonali combinati a base di estrogeni e progestinici nelle donne.

Metamizolo. Il metamizolo può ridurre le concentrazioni di valproato nel siero quando somministrato contemporaneamente ad altri farmaci, il che può portare a una potenziale riduzione dell'efficacia clinica del valproato.

È necessario monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o dell'umore) e, se necessario, considerare la possibilità di monitorare la concentrazione di valproato nel siero.

Metotrexato. In alcuni rapporti è stato descritto un significativo abbassamento dei livelli di valproato nel siero dopo somministrazione di metotrexato, con comparsa di crisi epilettiche. I medici che prescrivono il farmaco devono monitorare la risposta clinica (controllo delle crisi o dell'umore) e considerare la possibilità di monitorare i livelli di valproato nel siero, se necessario.

Nimodipino (per via orale e, per estrapolazione, parenterale). Rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di nimodipino del 50%. Per questo motivo, è necessario ridurre la dose di nimodipino nei pazienti con ipotensione arteriosa.

Fenobarbital e, per estrapolazione, primidone. Possibile potenziamento dell'iperamonemia con aumento del rischio di encefalopatia. È indicato un controllo clinico e di laboratorio regolare.

Fenitoina e, per estrapolazione, fosfenitoina. Possibile potenziamento dell'iperamonemia con aumento del rischio di encefalopatia. È indicato un controllo clinico e di laboratorio regolare.

Propofol. Possibile aumento dei livelli ematici di propofol. Nella somministrazione concomitante con valproato, si deve considerare l'opportunità di ridurre la dose di propofol.

Rifampicina. Rischio di crisi epilettiche dovute all'aumento del metabolismo epatico del valproato. Durante e dopo il trattamento con rifampicina è indicato un monitoraggio clinico, il controllo degli esami di laboratorio e, eventualmente, l'aggiustamento della dose dell'anticonvulsivante.

Rufinamide. Possibile aumento delle concentrazioni di rufinamide, specialmente nei bambini con peso corporeo inferiore a 30 kg. Nei bambini con peso inferiore a 30 kg, dopo la titolazione, la dose totale giornaliera non deve superare i 600 mg.

Topiramato. Possibile aumento dell'iperamonemia e aumento del rischio di encefalopatia. È indicato un controllo clinico e di laboratorio regolare.

Zidovudina. Rischio di aumento degli effetti indesiderati della zidovudina, specialmente quelli ematologici, dovuti alla riduzione del suo metabolismo da parte dell'acido valproico. È indicato un controllo clinico e di laboratorio regolare. Nei primi due mesi di terapia combinata è necessario eseguire un emocromo completo per verificare la presenza di anemia.

Zonisamide. Potenziamento dell'iperamonemia con aumento del rischio di encefalopatia. È indicato un controllo clinico e di laboratorio regolare.

Altre interazioni

Farmaci coniugati con pivalato. La somministrazione concomitante di valproato e farmaci coniugati con pivalato, che riducono i livelli di carnitina (come cefditorene pivoxil, addefovir dipivoxil, pivmecilinam e pivampicillina), può causare ipocarnitinemia (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego. Pazienti a rischio di ipocarnitinemia»). La somministrazione concomitante di questi farmaci con valproato non è raccomandata. Nei pazienti in cui non è possibile evitare la somministrazione concomitante, è necessario un attento monitoraggio per segni e sintomi di ipocarnitinemia.

Litio. Depakine Chrono® 500 mg non influenza i livelli di litio nel siero.

Rischio di danno epatico

Si deve evitare la somministrazione concomitante di salicilati nei bambini di età inferiore a 3 anni a causa del rischio di danno epatico tossico (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La somministrazione concomitante di valproato e terapia anticonvulsivante multipla aumenta il rischio di danno epatico, specialmente nei bambini più piccoli (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

L'uso in combinazione con cannabidiolo aumenta la frequenza dell'aumento dei livelli delle transaminasi.

Nel 19% dei pazienti di diverse età che hanno ricevuto contemporaneamente cannabidiolo alle dosi da 10 a 25 mg/kg e valproato negli studi clinici, è stato riportato un aumento dell'ALAT superiore a 3 volte il limite superiore della norma. È necessario effettuare un adeguato monitoraggio epatico quando si somministra valproato in combinazione con altri farmaci anticonvulsivanti con potenziale epatotossicità, inclusi il cannabidiolo, e si deve considerare la possibilità di ridurre la dose o interrompere il trattamento in caso di significative alterazioni degli esami epatici (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Caratteristiche di impiego.

Programma di prevenzione della gravidanza

L'acido valproico è un potente teratogeno con un elevato rischio di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo del sistema nervoso nei neonati esposti all'acido valproico in utero (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Il medicinale Depakine Chrono® 500 mg è controindicato nelle seguenti situazioni:

Trattamento dell’epilessia

• Durante la gravidanza, salvo nei casi in cui non esistano alternative terapeutiche e dopo un’adeguata informazione della paziente sui rischi (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
• Nelle bambine e nelle donne in età fertile per le quali non siano soddisfatte le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Trattamento e prevenzione dei disturbi bipolari

• Nelle donne in gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).
• Nelle donne in età fertile per le quali non siano soddisfatte le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza

Il medico prescrittore deve:

• Valutare in ogni caso le singole circostanze, coinvolgere la paziente nella discussione, garantire la sua partecipazione, discutere le opzioni terapeutiche e assicurare la comprensione dei rischi e delle misure necessarie per minimizzare tali rischi;
• Valutare la possibilità di gravidanza in tutte le pazienti;
• Assicurarsi che la paziente comprenda pienamente i rischi di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo del sistema nervoso, in particolare l’entità di tali rischi per i bambini esposti in utero all’acido valproico;
• Assicurarsi che la paziente comprenda la necessità di effettuare un test di gravidanza prima dell’inizio del trattamento e durante il trattamento, se necessario;
• Consigliare alla paziente di utilizzare metodi contraccettivi e verificare la capacità della paziente di adottare metodi contraccettivi efficaci e continui (ulteriori informazioni nella sottosezione «Contraccezione» di questo avvertimento in riquadro) per tutta la durata del trattamento con acido valproico;
• Assicurarsi che la paziente comprenda la necessità di un controllo periodico (almeno annuale) da parte di uno specialista esperto nel trattamento dell’epilessia o dei disturbi bipolari;
• Assicurarsi che la paziente comprenda la necessità di consultare il medico se prevede una gravidanza, per discutere tempestivamente tale questione e passare a terapie alternative prima del concepimento e prima di interrompere l’uso di metodi contraccettivi;
• Assicurarsi che la paziente comprenda la necessità di consultare immediatamente il medico in caso di gravidanza;
• Consegnare alla paziente il foglietto illustrativo informativo;
• Assicurarsi che la paziente comprenda i pericoli e le misure preventive necessarie legate all’uso dell’acido valproico (Modulo di informazione annuale sui rischi).

Tali condizioni si applicano anche alle donne che attualmente non sono sessualmente attive, salvo nei casi in cui, secondo il giudizio del medico, esistano motivi convincenti per escludere il rischio di gravidanza.

Bambine

• Il medico prescrittore deve assicurarsi che i genitori/tutori delle bambine comprendano la necessità di consultare immediatamente uno specialista non appena si verificheranno le mestruazioni in una bambina in trattamento con acido valproico.
• Il medico prescrittore deve assicurarsi che i genitori/tutori delle bambine ricevano informazioni complete sui rischi di malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo del sistema nervoso, inclusa l’entità di tali rischi per i bambini esposti all’acido valproico durante lo sviluppo in utero.
• Nelle pazienti in cui sono già iniziate le mestruazioni, il medico prescrittore deve effettuare annualmente una rivalutazione della necessità del trattamento con acido valproico e considerare la possibilità di prescrivere terapie alternative. Se l’acido valproico è l’unico trattamento accettabile, si deve discutere la necessità di utilizzare metodi contraccettivi efficaci e tutte le altre condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza. Lo specialista deve adottare tutte le misure possibili per passare le bambine a terapie alternative prima del raggiungimento della maturità sessuale o dell’età adulta.

Test di gravidanza. Prima dell’inizio della terapia con acido valproico, è necessario escludere la gravidanza. Il trattamento con acido valproico non deve essere iniziato in donne in età fertile se non è stato ottenuto un risultato negativo al test di gravidanza effettuato sul plasma sanguigno con una sensibilità di almeno 25 mIU/ml, approvato da un operatore sanitario, per evitare l’uso non intenzionale del medicinale durante la gravidanza. Tale test di gravidanza deve essere ripetuto a intervalli regolari durante il trattamento.

Contraccezione. Le donne in età fertile a cui viene prescritto l’acido valproico devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci in modo continuo per tutta la durata del trattamento con acido valproico. A queste pazienti deve essere fornita un’informazione completa sulla prevenzione della gravidanza e devono essere indirizzate a una consulenza sulla contraccezione se non utilizzano metodi contraccettivi efficaci. Deve essere utilizzato almeno un metodo contraccettivo efficace (preferibilmente indipendente dall’utente, come un dispositivo intrauterino o un impianto) o due metodi contraccettivi complementari, di cui uno deve essere un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo, in ogni caso devono essere valutate le circostanze individuali coinvolgendo la paziente nella discussione, per garantire la sua partecipazione attiva e l’aderenza alle misure preventive scelte. Anche in caso di amenorrea, la paziente deve seguire tutte le raccomandazioni per una contraccezione efficace.

Medicinali contenenti estrogeni. L’uso concomitante del medicinale Depakine Chrono® 500 mg con medicinali contenenti estrogeni, inclusi contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, può potenzialmente ridurre l’efficacia dell’acido valproico (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). I medici che prescrivono Depakine Chrono® 500 mg devono monitorare la risposta clinica (controllo delle convulsioni) all’inizio e alla sospensione dell’uso di medicinali contenenti estrogeni. Tuttavia, l’acido valproico non riduce l’efficacia dei contraccettivi ormonali.

Controllo annuale dello specialista. Lo specialista deve rivalutare almeno annualmente se l’acido valproico sia il trattamento più appropriato per questa paziente. Lo specialista deve discutere il Modulo di informazione annuale sui rischi all’inizio del trattamento e durante ogni controllo annuale e assicurarsi che la paziente comprenda le informazioni in esso contenute. Il Modulo di informazione annuale sui rischi deve essere correttamente compilato e firmato dal medico prescrittore e dalla paziente (o dal suo rappresentante legale).

Pianificazione della gravidanza. Se una donna prevede una gravidanza, uno specialista esperto nel trattamento dell’epilessia deve rivalutare il trattamento con acido valproico e considerare la possibilità di utilizzare terapie alternative. Devono essere adottate tutte le misure possibili per passare la paziente a terapie alternative accettabili prima del concepimento e prima di interrompere l’uso di metodi contraccettivi (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»). Se tale passaggio non è possibile, la donna deve ricevere ulteriori consulenze sui rischi associati all’acido valproico per il feto, al fine di fornirle informazioni adeguate per prendere una decisione informata sulla pianificazione familiare.

Per quanto riguarda l’uso nei disturbi bipolari, se una donna prevede una gravidanza, si deve consultare uno specialista esperto nel trattamento del disturbo bipolare e interrompere la terapia con acido valproico e, se necessario, sostituirla con un trattamento alternativo (farmacologico o non farmacologico) prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione.

Gravidanza. Se una donna in trattamento con acido valproico rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata a uno specialista per rivalutare il trattamento con acido valproico e considerare la possibilità di utilizzare terapie alternative. Le pazienti in gravidanza che hanno ricevuto acido valproico durante la gravidanza e i loro partner devono essere indirizzati a uno specialista esperto in teratologia per una valutazione e consulenza sul trattamento durante la gravidanza (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Il farmacista deve assicurarsi che:

• A ogni dispensazione di acido valproico, la paziente riceva la scheda paziente e comprenda le informazioni in essa contenute;
• Le pazienti siano consigliate di non interrompere l’assunzione di acido valproico e di consultare immediatamente uno specialista in caso di pianificazione o sospetta gravidanza.

Materiali educativi. Per aiutare i professionisti sanitari e i pazienti a evitare l’uso di acido valproico durante la gravidanza, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornisce materiali educativi per richiamare ulteriormente l’attenzione sui rischi teratogenici (capacità di causare malformazioni congenite) e fetotossici (capacità di causare disturbi dello sviluppo del sistema nervoso) dell’acido valproico e per fornire istruzioni sull’uso dell’acido valproico nelle donne in età fertile e informazioni dettagliate sui requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza. Il foglietto illustrativo informativo e la scheda paziente devono essere consegnati a tutte le donne in età fertile che assumono acido valproico.

Lo specialista e la paziente (o il suo rappresentante legale) devono utilizzare, compilare correttamente e firmare il Modulo di informazione annuale sui rischi al momento dell’inizio del trattamento e a ogni controllo annuale del trattamento con acido valproico.

Malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo del sistema nervoso dopo esposizione in utero al medicinale Depakine Chrono® 500 mg (vedere le sezioni «Uso in gravidanza o durante l’allattamento» e «Effetti indesiderati»). I dati degli studi clinici mostrano che l’uso di acido valproico comporta un alto rischio di malformazioni congenite (frequenza dell’11% nei bambini esposti in utero all’acido valproico).

Inoltre, i bambini esposti in utero all’acido valproico hanno un alto rischio di disturbi dello sviluppo del sistema nervoso (con una frequenza fino al 30–40%) (vedere le sezioni «Uso in gravidanza o durante l’allattamento» e «Effetti indesiderati»).

Uso nei pazienti di sesso maschile in età fertile

I dati di uno studio osservazionale retrospettivo condotto in due paesi indicano una tendenza all’aumento del rischio di disturbi neurologici nei bambini nati da pazienti di sesso maschile che hanno ricevuto acido valproico nei tre mesi precedenti e/o durante il concepimento, rispetto a quelli che hanno ricevuto lamotrigina o levetiracetam (vedere la sezione «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»). Il rischio per i bambini concepiti da pazienti di sesso maschile che hanno interrotto l’assunzione di acido valproico almeno tre mesi prima del concepimento (per un ciclo completo di spermatogenesi senza esposizione all’acido valproico) è sconosciuto.

Nonostante le limitazioni dello studio, come misura precauzionale, il medico prescrittore deve informare il paziente di sesso maschile su questo potenziale rischio e sulle misure preventive da adottare. Il medico deve discutere con il paziente la necessità di metodi contraccettivi efficaci, anche per il partner, durante l’uso di acido valproico e per tre mesi dopo la sospensione del trattamento. Deve inoltre informare il paziente di sesso maschile su quanto segue:

• Non donare sperma durante l’uso di acido valproico e per tre mesi dopo la sospensione del trattamento;
• La necessità di consultare uno specialista se il paziente di sesso maschile prevede di concepire un figlio, prima di interrompere la contraccezione, per discutere alternative terapeutiche;
• Consultare immediatamente i medici competenti insieme al partner in caso di gravidanza se il bambino è stato concepito durante l’uso di acido valproico da parte del padre o entro tre mesi dalla sospensione del trattamento, al fine di valutare i rischi e ricevere raccomandazioni.

I pazienti di sesso maschile devono anche essere informati sulla necessità di un controllo periodico (almeno una volta all’anno) da parte di uno specialista esperto nel trattamento dell’epilessia o del disturbo bipolare. Lo specialista deve verificare almeno una volta all’anno se l’acido valproico rimane il trattamento più efficace per il paziente. Durante tale controllo, lo specialista deve assicurarsi che il paziente comprenda pienamente i rischi, abbia compreso le informazioni fornite e le misure preventive necessarie nell’uso di acido valproico. Una versione aggiornata del foglietto illustrativo deve essere fornita a tutti i pazienti di sesso maschile in età fertile che ricevono acido valproico. Il paziente deve firmare il Modulo di informazione annuale sui rischi, che conferma la ricezione del foglietto illustrativo, all’inizio del trattamento e durante ogni controllo annuale con lo specialista. I materiali informativi sono disponibili per i professionisti sanitari e i pazienti di sesso maschile. La scheda paziente viene consegnata a ogni nuova prescrizione di acido valproico.

Aggravamento delle convulsioni. Come con qualsiasi farmaco antiepilettico, l’assunzione di acido valproico può, invece di migliorare la condizione, causare un peggioramento reversibile della frequenza e gravità delle convulsioni (incluso lo stato epilettico) o l’insorgenza di un nuovo tipo di convulsioni. Ai pazienti deve essere raccomandato di consultare immediatamente il medico in caso di peggioramento delle convulsioni (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Tali convulsioni devono essere differenziate da quelle che possono verificarsi a causa di interazioni farmacocinetiche (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»), tossicità (danno epatico o encefalopatia, vedere le sezioni «Caratteristiche di impiego» e «Effetti indesiderati») o sovradosaggio.

Poiché questo medicinale è metabolizzato in acido valproico, non deve essere combinato con altri medicinali che subiscono la stessa trasformazione, per evitare un sovradosaggio di acido valproico (ad esempio con valproato semisodico, valpromide).

Danno epatico grave

Condizioni di insorgenza. Sono stati riportati casi eccezionali di danno epatico grave, talvolta con esito fatale. L’esperienza mostra che il rischio più elevato si verifica nei neonati e nei bambini fino a 3 anni di età con epilessia grave. In particolare, ciò riguarda i bambini con danni cerebrali, ritardo mentale e/o malattie metaboliche o degenerative geneticamente determinate, inclusi i disturbi mitocondriali, come la carenza di carnitina, i disturbi del ciclo dell’urea, mutazioni del gene della DNA polimerasi mitocondriale gamma (POLG), nonché durante una terapia antiepilettica combinata, inclusa l’assunzione di cannabidiolo.

Nei bambini di età superiore a 3 anni, il rischio diminuisce significativamente e diminuisce progressivamente con l’età.

Nella maggior parte dei casi, tale danno epatico si verifica entro i primi 6 mesi di trattamento, di solito tra le 2 e le 12 settimane.

Caratteristiche cliniche e diagnosi. La diagnosi precoce dipende principalmente dal monitoraggio clinico e biologico. In particolare, si devono considerare i seguenti sintomi (che di solito insorgono improvvisamente), che possono precedere la comparsa della jaundice, specialmente nei pazienti a rischio (vedere sopra «Condizioni di insorgenza»):

• Sintomi generali non specifici, ad esempio,
• Sonnolenza, depressione, indifferenza, alterazione della coscienza, confusione mentale, agitazione, movimenti anomali, malessere generale, astenia;
• Anoressia, nausea, talvolta accompagnata da vomito ripetuto e dolore addominale;
• Ematomi, epistassi;
• Edema localizzato o generalizzato;
• Nei pazienti con epilessia – ricaduta delle crisi epilettiche, aumento della frequenza o gravità delle crisi epilettiche.

Il paziente (o i suoi familiari, se il paziente è un bambino) deve essere informato della necessità di consultare immediatamente un medico in caso di comparsa di tali sintomi.

Il paziente deve essere immediatamente sottoposto a esami clinici e di laboratorio per la funzionalità epatica. Sono stati riportati casi fatali con risultati normali della funzionalità epatica poco dopo l’insorgenza dei sintomi clinici. Pertanto, risultati di laboratorio normali non escludono un danno epatico in un paziente con sintomi clinici di disfunzione epatica.

Prima dell’inizio della terapia con acido valproico, è necessario esaminare attentamente la storia clinica, in particolare la presenza di malattie metaboliche, epatiche, pancreatiche e disturbi della coagulazione. Malattie metaboliche, epatiche, pancreatiche e disturbi della coagulazione nel paziente e nei membri della sua famiglia (vedere la sezione «Controindicazioni»). Si raccomanda di esaminare la funzionalità epatica in tutti i pazienti, con successivo monitoraggio periodico per 6 mesi, specialmente nei pazienti a rischio (vedere la sezione «Caratteristiche di impiego. Caratteristiche cliniche e diagnosi» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione. Rischio di danno epatico»).

È importante sottolineare che spesso si osserva un aumento isolato e transitorio dei livelli di transaminasi senza segni clinici, specialmente all’inizio della terapia. In tal caso, si raccomanda di eseguire un esame di laboratorio più completo (vedere sotto), rivedere se necessario il dosaggio del medicinale e ripetere gli esami in base all’andamento dei parametri.

Oltre agli esami abituali, gli esami più informativi sono quelli che riflettono la sintesi proteica, in particolare i livelli di protrombina. In caso di confermata riduzione patologica del livello di protrombina, specialmente in relazione ad altri parametri biologici patologici (riduzione significativa dei livelli di fibrinogeno e fattori della coagulazione, aumento del livello di bilirubina e degli enzimi epatici), è necessario interrompere immediatamente la terapia con il medicinale Depakine Chrono® 500 mg.

Uso concomitante di cannabidiolo.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente acido valproico e cannabidiolo, i livelli di transaminasi e bilirubina totale nel siero devono essere misurati a 2 settimane, 1 mese, 2 mesi, 3 mesi e 6 mesi dall’inizio della terapia combinata, e regolarmente in seguito o in base alle indicazioni terapeutiche.

Pancreatite. Sono stati riportati molto raramente casi di pancreatite grave, che potrebbero portare a esito fatale. Il rischio è particolarmente elevato nei bambini piccoli, ma la pancreatite può verificarsi indipendentemente dall’età del paziente o dalla durata del trattamento.

La pancreatite con esito clinico sfavorevole si verifica di solito nei bambini più piccoli o nei pazienti con crisi epilettiche gravi, disturbi neurologici o in quelli che ricevono una politerapia con farmaci anticonvulsivanti.

In caso di insufficienza epatica con pancreatite, il rischio di esito fatale aumenta significativamente.

In caso di dolore addominale acuto o sintomi gastrointestinali come nausea, vomito e/o mancanza di appetito, si deve considerare la diagnosi di pancreatite e il medicinale deve essere sospeso nei pazienti con livelli elevati di enzimi pancreatici e devono essere adottate misure di terapia alternative.

Bambini di età inferiore a 3 anni l’acido valproico deve essere utilizzato solo come monoterapia. La terapia in questi pazienti deve essere iniziata solo dopo aver confrontato i vantaggi clinici e i rischi di danno epatico o sviluppo di pancreatite (vedere le sezioni «Caratteristiche di impiego. Rischio di danno epatico» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Si deve evitare la somministrazione concomitante di derivati salicilati nei bambini a causa del rischio di epatotossicità e rischio di emorragia (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Nei bambini con anamnesi di disturbi epatici e gastrointestinali di origine sconosciuta (mancanza di appetito, vomito, episodi acuti di citolisi), episodi di letargia o coma, ritardo dello sviluppo mentale o con anamnesi familiare di morte neonatale o infantile, prima di iniziare qualsiasi terapia con acido valproico, è necessario eseguire analisi per valutare i parametri metabolici e in particolare test per valutare il livello di ammoniaca nel sangue a digiuno e dopo l’assunzione di cibo.

Medicinali contenenti estrogeni. L’acido valproico non riduce l’efficacia dei contraccettivi ormonali. Tuttavia, i medicinali contenenti estrogeni, inclusi i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, possono aumentare il clearance dell’acido valproico, il che può portare a una riduzione della concentrazione di acido valproico nel siero e a un potenziale calo dell’efficacia dell’acido valproico.

I medici prescrittori devono monitorare la risposta clinica (controllo delle convulsioni o controllo dell’umore) all’inizio o alla sospensione dell’assunzione di medicinali contenenti estrogeni. Si raccomanda il monitoraggio del livello di acido valproico nel siero (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pensieri e comportamenti suicidi. Sono stati riportati casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti che assumevano farmaci antiepilettici per diverse indicazioni. Una meta-analisi dei dati ottenuti da studi randomizzati controllati con placebo su farmaci antiepilettici ha anche mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di questo effetto è sconosciuto e i dati attualmente disponibili non consentono di escludere un aumento di questo rischio con l’uso di acido valproico.

Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per rilevare tempestivamente pensieri e comportamenti suicidi e deve essere prescritta una terapia adeguata. I pazienti (e le persone che si prendono cura di loro) devono essere avvertiti che in caso di comparsa di segni di pensieri o comportamenti suicidi, devono consultare immediatamente un medico.

Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta. L’acido valproico può indurre o aggravare i segni clinici di malattie mitocondriali esistenti causate da mutazioni del DNA mitocondriale o del gene nucleare che codifica la polimerasi mitocondriale gamma (POLG).

In particolare, in pazienti con sindromi neurometaboliche ereditarie causate da mutazioni del gene POLG (ad esempio con la sindrome di Alpers-Guttenlocher), sono stati riportati casi di insufficienza epatica acuta indotta da acido valproico e casi di morte per insufficienza epatica. I disturbi legati a POLG devono essere sospettati in pazienti con anamnesi familiare di disturbi legati a POLG o con sintomi che indicano la presenza di tale disturbo, inclusi (ma non limitati a) encefalopatia di origine sconosciuta, epilessia refrattaria (focale, mioclonica), stato epilettico al momento dell’esame, ritardo dello sviluppo, regressione delle funzioni psicomotorie, neuropatia sensitivo-motoria assonale, miopatia, atassia cerebellare, oftalmoplegia o emicrania complicata con aura occipitale. L’analisi per la mutazione POLG deve essere eseguita secondo le attuali pratiche cliniche per la valutazione diagnostica di tali disturbi (vedere la sezione «Controindicazioni»).

Insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale, si deve considerare un aumento delle concentrazioni di acido valproico nel sangue e ridurre di conseguenza il dosaggio del medicinale.

Analisi del sangue. Si raccomanda di eseguire analisi del sangue (emocromo completo con conteggio delle piastrine, valutazione del tempo di sanguinamento e parametri della coagulazione con fibrinogeno, tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT), dosaggio del fattore VIII e fattori correlati) prima della prescrizione del medicinale, a 3 e 6 mesi di trattamento, nonché prima di qualsiasi intervento chirurgico, specialmente se il dosaggio supera i 30 mg/kg/giorno, e in caso di ematomi o emorragie spontanee (vedere la sezione «Effetti indesiderati. Disturbi del sangue e del sistema linfatico», «Effetti indesiderati. Risultati degli esami»).

Disturbi del ciclo dell’urea e rischio di iperammoniemia. Questo medicinale è controindicato nei pazienti con carenza di enzimi del ciclo dell’urea. In tali pazienti sono stati descritti diversi casi di iperammoniemia con stordimento o coma (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Pazienti a rischio di ipocarnitinemia» e «Danno epatico grave» in questa sezione).

Pazienti a rischio di ipocarnitinemia. L’acido valproico può ridurre la concentrazione di carnitina nei tessuti e nel plasma sanguigno e, di conseguenza, alterare il metabolismo mitocondriale con alterazione della beta-ossidazione degli acidi grassi e del ciclo dell’urea.

La carenza di carnitina può svilupparsi o aggravarsi con l’uso di acido valproico. Questa carenza può causare iperammoniemia (che può portare a encefalopatia iperammoniemica) (vedere le sezioni «Effetti indesiderati» e «Sovradosaggio»). Sono stati riportati altri sintomi, come tossicità epatica, ipoglicemia ipocetonemica, miopatia, cardiomiopatia, rabdomiolisi e/o sindrome di Fanconi, specialmente nei pazienti con fattori di rischio di carenza di carnitina e/o con carenza di carnitina preesistente.

I pazienti a rischio aumentato di carenza sintomatica di carnitina durante il trattamento con acido valproico includono pazienti con disturbi metabolici, inclusi disturbi mitocondriali legati alla carnitina (vedere le sezioni «Caratteristiche di impiego. Pazienti con malattia mitocondriale nota o sospetta» e «Caratteristiche di impiego. Disturbi del ciclo dell’urea e rischio di iperammoniemia»), pazienti con carenza di carnitina dovuta a insufficiente apporto con la dieta, pazienti di età inferiore a 10 anni, pazienti che assumono contemporaneamente medicinali coniugati con pivaleato o che assumono una terapia combinata con altri farmaci antiepilettici (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Sovradosaggio»).

Ai pazienti deve essere consigliato di segnalare immediatamente qualsiasi segno di iperammoniemia (come atassia, confusione mentale, vomito, mal di testa, tremore/asterixis) per un ulteriore esame immediato.

In caso di comparsa di sintomi clinici di carenza di carnitina, si deve considerare l’uso aggiuntivo di carnitina. Il livello di carnitina nel sangue non è necessariamente ridotto in caso di sintomi. In tali casi, potrebbe essere necessario eseguire ulteriori esami per rilevare la carenza di carnitina.

L’acido valproico deve essere utilizzato nei pazienti con carenza sistemica primaria di carnitina, la cui carenza è stata corretta, solo se il beneficio del trattamento con acido valproico supera il rischio per questi pazienti e non esistono alternative terapeutiche. Ai pazienti con carenza sistemica secondaria di carnitina il medicinale deve essere prescritto dopo correzione di tale carenza e con particolare cautela. Tali pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio per la ricomparsa della carenza di carnitina.

Carenza di carnitina-palmitoiltransferasi (CPT) di tipo II. I pazienti con carenza primaria di carnitina-palmitoiltransferasi (CPT) di tipo II devono essere avvertiti del rischio aumentato di rabdomiolisi durante l’assunzione di acido valproico. In questi pazienti si deve considerare l’uso di integratori di carnitina, vedere anche le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione», «Effetti indesiderati», «Sovradosaggio».

Pazienti con lupus eritematoso sistemico. Sebbene i disturbi immunologici siano stati riportati in rari casi durante l’uso di questo medicinale, per i pazienti con lupus eritematoso sistemico si deve considerare il rapporto beneficio/rischio dell’uso di questo medicinale.

Aumento di peso. All’inizio del trattamento, il paziente deve essere informato del rischio di aumento di peso e devono essere adottate misure adeguate, principalmente riguardanti la dieta, per ridurre al minimo questo effetto.

Effetto del trattamento a lungo termine sul metabolismo osseo. Sono stati riportati casi di riduzione della densità minerale ossea, che possono indicare osteopenia o osteoporosi e persino portare a fratture atipiche, in pazienti sottoposti a trattamento prolungato con acido valproico. Il meccanismo d’azione dell’acido valproico sul metabolismo osseo non è ancora chiaro (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Interazioni con altri medicinali. Questo medicinale non è raccomandato per essere prescritto contemporaneamente a lamotrigina e penemi (carbapenemi) (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Disturbi cognitivi o extrapiramidali. I disturbi cognitivi o extrapiramidali possono essere accompagnati da segni di atrofia cerebrale negli esami di imaging. Di conseguenza, questo tipo di quadro clinico può essere erroneamente interpretato come demenza o malattia di Parkinson. Questi disturbi sono reversibili dopo la sospensione del medicinale (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

Alcol. Durante il trattamento con acido valproico, non si devono assumere bevande alcoliche.

Effetto su test di laboratorio e diagnostici. Poiché l’acido valproico viene escreto principalmente dai reni, in parte sotto forma di corpi chetonici, l’analisi delle urine per corpi chetonici può dare un risultato falso positivo nei pazienti con diabete mellito.

Sodio. Questo medicinale contiene 47 mg di sodio per compressa, equivalente al 2,4% della dose giornaliera massima raccomandata dall’OMS di 2 g di sodio per gli adulti. Questo deve essere considerato per i pazienti che seguono una dieta rigorosa a basso contenuto di sodio.

Uso in gravidanza o durante l’allattamento.

L’acido valproico è controindicato (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche di impiego»):

• Durante la gravidanza, salvo nei casi in cui non esistano alternative terapeutiche per il trattamento dell’epilessia;
• Per il trattamento del disturbo bipolare durante la gravidanza;
• Nelle bambine e nelle donne in età fertile per le quali non siano soddisfatte le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza.

Gravidanza

Teratogenicità e effetto sullo sviluppo in utero dopo esposizione in pazienti di sesso femminile e maschile. Nelle donne, l’uso di acido valproico come monoterapia o in politerapia, inclusi altri farmaci antiepilettici, è spesso associato a esiti clinici sfavorevoli della gravidanza. I dati disponibili indicano un rischio aumentato di gravi malformazioni congenite e disturbi del sistema nervoso centrale con la monoterapia e la terapia combinata con acido valproico rispetto alla popolazione non esposta all’acido valproico. È stato dimostrato che l’acido valproico attraversa la barriera placentare sia negli animali che negli esseri umani (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Negli animali, l’effetto teratogeno è stato dimostrato nei topi, nei ratti e nei conigli (vedere la sezione «Dati di sicurezza preclinici»).

Rischio per i bambini nati da pazienti di sesso maschile che hanno ricevuto acido valproico. I dati di uno studio osservazionale retrospettivo condotto in tre paesi del Nord Europa, basato su cartelle cliniche elettroniche, indicano una tendenza all’aumento del rischio di disturbi neurologici nei bambini (età 0–11 anni) nati da pazienti di sesso maschile che hanno ricevuto acido valproico nei tre mesi precedenti e/o durante il concepimento, rispetto a quelli che hanno ricevuto lamotrigina o levetiracetam. Il rischio cumulativo di disturbi neurologici, aggiustato per i principali fattori di rischio e fattori di rischio materni e paterni, variava a seconda del paese dal 4,0% al 5,6% nel gruppo di padri che hanno ricevuto acido valproico e dal 2,3% al 3,2% nel gruppo di padri che hanno ricevuto monoterapia con lamotrigina o levetiracetam. Il coefficiente di rischio aggiustato, combinato per i dati di disturbi neurologici nei tre paesi (considerando tutti i sottotipi), ottenuto in una meta-analisi, era di 1,50 (IC 95%: 1,09–2,07).

A causa delle limitazioni dello studio, non è possibile determinare quali dei sottotipi di disturbi neurologici studiati (disturbi dello spettro autistico, riduzione delle capacità intellettive, disturbi del linguaggio, deficit di attenzione/iperattività, disturbi del sistema muscoloscheletrico) contribuiscono all’aumento generale del rischio di disturbi neurologici.

I medici devono informare i pazienti di sesso maschile in età fertile su questo potenziale rischio e sulle misure preventive da adottare, in particolare sulla necessità di metodi contraccettivi efficaci durante l’uso di acido valproico e per tre mesi dopo la sospensione del trattamento. Il medico deve discutere con il paziente alternative terapeutiche all’inizio del trattamento e durante ogni controllo annuale dell’uso del medicinale (vedere la sezione «Caratteristiche di impiego»).

Malformazioni congenite dopo esposizione in utero. Una meta-analisi, che ha incluso registri di studi e studi di coorte, ha mostrato che circa l’11% dei bambini nati da donne con epilessia che hanno ricevuto monoterapia con acido valproico durante la gravidanza avevano gravi malformazioni congenite. Tale rischio di malformazioni gravi è più alto rispetto alla popolazione generale, dove il rischio è di circa il 2–3%. Il rischio di gravi malformazioni congenite nei bambini esposti in utero a una terapia combinata con farmaci antiepilettici, inclusi acido valproico, è più alto rispetto alla terapia combinata con farmaci antiepilettici senza acido valproico. Questo rischio è dose-dipendente con la monoterapia con acido valproico, e i dati disponibili indicano che è dose-dipendente anche con la terapia combinata con acido valproico. Tuttavia, non è possibile stabilire un valore limite della dose al di sotto del quale il rischio è assente.

I dati disponibili indicano un aumento dei casi di malformazioni minori o maggiori. Le malformazioni congenite più comuni includono difetti del tubo neurale (circa 2–3%), dismorfismi facciali, labiopalatoschisi, craniosinostosi, difetti cardiaci, renali e del sistema urinario e genitale (in particolare ipospadia), difetti degli arti (inclusa aplasia bilaterale del radio) e malformazioni multiple di diversi sistemi organici.

L’esposizione in utero all’acido valproico può anche portare a disturbi o perdita dell’udito a causa di malformazioni dell’orecchio e/o del naso (effetto secondario) e/o effetto tossico diretto sulla funzione uditiva. Sono stati descritti casi di sordità o disturbi dell’udito unilaterali o bilaterali. Non in tutti i casi sono stati riportati gli esiti. Nella maggior parte dei rapporti sugli esiti, tali disturbi dell’udito erano irreversibili.

L’esposizione in utero agli acidi valproici può portare a malformazioni oculari (inclusi colobomi, microftalmia), riportate in combinazione con altre malformazioni congenite. Queste malformazioni oculari possono influenzare la vista.

Disturbi dello sviluppo del sistema nervoso. I dati disponibili indicano che l’esposizione in utero all’acido valproico aumenta il rischio di disturbi dello sviluppo del sistema nervoso nei bambini esposti. Questo rischio di disturbi del sistema nervoso (incluso l’autismo) è probabilmente dose-dipendente con l’uso di acido valproico come monoterapia, ma non è possibile stabilire, sulla base dei dati disponibili, un valore limite della dose al di sotto del quale il rischio è assente.

Con l’uso di acido valproico in combinazione con altri farmaci antiepilettici durante la gravidanza, il rischio di disturbi del sistema nervoso nei bambini aumentava significativamente rispetto ai rischi nei bambini della popolazione generale o nei bambini nati da donne con epilessia non trattata.

Il periodo preciso della gravidanza in cui esiste il rischio di tali effetti non è definito, e la presenza di rischio per tutta la durata della gravidanza non può essere esclusa.

Studi su bambini in età prescolare esposti in utero all’acido valproico usato come monoterapia hanno mostrato che circa il 30–40% dei casi presentavano ritardi nello sviluppo nella prima infanzia, come ritardo nello sviluppo del linguaggio e della deambulazione, riduzione delle funzioni intellettive, scarse abilità linguistiche (linguaggio parlato e comprensione del linguaggio) e disturbi della memoria.

Il quoziente intellettivo (QI), determinato in bambini in età scolare (6 anni) esposti in utero all’acido valproico, era in media di 7–10 punti inferiore rispetto ai bambini esposti ad altri farmaci antiepilettici. Sebbene il ruolo di altri fattori non possa essere escluso, ci sono dati probanti che indicano che il rischio di riduzione delle funzioni intellettive nei bambini esposti all’acido valproico potrebbe non dipendere dal QI materno.

I dati sugli esiti a lungo termine sono limitati.

I dati disponibili indicano che nei bambini esposti in utero all’acido valproico esiste un rischio aumentato di disturbi generali dello sviluppo psicologico (disturbi dello spettro autistico) (circa 3 volte) e autismo infantile (circa 5 volte) rispetto alla popolazione generale studiata.

I dati disponibili di un altro studio di popolazione indicano che nei bambini esposti in utero all’acido valproico esiste un rischio aumentato di sindrome da deficit di attenzione con iperattività (ADHD) (circa 1,5 volte) rispetto alla popolazione dello studio non esposta all’acido valproico.

Medicinali contenenti estrogeni. I medicinali contenenti estrogeni, inclusi i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni, possono aumentare il clearance dell’acido valproico, che si ritiene a sua volta porti a una riduzione delle concentrazioni di acido valproico nel siero e potenzialmente possa ridurre l’efficacia dell’acido valproico (vedere le sezioni «Caratteristiche di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Se una donna prevede una gravidanza. Il trattamento con acido valproico in donne che prevedono una gravidanza o che sono incinte deve essere rivalutato da uno specialista esperto nel trattamento dell’epilessia e devono essere considerate tutte le alternative terapeutiche. Se possibile, devono essere adottate tutte le misure per sostituire il medicinale in donne che prevedono una gravidanza con un metodo terapeutico alternativo appropriato prima del concepimento e prima di interrompere l’uso di metodi contraccettivi (vedere la sezione «Caratteristiche di impiego»). Se tale sostituzione non è possibile, la donna deve ricevere ulteriori consulenze sui rischi dell’uso di acido valproico per il feto, al fine di fornirle informazioni adeguate per prendere una decisione informata sulla pianificazione familiare.

Per quanto riguarda l’indicazione nei disturbi bipolari, se una donna prevede una gravidanza, si deve consultare uno specialista esperto nel trattamento del disturbo bipolare e interrompere la terapia con acido valproico e, se necessario, sostituirla con un trattamento alternativo (farmacologico o non farmacologico) prima del concepimento e prima di interrompere la contraccezione.

Donne incinte. L’uso di acido valproico per il trattamento dell’epilessia è controindicato durante la gravidanza, salvo nei casi in cui non esistano trattamenti alternativi adeguati (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Caratteristiche di impiego»). Per il trattamento del disturbo bipolare, è controindicato l’uso di acido valproico durante la gravidanza.

Se una donna in trattamento con acido valproico rimane incinta, deve essere immediatamente indirizzata a uno specialista per considerare la possibilità di utilizzare terapie alternative.

Durante la gravidanza, le crisi tonico-cloniche e lo stato epilettico con ipossia nella donna possono comportare un rischio particolare di morte per la madre e il feto.

Nei casi eccezionali, nonostante i rischi noti associati all’uso di acido valproico durante la gravidanza e dopo un’attenta valutazione delle alternative terapeutiche, se è necessario somministrare acido valproico a una donna incinta per controllare l’epilessia, si raccomanda quanto segue.

Si deve utilizzare la dose efficace più bassa e suddividere la dose giornaliera di acido valproico in più somministrazioni durante il giorno. L’uso di una formulazione a rilascio prolungato è preferibile rispetto ad altre formulazioni per evitare alte concentrazioni di picco nel plasma sanguigno (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Tutte le pazienti incinte che hanno ricevuto acido valproico durante la gravidanza e i loro partner devono essere indirizzati a uno specialista esperto in teratologia per una valutazione e consulenza sulla gravidanza durante il trattamento con il medicinale.

È necessario effettuare un monitoraggio prenatale specializzato per rilevare possibili difetti dello sviluppo del tubo neurale del feto o altre malformazioni congenite.

L’assunzione di acido folico prima e all’inizio della gravidanza può ridurre il rischio di difetti del tubo neurale, comuni in tutte le gravidanze. Tuttavia, i dati disponibili non confermano che ciò prevenga difetti alla nascita o malformazioni congenite dovuti all’esposizione all’acido valproico.

Prima del parto. Prima del parto, la donna deve sottoporsi a esami per valutare i parametri della coagulazione, inclusi in particolare il conteggio delle piastrine, i livelli di fibrinogeno e il tempo di coagulazione (tempo di tromboplastina parziale attivato, aPTT).

Rischio nel periodo neonatale. Sono stati riportati molto raramente casi di sindrome emorragica in neonati le cui madri hanno assunto acido valproico durante la gravidanza. Tale sindrome emorragica è associata a trombocitopenia, ipofibrinogenemia e/o riduzione di altri fattori della coagulazione. Sono stati anche riportati casi di afibrinogenemia, che possono portare a esito fatale. Tuttavia, è necessario distinguere questa sindrome dalla riduzione della vitamina K indotta da fenobarbital e induttori enzimatici. Risultati normali della valutazione dei parametri emostatici nella madre non escludono disturbi dell’emostasi nel neonato. Pertanto, nei neonati è necessario determinare il numero di piastrine, il livello di fibrinogeno nel plasma sanguigno, eseguire prove di coagulazione e determinare i fattori della coagulazione immediatamente dopo la nascita.

Sono stati riportati casi di ipoglicemia in neonati le cui madri hanno assunto acido valproico durante il terzo trimestre di gravidanza.

Sono stati riportati casi di ipotiroidismo in neonati le cui madri hanno assunto acido valproico durante la gravidanza.

Nei neonati le cui madri hanno assunto acido valproico durante l’ultimo trimestre di gravidanza, può svilupparsi una sindrome da astinenza (in particolare sotto forma di eccitazione nervosa, irritabilità, ipereccitabilità, ipercinesi, disturbi tonici, tremore, convulsioni e disturbi della suzione).

Controllo dello stato dei neonati/bambini più grandi. Nei bambini esposti all’acido valproico durante lo sviluppo in utero, deve essere effettuato un controllo attento dello sviluppo neuropsichico e, se necessario, deve essere prescritto tempestivamente un trattamento adeguato.

Allattamento. L’acido valproico è escreto nel latte materno umano in concentrazioni che vanno dall’1 al 10% del suo livello nel siero materno. In neonati/lattanti le cui madri hanno ricevuto trattamento con questo medicinale sono stati osservati disturbi ematici (vedere la sezione «Effetti indesiderati»).

La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere/sospendere l’assunzione del medicinale Depakine Chrono® 500 mg deve essere presa considerando il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio del trattamento per la donna.

Fertilità. Sono stati riportati casi di amenorrea, policistosi ovarica e aumento dei livelli di testosterone nelle donne che hanno assunto acido valproico (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). L’uso di acido valproico può anche portare a disturbi della fertilità negli uomini (in particolare riduzione della motilità degli spermatozoi) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). In alcuni casi, si afferma che i disturbi della fertilità siano reversibili e scompaiano almeno 3 mesi dopo l’interruzione del trattamento. Un numero limitato di casi registrati indica che le alterazioni dello spermiogramma non sono state reversibili anche dopo diversi mesi. In altri casi, le conseguenze di tali alterazioni sono sconosciute (vedere la sezione «Effetti indesiderati» e «Proprietà farmacologiche. Fertilità»).

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell’uso di macchinari.

A causa degli effetti indesiderati possibili, il medicinale Depakine Chrono® 500 mg può avere un effetto negativo sulla capacità di guidare veicoli a motore o di lavorare con altri macchinari.

I pazienti, in particolare quelli che guidano automobili o lavorano con altri macchinari, devono essere avvertiti del rischio di sonnolenza, specialmente se ricevono una terapia anticonvulsivante combinata o una terapia concomitante con altri medicinali che possono aumentare la sonnolenza.

Modalità e dosi di somministrazione

Trattamento dell'epilessia

Bambine, donne in età fertile e donne in stato di gravidanza

Il trattamento con valproato deve essere iniziato e controllato da uno specialista esperto nel trattamento dell'epilessia.

Il valproato non deve essere utilizzato in bambine e adolescenti di sesso femminile, donne in età fertile e donne in gravidanza, salvo nei casi in cui altri trattamenti risultino inefficaci o non tollerati. In tal caso, il valproato deve essere somministrato conformemente ai requisiti del Programma di prevenzione della gravidanza (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali»).

Il medicinale Depakine Chrono® 500 mg è una forma farmaceutica a rilascio prolungato del medicinale Depakine, che determina concentrazioni plasmatiche massime più basse e garantisce concentrazioni plasmatiche più stabili nell'arco della giornata.

A causa del contenuto del principio attivo, questo medicinale è indicato solo per adulti e bambini con peso corporeo superiore a 17 kg.

Questa forma farmaceutica non è adatta per l'uso in bambini di età inferiore ai 6 anni (rischio di inalazione durante la deglutizione).

Tra le forme farmaceutiche orali, per i bambini di età inferiore agli 11 anni le forme più adatte sono lo sciroppo, la soluzione orale e le granulato a rilascio prolungato.

Dosaggio

La dose giornaliera iniziale è di 10–15 mg/kg, da aumentare progressivamente fino al raggiungimento della dose ottimale (vedi «Inizio del trattamento»).

La dose media del medicinale è di 20–30 mg/kg di peso corporeo al giorno. Tuttavia, se con questa dose non si riesce a controllare le crisi, la dose può essere aumentata, effettuando un monitoraggio attento dello stato del paziente.

Le dosi giornaliere più frequentemente utilizzate sono:

• 25 mg/kg nei bambini; 20–25 mg/kg negli adolescenti;
• 20 mg/kg negli adulti;
• 15–20 mg/kg negli anziani.

La dose giornaliera deve essere determinata in base all'età e al peso corporeo del paziente; tuttavia, va considerato che l'intervallo di sensibilità individuale al valproato è piuttosto ampio.

Non è stata stabilita una correlazione precisa tra la dose giornaliera del medicinale, i livelli plasmatici e l'effetto terapeutico: la dose deve essere determinata principalmente in base alla risposta clinica.

Se non si riesce a controllare le crisi o in caso di sospetto di effetti indesiderati, oltre al monitoraggio clinico del paziente, si raccomanda di determinare la concentrazione dell'acido valproico nel plasma. L'intervallo terapeutico efficace si situa generalmente tra 40 e 100 mg/l (da 300 a 700 µmol/l).

Modalità di somministrazione

Per via orale

Questo medicinale deve essere assunto quotidianamente in uno o due somministrazioni, preferibilmente durante i pasti. La somministrazione una volta al giorno è possibile se l'epilessia è ben controllata.

La compressa deve essere deglutita intera, senza frantumarla né masticarla.

Inizio del trattamento

Nei pazienti in cui è stato raggiunto un adeguato controllo della malattia con le forme a rilascio immediato del medicinale Depakine, si raccomanda di mantenere la corrispondente dose giornaliera quando si sostituiscono tali forme con il medicinale Depakine Chrono® 500 mg.

Se il paziente è già in trattamento con altri farmaci antiepilettici, il trattamento con Depakine Chrono® 500 mg deve essere iniziato gradualmente, raggiungendo la dose ottimale in circa 2 settimane, dopodiché, se necessario, le dosi dei farmaci concomitanti possono essere ridotte in base all'efficacia del trattamento.

Se il paziente non assume altri farmaci antiepilettici, la dose deve essere aumentata progressivamente ogni 2 o 3 giorni, per raggiungere la dose ottimale in circa 1 settimana.

Nel caso di terapia combinata con altri farmaci antiepilettici, questi devono essere introdotti gradualmente (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Nei pazienti con insufficienza renale potrebbe essere necessaria una riduzione della dose o un aggiustamento della stessa nei pazienti sottoposti a emodialisi. Il valproato sodico è dializzabile (vedi sezione «Sovradosaggio»). La dose deve essere modificata in base al monitoraggio clinico del paziente (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Episodi di mania associati a disturbi affettivi bipolari. Il trattamento con valproato deve essere iniziato e controllato da uno specialista esperto nel trattamento dei disturbi bipolari. Per le donne in età fertile e le donne in gravidanza, vedere la sezione «Controindicazioni».

La dose iniziale raccomandata è di 20 mg/kg/giorno. Questa dose deve essere aumentata il più rapidamente possibile fino al raggiungimento della dose terapeutica minima necessaria per ottenere l'effetto clinico desiderato.

Generalmente, l'effetto clinico desiderato si ottiene con concentrazioni plasmatiche di valproato comprese tra 45 e 125 µg/ml.

La dose di mantenimento raccomandata nel trattamento del disturbo bipolare è di 1000–2000 mg/giorno. Raramente, la dose può essere aumentata fino al livello massimo di 3000 mg/giorno. La dose deve essere adattata in base alla risposta clinica individuale.

Prevenzione delle ricadute degli episodi di mania associati ai disturbi bipolari. La dose per la prevenzione delle ricadute corrisponde alla dose efficace più bassa in grado di controllare adeguatamente i sintomi dell'episodio acuto di mania nel singolo paziente. Non si deve superare la dose giornaliera massima di 3000 mg.

Bambini.

Il medicinale è indicato nei bambini con peso corporeo superiore a 17 kg nel trattamento dell'epilessia. Questa forma farmaceutica non è raccomandata nei bambini di età inferiore ai 6 anni (rischio di inalazione durante la deglutizione).

Tra le forme farmaceutiche orali, per i bambini di età inferiore agli 11 anni le forme più adatte sono lo sciroppo, la soluzione orale e le granulato a rilascio prolungato.

La sicurezza e l'efficacia del valproato nel trattamento degli episodi di mania associati ai disturbi affettivi bipolari non sono state studiate nei pazienti di età inferiore ai 18 anni.

Sovradosaggio.

A concentrazioni plasmatiche superiori di 5–6 volte rispetto al massimo terapeutico, possono manifestarsi nausea, vomito e vertigini.

I segni di un sovradosaggio acuto massivo comprendono generalmente: coma superficiale o profondo senza agitazione, ipotonia muscolare, iporeattività, miosi, alterazioni della funzione respiratoria, acidosi metabolica, ipotensione arteriosa, collasso circolatorio/shock. Sono stati riportati alcuni casi di ipertensione intracranica associata a edema cerebrale. Sono stati osservati casi in cui un sovradosaggio massivo ha avuto esito letale. Tuttavia, la prognosi in caso di sovradosaggio è generalmente favorevole.

Le cure di emergenza in ambiente ospedaliero devono includere, se necessario, lavanda gastrica, mantenimento di un'efficace diuresi e monitoraggio costante del sistema cardiovascolare e respiratorio. In casi molto gravi, se necessario, deve essere effettuata una depurazione extrarenale del sangue.

La prognosi in caso di intossicazione è generalmente favorevole. Tuttavia, sono stati registrati alcuni casi letali.

I sintomi del sovradosaggio possono variare e, in presenza di livelli plasmatici molto elevati del principio attivo, possono manifestarsi crisi epilettiche.

La presenza di sodio nel valproato può causare ipernatriemia in caso di sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio di valproato che determini iperamonemia, la carnitina può essere somministrata per via endovenosa per tentare di normalizzare i livelli di ammoniaca.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati per sistemi e organi; la frequenza di insorgenza è definita come segue: molto comune ≥ 10%; comune ≥ 1% e < 10%; non comune ≥ 0,1% e < 1%; raro ≥ 0,01% e < 0,1%; molto raro < 0,01%; non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Malformazioni congenite, malattie ereditarie e disturbi genetici

Malformazioni congenite e disturbi dello sviluppo del sistema nervoso (vedere il paragrafo «Informazioni importanti» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Disturbi del sangue e del sistema linfatico

Comuni: anemia, trombocitopenia.

Sono stati riportati casi di trombocitopenia dose-dipendente, generalmente riscontrati in modo sistematico e privi di conseguenze cliniche.

Nei pazienti con trombocitopenia asintomatica, una semplice riduzione della dose del medicinale, se possibile, tenendo conto del livello delle piastrine e del controllo della malattia, di solito porta alla risoluzione della trombocitopenia.

Non comuni: pancitopenia, leucopenia.

Rari: aplasia midollare, aplasia eritroide, agranulocitosi; anemia macrocitica, macrocitosi.

Frequenza non nota: anomalia acquisita di Pelger-Huët (osservata principalmente, ma non esclusivamente, nel contesto di sindrome mielodisplastica).

Risultati degli esami

Comuni: aumento di peso*.

Rari: riduzione dei fattori della coagulazione (almeno uno), risultati anomali nei test di coagulazione (ad esempio allungamento del tempo protrombinico, allungamento del tempo parziale tromboplastinico attivato, allungamento del tempo trombinico, aumento del rapporto normalizzato internazionale (INR)) (vedere i paragrafi «Informazioni importanti» e «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»), carenza di vitamina B8 (biotina)/carenza di biotinidasi.

* Poiché l’aumento di peso rappresenta un fattore di rischio per la sindrome dell’ovaio policistico, il peso corporeo delle pazienti deve essere attentamente monitorato (vedere il paragrafo «Informazioni importanti»).

Disturbi del sistema nervoso

Molto comuni: tremore.

Comuni: disturbi extrapiramidali**, stordimento*, sedazione, sonnolenza, convulsioni*, disturbi della memoria, cefalea, nistagmo, nausea o vertigini.

Non comuni: coma*, encefalopatia*, letargia*, parkinsonismo reversibile**, atassia, parestesia.

Rari: diplopia, disturbi cognitivi con insorgenza graduale e decorso progressivo (che possono evolvere fino a demenza completa), reversibili entro alcune settimane o mesi dopo l’interruzione del farmaco**.

* Sono stati riportati casi di stordimento e letargia, talvolta associati a coma transitorio (encefalopatia) durante il trattamento con valproato. I sintomi si riducono dopo l’interruzione o la riduzione della dose. Tali effetti si verificano più frequentemente durante terapia combinata (in particolare con fenobarbital o topiramato) o dopo un rapido aumento della dose di valproato.

** Questi sintomi possono essere associati a segni di atrofia cerebrale riscontrati negli esami di imaging.

Disturbi dell’orecchio e del labirinto

Comuni: perdita dell’udito.

Disturbi del sistema respiratorio, toracico e mediastinico

Non comuni: versamento pleurico.

Disturbi gastrointestinali

Molto comuni: nausea.

Comuni: vomito, malattia delle gengive (principalmente iperplasia gengivale), stomatite, dolore epigastrico, diarrea, che possono manifestarsi all’inizio del trattamento e generalmente regrediscono dopo alcuni giorni senza necessità di interrompere il farmaco.

Non comuni: pancreatite, talvolta con esito fatale, che richiede l’immediata interruzione del farmaco (vedere il paragrafo «Informazioni importanti»).

Disturbi renali e urinari

Comuni: incontinenza urinaria.

Non comuni: insufficienza renale.

Rari: enuresi, nefrite tubulo-interstiziale, sindrome di Fanconi reversibile.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo

Comuni: alopecia transitoria e/o dose-dipendente, alterazioni delle unghie e del letto ungueale.

Non comuni: angioedema, reazioni cutanee, disturbi della crescita dei capelli (come cambiamento della consistenza o del colore dei capelli, crescita anomala dei capelli).

Rari: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, sindrome DRESS (reazione cutanea da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici) o sindrome di ipersensibilità da farmaco.

Disturbi endocrini

Non comuni: sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico, iperandrogenismo (irsutismo, virilizzazione, acne, alopecia androgenetica e/o aumento dei livelli di ormoni androgeni).

Rari: ipotiroidismo (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»).

Disturbi metabolici e nutrizionali

Comuni: aumento di peso. Poiché l’aumento di peso può aggravare i sintomi clinici della sindrome dell’ovaio policistico, il peso corporeo deve essere attentamente monitorato.

Comuni: iponatriemia.

Rari: iperamonemia* (vedere il paragrafo «Informazioni importanti»), obesità.

* Sono stati riportati singoli casi di iperamonemia moderata senza alterazioni nei test standard di funzionalità epatica, specialmente in caso di politerapia, che non richiedono l’interruzione del trattamento. In assenza di sintomi clinici, l’interruzione del trattamento non è necessaria. Tuttavia, sono stati riportati anche casi di iperamonemia associata a sintomi neurologici (che possono progredire fino al coma), per cui è necessario effettuare ulteriori indagini (vedere anche il paragrafo «Informazioni importanti. Alterazioni del ciclo dell’urea e rischio di iperamonemia. Pazienti a rischio di ipocarnitinemia»).

Non nota: ipocarnitinemia (vedere i paragrafi «Controindicazioni» e «Informazioni importanti»).

Neoplasie benigne, maligne e di natura indeterminata (inclusi cisti e polipi)

Rari: sindromi mielodisplastici.

Disturbi vascolari

Comuni: emorragie (vedere il paragrafo «Informazioni importanti»).

Non comuni: vasculite cutanea, prevalentemente vasculite leucocitoclastica.

Disturbi generali

Non comuni: lievi edemi periferici, ipotermia.

Disturbi epatobiliari

Comuni: alterazioni epatiche (vedere il paragrafo «Informazioni importanti»).

Disturbi del sistema riproduttivo

Comuni: dismenorrea.

Non comuni: amenorrea.

Rari: infertilità negli uomini (in particolare riduzione della mobilità degli spermatozoi) (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza o durante l’allattamento»), ovaio policistico.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa

Non comuni: riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi, fratture in pazienti sottoposti a trattamento prolungato con valproato. Il meccanismo con cui il valproato influenza il metabolismo osseo non è stato chiarito.

Rari: lupus eritematoso sistemico acuto, rabdomiolisi (vedere il paragrafo «Informazioni importanti»).

Disturbi psichiatrici

Comuni: psicosi, allucinazioni, aggressività*, agitazione*, disturbi dell’attenzione*.

Rari: comportamento anomalo*, iperattività psicomotoria*, difficoltà di apprendimento*.

* Questi effetti indesiderati si osservano principalmente nei bambini.

Bambini

Il profilo di sicurezza del valproato nei bambini è simile a quello negli adulti, ma alcuni effetti indesiderati sono più gravi o si verificano prevalentemente nei bambini. Esiste un rischio particolare di grave danno epatico nei neonati e nei bambini sotto i 3 anni di età. I bambini più piccoli sono anche particolarmente a rischio di pancreatite. Questi rischi diminuiscono con l’aumentare dell’età (vedere il paragrafo «Informazioni importanti»). Disturbi psichici come aggressività, agitazione, disturbi dell’attenzione, comportamento anomalo, iperattività psicomotoria e difficoltà di apprendimento si osservano prevalentemente nei bambini.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del farmaco. Medici, farmacisti, pazienti e loro rappresentanti legali devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o di mancanza di efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare in luogo inaccessibile ai bambini.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C.

Confezione.

N. 30: 30 compresse in un contenitore chiuso con tappo contenente un disidratante, in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Sanofi Winthrop Industrie.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

1, rue de la Virgule, AMBARÈS ET LAGRAVE 33565 – CARBON BLANC Cedex, Francia.